Embeda

描述

本品为口服缓释胶囊，内含微丸吗啡硫酸根与盐酸纳曲酮的比例为100:4。硫酸吗啡是一种受体激动剂盐酸纳曲酮是一种拮抗剂在——阿片样物质受体。

每个ememda缓释胶囊含有以下所有强度共同的非活性成分:滑石粉、甲基丙烯酸氨共聚物、糖球、乙基纤维素、氯化钠、聚乙二醇、羟丙基纤维素、癸二酸二丁酯、甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸二乙酯、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和抗坏血酸。

胶囊的外壳含有明胶FD&C黄10号(ememda 20毫克/0.8毫克)、FD&C红3号、FD&C蓝1号(ememda 30毫克/1.2毫克)、FD&C红28号、FD&C红40号、FD&C蓝1号(ememda 50毫克/2毫克)、FD&C红28号、FD&C红40号、FD&C蓝1号(ememda 60毫克/2.4毫克)、FD&C蓝1号、FD&C红40号、FD&C黄6号(ememda 80毫克/3.2毫克)、FD&C黄10号、FD&C蓝1号(ememda 100毫克/4毫克)。

硫酸吗啡

硫酸吗啡的化学名称为7,8-二脱氢-4,5 α-环氧-17-甲基吗啡-3,6 α-硫酸二醇(2:1)(盐)五水化合物。实验式为(C)₁₇H₁₉没有_3.）₂•H₂所以₄•5 h₂它的分子量是758.85。

硫酸吗啡是一种无味的白色结晶粉末，有苦味。它的溶解度是21分之一的水和1000分之一的酒精，但实际上不溶于氯仿或醚。吗啡的辛醇:水分配系数为1.42 at生理第三系的pH和pKb为7.9氮(主要在pH 7.4电离)。其结构公式为:

环丙甲羟二羟吗啡酮盐酸盐

盐酸纳曲酮的化学名称为(5α)-17-(环丙基甲基)-4,5-环氧-3,14-二羟吗啡酮-6- 1盐酸。实验式是C_20.H₂₃没有₄•HCl，分子量为377.46。

盐酸纳曲酮是一种白色至微灰白色粉末，可溶于水。其结构公式为:

迹象

emeda适用于严重到需要每天、24小时、长期阿片类药物治疗且替代治疗方案不足的疼痛管理。

使用限制

• 由于阿片类药物即使在推荐剂量下也存在成瘾、滥用和误用的风险，并且由于使用缓释阿片类药物制剂过量和死亡的风险更大，因此保留ememda用于替代治疗方案(例如，非阿片类镇痛药或速释阿片类镇痛药)无效、不能耐受或在其他方面不足以提供充分疼痛管理的患者。
• emeda不被认为是一种按需镇痛药。

剂量和给药方法

初始剂量

仅应由在使用强效阿片类药物治疗慢性疼痛方面知识渊博的卫生保健专业人员开处方。

emeda 100mg / 4mg胶囊仅适用于对药效相当的阿片类药物具有耐受性的患者。阿片类药物耐受的患者是那些服用一周或更长时间，每天至少60毫克吗啡，每天至少30毫克口服羟考酮，每天至少8毫克口服氢吗啡酮，或等镇痛剂量的另一种阿片类药物的患者。

考虑到患者先前的镇痛治疗经历和成瘾、滥用和误用的危险因素，为每个患者单独启动给药方案警告和预防措施]。密切监测患者的呼吸抑制，特别是在开始使用emeda治疗的前24-72小时内[见]警告和预防措施]。

胶囊必须整个服用。粉碎、咀嚼或溶解emeda胶囊将导致吗啡无法控制的释放，并可能导致过量或死亡警告和预防措施]。不能吞咽emeda的患者应指示将胶囊内容物撒在苹果酱上，并立即吞咽，不要咀嚼[见]嵌入式软件的管理]。

每天一次(每24小时)或每天两次(每12小时)给药。

首个阿片类镇痛药的应用

开始使用emeda，每24小时口服20 mg/0.8 mg胶囊。

对阿片类药物不耐受的患者使用emeda

非阿片类药物耐受患者的起始剂量为emeda 20mg /0.8 mg，每24小时口服一次。阿片类药物耐受的患者是那些在一周或更长时间内接受至少每天口服吗啡60毫克，每小时透皮芬太尼25微克，每天口服羟考酮30毫克，每天口服氢吗啡酮8毫克，每天口服羟吗啡酮25毫克，或等镇痛剂量的另一种阿片类药物的患者。

对阿片类药物不耐受的患者使用较高的起始剂量可能导致致命的呼吸抑制。

从其他阿片类药物到emeda的转换

临床试验没有确定其他阿片类药物到emeda的转换比率。当开始emeda治疗时，停用所有其他全天阿片类药物，并开始使用emeda每24小时口服30毫克的剂量。

虽然有现成的有用的阿片类药物当量表，但不同阿片类药物和产品的相对效力在患者之间存在很大差异。因此，低估患者24小时口服吗啡需求并提供抢救药物(例如，立即释放吗啡)比高估和管理不良反应更安全。

从其他口服吗啡制剂到emeda的转换

接受其他口服吗啡制剂的患者可以通过将患者每日口服吗啡总剂量的一半作为每日两次的ememda，或将每日口服吗啡总剂量作为每日一次的ememda来转换为ememda。没有数据支持每隔12小时服用一次以上的emeda的有效性或安全性。

从静脉注射吗啡或其他阿片类药物到emeda的转换

当从静脉注射吗啡或其他非吗啡阿片类药物(静脉注射或口服)转换为emeda时，请考虑以下几点:

注射吗啡与口服吗啡的比例：口服吗啡2毫克至6毫克可能相当于口服吗啡1毫克的镇痛效果。一般来说，口服吗啡的剂量是每日注射吗啡需要量的三倍就足够了。

其他口服或肠外阿片类药物与口服吗啡的比例：由于缺乏这类镇痛替代的系统证据，目前还没有具体的建议。已发表的相对效力数据是可用的，但这些比率是近似值。一般来说，以每日吗啡需要量的一半作为初始剂量，通过补充速释吗啡来控制止痛不足。

从美沙酮到emeda的转换

当从美沙酮转为其他阿片类激动剂时，密切监测尤为重要。美沙酮和其他阿片类激动剂之间的比例可能因先前剂量暴露的函数而有很大差异。美沙酮的半衰期很长，可以在血浆中积累。

由于emeda制剂的缓释特性，emeda的第一剂量可与任何速释阿片类药物的最后剂量一起服用。

滴定和维持治疗

单独滴定的剂量，以提供足够的镇痛和最小化不良反应。持续重新评估接受emeda的患者，以评估疼痛控制的维持情况和不良反应的相对发生率，并监测成瘾、滥用或误用的发展。在止痛需求变化期间(包括初始滴定)，处方医师、医疗团队其他成员、患者和护理人员/家属之间的频繁沟通非常重要。在慢性治疗期间，定期重新评估阿片类镇痛药的持续需求。

