迹象
ENTYVIO适用于成人治疗:
- 中度至重度运动溃疡性结肠炎。
- 中度到重度活动性克罗恩病
剂量和给药方法
重要的准备和管理说明
- 静脉输注ENTYVIO超过30分钟。不要给药静脉推或丸。
- 用无菌注射用水(USP)、0.9%氯化钠注射液(USP)或乳酸林格氏注射液(USP)重新配制ENTYVIO冻干粉。
- 在给药前，将重组的ENTYVIO溶液稀释在250 mL 0.9%氯化钠注射液(USP)或乳酸林格氏注射液(USP)中重组和稀释说明]。
- 输注完成后，用30 mL 0.9%氯化钠注射液(USP)或乳酸林格氏注射液(USP)冲洗。
- ENTYVIO应由准备好处理过敏反应的医疗保健专业人员给药，包括速发型过敏反应，如果它们发生[参见警告和注意事项]。应立即采取适当的监测和医疗支助措施。在输注过程中观察患者直至输注完成。
在使用ENTYVIO之前
在开始使用ENTYVIO治疗之前，所有患者应根据当前的标准进行所有免疫接种免疫接种指导方针。
溃疡性结肠炎或克罗恩病成人用药剂量
ENTYVIO在成人溃疡患者中的推荐剂量结肠炎克罗恩病是300毫克静脉滴注在第0周，2周和6周之后每8周注射一次。
如果患者在第14周前没有显示出治疗益处，则停止治疗。
重组和稀释说明
调整说明
- 取下单剂量瓶的盖子，用酒精棉签擦拭。在室温下(20°C至25°C[68°F至77°F])，使用21至25号针头的注射器，将含有冻干粉的ENTYVIO瓶与4.8 mL注射用无菌水(USP)， 0.9%氯化钠注射液(USP)或乳酸林格注射液(USP)重新配制。
- 将注射器针头通过塞子的中心插入瓶中，将注射用无菌水(USP)、0.9%氯化钠注射液(USP)或乳酸林格氏注射液(USP)对准瓶的玻璃壁，以避免过度起泡。
- 轻轻旋转瓶子至少15秒，以溶解冻干粉末。不要用力摇晃还是反。
- 允许溶液在室温下静置20分钟，以允许重建和任何泡沫沉淀;在此期间，可以旋转小瓶并检查溶解情况。如果20分钟后没有完全溶解，再等10分钟溶解。如果药品在30分钟内未溶解，请勿使用小瓶。
- 。稀释前目视检查重组的ENTYVIO溶液的颗粒物质和变色情况。溶液应为透明或乳白色，无色至浅棕黄色，无可见颗粒。不要使用显示异常颜色或含有颗粒的重组溶液。
- 一旦溶解，轻轻倒瓶三次。
- 立即用21- 25号针头的注射器取出5ml (300 mg)重组的ENTYVIO溶液。丢弃瓶中任何剩余的重组溶液。
稀释的指令
将5 mL (300 mg)重组ENTYVIO溶液加入250 mL 0.9%氯化钠注射液(USP)或乳酸林格氏注射液(USP)中，轻轻混合输液袋。请勿在配制好的输液液或静脉输液器中添加其他药品。一旦重新配制并稀释，应尽快使用输注液。
丢弃任何未使用的输液溶液。
存储
瓶中重构液和输液袋中稀释液的具体储存条件和时间见表1。
不要冷冻瓶中的重组溶液或输液袋中的稀释溶液。
表1。存储指令
| 储存条件 | ||
| 制冷 (2°C至8°C[36°F至46°F]) |
室温 (20°C至25°C[68°F至77°F]) |
|
| 重组方案 (无菌注射用水，USP, 0.9%氯化钠注射液，USP，或乳酸林格氏注射液，USP，瓶内) |
8小时 | 重组后立即使用 |
| 稀释溶液 (含0.9%氯化钠注射液，USP) |
* 24小时,__ | 24小时* |
| 稀释溶液 (乳酸林格氏注射液，USP) |
6个小时 | 稀释后立即使用 |
| *此时间假设重组溶液立即在0.9%氯化钠注射液(USP)或乳酸林格氏注射液(USP)中稀释，并仅保存在输液袋中。重组溶液在小瓶中保存的任何时间都应从溶液在输液袋中保存的时间中减去。 __这段时间可能包括在室温(20°C至25°C[68°F至77°F])下长达12小时。 |
||
用0.9%氯化钠注射液(USP)将重组后的ENTYVIO溶液和稀释后的ENTYVIO溶液在室温(20°C至25°C[68°F至77°F])或冷藏(2°C至8°C[36°F至46°F])下共保存12小时。这种组合存储时间可能包括在2°C至8°C的小瓶中最多8小时的重组溶液。
用乳酸林格注射液(Lactated rings Injection, USP)将重组后的ENTYVIO溶液和稀释后的ENTYVIO溶液合并保存在小瓶中，冷藏(2°C至8°C[36°F至46°F])共6小时。
如何提供
剂型及剂量
注射用
300mg vedolizumab为白色或灰白色冻干蛋糕，单剂量瓶中用于重组。
储存和处理
ENTYVIO(vedolizumab)注射用无菌单剂量玻璃瓶，含有300 mg vedolizumab作为白色至米白色冻干蛋糕。
国防委员会64764-300-20 300毫克单剂量瓶，单个纸箱
冷藏未开封的小瓶在2°C至8°C(36°F至46°F)。请保存在原包装中，以免受光。
制造商:武田制药美国公司莱克星顿，马萨诸塞州02421。修订日期:2022年6月。
副作用
警告和注意事项一节也详细讨论了以下主题:
- 输液相关反应和超敏反应[见]警告和注意事项]
- 感染(见警告和注意事项]
- 进行性多灶性脑白质病[见警告和注意事项]
