Epidiolex

描述

大麻二酚是一个大麻素化学上命名为2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(1-亚甲基)-2环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二醇(IUPAC/CAS)。它的实验式是C₂₁H_30.O₂它的分子量是314.46。其化学结构为:

大麻二酚，EPIDIOLEX的活性成分，是一种天然存在于大麻中的大麻素大麻l .植物。

大麻二酚是一种白色到淡黄色的结晶固体。不溶于水，溶于有机溶剂。

EPIDIOLEX(大麻二酚)口服溶液是一种透明，无色到黄色的液体，含有大麻二酚，浓度为100mg /mL。非活性成分包括脱水酒精、芝麻油、草莓味和三氯蔗糖。EPIDIOLEX不含含麸质的谷物(小麦、大麦或黑麦)成分。

迹象

EPIDIOLEX适用于治疗1岁及以上患者与lenox - gastaut综合征(LGS)、Dravet综合征(DS)或结节性硬化症(TSC)相关的癫痫发作。

剂量和给药方法

开始使用EPIDIOLEX前的评估

由于存在肝细胞损伤的风险，在开始使用EPIDIOLEX治疗之前，所有患者均需检测血清转氨酶(ALT和AST)和总胆红素水平[见]警告和注意事项］

lenox - gastaut综合征或Dravet综合征相关癫痫发作的剂量

• 起始剂量为2.5 mg/kg口服，每日2次(5mg /kg/天)。
• 一周后可增加剂量至维持剂量5mg /kg，每日两次(10mg /kg/天)。
• 每日2次EPIDIOLEX剂量为5mg /kg并需要进一步减少癫痫发作的患者可能受益于剂量增加至最大推荐维持剂量10mg /kg每日2次(20mg /kg/天)，每周增加2.5 mg/kg每日2次(5mg /kg/天)，如耐受。对于需要从10mg /kg/天快速滴定至20mg /kg/天的患者，剂量增加的频率不得超过每隔一天一次。与推荐的维持剂量10mg /kg/天相比，20mg /kg/天的剂量导致癫痫发作率有所降低，但不良反应增加。

与结节性硬化症相关的癫痫发作的剂量

• 起始剂量为2.5 mg/kg口服，每日2次(5mg /kg/天)。
• 如果耐受，每周增加剂量2.5 mg/kg，每日两次(5mg /kg/天)，至推荐维持剂量12.5 mg/kg，每日两次(25mg /kg/天)。对于需要更快滴定至25mg /kg/天的患者，剂量增加的频率不得超过每隔一天一次。
• 剂量低于12.5 mg/kg每日两次对TSC患者的有效性尚未进行研究。

政府的指令

食物可能影响EPIDIOLEX水平临床药理学]。EPIDIOLEX与膳食剂量一致，建议减少大麻二酚血浆暴露的变异性。

将提供校准的测量装置(1ml和5ml口服注射器)，并建议准确测量和提供规定剂量[见]如何提供]。家用茶匙或大汤匙并不是一个合适的测量工具。

建议口服。必要时，EPIDIOLEX可通过硅胶喂养管(如鼻胃管或胃造口管)肠内给药。每次给药后，建议冲洗的体积(用室温饮用水)约为试管启动体积的5倍。对于液体限制的患者，冲洗量可能需要调整。禁止与聚氯乙烯(PVC)、聚氨酯材料的管材配合使用，避免使用长度较短、直径较窄(如小于50cm、小于5fr)的硅胶鼻胃管。

第一次开瓶后12周内未使用的EPIDIOLEX应丢弃[见]如何提供]。

停用EPIDIOLEX

停用EPIDIOLEX时，剂量应逐渐减少。与大多数抗癫痫药物一样，应尽可能避免突然停药，以尽量减少癫痫发作频率和癫痫持续状态增加的风险[见]警告和注意事项］

肝功能损害患者

中度(Child-Pugh B)肝功能损害或重度(Child-Pugh C)肝功能损害的患者建议调整剂量[见]警告和注意事项，特定人群使用,临床药理学]。中度或重度肝功能损害患者可能需要比无肝功能损害患者更慢的剂量滴定(见表1)。

对于轻度(Child-Pugh A)肝功能损害患者，EPIDIOLEX不需要调整剂量。

表1:肝损害患者的剂量调整

肝损伤	起始剂量	LGS或DS患者	在TSC患者中
		维持剂量范围	维护用量
温和的	2.5 mg/kg，每日2次 (5毫克/公斤/天)	5 ~ 10mg /kg，每日2次 (10 ~ 20mg /kg/天)	12.5 mg/kg，每日2次 (25毫克/公斤/天)
温和的	1.25 mg/kg每日2次 (2.5毫克/公斤/天)	2.5 ~ 5mg /kg，每日2次 (5 ~ 10mg /kg/天)	6.25 mg/kg，每日2次 (12.5毫克/公斤/天)
严重的	0.5 mg/kg，每日2次 (1毫克/公斤/天)	1 ~ 2mg /kg，每日2次 (2 ~ 4mg /kg/天)	2.5 mg/kg，每日2次 (5毫克/公斤/天)

如何提供

剂型及剂量

大麻二酚口服液

100毫克/毫升草莓味，透明，无色至黄色溶液。

EPIDIOLEX是一种草莓味的，透明的，无色到黄色的溶液，装在一个琥珀色的玻璃瓶里，有一个儿童密封。EPIDIOLEX每瓶装60毫升(国防委员会70127-100-06)或100毫升口服液(国防委员会70127-100-01)。每毫升含有100毫克大麻二酚。EPIDIOLEX包装在一个纸箱中，有两个1毫升校准口服剂量注射器，两个5毫升校准口服剂量注射器，和瓶子适配器(国防委员会70127-100-60或国防委员会70127-100-10)。

储存及处理

将EPIDIOLEX直立存放于20°C至25°C(68°F至77°F);允许在15°C至30°C(59°F至86°F)之间漂移[参见USP控制的室温]。不要冻住。盖紧盖子。在第一次打开瓶子后的12周内使用，然后丢弃任何剩余的。

由Greenwich Biosciences, Inc.， Carlsbad, CA 92008 USA销售。修订日期:2022年2月

副作用

以下重要的不良反应在标签的其他地方有说明:

• 肝细胞损伤[见警告和注意事项］
• 嗜睡和镇静[参见警告和注意事项］
• 自杀行为与意念[参见警告和注意事项］
• 过敏反应[参见警告和注意事项］
• 停用抗癫痫药物[见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在LGS和DS患者的对照和非对照试验中，689例患者接受了EPIDIOLEX治疗，其中533例患者治疗时间超过6个月，391例患者治疗时间超过1年。在TSC患者的对照和非对照试验中，223例患者接受了EPIDIOLEX治疗，其中治疗时间超过6个月的有151例，治疗时间超过1年的有88例，治疗时间超过2年的有15例。

在扩大准入项目和其他同情用药项目中，271例DS、LGS或TSC患者接受了EPIDIOLEX治疗，其中237例患者治疗超过6个月，204例患者治疗超过1年，140例患者治疗超过2年。

LGS或DS患者

在LGS或DS患者的安慰剂对照试验中(包括研究1、2、3和DS的2期对照研究)，323例患者接受了EPIDIOLEX治疗临床研究)不良反应如下:这些试验的治疗持续时间长达14周。大约46%的患者为女性，83%为白种人，平均年龄为14岁(范围2至48岁)。所有患者均在服用其他抗癫痫药物。

在LGS或DS的对照试验中，服用EPIDIOLEX 10mg /kg/天的患者因任何不良反应而停药的比例为2.7%，服用EPIDIOLEX 20mg /kg/天的患者停药比例为11.8%，安慰剂组停药比例为1.3%。最常见的停药原因是转氨酶升高。因转氨酶升高而停药的发生率在服用EPIDIOLEX 10mg /kg/天的患者中为1.3%，在服用EPIDIOLEX 20mg /kg/天的患者中为5.9%，在安慰剂组中为0.4%。在服用EPIDIOLEX 20mg /kg/天的患者中，有3%的患者出现嗜睡、镇静和嗜睡，而服用EPIDIOLEX 10mg /kg/天或安慰剂的患者中，这一比例为0%。

epidiolex治疗的LGS或DS患者中最常见的不良反应(发生率至少为10%且高于安慰剂)是嗜睡;食欲下降;腹泻;转氨酶海拔;疲劳、不适和虚弱;皮疹;失眠、睡眠障碍、睡眠质量差;和感染。