如果疼痛程度增加，尝试确定疼痛增加的来源，同时调整emeda剂量以减少疼痛程度。由于稳态血浆浓度在24至36小时内接近，因此可以每1至2天调整一次emeda剂量。

出现突破性疼痛的患者可能需要增加emeda的剂量，或者可能需要使用适当剂量的立即释放镇痛药进行抢救。如果在剂量稳定后疼痛水平增加，在增加emeda剂量之前尝试确定疼痛增加的来源。对于每日一次给药的止痛不足的患者，可考虑每日两次给药。

如果观察到不可接受的阿片类药物相关不良反应，则可以减少随后的剂量。调整剂量以在疼痛管理和阿片类药物相关不良反应之间取得适当的平衡。

停止使用嵌入式软件

当患者不再需要用emeda治疗时，每2至4天逐渐降低剂量，以防止身体依赖的患者出现戒断的体征和症状。不要突然停止使用emeda。

嵌入式软件的管理

指导患者完整吞下emeda胶囊。这种胶囊含有由吗啡和隔离纳曲酮组成的颗粒。胶囊中的颗粒不能被压碎、溶解或咀嚼，因为有可能迅速释放和吸收致命剂量的吗啡警告和预防措施]。通过粉碎、咀嚼或溶解微丸等方式改变的emeda胶囊可释放出足够的纳曲酮，促使阿片类药物依赖者戒断警告和预防措施]。

或者，可以将内含物洒在苹果酱上，然后吞下。此方法仅适用于能够可靠地吞咽苹果酱而无需咀嚼的患者。其他食物没有经过测试，不应该代替苹果酱。指导患者:

• 将颗粒撒在少量苹果酱上，立即食用，不要咀嚼。
• 漱口，确保所有颗粒都被吞下。
• 将内含物洒在苹果酱上后，丢弃任何未使用的部分。

不要通过鼻胃管或胃管给药。

如何提供

剂型及剂量

EMBEDA胶囊含有乳白色到浅褐色的球状颗粒，有一个不透明的外层胶囊，颜色如下所示，有六种剂量强度。

每粒20毫克/0.8毫克缓释胶囊含有20毫克硫酸吗啡和0.8毫克盐酸纳曲酮，装在两种色调的黄色不透明胶囊中，深色调的瓶盖上用灰色墨水印着“ememda”字样，圆周的四分之三处有一条灰色带。浅色调的机身上有一个灰色圆圈反印的“20”。

每粒30毫克/1.2毫克缓释胶囊含有30毫克硫酸吗啡和1.2毫克盐酸纳曲酮，胶囊为两种色调的蓝紫色不透明胶囊，深色调的瓶盖上用灰色墨水印着“ememda”字样，圆周的四分之三处有一条灰色带。浅色调的车身上有一个灰色圆圈反印的“30”。

每粒50毫克/2毫克缓释胶囊含有50毫克硫酸吗啡和2毫克盐酸纳曲酮，装在两种色调的蓝色不透明胶囊中，深色调的瓶盖上用灰色墨水印着“ememda”字样，圆周的3 / 4处有一条灰色带。浅色调的车身上用灰色圆圈反向印着“50”字样。

每粒60毫克/2.4毫克缓释胶囊含有60毫克硫酸吗啡和2.4毫克盐酸纳曲酮，装在两种色调的粉色不透明胶囊中，深色调的瓶盖上用灰色墨水印着“ememda”字样，圆周的四分之三处有一条灰色带。浅色调的车身上用灰色圆圈反向印着“60”字样。

每粒80毫克/3.2毫克缓释胶囊含有80毫克硫酸吗啡和3.2毫克盐酸纳曲酮，胶囊为两种色调的浅桃色不透明细长胶囊，深色调的瓶盖上用灰色墨水印着“ememda”字样，圆周的四分之三处有一条灰色带。浅色调的车身有一个灰色圆圈反向印刷的“80”。

每个100毫克/4毫克缓释胶囊含有100毫克硫酸吗啡和4毫克盐酸纳曲酮，装在两种色调的绿色不透明胶囊中，深色调的瓶盖上用灰色墨水印着“ememda”字样，圆周的3 /4处有一条灰色带。浅色调的机身上有一个灰色圆圈反印的“100”。

储存和处理

	emeda 20 mg/0.8 mg	emeda 30mg /1.2 mg	embed 50 mg/2 mg	emeda 60mg /2.4 mg	emeda 80mg /3.2 mg	100毫克/4毫克
硫酸吗啡	20毫克	30毫克	50毫克	60毫克	80毫克	100毫克
隔离盐酸纳曲酮	0.8毫克	12毫克	2毫克	2.4毫克	3.2毫克	4毫克
对于所有的力量，深色的帽子有“emeda”用灰色墨水印刷，并在圆周的%左右有一个单一的灰色带。	两种色调，黄色不透明硬明胶胶囊。浅色调的机身上有一个灰色圆圈反印的“20”。	两种色调，蓝紫色不透明硬明胶胶囊。浅色调的车身上有一个灰色圆圈反印的“30”。	两种色调，蓝色不透明硬明胶胶囊。浅色调的车身上用灰色圆圈反向印着“50”字样。	两种色调，粉红色不透明硬明胶胶囊。浅色调的车身上用灰色圆圈反向印着“60”字样。	两种色调，浅桃色不透明拉长硬明胶胶囊。浅色调的车身有一个灰色圆圈反向印刷的“80”。	两种色调，绿色不透明硬明胶胶囊。浅色调的机身上有一个灰色圆圈反印的“100”。
瓶子的大小	75 cc	75 cc	75 cc	75 cc	75 cc	75 cc
瓶数	30胶囊	30胶囊	30胶囊	30胶囊	30胶囊	30胶囊
NDC #	60793-430-20	60793-431-20	60793-433-20	60793-434-20	60793-435-20	60793-437-20

保存在25°C(77°F);允许在15°和30°C(59°和86°F)之间的偏移。在密封，防篡改，防儿童，防光的容器中分发。

分发方:基因泰克美国公司，罗氏集团成员，1 DNA Way，南旧金山，CA 94080-4990。修订日期:2014年10月

副作用

以下严重不良反应在标签的其他地方进行了讨论:

• 成瘾、滥用和误用[参见警告和预防措施]
• 危及生命的呼吸抑制警告和预防措施]
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[见]警告和预防措施]
• 与其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[见警告和预防措施]
• 降压作用[参见警告和预防措施]
• 胃肠道效应[参见警告和预防措施]
• 癫痫(见警告和预防措施]