- 肝损伤[参见警告和注意事项]
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
下面描述的数据反映了临床试验中3,326名患者和健康志愿者对ENTYVIO的暴露情况，其中1,396名暴露时间超过一年，835名暴露时间超过两年。
表2中描述的安全性数据来自4个对照3期试验(UC试验I和II，以及CD试验I和III);纳入了在第0周和第2周(在进入UC试验II和CD试验III之前)和第6至52周(UC试验I和CD试验I第6周无反应)接受开放标签ENTYVIO治疗的患者的数据[见]临床研究]。
在这些试验中，1434名患者接受ENTYVIO 300毫克治疗，持续52周，297名患者接受安慰剂治疗，持续52周。其中，769名患者患有溃疡性结肠炎，962名患者患有克罗恩病。患者平均暴露时间为259天(UC试验I和II)， 247天(CD试验I和III)。
在接受ENTYVIO治疗的患者中有52%报告了不良反应，而接受安慰剂治疗的患者中有45%报告了不良反应(UC试验I和II: ENTYVIO组49%，安慰剂组37%;CD试验I和III: 55%使用ENTYVIO, 47%使用安慰剂)。在接受ENTYVIO治疗的患者中，有7%报告了严重不良反应，而接受安慰剂治疗的患者中有4%报告了严重不良反应(UC试验I和II: ENTYVIO组为8%，安慰剂组为7%;CD试验I和III: 12%使用ENTYVIO, 9%使用安慰剂)。
最常见的不良反应是鼻咽炎、头痛、关节痛、恶心、发热、上呼吸道感染、疲劳、咳嗽、支气管炎、流感、背痛、皮疹、瘙痒、鼻窦炎、口咽痛和四肢疼痛(表2)(UC试验I和II以及CD试验I和III联合组中接受ENTYVIO治疗的患者报告率≥3%，比联合安慰剂组高≥1%)。
表2。entyvio治疗患者的不良反应发生率≥3%，比安慰剂组高≥1% (UC试验I和II*， CD试验I和III*)
| 不良反应 | ENTYVIO__ (N = 1434) |
安慰剂‡ (N = 297) |
| 鼻咽炎 | 13% | 7% |
| 头疼 | 12% | 11% |
| 关节痛 | 12% | 10％ |
| 恶心想吐 | 9％ | 8% |
| 发热 | 9％ | 7% |
| 上呼吸道感染 | 7% | 6% |
| 乏力 | 6% | 3% |
| 咳嗽 | 5% | 3% |
| 支气管炎 | 4% | 2% |
| 流感 | 4% | 3% |
| 背部疼痛 | 4% | 2% |
| 皮疹 | 3% | 1% |
| 瘙痒 | 3% | 1% |
| 鼻窦炎 | 3% | 1% |
| 口咽痛 | 3% | 1% |
| 四肢疼痛 | 3% | 1% |
| *在第0周和第2周(在进入UC试验II和CD试验III之前)和第6周至52周(UC试验I和CD试验I第6周无反应)接受开放标签ENTYVIO治疗的患者的数据包括在内。 __接受ENTYVIO治疗长达52周的患者。 ‡接受安慰剂治疗长达52周的患者。 |
||
UC试验I和II中的患者(n=279)和CD试验I和III中的患者(n=279)在第0周和第2周接受ENTYVIO，然后在第6周随机分配到安慰剂，最长可达52周，CD试验II(10周克罗恩病试验)中的患者(n=416)的安全性数据与表2中列出的相似。
输液相关反应和超敏反应
在临床试验中，曾报道过ENTYVIO给药后出现严重的输液相关反应和超敏反应，包括过敏反应警告和注意事项]。在UC试验I和II以及克罗恩试验I和III中，克罗恩病患者在第二次输注期间报告了1例过敏反应[1434例接受ENTYVIO治疗的患者中有1例(0.07%)]呼吸困难支气管痉挛,荨麻疹(脸红、皮疹、血压和心率升高)，并通过停止输注和抗组胺药和静脉注射氢化可的松进行治疗。
在UC试验I和II以及CD试验I和III中，4%接受ENTYVIO治疗的患者和3%接受安慰剂治疗的患者出现了输注相关反应(IRR)。在接受ENTYVIO治疗的患者中最常见的IRR(报告超过两次)是恶心、头痛、瘙痒、头晕、疲劳、输液相关反应、发热、荨麻疹和呕吐(在所有接受ENTYVIO治疗的患者中，这些不良反应的发生率均<1%)，没有报告的个别不良反应发生率高于1%。这些反应通常发生在输注后两小时内，无需治疗或抗组胺药和/或静脉氢化可的松治疗即可消退。在接受ENTYVIO治疗的患者中，只有不到1%的患者发生了研究者评估为严重的IRRs，而需要停止研究治疗的IRRs发生率<1%。
在临床试验中，对于有轻度内源性过敏反应或超敏反应的患者，允许医生用标准药物治疗(例如，抗组胺药、氢化可的松和/或对乙酰氨基酚)。
感染
在UC试验I和II以及CD试验I和III中，接受ENTYVIO治疗的患者感染率为0.85 /患者-年，而接受安慰剂治疗的患者感染率为0.7 /患者-年警告和注意事项]。感染主要包括鼻咽炎、上呼吸道感染、鼻窦炎,尿路感染。2%的患者因感染而停用ENTYVIO。