表3列出了在LGS和DS的安慰剂对照试验中，至少3%的epidiolex治疗患者报告的不良反应，其发生率高于安慰剂组。

表3:LGS和DS对照试验中EPIDIOLEX治疗患者的不良反应(研究1、2和3)

不良反应	EPIDIOLEX		安慰剂
	10毫克/公斤/天	20毫克/公斤/天
	N = 75 ％	N = 238 ％	N = 227 ％
肝脏疾病
转氨酶升高	8	16	3.
胃肠道功能紊乱
食欲下降	16	22	5
腹泻	9	20.	9
体重下降	3.	5	1
肠胃炎	0	4	1
腹痛、不适	3.	3.	1
神经系统紊乱
嗜眠症	23	25	8
疲劳，不适，虚弱	11	12	4
嗜睡	4	8	2
镇静	3.	6	1
易怒、焦虑	9	5	2
侵略,愤怒	3.	5	＜1
失眠，睡眠障碍，睡眠质量差	11	5	4
流口水，唾液分泌过多	1	4	＜1
步态障碍	3.	2	＜1
感染
感染,所有	41	40	31
感染,其他	25	21	24
感染,病毒	7	11	6
肺炎	8	5	1
感染,真菌	1	3.	0
其他
皮疹	7	13	3.
缺氧，呼吸衰竭	3.	3.	1

儿童和成人LGS和DS患者的不良反应相似。

TSC患者

在一项TSC患者的安慰剂对照试验(研究4)中，148名患者接受了EPIDIOLEX治疗临床研究)不良反应如下:该试验的治疗时间长达16周。约42%的患者为女性，90%为白种人，平均年龄为14岁(范围1至57岁)。除1例患者(25 mg/kg/天组)外，其余患者均在服用其他aed。

在TSC的对照试验中，服用EPIDIOLEX 25mg /kg/天的患者因任何不良反应而停药的比例为11%，服用安慰剂的患者为3%。最常见的停药原因是皮疹(5%)。

在接受epidiolex治疗的TSC患者中，最常见的不良反应是腹泻(在推荐剂量下发生率至少为10%，且高于安慰剂);转氨酶海拔;食欲下降;嗜眠症;发热;和呕吐。

表4列出了在TSC安慰剂对照试验中，至少3%的epidiolex治疗患者报告的不良反应，其发生率高于安慰剂组。

表4:TSC对照试验中EPIDIOLEX治疗患者的不良反应(研究4)

不良反应	EPIDIOLEX	安慰剂
	25毫克/公斤/天
	N = 75 ％	N = 76 ％
血液的变化
贫血	7	1
血小板计数减少	5	1
嗜酸性粒细胞增多	5	0
肝脏疾病
转氨酶升高	25	0
胃肠道功能紊乱
腹泻	31	25
食欲下降	20.	12
呕吐	17	9
恶心想吐	9	3.
肠胃炎	8	7
体重下降	7	0
神经系统紊乱
嗜眠症	13	9
步态障碍	9	5
疲劳，不适，虚弱	5	1
感染
耳朵感染	8	3.
尿路感染	5	0
肺炎	4	1
其他
发热	19	8
皮疹	8	4
鼻液溢	4	0

儿童和成人TSC患者的不良反应相似。

LGS、DS或TSC患者的其他不良反应

减少重量

EPIDIOLEX可导致体重减轻。在LGS或DS患者(10和20 mg/kg/天)的对照试验中，根据测量的体重，16%的epidiolex治疗患者的体重比基线体重至少减少了5%，而安慰剂组的这一比例为8%。体重减轻似乎与剂量有关，18%的EPIDIOLEX 20mg /kg/天的患者体重减轻至少5%，而EPIDIOLEX 10mg /kg/天的患者体重减轻9%。在TSC患者(25mg /kg/天)的对照试验中，31%的epidiolex治疗患者的体重比基线体重至少减少了5%，而安慰剂组的患者为8%。在某些情况下，体重下降被报告为不良事件(见表3和表4)。

血液异常

EPIDIOLEX可导致血红蛋白和血细胞比容．在LGS或DS患者的对照试验中，接受10或20 mg/kg/天epidiolex治疗的患者从基线到治疗结束时血红蛋白平均下降为-0.42 g/dL，安慰剂组为-0.03 g/dL。同时也观察到相应的红细胞压积下降，epidiolex组患者平均变化为-1.5%，安慰剂组患者平均变化为-0.4%。在TSC患者的试验中，接受25 mg/kg/天epidiolex治疗的患者的血红蛋白从基线到治疗结束的平均下降为-0.37 g/dL，安慰剂组患者的血红蛋白平均下降为0.07 g/dL。也观察到相应的红细胞压积下降，epidiolex组患者平均变化为-1.2%，安慰剂组患者平均变化为-0.2%。

对红细胞指标无影响。30%(30%)接受epidiolex治疗的LGS和DS患者和38%接受epidiolex治疗的TSC患者出现了新的实验室定义贫血在研究过程中(定义为基线时血红蛋白浓度正常，报告值低于随后时间点的正常下限)，而LGS和DS患者中有13%使用安慰剂，TSC患者中有15%使用安慰剂。

肌酐升高

EPIDIOLEX可引起血清肌酐升高。其机制尚未确定。在健康成人和LGS、DS和TSC患者的对照研究中，在开始使用EPIDIOLEX的2周内观察到血清肌酐升高约10%。这种增加在健康成人中是可逆的。在LGS、DS或TSC的研究中未评估可逆性。

氯巴唑并发肺炎增加

肺炎在对照试验中观察到，LGS和DS患者服用氯巴唑比不服用氯巴唑更频繁(接受10mg /kg/天EPIDIOLEX的41例患者中有7例[17%]，接受20mg /kg/天EPIDIOLEX的125例患者中有13例[10%]，接受安慰剂的123例患者中有1例[1%])(接受10mg /kg/天EPIDIOLEX的患者中有0%，接受20mg /kg/天EPIDIOLEX的113例患者中有4例[4%]，接受安慰剂的104例患者中有1例[1%])。在TSC患者的对照试验中，与不服用氯巴唑相比，服用氯巴唑的患者出现肺炎的频率更高(接受25 mg/kg/天EPIDIOLEX的18例患者中有3例[17%]，接受安慰剂的25例患者中0例[0%])(接受25 mg/kg/天EPIDIOLEX的57例患者中0例[0%]，接受安慰剂的51例患者中1例[2%])。

药物的相互作用

其他药物对EPIDIOLEX的影响

强CYP3A4或CYP2C19诱导剂

与强CYP3A4和CYP2C19诱诱剂(利福平600 mg，每日一次)联合使用可使大麻二酚和7-OH-CBD血浆浓度分别降低约32%和63%。这些变化对EPIDIOLEX疗效的影响尚不清楚[见]临床药理学当与强效CYP3A4和/或CYP2C19诱导剂共同给药时，考虑将EPIDIOLEX剂量增加2倍(基于临床反应和耐受性)。

EPIDIOLEX对其他药物的影响

UGT1A9, UGT2B7, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9，和CYP2C19底物

大麻二酚是CYP1A2的弱抑制剂临床药理学敏感CYP1A2底物暴露增加(例如:咖啡因当与大麻二酚共给药时，可以观察到茶碱或替扎尼定。

在体外数据预测药物与CYP2B6底物(如安非他酮，依非韦伦)，尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A9 (UGT1A9)底物(如双氟尼柳，异丙酚非诺贝特)和UGT2B7底物(如吉非纤维齐、拉莫三嗪、吗啡(劳拉西泮)与EPIDIOLEX合用。EPIDIOLEX与CYP2C8和CYP2C9(如苯妥英)底物的共同给药预计也会引起具有临床意义的相互作用。由于潜在的酶活性抑制，考虑减少UGT1A9、UGT2B7、CYP1A2、CYP2C8和CYP2C9底物的剂量，如果与EPIDIOLEX同时使用时出现不良反应，则根据临床需要。由于潜在的诱导和抑制酶活性，考虑调整CYP2B6底物的剂量，根据临床需要。