在随机研究中，emeda治疗最常见的不良反应是便秘、恶心和嗜睡。导致研究中断的最常见不良反应是恶心、便秘(有时严重)、呕吐、疲劳、头晕、瘙痒和嗜睡。

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

短期随机研究

本研究采用随机停药设计的强化入组，受试者在45天内对开放标签的emeda进行影响滴定。一旦他们的疼痛得到控制，547名受试者中的344名被随机分为两组，一组积极使用emeda治疗，另一组使用双假人设计逐渐减少使用emeda并使用安慰剂。维护周期为12周。在12周的研究中，≥2%的受试者在滴定期或维持期报告的不良反应见表1。

表1:随机研究中报告的不良反应≥2%

不良反应	滴定法	维护
	EMBEDA (N = 547) n (%)	EMBEDA (N = 171) n (%)	安慰剂 (N = 173) n (%)
便秘	165例(30%)	12 (7%)	7 (4%)
恶心想吐	106例(19%)	19 (11%)	11 (6%)
嗜眠症	76例(14%)	2 (1%)	5 (3%)
呕吐	46 (8%)	7 (4%)	2 (1%)
头晕	42 (8%)	2 (1%)	2 (1%)
瘙痒	34 (6%)	0	1 (1%)
口干	31 (6%)	3 (2%)	2 (1%)
头疼	22 (4%)	4 (2%)	2 (1%)
乏力	16 (3%)	1 (1%)	2 (1%)
失眠	7 (1%)	5 (3%)	4 (2%)
腹泻	6 (1%)	12 (7%)	12 (7%)
腹部疼痛	6 (1%)	4 (2%)	3 (2%)
冲洗	0	4 (2%)	1 (1%)

长期开放标签安全性研究

在长期开放标签安全性研究中，465名慢性非恶性疼痛患者入组，124名患者接受了长达1年的治疗。不良事件的分布与随机对照研究相似，与最常见的阿片类药物相关不良反应一致。> 2.0%受试者报告的不良反应见表2。

表2:长期安全性研究中受试者报告的不良反应≥2.0%

不良反应	EMBEDA (N = 465) n (%)
便秘	145例(31%)
恶心想吐	103例(22%)
呕吐	37 (8%)
嗜眠症	34 (7%)
头疼	32 (7%)
瘙痒	26 (6%)
乏力	19 (4%)
头晕	19 (4%)
口干	17 (4%)
多汗	16 (3%)
失眠	13 (3%)
腹泻	10 (2%)
焦虑	10 (2%)

2/3期研究中观察到的不良反应

最常见(≥10%):便秘、恶心、嗜睡

常见(≥1% ~ < 10%):呕吐、头痛、头晕、瘙痒、口干、腹泻、疲劳、失眠、多汗、焦虑、寒战、腹痛、嗜睡、水肿周围、消化不良、厌食、肌肉痉挛、抑郁、胀气、烦躁、食欲减退、烦躁、胃部不适、震颤、关节痛、潮热、镇静

少见(< 1%):

眼部疾病:视力模糊，体位性低血压

胃肠道功能紊乱:腹胀、胰腺炎、腹部不适、粪肿、下腹疼痛、腹部压痛

一般疾病和行政现场情况:身体不适，身体虚弱，神经紧张，药物戒断综合症

肝胆的障碍:胆囊炎

调查:谷丙转氨酶升高，天冬氨酸转氨酶升高

肌肉骨骼和结缔组织疾病:肌痛，肌肉无力

神经系统紊乱:意识水平低下，精神障碍，记忆障碍，注意力障碍，麻木，感觉异常，协调能力异常

精神障碍:迷失方向、思维异常、精神状态改变、混乱状态、欣快情绪、幻觉、异梦、情绪波动、紧张

肾脏和泌尿系统疾病:尿潴留，排尿困难

生殖系统和乳房疾病:勃起功能障碍

呼吸、胸部和纵隔疾病:呼吸困难、鼻液溢

皮肤及皮下组织疾病:皮疹，勃起，冷汗，盗汗

血管疾病:低血压,冲洗

过敏反应已报道含有成分的emeda。建议患者如何识别这种反应，以及何时寻求医疗救助。

药物的相互作用

酒精

酒精与emeda同时使用可导致吗啡血浆水平升高，并可能导致致命的吗啡过量。指导患者在接受emda治疗时不要饮用酒精饮料或使用含酒精的处方或非处方产品[见]临床药理学]。

中枢神经系统抑制剂

与其他中枢神经系统抑制剂(包括镇静剂、催眠药、镇静剂、全麻药、吩噻嗪类药物、其他阿片类药物和酒精)同时使用emeda可增加呼吸抑制、深度镇静、昏迷和死亡的风险。监测接受中枢神经系统抑制剂和emda治疗的患者呼吸抑制、镇静和低血压的迹象。

当考虑与上述任何药物联合治疗时，应减少一种或两种药物的剂量[见]剂量和给药方法和警告和预防措施]。

混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂阿片类镇痛药

混合激动剂/拮抗剂(即戊唑嗪、纳布啡和丁托啡诺)和部分激动剂(丁丙诺啡)镇痛药可能降低ememda的镇痛效果和/或可能诱发戒断症状。在接受emeda的患者中避免使用激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药。

肌肉松弛剂

阿片类药物可增强骨骼肌松弛剂的神经肌肉阻断作用，并增加呼吸抑制的程度。监测接受肌肉松弛剂和emda治疗的患者是否出现比预期更严重的呼吸抑制迹象。

单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)

MAOIs可能会增强吗啡的作用。监测同时使用MAOI和emeda治疗的患者呼吸和中枢神经系统抑郁加重的情况。据报道，MAOIs可增强吗啡的焦虑、意识不清、呼吸明显抑制或昏迷的影响。服用MAOIs的患者或停药后14天内不应使用emeda。

西咪替丁

西咪替丁可增强吗啡诱导的呼吸抑制。有一个报告精神错乱和严重呼吸抑制当病人接受血液透析同时给予吗啡和西咪替丁。监测同时使用emeda和西咪替丁的患者呼吸抑制情况。

利尿剂

吗啡可通过诱导抗利尿激素的释放而降低利尿剂的疗效。吗啡还可能引起膀胱括约肌痉挛，导致急性尿潴留，尤其是前列腺肥大的男性。

抗胆碱能类

抗胆碱能药或其他具有抗胆碱能活性的药物与阿片类镇痛药同时使用可能导致尿潴留和/或严重便秘的风险增加，这可能导致麻痹性肠梗阻。当emeda与抗胆碱能药物同时使用时，监测患者尿潴留或胃蠕动减少的迹象。

p -糖蛋白抑制剂

P-gp抑制剂(如奎尼丁)可使吗啡的吸收/暴露增加约两倍。当P-gp抑制剂与emeda同时使用时，监测患者呼吸和中枢神经系统抑制的迹象。

药物滥用和依赖

控制物质

ememda含有吗啡，这是一种附表II管制物质，与芬太尼、氢吗啡酮、美沙酮、羟考酮和羟吗啡酮等其他阿片类药物类似，具有很高的滥用可能性。emda可以被滥用，并可能导致滥用、成瘾和犯罪转移警告和预防措施]。