在UC试验I和II以及CD试验I和III中，使用ENTYVIO治疗的患者的严重感染率为0.07 /患者/年，而使用安慰剂治疗的患者的严重感染率为0.06 /患者/年。严重感染在克罗恩病患者中比溃疡性结肠炎患者更常见，肛门脓肿是克罗恩病患者中最常见的严重不良反应。在48个月的时间里，严重感染率没有增加。
在控制和开放标签长期扩展在用ENTYVIO治疗的成人试验中，有严重感染的报告，包括肛门感染脓肿，脓毒症(一些致命的),肺结核，沙门氏菌脓毒症,李斯特菌脑膜炎，梨形鞭毛虫病还有巨细胞病毒性结肠炎。
在UC试验I和II和CD试验I和III中，败血症，包括细菌性败血症和败血性冲击在1434例接受ENTYVIO治疗的患者中有4例(0.3%)，在297例接受安慰剂治疗的患者中有2例(0.7%)。在这些试验中，两名接受ENTYVIO治疗的克罗恩病患者因报告的败血症或感染性休克而死亡;这两名患者都有明显的合并症和复杂的住院过程，导致了死亡。在一项开放标签的长期扩展试验中，报告了其他脓毒症(一些致命)病例，包括细菌性脓毒症和脓毒性休克。在接受ENTYVIO治疗的溃疡性结肠炎或克罗恩病患者中，败血症发生率为每1000患者年2例。
在临床试验中，所有患者都接受了肺结核筛查。1例潜在的，肺结核在使用ENTYVIO的对照试验中被诊断。在此期间，还诊断出其他肺结核病例开放性试验。所有这些观察到的病例都发生在美国以外，并且没有患者有肺外表现。
肝损伤
有报道称，接受ENTYVIO治疗的患者转氨酶和/或胆红素升高[见]警告和注意事项]。在UC试验I和II以及CD试验I和III中，3例患者报告了严重的不良反应肝炎表现为转氨酶升高，伴有或不伴有胆红素升高，症状与肝炎一致(例如:不适恶心，呕吐，腹痛，厌食症）.这些不良反应发生在2 - 5次ENTYVIO剂量后;然而，根据病例报告信息，尚不清楚这些反应是药物引起的还是药物引起的自身免疫性病因。所有患者均在停止治疗后恢复，有些患者需要治疗皮质类固醇治疗。在对照试验中，在接受ENTYVIO治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，ALT和AST升高≥3倍ULN的发生率<2%。在开放标签试验中，又观察到一例严重肝炎。
恶性肿瘤
在UC试验I和II以及CD试验I和III中，恶性肿瘤(不包括发育不良和基底细胞癌在接受ENTYVIO治疗的1434例患者中，有6例(0.4%)出现了上述情况结肠癌(n = 2),移行细胞癌(n = 1),乳腺癌(n = 1),类癌肿瘤附录(n=1)和鳞状细胞癌(n = 1)。恶性肿瘤在297例(0.3%)接受安慰剂治疗的患者中，有一例(鳞状细胞癌）.
在正在进行的开放标签长期扩展试验中观察到的恶性肿瘤(不包括非典型增生和基底细胞癌)包括b细胞淋巴瘤乳腺癌;结肠癌症,恶性肝肿瘤肺恶性肿瘤;恶性黑色素瘤，肺癌初级神经内分泌癌,肾癌还有鳞状细胞癌。总体而言，临床试验中恶性肿瘤的数量很少;然而，长期暴露是有限的。
活疫苗和口服疫苗
没有关于活病毒感染继发传播的数据疫苗在接受ENTYVIO的患者中
在一项健康志愿者的安慰剂对照研究中，61名受试者被给予单次ENTYVIO 750mg剂量(推荐剂量的2.5倍)，62名受试者接受安慰剂肌肉内的疫苗接种与乙型肝炎表面抗原和口头霍乱疫苗肌肉注射三剂后重组乙型肝炎表面抗原，那些用ENTYVIO治疗没有降低保护率免疫力对肝炎B病毒。然而，那些暴露于ENTYVIO的人确实有较低的血清转化在接受两剂灭活口服霍乱疫苗后，与安慰剂相比，发病率和抗霍乱滴度。对其他口服疫苗的影响鼻患者是否接种疫苗尚不清楚。
免疫原性
与所有治疗性蛋白一样，它具有潜在的免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于检测的敏感性和特异性。此外，在测定中观察到的抗体(包括中和抗体)阳性发生率可能受到几个因素的影响，包括测定方法、样品处理、样品采集时间、伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将以下研究中vedolizumab的抗体发生率与其他研究或其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。
在UC试验I和II以及CD试验I和III中连续治疗52周的患者中，使用耐药电化学发光(ECL)方法静脉注射ENTYVIO的抗vedolizumab抗体的发生率为6%(1,427人中有86人)。在抗vedolizumab抗体检测呈阳性的86例患者中，20例患者持续呈阳性(两次或更多次研究访问)，56例患者产生了vedolizumab的中和抗体。在抗维多单抗抗体持续阳性的20例患者中，14例维多单抗血清浓度检测不到或降低[见]临床药理学]。抗维多单抗持续阳性的20例患者中有5例达到临床缓解在对照试验的第52周总的来说，静脉给药ENTYVIO后，抗维多单抗抗体的产生与不良反应没有明显的相关性。
上市后经验
在批准后使用ENTYVIO期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
免疫系统紊乱:速发型过敏反应(见警告和注意事项]
胃肠系统紊乱:急性胰腺炎
药物的相互作用
Natalizumab