敏感CYP2C19底物

在活的有机体内数据显示，同时给药EPIDIOLEX会增加被CYP2C19代谢(即作为底物)的药物(如地西泮)的血浆浓度，并可能增加与这些底物发生不良反应的风险[见]临床药理学当与EPIDIOLEX合用时，考虑在临床适当时减少敏感CYP2C19底物的剂量。

Clobazam

同时给药EPIDIOLEX可使氯巴唑的活性代谢物n -去甲基氯巴唑(一种CYP2C19的底物)的血浆浓度增加3倍，但对氯巴唑水平没有影响[见]临床药理学n -去甲基氯巴唑的增加可能会增加氯巴唑相关不良反应的风险[见]不良反应和警告和注意事项]。如果氯巴唑与EPIDIOLEX合用时发生已知的氯巴唑不良反应，可考虑减少氯巴唑的剂量。

Stiripentol

同时使用EPIDIOLEX和stiripentol会导致stiripentol暴露量升高[见]临床药理学)这种相互作用的机制尚未确定。这种作用的临床意义尚不清楚，但应监测患者是否有与斯利匹醇相关的药物不良反应。

口服敏感P-gp底物

EPIDIOLEX与口服依维莫司(一种P-gp和CYP3A4底物)共同给药，导致依维莫司的平均Cmax和AUC增加约2.5倍[见]临床药理学在使用依维莫司的患者开始使用EPIDIOLEX时，监测依维莫司的治疗药物水平并相应调整剂量。当服用稳定剂量EPIDIOLEX的患者开始使用依维莫司时，建议使用较低的起始剂量依维莫司，并进行治疗药物监测。

其他口服P-gp底物暴露增加(例如:西罗莫司如他克莫司，地高辛)可观察到与EPIDIOLEX共同给药。与EPIDIOLEX同时口服时，应考虑治疗药物监测和其他P-gp底物的剂量减少。

EPIDIOLEX和丙戊酸的同时使用

同时使用EPIDIOLEX和丙戊酸增加肝酶升高的发生率[见]警告及注意事项]如果出现这种升高，应考虑停用或减少EPIDIOLEX和/或同时使用丙戊酸。没有足够的数据来评估同时使用其他药物的风险肝毒素的药物和EPIDIOLEX

中枢神经系统抑制剂和酒精

EPIDIOLEX与其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)合用可能增加镇静和嗜睡的风险警告和注意事项］

药物滥用和依赖

控制物质

EPIDIOLEX不是管制药物。

滥用

与动物虐待相关的研究表明，大麻二酚不会产生类似大麻素的行为反应，包括在药物歧视研究中对德尔塔-9-四氢大麻酚(THC)的泛化。大麻二酚也不会产生动物自我给药，这表明它不会产生有益的效果。在一项人类滥用潜力的研究中，非依赖性成人娱乐性药物使用者在禁食状态下以治疗和超治疗剂量分别为750、1500和4500毫克(相当于75公斤的成年人分别为10、20和60毫克/公斤)急性给予大麻二酚，产生了积极的主观测量反应，如药物喜好和再次吸毒，这些反应在可接受的安慰剂范围内。相比之下，10毫克和30毫克的屈大麻酚(合成四氢大麻酚)和2毫克阿普唑仑与安慰剂相比，产生了大量的积极的主观测量，在统计上显著大于大麻二酚产生的。在使用大麻二酚进行的其他1期临床研究中，没有滥用相关不良事件的报告。

依赖

在一项人类身体依赖性研究中，成人服用大麻二酚1500毫克/天(750毫克，每日两次)28天，在药物停药后3天开始的6周评估期内没有产生戒断症状或体征。这表明大麻二酚可能不会产生身体依赖。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

肝细胞损伤

EPIDIOLEX可引起肝转氨酶(丙氨酸转氨酶(ALT)和(或)天冬氨酸转氨酶(AST))。在LGS和DS(10和20 mg/kg/天剂量)和TSC (25 mg/kg/天剂量)的对照研究中，epidiolex治疗患者ALT升高超过正常值上限(ULN) 3倍的发生率分别为13%(10和20 mg/kg/天剂量)和12% (25 mg/kg/天剂量)，而安慰剂组为1%。在接受epidiolex治疗的患者中，ALT或AST水平大于ULN的20倍的患者不到1%。有转氨酶升高的病例与服用EPIDIOLEX的患者住院有关。在临床试验中，血清转氨酶升高通常发生在治疗开始的前两个月;然而，有一些病例在开始治疗后18个月仍观察到，特别是同时服用丙戊酸盐的患者。决议在大约三分之二的病例中，转氨酶升高发生在停用EPIDIOLEX或减少EPIDIOLEX和/或同时使用丙戊酸钠时。在大约三分之一的病例中，转氨酶升高在继续使用EPIDIOLEX治疗期间消退，没有减少剂量。

转氨酶升高的危险因素

丙戊酸钠和氯巴唑仑合用

大多数ALT升高发生在同时服用丙戊酸盐的患者中药物的相互作用)同时使用氯巴唑也增加了转氨酶升高的发生率，尽管其程度低于丙戊酸钠[见]药物的相互作用]。在epidiolx治疗的LGS或DS患者(10和20 mg/kg/天剂量)中，ALT升高超过ULN 3倍的发生率在同时服用丙戊酸和氯巴唑的患者中为30%，在同时服用丙戊酸(不服用氯巴唑)的患者中为21%，在同时服用氯巴唑(不服用丙戊酸)的患者中为4%，在不服用丙戊酸的患者中为3%。在epidiolx治疗的TSC患者(25mg /kg/天)中，ALT升高超过ULN 3倍的发生率在同时服用丙戊酸钠和氯巴唑的患者中为20%，同时服用丙戊酸钠(不服用氯巴唑)的患者中为25%，同时服用氯巴唑(不服用丙戊酸钠)的患者中为0%，不服用丙戊酸钠的患者中为6%。如果肝酶升高，考虑停药或调整丙戊酸盐或氯巴唑的剂量。

剂量

转氨酶升高通常与剂量有关。在DS或LGS(10和20 mg/kg/天)或TSC (25 mg/kg/天)患者中，分别有17%和12%的服用EPIDIOLEX 20或25 mg/kg/天的患者报告ALT升高大于ULN的3倍，而服用EPIDIOLEX 10 mg/kg/天的患者报告ALT升高大于ULN的1%。在研究4中，接受高于推荐维持剂量25mg /kg/天的TSC患者中，ALT升高的风险更高(25%)。

基线转氨酶升高

基线转氨酶水平高于ULN的患者在服用EPIDIOLEX时转氨酶升高率更高。在DS和LGS对照试验(研究1、2和3)中，服用EPIDIOLEX 20mg /kg/天的患者，当ALT高于基线ULN时，治疗后出现的ALT升高超过ULN 3倍的频率为30%，而当ALT在基线ULN范围内时，这一比例为12%正常范围内在基线。当ALT在基线时高于ULN时，服用EPIDIOLEX 10mg /kg/天的患者没有出现ALT升高超过ULN的3倍，而在基线时ALT在正常范围内的患者中有2%。在TSC对照试验(研究4)中，服用EPIDIOLEX 25mg /kg/天的患者，当ALT高于基线ULN时，治疗后出现的ALT升高的频率分别为11%和5倍，而当ALT在基线正常范围内时，分别为12%和6%。

监控

一般来说，在胆红素升高的情况下，转氨酶升高超过ULN的3倍而没有其他解释，是严重肝损伤的重要预测因素。早期发现肝酶升高可能会降低严重后果的风险。基线转氨酶水平升高超过ULN的3倍，并伴有胆红素升高超过ULN的2倍的患者，应在开始EPIDIOLEX治疗前进行评估。

在开始使用EPIDIOLEX治疗之前，测定血清转氨酶(ALT和AST)和总胆红素水平。血清转氨酶和总胆红素水平应在开始使用EPIDIOLEX治疗后1个月、3个月和6个月检测，此后或根据临床指示定期检测。血清转氨酶和总胆红素水平也应在EPIDIOLEX剂量变化和已知影响肝脏的药物的添加或变化后1个月内获得。考虑对服用丙戊酸盐或基线时肝酶升高的患者更频繁地监测血清转氨酶和胆红素。