缓释制剂中的高药物含量增加了滥用和误用不良后果的风险。

滥用

所有接受类阿片治疗的患者都需要仔细监测滥用和成瘾的迹象，因为即使在适当的医疗使用下，使用类阿片镇痛产品也有成瘾的风险。

药物滥用是指故意非治疗性地使用非处方药或处方药，即使只有一次，以获得有益的心理或生理效果。药物滥用包括但不限于以下例子:使用处方或非处方药物来获得“快感”，或使用类固醇来提高成绩和增强肌肉。

吸毒成瘾是在反复使用药物后出现的一系列行为、认知和生理现象，包括:强烈的吸毒欲望，难以控制其使用，不顾有害后果仍坚持使用，将吸毒置于其他活动和义务之上，耐受性增强，有时出现身体戒断。

“寻求药物”的行为在成瘾者和吸毒者中很常见。寻求药物的策略包括紧急呼叫或在办公时间结束时访问，拒绝接受适当的检查，测试或转诊，反复声称丢失处方，篡改处方，以及不愿提供先前的医疗记录或其他治疗医生的联系信息。“买医生”(拜访多个开处方的人)以获得额外的处方在药物滥用者和未经治疗的成瘾者中很常见。对于疼痛控制不佳的患者，专注于获得足够的疼痛缓解可能是适当的行为。

滥用和成瘾与身体依赖和容忍是分开和不同的。医生应该意识到，成瘾并不是所有成瘾者都同时伴有耐受性和身体依赖症状。此外，阿片类药物的滥用可能在没有真正成瘾的情况下发生。

与其他类阿片一样，emeda可被转用于非医疗用途，进入非法分销渠道。强烈建议按照州法律的要求，仔细记录处方信息，包括数量、频率和更新请求。

对患者的适当评估、适当的处方做法、定期重新评估治疗以及适当的配药和储存是有助于减少阿片类药物滥用的适当措施。

滥用贪污舞弊的特定风险

emeda仅供口服使用。滥用emda会造成用药过量和死亡的危险。同时滥用酒精和其他物质会增加这种风险。服用咀嚼、碾碎或溶解的emeda会增加药物释放，并增加过量服用和死亡的风险。在按照指示服用的情况下，ememda中隔离的盐酸纳曲酮没有临床效果;然而，如果胶囊被压碎或咀嚼，高达100%的隔离盐酸纳曲酮剂量可以被释放，生物等效于相同剂量的盐酸纳曲酮即刻释放(IR)口服溶液。在阿片类药物耐受个体中，盐酸纳曲酮的吸收可能会增加加速停药的风险。

由于滑石粉作为辅料之一存在于emeda中，肠外滥用可导致局部组织坏死、感染、肺肉芽肿，心内膜炎和心瓣膜损伤的风险增加。肠外药物滥用通常与肝炎和艾滋病毒等传染病的传播有关。

防止虐待研究

emeda是由一种隔离的阿片类拮抗剂盐酸纳曲酮配制而成，通过压碎操作释放。

体外测试

在体外进行了实验室试验，以评估不同物理和化学条件对缓释制剂的影响。将emeda粉碎，混合在多种溶剂中，同时提取硫酸吗啡和盐酸纳曲酮。

临床研究

在口服(研究1和2)和鼻内(研究3)给药后的三项研究中，研究了粉碎后emeda的滥用潜力。第四项研究是通过静脉注射模拟粉碎的emeda进行的(研究4)。这些研究是随机、双盲、单剂量、安慰剂和主动对照的，在非依赖性娱乐性阿片类药物使用者中进行的交叉研究。研究1- 3中的药物喜好是用双相100点视觉模拟量表(VAS)测量的，其中0代表最大不喜欢，50代表中性反应(既不喜欢也不喜欢)，100代表最大喜欢。研究4中的药物喜欢度和所有研究中的药物高剂量均采用单极100点VAS测量，其中0表示无反应，100表示最大反应。对受试者是否会再次服用研究药物的反应也在两项研究(研究2，研究3)中进行了测量，该研究采用双相100点VAS，其中0代表最强的负面反应(例如，“绝对不会”)，50代表中性反应，100代表最强的积极反应(例如，“绝对会”)。同时对硫酸吗啡和盐酸纳曲酮的药代动力学进行了研究。当emeda粉碎并经口服和鼻内给药时，吗啡和纳曲酮的吸收中位峰浓度(Tmax)值相似，分别为口服给药后1小时和鼻内给药后约36分钟。

口语的研究

研究1比较了ememda和IR硫酸吗啡。在这项研究中，32名受试者接受了四种治疗:完整的ememda胶囊120 mg/4.8 mg, ememda粉碎溶液120 mg/4.8 mg, IR吗啡溶液120 mg和安慰剂。当emeda粉碎并口服时，纳曲酮Cmax和AUCinf的几何平均值(±SD)分别为1073±721 pg/mL和3649±1868 pg·hr/mL。与碾碎的IR吗啡相比，口服emeda粉碎组的平均和中位数Drug like和Drug High评分显著降低(见表3)。

图1(研究1)显示了在接受两种治疗的受试者中，粉碎的emeda与粉碎的IR硫酸吗啡口服给药时的药物喜好比较。y轴表示与吗啡相比，粉碎的emeda对药物喜爱程度降低的百分比大于或等于x轴上的值。在完成研究的32名受试者中，与使用IR硫酸吗啡相比，大约81%的受试者对药物的喜爱程度和High程度有所降低，而大约19%的受试者对药物的喜爱程度和High程度没有降低。与IR吗啡相比，在72%和56%的受试者中分别观察到粉碎的埋入物对药物的喜爱程度降低了至少30%和50%(总结见图1)。在56%和31%的受试者中分别观察到粉碎的埋入物对药物的喜爱程度降低了至少30%和50%。

研究2比较了ememda和ER硫酸吗啡。在这项研究中，36名受试者随机接受三种溶液治疗:120 mg/4.8 mg emeda胶囊粉碎，120 mg ER吗啡粉碎和安慰剂。当ememda粉碎并口服时，纳曲酮Cmax、AUC0-2h和AUCinf的几何平均值(±SD)分别为824±469 pg/mL、1121±561 pg·hr/mL和2984±1388 pg·hr/mL。与ER吗啡粉碎组相比，口服emeda粉碎组的Drug like、Drug High和Take Drug Again评分的平均值和中位数均有统计学意义的降低(见表3)。