因为有可能增加PML和其他感染，避免ENTYVIO与那他珠单抗合用。
TNF阻滞剂
由于可能增加感染风险，请避免同时使用ENTYVIO肿瘤坏死因子阻滞剂。
活疫苗
只有在获益大于风险的情况下，活疫苗才能与ENTYVIO同时使用[见]警告和注意事项]。
警告
的一部分“预防措施”部分
预防措施
输液相关反应和超敏反应
输液相关反应和超敏反应有报道，包括过敏反应、呼吸困难、支气管痉挛、荨麻疹、潮红、皮疹、血压和心率升高[见]不良反应]。这些反应可能在首次或随后输注ENTYVIO时发生，并可能在输注期间或输注后数小时内发生。
如果发生过敏反应或其他严重的输注相关反应或过敏反应，立即停止给药并开始适当的治疗。
感染
接受ENTYVIO治疗的患者发生感染的风险增加[见]不良反应]。在临床试验中最常见的感染报告，ENTYVIO的发生率高于安慰剂，涉及上呼吸道和鼻腔粘膜(如鼻咽炎、上呼吸道感染)。在接受ENTYVIO治疗的患者中也有严重感染的报道，包括肛门脓肿、败血症(一些致命)、结核病、沙门氏菌败血症、李斯特菌脑膜炎、贾第虫病和巨细胞病毒性结肠炎。
在感染得到控制之前，不建议活动性严重感染患者使用ENTYVIO。考虑在使用ENTYVIO治疗期间发生严重感染的患者不进行治疗。在考虑对有复发性严重感染史的患者使用ENTYVIO时要谨慎。考虑进行肺结核筛检(结核病)根据当地惯例。为进行性多灶性脑白质病(PML),看到的进行性多灶性脑白质病。
进行性多灶性脑白质病
PML是一种罕见且往往致命的疾病机会性感染的中枢神经系统(CNS)，已报道全身免疫抑制剂，包括另一种整合素受体拮抗剂。PML是由约翰·坎宁安(JC)病毒引起的，通常只发生在以下患者身上免疫功能不全的。在上市后环境中，已报道了一例具有多种促成因素的entyvio治疗患者的PML(例如:人类免疫缺陷病毒［艾滋病毒CD4细胞计数为300个/mm3的感染以及既往和合并感染免疫抑制）.虽然不太可能，但不能排除PML的风险。
监测使用ENTYVIO的患者是否有任何新的发病或恶化神经系统体征和症状。与PML相关的典型体征和症状多种多样，病程持续数天至数周，包括身体一侧进行性无力或四肢笨拙，视力障碍，思维、记忆和方向改变，导致混乱和人格改变。缺陷的进展通常会导致数周或数月的死亡或严重残疾。如果怀疑有PML，请停止给药，并参考说明书神经学家;如果确认，则永久停止给药。
肝损伤
有报道称，接受ENTYVIO治疗的患者转氨酶和/或胆红素升高。一般来说，转氨酶升高和胆红素升高合并无梗阻的证据通常被认为是严重肝损伤的重要预测因素，可能导致死亡或需要肝移植肝脏移植手术在一些病人中。以下患者应停用ENTYVIO黄疸或其他严重肝损伤的证据[见不良反应]。
活疫苗和口服疫苗
在开始使用ENTYVIO治疗之前，应根据现行免疫接种指南使所有患者了解最新的所有免疫接种情况[见]剂量和给药方法]。接受ENTYVIO的患者可以接受非活疫苗(例如:流感注射疫苗)，如果益处大于风险，可以接种活疫苗。没有关于在接受ENTYVIO治疗的患者中通过活疫苗继发传播感染的数据[见]不良反应]。
患者咨询信息
建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息）.
输液相关反应和超敏反应
如果患者在注射ENTYVIO期间或之后出现与过敏反应一致的症状，应立即报告[见]警告和注意事项]。
感染
告知患者服用ENTYVIO时可能更容易发生感染。指导患者告诉他们的医疗保健提供者，如果他们出现任何感染的迹象或症状[见]警告和注意事项]。
进行性多灶性脑白质病
告知患者进展性多病灶的白质脑病(PML)发生在接受某些整合素受体拮抗剂和系统性治疗的患者中免疫抑制剂产品。如果患者出现任何新的神经系统症状或恶化，应立即报告，因为这些可能是PML的指示[见]警告和注意事项]。
肝损伤
告知患者接受ENTYVIO治疗的患者转氨酶水平升高，伴有或不伴有胆红素升高。指导患者及时报告任何可能表明肝损伤的症状，包括疲劳、厌食、右上腹部不适、尿色深或黄疸[见]警告和注意事项]。
怀孕
告知患者，有一个妊娠登记来监测暴露于ENTYVIO的怀孕或怀孕妇女的妊娠结局[见]特定人群使用]。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
还没有在动物身上进行长期研究来评估致癌vedolizumab的潜力。目前还没有研究评估vedolizumab对生育能力可能的损害或致突变潜力。
特定人群使用
怀孕
妊娠暴露登记
有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于ENTYVIO的妇女的妊娠结局。有关登记处的信息可通过1-877-TAKEDA7(1-877-825-3327)获得。
风险概述
现有的药物警戒数据、正在进行的妊娠登记数据、已发表的病例报告和孕妇队列研究数据均未发现与ENTYVIO相关的重大出生缺陷风险。流产或者母体或胎儿的不良结局。对母亲和胎儿都有相关的风险炎症性肠病怀孕期间(见临床考虑）.在动物生殖研究中，静脉给兔和猴子注射vedolizumab，剂量是人推荐剂量的20倍，未观察到对胎儿的伤害数据）.