如果患者出现提示肝功能障碍的临床体征或症状(如不明原因的恶心、呕吐、右上肝)象限腹痛，疲劳，厌食症,或黄疸和/或深色尿)，及时测量血清转氨酶和总胆红素，并酌情中断或停止使用EPIDIOLEX治疗。对于转氨酶水平高于ULN的3倍和胆红素水平高于ULN的2倍的患者，停用EPIDIOLEX。转氨酶持续升高超过ULN 5倍的患者也应停止治疗。血清转氨酶长期升高的患者应评估其他可能的原因。考虑调整任何已知影响肝脏的共给药的剂量(例如丙戊酸盐和氯巴唑)。

嗜睡和镇静

EPIDIOLEX可引起嗜睡和镇静。在LGS和DS(10和20 mg/kg/天剂量)的对照研究中，嗜睡和镇静的发生率(包括嗜睡)在EPIDIOLEX治疗的患者中为32%(分别服用EPIDIOLEX 10或20mg /kg/天的患者中为27%和34%)，而安慰剂组为11%，并且通常与剂量相关。同时服用氯巴唑的患者的这一比例更高(服用氯巴唑的epidiolex患者为46%，而未服用氯巴唑的epidiolex患者为16%)。在TSC的对照研究中，epidiolex治疗患者(25 mg/kg/天)嗜睡和镇静(包括嗜睡)的发生率为19%，而安慰剂组为17%。同时使用氯巴唑的患者的发生率更高(使用EPIDIOLEX治疗的患者服用氯巴唑为33%，而使用EPIDIOLEX治疗的患者未使用氯巴唑为14%)。一般来说，这些影响在治疗早期更常见，并可能随着持续治疗而减弱。其他中枢神经系统抑制剂，包括酒精，可以增强EPIDIOLEX的嗜睡和镇静作用。开处方者应监测患者的嗜睡和镇静情况，并应建议患者在获得足够的EPIDIOLEX经验以评估是否对其驾驶或操作机器的能力产生不利影响之前不要开车或操作机器。

自杀行为与意念

抗癫痫药物(aed)，包括EPIDIOLEX，会增加因任何适应症服用这些药物的患者产生自杀念头或行为的风险。使用AED治疗任何适应症的患者应监测抑郁、自杀念头或行为的出现或恶化，或情绪或行为的任何异常变化。

对11种不同aed的199项安慰剂对照临床试验(单药和辅助治疗)的汇总分析表明，随机分配到其中一种aed的患者与随机分配到安慰剂的患者相比，自杀念头或行为的风险(调整相对风险1.8,95% CI:1.2, 2.7)大约是两倍。在这些中位治疗持续时间为12周的试验中，27863名接受aed治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.43%，而16029名接受安慰剂治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.24%，每530名接受aed治疗的患者中自杀念头或念头的发生率约为1例。在试验中，接受药物治疗的患者中有4人自杀，而接受安慰剂治疗的患者中没有人自杀，但这个数字太小，无法得出药物对自杀的影响的结论。

早在开始使用aed药物治疗1周后就观察到使用aed产生自杀念头或行为的风险增加，并在评估的治疗期间持续存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后自杀念头或行为的风险。

在分析的数据中，各种药物产生自杀念头或行为的风险大体上是一致的。不同作用机制的除颤器和一系列适应症的风险增加表明，该风险适用于任何适应症的所有除颤器。在所分析的临床试验中，风险并没有因年龄(5 - 100岁)而发生实质性变化。表2显示了所有评估的aed的绝对和相对危险度。

表2:合并分析中抗癫痫药物适应症中自杀念头或行为的风险

指示	每1000名患者发生事件的安慰剂患者	每1000名患者中发生事件的药物患者	相对危险度:药物患者事件发生率/安慰剂患者事件发生率	风险差异:每1000名患者中发生事件的额外药物患者
癫痫	1.0	3.4	3．5	２．４
精神病学	5.7	8.5	1.5	2.9
其他	1.0	1.8	1.9	0.9
总计	２．４	4.3	1.8	1.9

在临床试验中，有自杀想法或行为的患者的相对风险更高癫痫与精神疾病或其他疾病患者的临床试验相比，但癫痫和精神疾病适应症的绝对风险差异相似。

任何考虑处方EPIDIOLEX或任何其他AED的人都必须平衡自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险。癫痫和许多其他使用抗癫痫药的疾病本身就与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗期间出现自杀的想法和行为，应考虑这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

过敏反应

EPIDIOLEX可引起过敏反应。EPIDIOLEX临床试验中的一些受试者瘙痒，红斑,血管性水肿需要治疗，包括皮质类固醇和抗组胺药．已知或疑似对EPIDIOLEX任何成分过敏的患者被排除在临床试验之外。如果患者在使用EPIDIOLEX治疗后出现过敏反应，应停药。对大麻二酚或产品中任何成分有过敏反应的患者禁用EPIDIOLEX，其中包括芝麻种子油[参见描述]。

停用抗癫痫药物(AEDs)

与大多数抗癫痫药物一样，EPIDIOLEX通常应逐渐停用，因为风险增加癫痫发作频率和癫痫持续状态(见剂量和给药方法和临床研究]。但如果由于严重不良事件需要停药，可以考虑快速停药。

患者咨询信息

建议护理人员或患者阅读fda批准的患者标签(用药指南和使用说明)。

政府信息

建议处方EPIDIOLEX的患者使用所提供的适配器和口服给药注射器[见]剂量和给药方法和使用说明]。提供有关使用哪种注射器以及如何给药的说明，因为EPIDIOLEX提供1ml和5ml口服配药注射器。指导患者在首次开瓶12周后丢弃任何未使用的EPIDIOLEX口服液[见]剂量和给药方法］

肝细胞损伤

告知患者肝酶升高的可能性。与患者讨论在使用EPIDIOLEX治疗前和治疗期间定期测量肝脏实验室值并由医疗保健提供者评估的重要性[见]警告和注意事项建议患者注意提示肝功能障碍的临床体征或症状(例如，不明原因的恶心、呕吐、右上腹腹痛、疲劳、厌食、黄疸和/或尿色深)，如果出现这些体征或症状，应及时联系医疗保健提供者。

嗜睡和镇静

警告患者操作危险机械，包括机动车辆，直到他们有理由确定EPIDIOLEX不会对他们产生不利影响(例如，损害判断，思维或运动技能)[见]警告和注意事项］

自杀的想法和行为

告知患者、其护理人员及其家属，抗癫痫药物(包括EPIDIOLEX)可能增加自杀念头和行为的风险，并建议他们警惕抑郁症状的出现或恶化、情绪或行为的任何异常变化，或自杀念头、行为或自残念头的出现。指导患者、护理人员和家属立即向医疗保健提供者报告所关注的行为[见]警告和注意事项］

停用抗癫痫药物(AEDs)

建议患者在未咨询医疗保健提供者的情况下不要停止使用EPIDIOLEX。EPIDIOLEX通常应逐渐停用，以减少癫痫发作频率和癫痫持续状态增加的可能性剂量和给药方法，警告和注意事项］

怀孕注册表

建议患者通知他们的医疗保健提供者，如果他们怀孕或打算怀孕在EPIDIOLEX治疗期间。如果怀孕，鼓励服用EPIDIOLEX的妇女在北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处登记。该登记处正在收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息[见]特定人群使用］

药物测试

告知患者可能呈阳性大麻药物筛选。

临床前毒理学

致癌和诱变

致癌作用

在一项小鼠致癌性研究中，口服大麻二酚(0[水]、0[载体]、30、100或300 mg/kg/天)2年，最高剂量的雄性小鼠肝细胞腺瘤发病率增加。在中剂量(100 mg/kg/天)时，血浆暴露量(AUC)分别约为20 mg/kg/天和25 mg/kg/天的人推荐剂量(RHDs)的5倍和3倍。

的致癌大麻二酚的潜力尚未在大鼠中进行评估。

诱变

大麻二酚遗传毒性阴性在体外(Ames)和在活的有机体内(老鼠彗星和骨髓微核)化验。

生育能力受损

雄性和雌性大鼠在交配前和交配过程中以及雌性妊娠早期持续口服大麻二酚(0、75、150或250 mg/kg/天)，对生育能力没有不利影响。测试的最高剂量与血浆暴露(AUC)相关，分别约为人类在RHDs为20和25 mg/kg/天时的60和34倍。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于抗癫痫药物(aed)(如EPIDIOLEX)的妇女的妊娠结局。鼓励怀孕期间服用EPIDIOLEX的妇女通过拨打免费电话1-888-233-2334或访问http://www.aedpregnancyregistry.org/登记北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处。