图1(研究2)显示了在接受两种治疗的受试者中，粉碎的emeda与粉碎的ER吗啡的最大药物喜好的比较。在完成研究的33名受试者中，大约85%的受试者使用粉碎的emeda与使用粉碎的ER硫酸吗啡相比，对药物的喜爱有所减少，而大约15%的受试者对药物的喜爱没有减少。同样，与粉碎的ER吗啡相比，粉碎的emeda 100%的受试者显示药物High有所降低。与碾碎的内啡肽吗啡相比，碾碎的内啡肽对药物的喜爱程度分别降低了76%和52%(见图1)。碾碎的内啡肽对药物的喜爱程度分别降低了79%和64%。

表3:与粉碎IR硫酸吗啡(研究1)或粉碎ER吗啡(研究2)相比，口服Emax粉碎Emax滥用潜在最大反应(Emax)的总结

VAS评分(100分)		Emax
		emeda粉碎(120mg /4.8 mg)	吗啡碎(120mg)
研究1			立即释放
药物喜欢*	意思是(SE)	68.1 (3.1)	89.5 (2.2)
	中位数(范围)	62 (50 - 100)	93 (57 - 100)
药物高* *	意思是(SE)	54.7 (6.1)	90.2 (2.1)
	中位数(范围)	64 (0 - 100)	97年(61 - 100)
研究2			延长释放
药物喜欢*	意思是(SE)	65.2 (2.0)	80.6 (2.3)
	中位数(范围)	65 (51 - 100)	81 (50 - 100)
药物高* *	意思是(SE)	29.2 (3.6)	64.1 (3.3)
	中位数(范围)	27 (0 - 78)	63 (28 - 100)
再次吸毒*	意思是(SE)	58.0 (3.8)	70.6 (4.3)
	中位数(范围)	58 (9 - 100)	75 (12 - 100)
*采用双极100点视觉模拟量表(VAS)(0=最大负面反应，50=中性反应，100=最大正面反应)。 **采用单极100分VAS评分(0=无反应，100=最大反应)。 Emax =最大响应;ER =延长释放;立即释放;SE =标准误差。

图1:在研究1和研究2中，口服给药后Emax与吗啡相比，Emax的百分比降低曲线。

鼻内的研究

研究3比较了鼻内给药emeda粉碎和ER硫酸吗啡粉碎。在本研究中，33名受试者随机接受三种治疗:30 mg/1.2 mg emeda粉碎、30 mg ER吗啡粉碎和安慰剂粉碎。当ememda粉碎并鼻内取药时，纳曲酮Cmax、AUC0-2h和AUCinf的几何平均值(±SD)分别为1441±411 pg/mL、1722±441 pg·hr/mL和3228±846 pg·hr/mL。与碾碎的ER吗啡相比，鼻内给药粉碎后的emda与药物喜欢、药物高、再次服药得分的平均值和中位数均有统计学意义上的显著降低(见表4)。

图2显示了在接受两种治疗的受试者中，鼻内给药粉碎的emeda与粉碎的ER吗啡的最大药物喜好的比较。在完成研究的27名受试者中，大约78%的受试者使用粉碎的emeda与使用粉碎的ER硫酸吗啡相比，药物喜欢度有所降低，而大约22%的受试者没有减少药物喜欢度。类似地，与粉碎内质吗啡相比，约70%的受试者粉碎了emeda后的High - Drug有所减少，约30%的受试者没有减少High - Drug。与碾碎的内啡肽吗啡相比，碾碎的内啡肽对药物的喜爱程度分别降低了63%和59%(见图2)。碾碎的内啡肽对药物的兴奋程度分别降低了59%和37%。

表4:鼻内给药粉碎Emax与粉碎ER硫酸吗啡的滥用潜在最大反应(Emax)总结(研究3)

VAS评分(100分)		Emax
		emeda粉碎(30mg /1.2 mg)	碎ER吗啡(30mg)
药物喜欢*	意思是(SE)	69.0 (3.5)	88.4 (3.2)
	中位数(范围)	66 (50 - 100)	100 (51 - 100)
药物高* *	意思是(SE)	48.6 (7.8)	84.4 (3.8)
	中位数(范围)	51 (39 - 100)	100年(42 - 100)
再次吸毒*	意思是(SE)	59.1 (5.4)	87.0 (4.0)
	中位数(范围)	56 (0 - 100)	100 (12 - 100)
*采用双极100点视觉模拟量表(VAS)(0=最大负面反应，50=中性反应，100=最大正面反应)。 **采用单极100分VAS评分(0=无反应，100=最大反应)。Emax =最大响应;ER =延长释放;SE =标准误差。

图2:在研究3中，鼻内给药后，Emax与吗啡相比，Emax的百分比降低曲线。

模拟静脉注射研究

研究4是一项随机、双盲、安慰剂对照、三向交叉试验，在28名非依赖性娱乐性阿片类药物使用者中，使用30mg静脉注射(IV)硫酸吗啡和30mg静脉注射硫酸吗啡联合1.2 mg静脉注射纳曲酮来模拟静脉注射粉碎的ememda。这些剂量是基于在粉碎ememda时硫酸吗啡和盐酸纳曲酮完全释放的假设。硫酸吗啡联合盐酸纳曲酮静脉给药与吗啡单独给药相比，药物喜欢和药物高评分的平均和中位数(分别为34分和23分)均有统计学意义显著降低(中位数分别为86分和89分)。在完成研究的26名受试者中，有3名受试者对药物的喜爱程度没有降低，而所有受试者对药物的依赖程度都有所降低。静脉注射压碎的emember可能因吗啡过量而导致严重伤害和死亡，并可能在阿片类药物依赖患者中引发严重的戒断综合征。

总结

的在体外药动学数据表明，粉碎后的ememda微丸可使硫酸吗啡和盐酸纳曲酮同时释放和快速吸收。这些数据以及口服和鼻内人类滥用潜力研究的结果表明，emeda具有通过口服和鼻内途径减少滥用的特性。然而，通过这些途径滥用emeda仍然是可能的。

如果有其他数据，包括流行病学数据，可能会提供进一步的资料，说明目前拟定的药物滥用管理办法对药物滥用责任的影响。因此，本节今后可酌情加以更新。

静脉注射吗啡和纳曲酮来模拟粉碎的ememda的人类滥用潜力研究表明，与单独使用吗啡相比，药物喜欢和药物高更低。然而，在获得更多的上市后数据之前，尚不清楚模拟粉碎的emeda的这些结果是否预示着静脉注射途径滥用的减少。

ember含有硫酸吗啡，一种阿片类激动剂和附表II管制物质，与其他合法和非法的阿片类激动剂类似，包括芬太尼、氢吗啡酮、美沙酮、羟考酮和羟吗啡酮。emda可以被滥用，并可能导致滥用、成瘾和犯罪转移警告和预防措施和药物滥用及依赖]。

依赖

在慢性阿片类药物治疗过程中，耐受性和身体依赖性都可能产生。耐受性是指需要增加阿片类药物剂量以维持确定的效果，如镇痛(在没有疾病进展或其他外部因素的情况下)。药物的预期效果和不预期效果都可能产生耐受性，并且不同的效果可能以不同的速率产生耐受性。