对于指定人群的主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，估计主要出生缺陷和流产的背景风险分别为2%至4%和15%至20%。
临床考虑
疾病相关的母体和胚胎/胎儿风险
已公布的数据表明，患有炎症性肠病的妇女发生不良妊娠结局的风险(炎症性肠病)与疾病活动性增加有关。不良妊娠结局包括早产(妊娠37周前)、婴儿出生体重过低(小于2500克)和小于胎龄在出生时。
胎儿/新生儿不良反应
妊娠期给药ENTYVIO可能影响孕妇的免疫反应在子宫内暴露的新生儿和婴儿。低水平ENTYVIO的临床意义在子宫内暴露的婴儿是未知的。使用活体或活体的安全性减毒暴露的婴儿是否接种疫苗尚不清楚。
数据
动物的数据
一项生殖研究在妊娠第7天对怀孕家兔进行了单次静脉注射，剂量高达100 mg/kg(约为人类推荐剂量的20倍)，并没有发现vedolizumab导致生育能力受损或对胎儿有害的证据。一项对猴子进行的产前和产后发育研究没有显示出任何证据不利影响静脉注射剂量高达100毫克/公斤(约为人类推荐剂量的20倍)对产前和产后发育的影响。
泌乳
风险概述
一项临床哺乳研究的数据显示，vedolizumab存在于人乳中。婴儿每日口服平均剂量为0.02 mg/kg/天(见数据）.在母乳喂养的婴儿中，全身接触量很低，因为单克隆抗体在体内大量降解胃肠道。目前还没有关于vedolizumab对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对ENTYVIO的临床需要以及ENTYVIO对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不利影响一并考虑。
数据
在9名患有活动性溃疡性结肠炎或克罗恩病的成年哺乳期妇女中进行了一项纯乳哺乳研究，在达到稳定状态并完成诱导期(在0、2和6周给予ENTYVIO)后，每8周静脉注射一次ENTYVIO。ENTYVIO在人乳中的平均浓度范围为0.03至0.26微克/毫升。婴儿平均每日口服剂量计算为0.02 mg/kg/天，为8周给药间隔内的平均浓度与150 mL/kg/天的标准化牛奶消耗量的乘积。
儿童使用
ENTYVIO在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
老年使用
ENTYVIO的临床试验没有纳入足够数量的65岁及以上的受试者(在对照3期试验中，46名65岁及以上的克罗恩病和溃疡性结肠炎患者接受了ENTYVIO治疗)，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。然而，在这些患者和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，其他报道的临床经验也没有发现老年患者和年轻患者之间的反应差异。
临床药理学
作用机制
Vedolizumab是一种人源化单克隆抗体，特异性结合α4β7整合素，阻断α4β7整合素与粘膜寻址蛋白细胞的相互作用附着力分子-1 (MAdCAM-1)并抑制记忆t淋巴细胞的迁移内皮在发炎胃肠实质组织。Vedolizumab不结合或抑制α4β1和αEβ7整合素的功能，也不拮抗α4整合素与血管细胞粘附分子-1 (VCAM-1)
α4β7整合素在优先迁移到胃肠道的记忆t淋巴细胞的离散亚群表面表达。MAdCAM-1主要在肠道上表达内皮并在t淋巴细胞归巢到肠道淋巴组织中起关键作用。α4β7整合素与MAdCAM-1的相互作用被认为是溃疡性结肠炎和克罗恩病慢性炎症的重要因素。
药效学
在使用ENTYVIO的临床试验中，剂量范围为0.2至10mg /kg(包括推荐剂量以外的剂量)，观察到参与肠道免疫监测的循环淋巴细胞亚群上α4β7受体的饱和。
在健康受试者和溃疡性结肠炎或克罗恩病患者中使用ENTYVIO的临床试验中，剂量范围为0.2 - 10mg /kg和180 - 750mg(包括推荐剂量以外的剂量)，vedolizumab不会升高中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、b -辅助粒细胞和细胞毒性t淋巴细胞，总记忆辅助t淋巴细胞，单核细胞或自然杀伤细胞。
观察到胃肠道炎症的减少直肠通过组织病理学评估，与安慰剂对照组相比，暴露于ENTYVIO 4或6周的2期溃疡性结肠炎患者的活检标本。
在一项对14名健康受试者的研究中，ENTYVIO不影响CD4+淋巴细胞细胞计数，CD8+淋巴细胞计数，或CD4+:CD8+比值脑脊液(见药物动力学]。
药物动力学
溃疡性结肠炎和克罗恩病患者在第0周和第2周静脉输注300 mg ENTYVIO 30分钟，从第6周开始每8周静脉输注300 mg ENTYVIO，观察到类似的药代动力学(表3)。
表3。溃疡性结肠炎和克罗恩病患者*的Vedolizumab平均±SD浓度
| 患者人群 | 第0至第6周 | 第6至52周ENTYVIO每8周 |
| 第6周谷血药浓度(mcg/mL) | 第46周谷血药浓度__(微克/毫升) | |
| 溃疡性结肠炎 | 26.3±12.9 (N = 210) |
11.2±7.2 (N = 77) |
| 克罗恩氏病 | 27.4±19.2 (N = 198) |
13.0±9.1 (N = 72) |
| * UC试验I和II以及CD试验I和III患者的数据，有药代动力学数据;排除了抗维多单抗抗体患者的数据。 __稳态谷血清浓度。 |
||
观察到持续抗维多单抗抗体的存在可显著降低维多单抗的血清浓度，降至无法检测或可忽略的水平(n=20)[见]不良反应]。
Vedolizumab清除依赖于线性和非线性途径;非线性间隙随浓度的增加而减小。群体药代动力学分析表明，300 mg剂量下，线性清除率约为0.157 L/d，血清半衰期约为25 d，分布体积约为5 L。
未检测到Vedolizumab脑脊髓液在单次静脉给药450 mg ENTYVIO(推荐剂量的1.5倍)5周后，14名健康受试者的脑脊液(CSF)。
特定的人群
人群药代动力学分析显示，疾病状态严重程度、体重、既往TNF阻滞剂治疗、年龄(18 ~ 78岁)、血清白蛋白，共施用免疫调节剂(包括硫唑嘌呤，6-巯嘌呤(甲氨蝶呤)和共给药氨基水杨酸对ENTYVIO的药代动力学没有临床意义的影响。
韦多单抗在肾功能或肝功能不全患者中的药代动力学尚未研究。
临床研究
溃疡性结肠炎的临床研究
ENTYVIO的安全性和有效性在两项随机、双盲、安慰剂对照试验(UC试验I和II)中进行了评估，受试者为中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)的成人患者，Mayo评分为6至12分内窥镜检查分二分或三分。梅奥评分范围从0到12，有四个子量表，每个子量表的得分从0(正常)到3(最严重):凳子频率,直肠出血，内窥镜检查结果，以及医生的整体评估。内窥镜评分为2分由标记定义红斑缺乏血管形态、易碎和侵蚀;内窥镜评分为3分的定义为自发性出血和溃疡。