风险概述

没有足够的数据表明妊娠妇女使用EPIDIOLEX的发育风险。给怀孕动物服用大麻二酚产生了发育毒性的证据(大鼠的胚胎死亡率增加，家兔的胎儿体重减少;生长减少，性成熟延迟，长期神经行为改变，对生殖系统在大鼠后代中，母体血浆暴露量与(兔)相似或大于(大鼠)人类治疗剂量(见动物的数据)。在美国普通人群中，估计主要出生缺陷的背景风险和流产临床确认的妊娠率分别为2-4%和15-20%。这些人群主要出生缺陷和流产的背景风险是未知的。

数据

动物的数据

在整个器官发生期间，对怀孕大鼠口服大麻二酚(0、75、150或250 mg/kg/天)导致最高剂量的胚胎胎儿死亡。没有其他与药物相关的母体或发育影响。大鼠胚胎胎儿毒性的最高无效应剂量与母体血浆大麻二酚暴露(AUC)有关，在推荐的人类剂量(RHD)分别为20和25 mg/kg/天时，母体血浆大麻二酚暴露(AUC)约为人类的16和9倍。

在整个器官发生过程中，妊娠兔口服大麻二酚(0、50、80或125 mg/kg/天)可导致胎儿体重下降，并在最高剂量下增加胎儿结构变异，这也与母体毒性有关。母体血浆大麻二酚暴露对兔胚胎发育毒性无影响水平低于人。

当大鼠在妊娠和哺乳期口服大麻二酚(75、150或250 mg/kg/天)时，观察到中剂量和高剂量的大鼠生长减慢、性成熟延迟、神经行为改变(活动减少)以及雄性生殖器官发育(成年后代睾丸小)和生育能力的不良影响。这些影响发生在没有母体毒性的情况下。大鼠产前和产后发育毒性的无效应剂量与母体血浆大麻二酚暴露有关，分别为20和25 mg/kg/天，约为人类血浆大麻二酚暴露的9和5倍。

泌乳

风险概述

没有数据表明大麻二酚或其代谢物在母乳中的存在，对母乳喂养的婴儿的影响，或对乳汁产量的影响。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对EPIDIOLEX的临床需要以及EPIDIOLEX或潜在母亲状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响一并考虑。

儿童使用

EPIDIOLEX治疗LGS、DS或TSC相关癫痫发作的安全性和有效性已在1岁及以上患者中得到证实。在2岁及以上LGS和DS患者和1岁及以上TSC患者中，充分和良好对照的研究支持在这些适应症中使用EPIDIOLEX临床研究]。

EPIDIOLEX在1岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

幼年动物数据

给幼年大鼠注射大麻二酚(产后4-6日皮下剂量0或15 mg/kg，然后在产后7-77日口服剂量0、100、150或250 mg/kg) 10周，导致体重增加，雄性性成熟延迟，神经行为效应(运动活动减少和听觉惊吓习惯化)增加骨密度肝细胞空泡化。没有确定无效应剂量。在幼年大鼠中引起发育毒性的最低剂量(15毫克/100毫克/公斤)与大麻二酚暴露(AUC)有关，分别是人类在RHDs为20和25毫克/公斤/天时的15倍和8倍。

老年使用

EPIDIOLEX治疗LGS、DS和TSC的临床试验没有包括足够数量的55岁以上患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更大频率剂量和给药方法，警告和注意事项,临床药理学]。

肝损伤

由于EPIDIOLEX暴露量的增加，对于中度或重度肝功能损害的患者，需要调整剂量[见]剂量和给药方法，警告和注意事项,临床药理学]。轻度肝功能损害患者不需要调整EPIDIOLEX的剂量。

过量

未提供信息

禁忌症

对大麻二酚或产品中的任何成分有过敏史的患者禁用EPIDIOLEX描述和警告和注意事项］

临床药理学

作用机制

EPIDIOLEX发挥其作用的精确机制抗惊厥的对人类的影响尚不清楚。大麻二酚似乎并不通过与大麻素受体的相互作用发挥其抗惊厥作用。

药效学

大麻二酚的药效学作用尚无相关资料。

药物动力学

在患者中，大麻二酚暴露的增加在5至25mg /kg/天范围内小于剂量正比。

吸收

大麻二酚在稳态(Css)下达到最大血浆浓度(Tmax)的时间为2.5至5小时。

食物的影响

EPIDIOLEX(750或1500毫克)与高脂肪/高-卡路里与健康志愿者的禁食状态相比，膳食使Cmax增加了5倍，AUC增加了4倍，并减少了总变异性[见]剂量和给药方法EPIDIOLEX与低脂/低热量膳食联合使用可使Cmax和AUC分别提高4倍和3倍。此外，EPIDIOLEX与牛牛奶使Cmax增加约3倍，AUC增加约2.5倍。

EPIDIOLEX与酒精联合使用也导致大麻二酚暴露增加，Cmax增加93%，AUC增加63%。

分布

健康志愿者的表观分布体积为20963 L ~ 42849 L，大麻二酚及其代谢产物的蛋白结合率> 94%在体外．

消除

在健康志愿者中，每天两次给药7天后，血浆中大麻二酚的半衰期为56至61小时。单次EPIDIOLEX 1500mg剂量(约等于20mg /kg/天剂量)后，大麻二酚的血浆清除率为1111l /h。

新陈代谢

大麻二酚在肝脏和肠道(主要在肝脏)通过CYP2C19和CYP3A4酶以及UGT1A7、UGT1A9和UGT2B7亚型代谢。

重复给药后，大麻二酚的活性代谢物7-OH-CBD的AUC比母体药物低38%。7-OH-CBD代谢产物转化为7-COOH-CBD，其AUC比母体药物高约40倍。根据癫痫发作的临床前模型，7-OH-CBD代谢物具有活性;然而，7-COOH-CBD代谢物没有活性。

排泄

EPIDIOLEX随粪便排出，有少量肾脏清除。

特定的人群

肝功能损害患者

在轻度(Child-Pugh a)肝功能损害患者中，单剂量EPIDIOLEX 200 mg未观察到对大麻二酚暴露或代谢物暴露的影响。与肝功能正常的健康志愿者相比，中度(Child-Pugh B)或重度(Child-Pugh C)肝功能损害患者的AUC高约2.5至5.2倍剂量和给药方法，警告和注意事项，特定人群使用]。

药物相互作用研究

药物相互作用的体外评价

药物代谢酶(见药物的相互作用］

大麻二酚是CYP3A4和CYP2C19的底物。在临床相关浓度下，大麻二酚具有抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19的潜力。

大麻二酚在临床相关浓度下可诱导或抑制CYP2B6。

大麻二酚抑制尿苷5′-二磷酸葡萄糖醛基转移酶(UGT) UGT1A9和UGT2B7酶，但不抑制UGT1A1、UGT1A3、UGT1A4、UGT1A6或UGT2B17亚型。

转运蛋白

大麻二酚和大麻二酚代谢物7-OH-CBD预计不会与BCRP、BSEP、MDR1/P-gp、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K、OATP1B1或OATP1B3相互作用。然而，由于研究的局限性在体外试验过程中，不能排除大麻二酚在肠道中抑制P-gp介导的外排。在活的有机体内数据显示，CBD可以影响P-gp在肠道内的外排活动[见]药物相互作用的体内评估]。

大麻二酚代谢物7-COOH-CBD不是BCRP、OATP1B1、OATP1B3或OCT1的底物。然而，7-COOH-CBD是P-gp的底物。在临床相关浓度下，7-COOH-CBD是通过BCRP和BSEP介导的转运抑制剂。

药物相互作用的体内评估

药物与抗癫痫药的相互作用研究

氯巴赞和丙戊酸盐

在与EPIDIOLEX (750 mg/kg/天，健康志愿者2次，患者20 mg/kg/天)共同给药后，在专门的临床研究中评估了与其他aed(氯巴唑和丙戊酸)的相互作用潜力。

在健康志愿者中，与氯巴赞合用可使大麻二酚活性代谢物7-OH-CBD的平均Cmax提高73%，AUC提高47%;并使氯巴唑活性代谢物n -去甲基氯巴唑、Cmax和AUC增加了约3倍，而对氯巴唑水平没有影响[见]药物的相互作用］