身体依赖在药物突然停药或显著减少剂量后导致戒断症状。戒断也可能通过服用具有阿片类拮抗剂活性的药物而加速，例如纳洛酮、纳美芬、混合激动剂/拮抗剂镇痛药(戊唑嗪、丁托啡诺、纳布啡)或部分激动剂(丁丙诺啡)。持续使用阿片类药物数天至数周后，身体依赖才可能达到临床显著程度。

emeda不应突然停止[见]剂量和给药方法]。如果在身体依赖的患者中突然停止使用emeda，可能会出现戒断综合征。以下一些或全部症状可作为该综合征的特征:烦躁不安、流泪、流涕、打哈欠、出汗、发冷、肌痛和流泪。其他体征和症状也可能出现，包括:易怒、焦虑、背痛、关节痛、虚弱、腹部痉挛、失眠、恶心、厌食、呕吐、腹泻或血压、呼吸频率或心率升高。

身体依赖类阿片的母亲所生的婴儿也会身体依赖，并可能出现呼吸困难和戒断症状[见]特定人群使用]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

上瘾、滥用和误用

embed含有吗啡，这是一种二级管制物质。作为一种阿片类药物，emeda使使用者面临成瘾、滥用和误用的风险[见]药物滥用及依赖]。由于emeda等改性释放产品在较长时间内释放阿片类药物，由于存在较多的吗啡，过量使用和死亡的风险更大。

虽然任何个体的成瘾风险都是未知的，但它可能发生在适当处方的emeda患者和非法获得药物的人身上。在推荐剂量下，如果药物被误用或滥用，可能会上瘾。

在开处方之前，评估每位患者阿片类药物成瘾、滥用或误用的风险，并监测所有接受emeda的患者这些行为或状况的发展。有个人或家族药物滥用史(包括药物或酒精成瘾或滥用)或精神疾病(如重度抑郁症)的患者风险增加。然而，这些潜在的风险不应该阻止在任何给定的病人中使用emeda来适当地管理疼痛。风险增加的患者可能会被处方改良释放的阿片类药物制剂，如emeda，但在这类患者中使用，需要对其风险和正确使用emeda进行深入咨询，并密切监测成瘾、滥用和误用的迹象。

通过压碎、咀嚼、鼻吸或注射溶解产品来滥用或误用emeda将导致吗啡无法控制的释放，并可能导致过量服用和死亡过剂量]。通过这些方法误用或滥用emeda也可能释放足够的纳曲酮，促使阿片类药物依赖个体戒断[见]避免退缩]。

阿片类激动剂如emeda是药物滥用者和有成瘾障碍的人所寻求的，并受到刑事转移。在开处方或分发emeda时，请考虑这些风险。减少这些风险的策略包括以最小的适当剂量开具处方，并建议患者如何妥善处置未使用的药物[见]患者信息]。有关如何防止和检测滥用或转移本产品的信息，请与当地国家专业许可委员会或国家管制物质当局联系。

危及生命的呼吸抑制

据报道，即使按照推荐使用，使用经修饰释放的阿片类药物也会出现严重、危及生命或致命的呼吸抑制。阿片类药物使用引起的呼吸抑制，如果不能立即发现和治疗，可能导致呼吸骤停和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察、支持措施和使用阿片类拮抗剂，这取决于患者的临床状况[见]过剂量]。阿片类药物引起的呼吸抑制引起的二氧化碳潴留可加剧阿片类药物的镇静作用。

虽然严重的、危及生命的或致命的呼吸抑制在使用emeda期间的任何时候都可能发生，但在治疗开始或剂量增加期间风险最大。在开始使用emeda治疗和随后的剂量增加时密切监测患者的呼吸抑制。

为了减少呼吸抑制的风险，适当的剂量和滴定是必不可少的[见]剂量和给药方法]。在将患者从另一种阿片类药物转换时，高估emeda剂量可能导致首次剂量过量致死。

即使意外摄入一剂emeda，特别是儿童，也可能因吗啡过量而导致呼吸抑制和死亡。

新生儿阿片类戒断综合征

怀孕期间长期使用本品可导致新生儿出现戒断症状。新生儿阿片类戒断综合征与成人阿片类戒断综合征不同，如果得不到识别和治疗，可能会危及生命，需要根据新生儿专家制定的方案进行管理。如果孕妇需要长时间使用阿片类药物，应告知患者发生新生儿阿片类药物戒断综合征的风险，并确保提供适当的治疗。

新生儿阿片类药物戒断综合征表现为易怒、多动和睡眠模式异常、高亢哭泣、震颤、呕吐、腹泻和体重增加失败。新生儿阿片类戒断综合征的发病、持续时间和严重程度取决于所使用的阿片类药物的具体种类、使用时间、母体最后一次使用的时间和数量以及新生儿的药物消除率。

与中枢神经系统抑制剂的相互作用

在接受emeda治疗期间，患者不得饮用含酒精饮料或含有酒精的处方或非处方产品。酒精与emeda同时摄入可能导致血浆水平升高，并可能导致致命的吗啡过量。(见临床药理学]。

如果与酒精或其他中枢神经系统(CNS)抑制剂(如镇静剂、抗焦虑药、催眠药、抗精神病药、其他阿片类药物)同时使用，可能会导致低血压、深度镇静、昏迷、呼吸抑制和死亡。

当考虑在服用中枢神经系统抑制剂的患者中使用emeda时，评估使用中枢神经系统抑制剂的持续时间和患者的反应，包括对中枢神经系统抑制剂的耐受程度。此外，评估患者是否使用酒精或非法药物导致中枢神经系统抑郁。如果决定开始使用emeda，则每24小时开始使用emeda 20mg /0.8 mg，监测患者镇静和呼吸抑制的迹象，并考虑使用较低剂量的伴随CNS抑制剂药物的相互作用]。

用于老年、恶病质、体衰患者

危及生命的呼吸抑制更可能发生在老年、恶病质或虚弱的患者身上，因为与年轻、健康的患者相比，他们的药代动力学或清除率可能发生了改变。密切监测这类患者，特别是当开始使用和滴定emeda时，以及当emeda与其他抑制呼吸的药物同时使用时[见]危及生命的呼吸抑制]。

用于慢性肺部疾病患者

监测患有严重慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，以及呼吸储备明显减少、缺氧、高碳酸血症或已有呼吸抑制的患者的呼吸抑制情况，特别是在开始使用emeda治疗和滴定时，对于这些患者，即使是常规治疗剂量的emeda也可能降低呼吸驱动至呼吸暂停的程度[见]危及生命的呼吸抑制]。如果可能的话，考虑在这些患者中使用其他非阿片类镇痛药。