在美国入组的患者在过去5年期间对免疫调节剂治疗(如硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤)反应不充分或不耐受和/或对TNF阻滞剂反应不充分、反应丧失或不耐受。在美国以外，如果患者在过去的5年时间里是皮质类固醇依赖的(即，在没有UC症状复发的情况下无法成功减少皮质类固醇)，或者对皮质类固醇反应不足或不耐受，那么先前接受皮质类固醇治疗就足以进入。
过去曾接受过natalizumab治疗的患者，以及在过去60天内接受过TNF阻滞剂治疗的患者被排除在研究对象之外。不允许同时使用natalizumab或TNF阻滞剂。
UC试验一
在UC试验I中，374名患者以双盲方式(3:2)随机分组，在第0周和第2周静脉输注ENTYVIO 300mg或安慰剂。第6周进行疗效评估。在第6周之前，允许同时使用稳定剂量的氨基水杨酸盐、皮质类固醇(强的松剂量≤30mg /天或同等剂量)和免疫调节剂(硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤)。
基线时，患者接受皮质类固醇(54%)、免疫调节剂(硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤)(30%)和/或氨基水杨酸(74%)。39%的患者对TNF阻滞剂治疗反应不足、反应丧失或不耐受。18%的患者对先前的皮质类固醇治疗反应不足，无法逐渐减少或不耐受(即，先前未接受免疫调节剂或TNF阻滞剂)。ENTYVIO组的中位基线Mayo评分为9分，安慰剂组为8分。
在UC试验I中，与安慰剂治疗的患者相比，接受ENTYVIO治疗的患者在第6周获得临床缓解的比例更高(定义见表4)。与安慰剂治疗的患者相比，接受ENTYVIO治疗的患者在第6周获得临床缓解的比例更高(定义见表4)。此外，接受ENTYVIO治疗的患者在第6周内镜下粘膜外观改善的比例更高(定义见表4)。
表4。在第6周达到疗效终点的患者比例(UC试验I)
| 端点 | 安慰剂 N = 149 |
ENTYVIO N = 225 |
假定值 | 治疗差异和95% CI |
| 第6周临床反应* | 26% | 47% | < 0.001 | 22% (12%, 32%) |
| 临床缓解期__在第六周 | 5% | 17% | 0.001 | 12% (5%, 18%) |
| 内镜下粘膜外观的改善‡在第六周 | 25% | 41% | 0.001 | 16% (6%, 26%) |
| *临床反应:完全Mayo评分较基线降低≥3分和≥30%，同时直肠出血亚评分降低≥1分或绝对直肠出血亚评分≤1分。 __临床缓解:完全梅奥评分≤2分，无单项评分>1分。 ‡内镜下粘膜外观改善:梅奥内镜评分为0分(正常或不活跃疾病)或1分(红斑，血管模式减少，轻度易损)。 |
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UC试验II
为了在UC试验II中随机分配治疗，患者必须在第6周接受ENTYVIO治疗并有临床反应。患者可能来自UC I期试验，也可能来自接受ENTYVIO开放标签治疗的组。
在UC试验II中，373名患者在第6周开始以双盲方式(1:1:1)随机分配到以下方案之一:ENTYVIO每8周300毫克，ENTYVIO每四周300毫克或安慰剂每四周。第52周进行疗效评估。允许同时使用氨基水杨酸盐和皮质类固醇直至第52周。伴随免疫调节剂(硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤)在美国以外被允许使用，但在美国不允许超过第6周
在第6周，患者接受皮质类固醇(61%)、免疫调节剂(硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤)(32%)和氨基水杨酸盐(75%)。32%的患者对TNF阻滞剂治疗反应不足、反应丧失或不耐受。在第6周，ENTYVIO每8周组、ENTYVIO每4周组和安慰剂组的Mayo评分中位数为8分。在第6周达到临床反应并接受皮质类固醇治疗的患者需要在第6周开始皮质类固醇减量治疗方案。
在UC试验II中，与安慰剂相比，接受ENTYVIO治疗的患者在第52周获得临床缓解的比例更高，并保持了临床缓解(第6周和第52周均有临床缓解)(表5)。此外，与安慰剂相比，接受ENTYVIO治疗的患者在第6周和第52周均有临床缓解的比例更高。并且在第52周时粘膜内窥镜外观有所改善(表5)。在第6周获得临床缓解并在基线时接受皮质类固醇药物治疗的患者亚组中，与安慰剂停用皮质类固醇药物治疗组相比，ENTYVIO组中更大比例的患者在第52周时处于临床缓解状态(表5)。
与每8周给药方案相比，ENTYVIO每4周给药方案没有显示出额外的临床益处。每4周给药的方案并不是推荐的给药方案剂量和给药方法]。
表5所示。在第52周达到疗效终点的患者比例* (UC试验II)
| 端点 | 安慰剂__ N = 126 |
ENTYVIO 每8 周 N = 122 |
假定值 | 治疗差异和95% CI |
| 第52周临床缓解 | 16% | 42% | < 0.001 | 26% (15%, 37%) |
| 第6周和第52周的临床反应 | 24% | 57% | < 0.001 | 33% (21%, 45%) |
| 内镜下粘膜外观的改善‡在第52周 | 20％ | 52% | < 0.001 | 32% (20%, 44%) |
| 第6周和第52周临床缓解 | 9％ | 21% | 0.008 | 12% (3%, 21%) |
| 无皮质类固醇临床缓解§ | 14%§ | 31%§ | 0.012 | 18% (4%, 31%) |
| *患者必须在第6周达到临床缓解才能继续进行UC试验II。这一组包括在第6周没有临床缓解的患者。 __安慰剂组包括在第0周和第2周接受ENTYVIO治疗的患者，并从第6周到第52周随机接受安慰剂治疗。 ‡内镜下粘膜外观改善:第52周梅奥内镜评分为0(正常或不活跃疾病)或1(红斑，血管模式减少，轻度易损)。 §无皮质类固醇临床缓解:在基线接受皮质类固醇和第6周临床缓解的患者亚组中进行评估(安慰剂组n=72, ENTYVIO组n=70，每8周)。无皮质类固醇临床缓解被定义为该亚组中在第52周停止使用皮质类固醇并在第52周处于临床缓解的患者比例。 |
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克罗恩病的临床研究
ENTYVIO的安全性和有效性在3项随机、双盲、安慰剂对照临床试验(CD试验I、II和III)中进行评估，试验对象为中度至重度活动性克罗恩病(Crohn 's disease Activity Index [CDAI]评分为220 - 450)的成人患者。1
在美国入组的患者在过去5年期间对免疫调节剂治疗(如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或甲氨蝶呤)反应不充分或不耐受和/或对一种或多种TNF阻滞剂反应不充分、反应丧失或不耐受。在美国以外，如果患者在过去的5年时间里是皮质类固醇依赖的(即，在没有CD症状复发的情况下无法成功减少皮质类固醇)，或者对皮质类固醇反应不足或不耐受，那么之前接受过皮质类固醇治疗就足以进入。