在一项健康志愿者试验中，EPIDIOLEX与丙戊酸盐联合使用，对丙戊酸盐的全身暴露没有影响。在另一项针对癫痫患者的研究中，研究EPIDIOLEX对丙戊酸暴露的影响，发现丙戊酸的血浆Cmax和AUC均下降，这与临床无关(分别约为17%和21%)，丙戊酸的假定肝毒性代谢物2-丙基-4-戊烯酸的暴露减少(分别约为28%和33%)。在健康志愿者试验中，与丙戊酸盐联合给药没有导致大麻二酚或其主要代谢物暴露的临床相关变化(大麻二酚Cmax降低26%;6-OH-CBD AUC增加27%;7-OH-CBD AUC增加22%;7-COOH-CBD Cmax和AUC分别增加了25%和32%)。

EPIDIOLEX对咪达唑仑的影响

与咪达唑仑单独给药相比，EPIDIOLEX与咪达唑仑(一种敏感的CYP3A4底物)联合给药不会导致咪达唑仑血浆浓度的变化。

EPIDIOLEX对stiripenol的影响

在一项健康的志愿者试验中，当EPIDIOLEX与斯匹妥醇共同使用时，斯匹妥醇的Cmax和AUC分别增加了28%和55%。癫痫患者的Cmax和AUC分别增加17%和30%[见]药物的相互作用］

EPIDIOLEX对咖啡因的影响

在活的有机体内当大麻二酚(750毫克，每日两次)与单一剂量的咖啡因(200毫克)(一种敏感的CYP1A2底物)共给药时，稳态剂量的数据显示，与单独给药相比，咖啡因的Cmax增加了15%，AUC增加了95%[见]药物的相互作用］

与EPIDIOLEX共给药的CYP3A4和CYP2C19诱导剂和抑制剂对大麻二酚暴露的影响

EPIDIOLEX与强效CYP3A4和CYP2C19抑制剂共同给药对大麻二酚及其代谢物的暴露有以下影响。有效的CYP3A4抑制剂伊曲康唑(itraconazole)对AUC和Cmax的影响分别增加大麻二酚< 10%和7-OH-CBD < 20%。虽然强效CYP2C19抑制剂氟康唑的作用略显着，但仍被认为没有临床意义(大麻二酚的AUC和Cmax分别增加22%和24%;7-OH-CBD的AUC和Cmax分别下降了28%和41%;7-COOH-CBD的AUC和Cmax分别下降33%和48%)。

与强效CYP3A4和CYP2C19诱导剂利福平共给药可使AUC和Cmax的大麻二酚暴露量分别降低32%和34%[见]药物的相互作用活性代谢物暴露有中等程度的变化(7-OH-CBD的AUC和Cmax分别下降了63%和67%，7-COOH-CBD的AUC下降了48%，而Cmax没有变化)。

EPIDIOLEX对依维莫司的影响

在健康志愿者中，EPIDIOLEX (12.5 mg/kg，每日2次)与P-gp和CYP3A4底物依维莫司(5mg)联合使用可导致依维莫司平均Cmax和AUC增加约2.5倍[见]药物的相互作用］

临床研究

Lennox-Gastaut综合症

EPIDIOLEX治疗LGS相关癫痫发作的有效性是在两项随机、双盲、安慰剂对照试验中建立的，试验对象为2至55岁的患者(研究1,NCT02224690;研究2,NCT02224560)。

研究1 (N=171)比较了EPIDIOLEX 20mg /kg/天与安慰剂的剂量。研究2 (N=225)比较了10 mg/kg/day剂量和20 mg/kg/day剂量的EPIDIOLEX与安慰剂。在这两项研究中，患者被诊断为LGS，并且在至少一个AED上没有得到充分的控制，有或没有迷走神经刺激和/或生酮饮食．两项试验都有一个4周的基线期，在此期间，患者被要求至少有8次下降发作(每周≥2次下降发作)。基线期之后是2周的滴定期和12周的维持期。

在研究1中，94%的患者至少同时服用2种aed。在研究1中，最常伴随使用的AEDs(大于25%)是氯巴唑(49%)、丙戊酸(40%)、拉莫三嗪(37%)、左乙拉西坦(34%)和鲁非胺(27%)。在研究2中，94%的患者至少同时服用2种aed。在研究2中，最常伴随使用的AEDs(大于25%)是氯巴唑(49%)、丙戊酸(38%)、左乙拉西坦(31%)、拉莫三嗪(30%)和鲁非胺(29%)。

两项研究的主要疗效指标是下降性癫痫发作频率(每28天)较基线变化的百分比(无活力的(强直性或强直-阵挛性发作)。两项研究的关键次要终点包括分析总发作频率的变化和受试者/护理者总体变化印象(S/CGIC)评分从基线的变化。对于S/CGIC，以下问题以7分制进行评分:“自[您/您的孩子]开始治疗以来，请使用以下量表评估[您/您的孩子]的整体状况(将[您/他们]现在的状况与[您/他们]治疗前的状况进行比较)。”7分制如下:“非常改善”(1);“大有改善”(2);“略有改善”(3);“无变化”(4);“稍差”(5);“更糟”(6);“非常糟糕”(7)。

在研究1和研究2中，EPIDIOLEX的两个剂量组的跌落发作频率从基线变化(减少)的中位数百分比明显大于安慰剂组(表5)。在开始使用EPIDIOLEX治疗的4周内观察到跌落发作的减少，并且在14周的治疗期间效果基本保持一致。

表5:lenox - gastaut综合征治疗期间下降癫痫发作频率的变化(研究1和2)

癫痫发作频率(每28天)	安慰剂	EPIDIOLEX 10毫克/公斤/天	EPIDIOLEX 20毫克/公斤/天
研究1	N = 85	-	N = 86
基线期中位发作频率	75	-	71
基线期中位发作频率	-22年	-	-44年
p值与安慰剂比较一个			0.01
研究2	N = 76	N = 73	N = 76
基线期中位发作频率	80	87	86
治疗期间从基线变化的中位数百分比	-17年	-37年	-42年
p值与安慰剂比较一个		< 0 01	< 0.01
一个由Wilcoxon秩和检验得出。

图1显示了按类别从基线下降的患者百分比降发作在研究1的治疗期间每28天的频率。

图1:lenox - gastaut综合征患者中EPIDIOLEX和安慰剂发作反应类别的患者比例(研究1)

图2显示了在研究2的治疗期间，从基线下降癫痫发作频率(每28天)的类别中患者的百分比。

图2:lenox - gastaut综合征患者中EPIDIOLEX和安慰剂发作反应类别的患者比例(研究2)

在研究1中，EPIDIOLEX 20 mg/kg/天组85例患者中有3例(4%)在维持期没有出现癫痫发作，而安慰剂组为0例。在研究2中，EPIDIOLEX 10mg /kg/天组的73例患者中有3例(4%)，EPIDIOLEX 20mg /kg/天组的76例患者中有5例(7%)，安慰剂组的76例患者中有1例(1%)在维持期没有出现下降癫痫发作。

在LGS患者中，与安慰剂相比，EPIDIOLEX与总发作频率(下降和非下降发作)显著降低相关。在研究1的治疗期间，服用EPIDIOLEX 20mg /kg/天的患者总癫痫发作频率(每28天)的中位数百分比降低为41%，而服用安慰剂的患者为14% (p<0.01)。在研究2中，10 mg/kg/天组总发作频率(每28天)的中位数百分比降低为36%，20 mg/kg/天组为38%，安慰剂组为18%(两组均p<0.01)。

在研究1和研究2中，与安慰剂相比，接受EPIDIOLEX治疗的患者在受试者/护理者总体变化印象(S/CGIC)方面有更大的改善。在研究1中，20 mg/kg/day EPIDIOLEX组最后一次访问时的平均S/CGIC评分为3.0(对应于“略有改善”)，而安慰剂组为3.7(与“无变化”最密切相关)(p<0.01)。在研究2中，10 mg/kg/day和20 mg/kg/day EPIDIOLEX组在最后一次访问时的平均S/CGIC评分分别为3.0和3.2(“略有改善”)，而安慰剂组为3.6(“无变化”)(p<0.01和p=0.04)。