低血压患者的影响

emda可能导致严重的低血压，包括直立性低血压和晕厥在门诊患者。由于血容量减少或同时服用某些中枢神经系统抑制剂(如吩噻嗪类或全身麻醉剂)，患者维持血压的能力已经受损，则风险增加[见]药物的相互作用]。在开始或滴定剂量后监测这些患者的低血压迹象。在循环性休克患者中，emeda可能引起血管舒张，从而进一步降低心输出量和血压。避免在循环性休克患者中使用emda。

用于颅脑损伤或颅内压增高患者

监测可能易受CO2滞留颅内影响的患者(例如，有证据表明颅内压升高或脑肿瘤的患者)镇静和呼吸抑制的迹象，特别是在开始使用emeda治疗时。emeda可降低呼吸驱动，由此产生的CO2潴留可进一步增加颅内压。阿片类药物也可能使头部损伤患者的临床过程模糊不清。

避免在意识受损或昏迷的患者中使用emeda。

用于胃肠道疾病患者

在麻痹性肠梗阻患者中禁用emda。避免在其他消化道梗阻患者中使用emda。

emeda中的吗啡可引起Oddi括约肌痉挛。监测胆道疾病(包括急性胰腺炎)患者症状恶化情况。阿片类药物可引起血清淀粉酶升高。

用于惊厥或癫痫性疾病患者

emeda中的吗啡可加重惊厥障碍患者的惊厥，在某些临床情况下可诱发或加重癫痫发作。监测有癫痫病史的患者在emeda治疗期间癫痫控制恶化的情况。

避免退缩

对于已经或正在接受完整阿片类激动剂止痛剂(包括ememda)疗程治疗的患者，避免使用混合激动剂/拮抗剂(即戊唑嗪、纳布啡和丁托啡诺)或部分激动剂(丁丙诺啡)止痛剂。在这些患者中，混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药可能会降低镇痛效果和/或可能会引起戒断症状。

通过粉碎、咀嚼或溶解颗粒来改变吞下的emeda胶囊可以释放出足够的纳曲酮，从而促使阿片类药物依赖者戒断。戒断症状通常在摄入纳曲酮5分钟内出现，并可持续长达48小时。精神状态变化可包括烦躁不安、流泪、流涕、打哈欠、出汗、发冷、肌痛和流泪。呕吐和腹泻引起的大量体液流失可能需要静脉输液。

当停止使用本品时，应逐渐减少剂量[见]剂量和给药方法]。不要突然停止使用emeda。

驱动和操作机械

嵌入式软件可能会损害执行潜在危险活动(如驾驶汽车或操作机器)所需的精神或身体能力。警告患者不要开车或操作危险机器，除非他们能耐受emeda的影响，并知道他们对药物的反应。

对实验室测试的干扰

纳曲酮不会干扰可用于分离和检测尿液中吗啡、美沙酮或奎宁的薄层、气液和高效液相色谱方法。根据试验的特异性，纳曲酮可能或可能不干扰用于检测阿片类药物的酶促方法。具体细节请咨询测试制造商。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南及使用说明）

上瘾、滥用和误用

告知患者，即使按照建议使用，也可能导致成瘾、滥用和误用，从而导致过量用药或死亡[见]警告和注意事项]。指导患者不要与他人共享emeda，并采取措施保护emeda免遭盗窃或滥用。

危及生命的呼吸抑制

告知患者危及生命的呼吸抑制风险，包括在开始使用emeda或增加剂量时风险最大，以及即使在推荐剂量下也可能发生的信息[见]警告和注意事项]。建议患者如何识别呼吸抑制，并在出现呼吸困难时寻求医疗救助。

偶然摄入

告知患者，意外摄入，特别是儿童，可能导致呼吸抑制或死亡警告和注意事项]。指导患者采取措施安全地储存emeda，并通过将未使用的emeda胶囊冲下厕所来处理。

新生儿阿片类戒断综合征

告知女性患者怀孕期间长期使用emeda可导致新生儿阿片类戒断综合征，如果不及时发现和治疗，可能危及生命[见]警告和注意事项]。

与酒精和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用

指导患者在使用emeda治疗期间不要饮用含酒精饮料或含有酒精的处方和非处方产品。酒精与emeda同时摄入可能导致血浆水平升高，并可能导致致命的吗啡过量警告和注意事项]。

告知患者，如果与酒精或其他中枢神经系统抑制剂一起使用，可能会产生潜在的严重附加效应，除非在医疗保健提供者的监督下，否则不要使用此类药物。

重要的管理说明

指导患者如何正确服用emeda，包括:

• 吞下整个胶囊或将胶囊内容物撒在苹果酱上，然后立即吞下，不要咀嚼
• 由于吗啡过量或纳曲酮致死的风险，不要粉碎、咀嚼或溶解胶囊中所含的颗粒
• 阿片类药物依赖个体的沉淀戒断症状
• 完全按照规定使用emeda，以减少危及生命的不良反应(如呼吸抑制)的风险。
• 在与开处方者讨论减量方案的必要性之前，不要停止使用本品

低血压

告知患者，嵌入式可能导致直立性低血压和晕厥。指导患者如何识别低血压的症状，以及在低血压发生时如何降低严重后果的风险(例如，坐下或躺下，小心地从坐姿或躺姿站起)。

驾驶或操作重型机械

告知患者，emeda可能会损害他们进行潜在危险活动的能力，如驾驶汽车或操作重型机械。建议患者在知道药物对自己的反应之前，不要做这些事情。

便秘

告知患者严重便秘的可能性，包括管理指导和何时就医。

速发型过敏反应

告知患者已报告与本品中所含成分有关的过敏反应。建议患者如何识别这种反应，以及何时寻求医疗救助。

怀孕

告知女性患者，emeda可能会对胎儿造成伤害，如果她们怀孕或计划怀孕，请告知处方医生。

处理未使用的嵌入式软件

建议患者在不再需要emeda时将未使用的胶囊冲下厕所。

这个产品的标签可能已经更新了。当前完整的处方信息，请访问www.pfizer.com。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

还没有动物实验来评估吗啡的致癌潜力。

诱变

目前还没有正式的研究来评估吗啡的致突变潜能。在已发表的文献中，吗啡被发现具有诱变作用在体外增加了人类t细胞的DNA断裂。据报道，吗啡在小鼠体内微核实验中具有诱变作用，并且在小鼠精细胞和小鼠淋巴细胞中诱导染色体畸变呈阳性。机制研究表明，吗啡在小鼠体内的致裂作用可能与吗啡在该物种中产生的糖皮质激素水平的增加有关。与上述积极的发现相反，在体外文献研究也表明吗啡不会引起人类白细胞染色体畸变，也不会引起果蝇易位或致死性突变。