过去曾接受过natalizumab治疗的患者，以及在过去30至60天内接受过TNF阻滞剂治疗的患者被排除在研究对象之外。不允许同时使用natalizumab或TNF阻滞剂。
CD试验一
在CD试验I中，368名患者以双盲方式(3:2)随机分配，在第0周和第2周静脉输注ENTYVIO 300 mg或安慰剂。第6周进行疗效评估。在第6周之前，允许同时使用稳定剂量的氨基水杨酸盐、皮质类固醇(强的松剂量≤30mg /天或同等剂量)和免疫调节剂(硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或甲氨蝶呤)。
基线时，患者接受皮质类固醇(49%)、免疫调节剂(硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或甲氨蝶呤)(35%)和/或氨基水杨酸(46%)。48%的患者对TNF阻滞剂治疗反应不足、反应丧失或不耐受。17%的患者对先前的皮质类固醇治疗反应不足，无法逐渐减少，或不耐受(即，先前未接受免疫调节剂或TNF阻滞剂)。ENTYVIO组的中位基线CDAI评分为324分，安慰剂组为319分。
在CD试验I中，在第6周，与安慰剂相比，接受ENTYVIO治疗的患者达到临床缓解(定义为CDAI≤150)的百分比具有统计学意义(表6)。然而，在第6周，表现出临床缓解的患者百分比(定义为CDAI评分从基线下降≥100分)的差异无统计学意义。
CD试验II
与cdi试验相比，cdii试验招募了更多的患者，这些患者在过去5年期间对一种或多种TNF阻滞剂反应不足、反应丧失或不耐受(76%);这是主要的分析人群。在CD试验II中，416名患者以双盲方式(1:1)随机分配，在第0、2和6周接受ENTYVIO 300 mg或安慰剂。在第6周和第10周进行疗效评估。在第10周之前，允许同时使用氨基水杨酸、皮质类固醇和免疫调节剂(硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或甲氨蝶呤)。
基线时，患者接受皮质类固醇(54%)、免疫调节剂(硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或甲氨蝶呤)(34%)和氨基水杨酸盐(31%)。ENTYVIO组的中位基线CDAI评分为317分，安慰剂组为301分。
对于主要终点(第6周的临床缓解)，ENTYVIO治疗与安慰剂相比没有统计学上显著的改善(表6)。次要终点(包括第10周的评估)没有进行测试，因为主要终点没有统计学意义。
表6所示。第6周临床缓解的患者比例(CD试验I和II)
| 安慰剂 | ENTYVIO | 假定值 | 治疗差异和95% CI | |
| CD试验一: 第6周临床缓解* |
7% (10/148) |
15% (32/220) |
0.041‡ | 8% (1%, 14%) |
| CD试验II__： 第6周临床缓解* |
12% (19/157) |
15% (24/158) |
NS§ | 3% (-5%, 11%) |
| 临床缓解:CDAI≤150 __试验II的主要分析人群是对一种或多种TNF阻滞剂反应不足、反应丧失或不耐受的患者(占总人群的76%)。 ‡两个主要终点的多重比较调整了p值 §NS:无统计学意义(次要终点包括第10周的评估没有进行测试，因为CD试验II的主要终点没有统计学意义) |
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CD试验III
为了在CD试验III中随机分配治疗，患者必须在第6周接受ENTYVIO治疗并处于临床缓解(定义为CDAI评分较基线下降≥70分)。患者可能来自cdi试验，也可能来自接受ENTYVIO开放标签治疗的组。
在CD试验III中，461名患者在第6周开始以双盲方式(1:1:1)随机分配到以下方案之一:ENTYVIO每8周300 mg, ENTYVIO每4周300 mg或安慰剂每4周。第52周进行疗效评估。允许同时使用氨基水杨酸盐和皮质类固醇直至第52周。在美国以外允许同时使用免疫调节剂(硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或甲氨蝶呤)，但在美国不允许超过第6周
在第6周，患者接受皮质类固醇(59%)、免疫调节剂(硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或甲氨蝶呤)(31%)和氨基水杨酸盐(41%)。51%的患者对TNF阻滞剂治疗反应不足、反应丧失或不耐受。在第6周，ENTYVIO每8周组的中位CDAI评分为322,ENTYVIO每4周组的中位CDAI评分为316，安慰剂组的中位CDAI评分为315。在第6周达到临床缓解(CDAI评分较基线下降≥70)并接受皮质类固醇治疗的患者需要在第6周开始皮质类固醇减量治疗方案。
在CD试验III中，与安慰剂相比，ENTYVIO组患者在第52周达到临床缓解(定义为CDAI评分≤150)的比例更高。与安慰剂组相比，接受ENTYVIO治疗的患者在第52周出现临床缓解(定义为CDAI评分较基线下降≥100)的比例更高(表7)。在基线接受皮质类固醇治疗和第6周出现临床缓解的患者亚组中(定义为CDAI评分较基线下降≥70)，与停止使用安慰剂的皮质类固醇相比，在第52周接受ENTYVIO治疗的患者比例更高，并且在第52周临床缓解(表7)。
与每8周给药方案相比，ENTYVIO每4周给药方案没有显示出额外的临床益处。每4周给药的方案并不是推荐的给药方案剂量和给药方法]。
表7所示。在第52周达到疗效终点的患者比例* (CD试验III)
| 安慰剂__ N = 153 |
ENTYVIO 每8 周 N = 154 |
假定值 | 治疗差异和95% CI | |
| 临床缓解期‡在第52周 | 22% | 39% | 0.001 | 17% (7%, 28%) |
| 临床反应§在第52周 | 30％ | 44% | 0.013 | 13% (3%, 24%) |
| 无皮质类固醇临床缓解# | 16%# | 32%# | ０．０１５ | 16% (3%, 29%) |
| *该组包括在第6周未达到临床缓解的患者。患者必须在第6周达到临床缓解(定义为CDAI较基线下降≥70)才能继续进入CD试验III。 __安慰剂组包括在第0周和第2周接受ENTYVIO治疗的患者，并从第6周到第52周随机接受安慰剂治疗 ‡临床缓解:CDAI≤150 §临床反应:CDAI较基线降低≥100 #无皮质类固醇临床缓解:在第6周接受皮质类固醇基线和临床缓解(定义为CDAI比基线下降≥70)的患者亚组中进行评估(安慰剂组n=82, ENTYVIO组n=82，每8周)。无皮质类固醇临床缓解被定义为该亚组中患者的比例达到 在第52周停用皮质类固醇，并在第52周临床缓解。 |
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无皮质类固醇临床缓解被定义为该亚组中在第52周停止使用皮质类固醇并在第52周处于临床缓解的患者比例。
患者信息
ENTYVIO
(嗯，我不知道)
静脉注射用(vedolizumab)
关于ENTYVIO我应该知道的最重要的信息是什么?