Dravet综合症

EPIDIOLEX在120例2 - 18岁患者的单随机、双盲、安慰剂对照试验(研究3,NCT02091375)中证实了治疗DS相关癫痫发作的有效性。研究3比较了EPIDIOLEX 20mg /kg/天与安慰剂的剂量。患者诊断为难治性退行性退行性退行性退行性退行性退行性退行性退行性退行性退行性退行性退行性退行性退行性退行性退行性退行性退行性退行性退行性退行性退行性退行性。在4周的基线期，患者在接受稳定的AED治疗时至少有4次惊厥发作。基线期之后是2周的滴定期和12周的维持期。主要疗效指标是14周治疗期间惊厥发作(所有可计数的无张力性、强直性、阵挛性和强直-阵挛性发作)的频率(每28天)从基线变化的百分比。

在研究3中，93%的患者在试验期间至少同时服用2种aed。在研究3中，最常用的伴用AEDs(大于25%)是氯巴唑(65%)、丙戊酸酯(57%)、施曲哌醇(43%)、左乙拉西坦(28%)和托吡酯(26%)。

EPIDIOLEX 20 mg/kg/天组惊厥发作频率从基线变化(减少)的中位数百分比明显大于安慰剂组(表6)。在开始使用EPIDIOLEX治疗的4周内观察到惊厥发作的减少，并且在14周的治疗期间效果基本保持一致。

表6:治疗期间Dravet综合征惊厥发作频率的变化(研究3)

全惊厥发作 (每28天)	安慰剂	EPIDIOLEX 20毫克/公斤/天
研究3	N = 59	N = 61
基线期中位发作频率	15	12
治疗期间从基线变化的中位数百分比	-13年	-39年
p值与安慰剂比较一个		0.01
一个由Wilcoxon秩和检验得出。

图3显示了在研究3的治疗期间，惊厥发作频率(每28天)从基线下降的患者百分比。

图3:EPIDIOLEX和安慰剂在Dravet综合征患者中癫痫发作反应类别的患者比例(研究3)

在研究3中，60例(7%)接受EPIDIOLEX 20mg /kg/天治疗的患者中有4例在维持期无惊厥发作，而安慰剂组为0例。

结节性硬化症

EPIDIOLEX治疗TSC相关癫痫发作的有效性在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中得到证实，该试验纳入了224例1至65岁的患者(研究4;NCT02544763)。

研究4 (N=224)比较了EPIDIOLEX 25mg /kg/day和50mg /kg/day(推荐维持剂量的2倍)与安慰剂的剂量。患者诊断为TSC，癫痫发作控制不充分，至少伴有一种AED，有或没有迷走神经刺激或生酮饮食。在4周基线期，患者至少发生8次癫痫发作，其中至少3周发生1次癫痫发作(焦没有意识或知觉损害的运动发作;局灶性癫痫发作伴意识或意识损害;局灶性癫痫发展为两国全身性惊厥发作和全身性发作[强直-阵挛，强直，阵挛或无张力发作])。基线期之后是4周的滴定期和12周的维持期。

在研究4中，除1例患者(EPIDIOLEX 25 mg/kg/day组)外，所有患者在试验期间均同时服用1-5种aed。最常用的伴用AEDs(大于25%)是丙戊酸钠(45%)、维加巴林(33%)、左乙拉西坦(29%)和氯巴唑(27%)。联合组tsc相关癫痫发作的基线中位数为每28天57次。主要疗效指标是16周治疗期间与基线相比tsc相关癫痫发作频率的变化。

在研究4中，与安慰剂相比，接受EPIDIOLEX治疗的患者与基线相比，tsc相关癫痫发作频率的百分比变化(减少)明显更大(表7)。在开始使用EPIDIOLEX治疗的4周内，观察到tsc相关癫痫发作的减少，并且在12周的维持期内，效果基本保持一致。

表7:治疗期间tsc相关癫痫发作频率的变化(研究4)

全惊厥发作 (每28天)	安慰剂	EPIDIOLEX 25毫克/公斤/天
研究4	N = 76	N = 75
基线期中位发作频率	54	56
治疗期间从基线变化的中位数百分比	-20年	-43年
p值与安慰剂比较一个		0.01
治疗期间估计平均癫痫发作频率与基线的百分比变化b	－２４	-48年
p值与安慰剂比较b		< 0.01
一个由Wilcoxon秩和检验得出。由对数变换的ANCOVA得到。

图4显示了在研究4的治疗期间，tsc相关癫痫发作频率(每28天)从基线下降的患者类别的百分比。

图4:EPIDIOLEX和安慰剂在结节性硬化症患者中癫痫发作反应类别的患者比例(研究4)

在研究4中，71例接受EPIDIOLEX 25mg /kg/天治疗的患者中有4例(6%)在维持期未报告tsc相关癫痫发作，而安慰剂组为0例。

患者信息

EPIDIOLEX^®
(EH-peh-DYE-oh-lex)
(大麻二酚)口服溶液

在您开始服用EPIDIOLEX之前，请阅读本用药指南，并在每次重新补充时阅读。可能会有新的消息。这些信息不能代替您与您的医疗保健提供者谈论您的医疗状况或治疗。

关于EPIDIOLEX我应该知道的最重要的信息是什么?

EPIDIOLEX可引起严重的副作用，包括:

如果你有任何这些症状，特别是如果它们是新的，更严重的，或让你担心的，立即打电话给医疗保健提供者:

我如何观察自杀想法和行为的早期症状?

1. EPIDIOLEX可能导致肝脏问题。在您开始服用EPIDIOLEX之前和治疗期间，您的医疗保健提供者可能会要求您进行血液检查以检查您的肝脏。在某些情况下，EPIDIOLEX治疗可能需要停止。如果您在使用EPIDIOLEX治疗期间出现任何肝脏问题的体征和症状，请立即致电您的医疗保健提供者:
   • 食欲不振，恶心，呕吐
   • 发烧,感觉不舒服异常疲劳
   • 瘙痒
   • 尿不寻常的变黑
   • 右上腹部疼痛或不适
2. EPIDIOLEX可能会使您感到困倦，但随着时间的推移可能会好转。与EPIDIOLEX一起使用某些药物，如氯巴唑或酒精可能会增加嗜睡。在您了解EPIDIOLEX对您的影响之前，不要开车、操作重型机械或从事其他危险活动。
3. 像其他抗癫痫药物一样，EPIDIOLEX可能会导致极少数人产生自杀念头或行为，大约500人中有1人。
   • 关于自杀或死亡的想法
   • 企图自杀
   • 新的或更严重的抑郁症
   • 新的或更严重的焦虑
   • 感到焦躁不安
   • 恐慌症
   • 睡眠困难(失眠)
   • 新的或更严重的易怒
   • 好斗的表现出侵略性、生气或暴力的
   • 冲动行事危险
   • 活动和说话的急剧增加(躁狂）
   • 其他不寻常的行为或情绪变化
   • 注意任何变化，尤其是情绪、行为、思想或感觉的突然变化。
   • 请按照计划与您的医疗保健提供者进行所有后续访问。
4. 不要停止服用EPIDIOLEX没有先与您的医疗保健提供者交谈。突然停用癫痫药物(如EPIDIOLEX)可能会导致癫痫发作更频繁或癫痫发作无法停止(癫痫持续状态)。

如有需要，在两次就诊之间打电话给您的医疗保健提供者，特别是如果您担心症状。

什么是EPIDIOLEX?

• EPIDIOLEX是一种处方药，用于治疗癫痫发作与Lennox-Gastaut综合症，Dravet综合症,或结节性硬化症在1岁及以上的人群中复杂。
• 目前尚不清楚EPIDIOLEX对1岁以下儿童是否安全有效。

谁不应该服用EPIDIOLEX?

如果您对大麻二酚或EPIDIOLEX中的任何成分过敏，请勿服用EPIDIOLEX。请参阅本用药指南的末尾，了解EPIDIOLEX的完整成分列表。

在服用EPIDIOLEX之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

• 有或曾经有过抑郁、情绪问题或自杀念头或行为。
• 肝脏有问题。
• 滥用或依赖处方药、街头毒品或酒精。
• 怀孕或计划怀孕。如果您在服用EPIDIOLEX期间怀孕，请立即告知您的医疗保健提供者。您和您的医疗保健提供者将决定您是否应该在怀孕期间服用EPIDIOLEX。
  • 如果您在服用EPIDIOLEX期间怀孕，请与您的医疗保健提供者讨论在北美抗癫痫药物妊娠登记处注册。您可以拨打1-888-2332334登记。该登记处的目的是收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚EPIDIOLEX是否会进入母乳。与您的医疗保健提供者讨论服用EPIDIOLEX时喂养宝宝的最佳方法。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素，草药补充剂，以及任何基于大麻的产品。

EPIDIOLEX可能影响其他药物的作用方式，而其他药物也可能影响EPIDIOLEX的作用方式。不要开始或停止服用其他药物没有告诉你的医疗保健提供者。了解你服用的药物。当你得到一种新药时，保留一份清单给你的医疗保健提供者和药剂师看。

如果你计划进行大麻药物筛查，请告知你的医疗服务提供者因为EPIDIOLEX可能会影响您的测试结果。告诉给予的人药物测试你正在服用EPIDIOLEX。

我该如何服用EPIDIOLEX?

• 读了使用说明请参阅本用药指南的最后部分，了解如何正确使用EPIDIOLEX。
• 严格按照医疗保健提供者的指示服用EPIDIOLEX。
• 您的医疗保健提供者会告诉您服用多少EPIDIOLEX以及何时服用。
• 使用EPIDIOLEX附带的瓶子适配器和适当的剂量注射器测量每次剂量。如果您的EPIDIOLEX剂量为1ml或更少，请使用1ml注射器服药。
• 每次服用EPIDIOLEX时使用干燥注射器。如果注射器里有水，可能会导致油基药物看起来浑浊。

服用EPIDIOLEX时应该避免什么?

• 不驾驶、操作重型机械或从事其他危险活动，直到您了解EPIDIOLEX对您的影响为止。EPIDIOLEX可能会使您感到困倦。

EPIDIOLEX有哪些可能的副作用?

EPIDIOLEX可引起严重的副作用，包括:

• 看到“关于EPIDIOLEX我应该知道的最重要的信息是什么?”

EPIDIOLEX最常见的副作用包括:

• 睡意
• 食欲下降
• 腹泻
• 肝酶增加
• 感觉很累，很虚弱
• 皮疹
• 睡眠问题
• 发热
• 呕吐
• 感染

这些并不是EPIDIOLEX所有可能的副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

告诉你的医疗保健提供者任何困扰你或没有消失的副作用。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。您也可以通过1-833-424-6724 (1-833-GBIOSCI)联系Greenwich Biosciences。

我应该如何储存EPIDIOLEX?

• 将EPIDIOLEX储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。
• 始终将EPIDIOLEX直立存放。
• 不要冻住。
• 盖紧防儿童帽。
• 在首次开瓶后12周内使用EPIDIOLEX。12周后扔掉(处置)任何未使用的药物。

将EPIDIOLEX和所有药物放在儿童够不着的地方。

关于EPIDIOLEX安全有效使用的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用EPIDIOLEX。不要给其他人服用EPIDIOLEX，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关EPIDIOLEX的信息，这些信息是为健康专业人员编写的。

EPIDIOLEX的成分是什么?

活性成分:大麻二酚

活性成分:脱水酒精芝麻油草莓而EPIDIOLEX不含三氯蔗糖谷蛋白(小麦、大麦或黑麦)。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准

使用说明

EPIDIOLEX^®
(EH-peh-DYE-oh-lex)
(大麻二酚)口服溶液，100mg /mL

一定要仔细阅读、理解并遵循这些说明，以确保口服溶液的剂量正确。

重要的是:

• 按照医疗保健提供者的指示服用或给予EPIDIOLEX的剂量。
• 如果您不确定如何准备、服用或给予规定剂量的EPIDIOLEX，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。
• 始终使用EPIDIOLEX提供的口服注射器，以确保您测量正确的EPIDIOLEX剂量。
• 不要在包装和每瓶上的有效期之后使用EPIDIOLEX。
• 在首次开瓶后12周内使用EPIDIOLEX。
• 12周后，安全丢弃(处置)任何未使用的EPIDIOLEX。

每个包裹包含:

儿童安全盖

2瓶适配器

EPIDIOLEX口服液1瓶(100mg /mL)

2支可重复使用的1ml口服注射器和2支可重复使用的5ml口服注射器:

如果您的EPIDIOLEX剂量为1ml或更少，请使用1ml注射器服药。

每种注射器尺寸:

• 1注射器服用或给予剂量的EPIDIOLEX
• 1个额外的注射器(如果需要，包括作为备用)

注意:如果您丢失或损坏了口腔注射器，或者无法读取标记，请使用备用注射器。

准备瓶子-第一次使用EPIDIOLEX

注意:不在插入瓶子后将瓶子适配器从瓶子中取出。

准备剂量

您的医疗保健提供者会告诉您服用或服用多少EPIDIOLEX。

剂量	如何测量
1毫升或更少	使用1毫升口服注射器1次
大于1毫升，小于5毫升	使用5毫升口服注射器1次
超过5毫升	5毫升口服注射器使用1次以上

排队带EPIDIOLEX剂量标记的柱塞末端。

如果看到气泡怎么办:

如果口腔注射器中有气泡，将瓶子倒置并推动柱塞，这样所有的液体都会回流到瓶子中。重复步骤5，直到气泡消失。

给EPIDIOLEX

不用力推柱塞。

不把药放在口腔或喉咙的后部。这可能会导致令人窒息的．

如果医疗保健提供者处方的EPIDIOLEX剂量超过5毫升，重复步骤4到步骤8完成剂量。

例如:

如果您的EPIDIOLEX剂量为8ml，请从注射器中抽出5ml药物并给药。将口腔注射器的尖端插入瓶适配器，取出3毫升药物。给药时总剂量为8毫升。

清理

不要拆卸瓶子适配器。这顶帽子可以盖住它。

不在洗碗机中清洗口腔注射器。

确保口腔注射器在下次使用前要完全干燥。如果注射器里有水，可能会导致油基药物看起来浑浊。

不要扔掉口腔注射器。

1. 将防儿童帽往下推，同时将帽向左转(逆时针方向)，取出防儿童帽。
2. 将瓶子适配器牢牢地推入瓶子。确保瓶子适配器完全插入。如果没有完全插入，瓶适配器等小部件可能会对儿童和宠物造成窒息危险。
3. 使用此表测量要给药的EPIDIOLEX总剂量。
4. 将柱塞一直向下推，将口腔注射器的尖端完全插入瓶适配器中。口腔注射器就位后，将药瓶倒置。
5. 缓慢拉动口服注射器的柱塞，抽出所需的EPIDIOLEX剂量。EPIDIOLEX总剂量测量方法见步骤3。
6. 当您测量了正确的EPIDIOLEX剂量后，将口服注射器留在瓶适配器中，并将瓶的右侧朝上。
7. 小心地将口腔注射器从瓶适配器上取下。
8. 将口腔注射器的尖端对准脸颊轻轻推动柱塞，直到注射器中的EPIDIOLEX全部注入。
9. 将瓶盖向右旋转(顺时针方向)，拧紧瓶盖上的防儿童帽。
10. 在杯子里装满温肥皂水，用柱塞把水抽进抽出，清洁口腔注射器。
11. 从口腔注射器筒中取出柱塞，用自来水冲洗两个部分。用柱塞取出注射器。
12. 抖掉任何多余的水从柱塞和口腔注射器桶，并让他们风干，直到下次使用。

我应该如何储存EPIDIOLEX?

• 将EPIDIOLEX储存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。
• 始终将EPIDIOLEX直立存放。
• 不要冻住。
• 盖紧防儿童帽。
• 在首次开瓶后12周内使用EPIDIOLEX。12周后处理任何未使用的EPIDIOLEX。
• 将EPIDIOLEX和所有药物放在儿童够不着的地方。

热线电话的细节

如需其他帮助，请拨打免费热线1-833-426-4243 (1-833-GBNGAGE)。

小时:

星期一至五上午八时至晚上八时美国东部时间

常见问题

问:如果口腔注射器内有气泡怎么办?

A:将液体推回瓶中，重复步骤5，直到气泡消失。

问:如果瓶子里的液体变混浊了，我该怎么办?

A:如果水进了瓶子，瓶子里的液体会变混浊。这不会改变药物的安全性或效果。按照医疗保健提供者的处方继续使用混浊液体。

每次使用前，一定要确保口腔注射器完全干燥。

问:如果口腔注射器在使用前没有完全干燥，我应该怎么做?

答:如果口腔注射器没有完全干燥，请使用包装中提供的备用注射器。

本使用说明已获得美国食品和药物管理局批准。