ENTYVIO可能会导致严重的副作用，包括:
- 输液相关及严重过敏反应。这些反应可能发生在您接受ENTYVIO治疗期间或治疗后数小时。如果你有过敏反应，你可能需要治疗。如果您在注射ENTYVIO期间或之后出现以下任何症状，请立即告知您的医疗保健提供者或寻求医疗帮助:皮疹、瘙痒、嘴唇、舌头、喉咙或面部肿胀、呼吸急促或呼吸困难，喘息，头晕，感觉热，或心慌(感觉你的心跳在加速)。
- 感染。ENTYVIO可能会增加严重感染的风险。在服用ENTYVIO之前和在使用ENTYVIO治疗期间，如果您认为自己有感染或有感染症状，如发烧、发冷、肌肉疼痛、咳嗽、呼吸急促、流鼻涕，喉咙痛、身体皮肤发红或疼痛、疲倦或排尿时疼痛。
- 进行性多灶性脑白质病(PML)。免疫系统较弱的人可能会患上进行性多灶性脑白质病(PML)(一种罕见的、由病毒引起的严重脑部感染)。虽然在接受ENTYVIO期间不太可能发生PML，但不能排除PML的风险。PML可导致死亡或严重残疾。目前还没有已知的治疗、预防或治愈PML的方法。如果您有以下任何症状，请立即告知您的医疗保健提供者:思维混乱或问题，失去平衡，走路或说话方式的改变，身体一侧力量减弱或虚弱，视力模糊或视力丧失。
- 肝脏问题。接受ENTYVIO治疗的患者可能出现肝脏问题。如果您有以下任何症状，请立即告知您的医疗保健提供者:疲劳、食欲不振、右侧胃(腹部)疼痛、尿色变深或皮肤和眼睛发黄(黄疸)。
看到“ENTYVIO可能有哪些副作用?，了解更多有关副作用的信息。
ENTYVIO是什么?
ENTYVIO是一种用于成人的处方药，用于治疗:
- 中度至重度活动性溃疡性结肠炎。
- 中度到重度活动性克罗恩病
目前尚不清楚ENTYVIO对18岁以下儿童是否安全有效。
哪些人不应该接受ENTYVIO?
不接受ENTYVIO，如果你对ENTYVIO或ENTYVIO中的任何成分有过敏反应。有关ENTYVIO的完整成分列表，请参阅本用药指南的末尾。
在接受ENTYVIO之前，请告知您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:
- 有感染，认为自己可能有感染或感染不断复发(见“关于ENTYVIO我应该知道的最重要的信息是什么?”)。
- 肝脏有问题。
- 患有结核病或曾与结核病患者密切接触。
- 最近已接种或计划接种疫苗。在开始使用ENTYVIO治疗之前，请咨询您的医疗保健提供者，以便更新您的疫苗。
- 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚ENTYVIO是否会伤害您未出生的宝宝。如果您在服用ENTYVIO期间怀孕，请立即告知您的医疗保健提供者。
- 怀孕注册表:在怀孕期间使用ENTYVIO的妇女有一个妊娠登记。此登记的目的是收集有关您和您的宝宝的健康信息。与您的医疗保健提供者讨论如何参加此注册，或者您可以致电1-877-825-3327联系注册中心进行注册。
- 正在哺乳或计划哺乳。ENTYVIO会进入你的母乳。如果您服用ENTYVIO，请咨询您的医疗保健提供者，了解喂养宝宝的最佳方式。
告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。特别是告诉你的医疗保健提供者，如果你服用或最近服用Tysabri (natalizumab)， a肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂，一种能削弱你的免疫系统(免疫抑制剂)或皮质类固醇药物。
我将如何获得ENTYVIO?
- ENTYVIO是通过放置在手臂静脉(静脉输注)的针头给予的。
- ENTYVIO在大约30分钟的时间内给你。
- 您的医疗保健提供者将在输注ENTYVIO期间和之后监测您的副作用，以查看您是否对治疗有反应。
ENTYVIO可能有哪些副作用?
ENTYVIO可能会导致严重的副作用，请参阅“关于ENTYVIO我应该知道的最重要的信息是什么?”
ENTYVIO最常见的副作用包括:普通感冒头痛、关节痛、恶心、发烧、鼻子和喉咙感染、疲劳、咳嗽、支气管炎、流感、背部疼痛，皮疹，瘙痒，窦感染，喉咙痛，四肢疼痛。
这些并不是ENTYVIO可能的全部副作用。
打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
关于ENTYVIO的一般信息
药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关ENTYVIO的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。
ENTYVIO的成分是什么?
有效成分:vedolizumab
活性成分:精氨酸盐酸、组氨酸、组氨酸单盐酸盐、聚山梨酸80和蔗糖
本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。
从
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