生育能力受损

目前还没有正式的非临床研究来评估吗啡对生育能力的影响。文献中的一些非临床研究已经证明了吗啡对雄性大鼠生育能力的不利影响。在一项研究中，雄性大鼠在交配前皮下注射硫酸吗啡(高达30毫克/公斤，每天两次)，在与未经治疗的雌性交配期间皮下注射硫酸吗啡(20毫克/公斤，每天两次)，观察到许多不良生殖影响，包括总妊娠减少、假妊娠发生率增加和植入部位减少。文献中的研究也报道了吗啡治疗后激素水平(即睾酮、黄体生成素、血清皮质酮)的变化。这些变化可能与所报道的对大鼠生育能力的影响有关。

特定人群使用

怀孕

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

怀孕期间出于医疗或非医疗目的长期使用阿片类镇痛药可导致新生儿身体依赖和出生后不久的新生儿阿片类戒断综合征。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的症状，如喂养不良、腹泻、易怒、震颤、僵硬和癫痫发作，并进行相应的处理[见]警告和注意事项]。

致畸作用-妊娠C类

目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。只有当潜在的益处证明了对胎儿的潜在风险时，才应该在怀孕期间使用emeda。

在人类中，据报道，在70名怀孕前四个月接受吗啡治疗的妇女的孩子中，先天性异常的频率并不比预期的高，或者在448名怀孕期间任何时候接受吗啡治疗的妇女中。此外，在怀孕前三个月服用过量吗啡和其他药物企图自杀的妇女的婴儿中没有观察到畸形。

一些文献报道表明，在妊娠早期小鼠和仓鼠皮下注射吗啡会产生神经、软组织和骨骼异常。除了一个例外，所报告的影响是在母体中毒剂量后发生的，所注意到的异常是在母体中毒时观察到的特征。在一项研究中，给小鼠皮下注射大于或等于0.15 mg/kg的剂量后，在没有母体毒性的情况下，出现了畸形、肾积水、肠出血、头上裂、胸骨畸形和剑状畸形。在仓鼠妊娠第8天皮下注射硫酸吗啡可导致畸形和颅裂。大鼠在器官发生期间皮下注射吗啡，未见致畸作用。本研究未观察到母体毒性，但在后代中观察到死亡率增加和生长迟缓。在对家兔进行的两项研究中，皮下剂量高达100 mg/kg时没有报告致畸性的证据。

Nonteratogenic效果

长期服用阿片类药物的母亲所生的婴儿可能表现出新生儿戒断综合征警告和注意事项]，脑容量可逆性减少，体积小，对二氧化碳的通气反应降低，婴儿猝死综合征的风险增加。只有当阿片类镇痛的需要明显超过对胎儿的潜在风险时，孕妇才应该使用吗啡。

尚未对孕妇在子宫内慢性吗啡暴露进行对照研究。已发表的文献报道，动物在怀孕期间暴露于吗啡会导致其后代生长迟缓和一系列行为异常。在一项或多项研究中，大鼠、仓鼠、豚鼠和家兔的器官发生妊娠期吗啡治疗导致以下与治疗相关的胚胎毒性和新生儿毒性:产仔数减少、胚胎-胎儿活力、胎儿和新生儿体重、绝对脑和小脑重量、运动和性成熟延迟、新生儿死亡率增加、发绀和体温过低。雌性后代生育能力下降，血浆和睾丸中黄体生成素和睾酮水平下降，睾丸重量下降，精小管缩小，生殖细胞发育不全，雄性后代精子发生减少。雄性大鼠在交配前1天给予吗啡(25 mg/kg, IP)，其后代产仔数和存活率均有所下降。胎儿动物长期暴露于吗啡导致的行为异常包括反射和运动技能发育改变，轻度戒断和持续到成年的吗啡反应性改变。

分娩和分娩

阿片类药物穿过胎盘，可能导致新生儿呼吸抑制。当作用较短的镇痛药或其他镇痛技术更合适时，emeda不适用于分娩期间和分娩前的妇女。阿片类镇痛药可以通过暂时减少子宫收缩的强度、持续时间和频率来延长产程。然而，这种效果并不一致，可能会被宫颈扩张率的增加所抵消，这往往会缩短产程。

哺乳期妇女

吗啡在母乳中排泄，母乳与血浆吗啡的AUC比值约为2.5:1。婴儿接受吗啡的量取决于母亲的血浆浓度、婴儿摄入的奶量和第一次代谢的程度。密切监测接受emeda的哺乳期妇女的婴儿。

当母体停止给药吗啡时，母乳喂养的婴儿会出现戒断症状。

由于emeda对哺乳婴儿的潜在不良反应，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。

儿童使用

在18岁以下的患者中，emeda的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

emeda的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。emeda的药代动力学尚未在老年患者(> 65岁)中进行研究，尽管这些患者被纳入了临床研究。在一项长期开放标签安全性研究中，< 65岁和≥65岁受试者剂量正常化后的给药前血浆吗啡浓度相似。关于emeda在老年患者中的药代动力学数据有限[见]临床药理学]。

过量

临床表现

急性过量使用吗啡表现为呼吸抑制、嗜睡发展为麻木或昏迷、骨骼肌松弛、皮肤寒冷和潮湿、瞳孔收缩，有时还会出现肺水肿、心动过缓、低血压和死亡。在过量服用的情况下，由于严重缺氧，可以看到明显的瞳孔缩小而不是瞳孔缩小。

药物过量的治疗

在过量的情况下，优先事项是重新建立专利和保护气道，并在需要时建立辅助或控制通气。在循环性休克和肺水肿的治疗中采用其他支持措施(包括吸氧、血管加压药物)。心脏骤停或心律失常需要先进的生命支持技术。

阿片类拮抗剂纳洛酮或纳美芬是阿片类药物过量引起的呼吸抑制的特异性解毒剂。阿片类拮抗剂不应在没有临床显著的呼吸或循环抑制继发于吗啡过量的情况下使用。对于已知或疑似在身体上依赖于emeda的患者，应谨慎使用此类药物。在这种情况下，阿片类药物作用的突然或完全逆转可能导致急性戒断综合征。

由于在emeda中，预期逆转的持续时间要短于吗啡作用的持续时间，因此要仔细监测患者，直到自主呼吸可靠地重新建立。在给药后24小时内，emeda将继续释放吗啡，增加吗啡负荷，因此需要长时间监测。如果对阿片类拮抗剂的反应不理想或不能持续，应按照产品处方信息的指示给予额外的拮抗剂。

在身体上依赖阿片样物质的个体中，阿片样物质受体拮抗剂的施用可能导致急性戒断。戒断的严重程度取决于身体依赖的程度和拮抗剂的剂量。如果决定治疗身体依赖患者的严重呼吸抑制，拮抗剂的施用应谨慎开始，并以小于通常剂量的剂量滴定拮抗剂。

emeda中隔离纳曲酮对阿片类药物过量治疗无作用。

禁忌症

有以下情况的患者禁用:

• 明显的呼吸抑制
• 急性或严重支气管哮喘在无监护或没有复苏设备的情况下
• 已知或怀疑麻痹性肠梗阻
• 对吗啡或纳曲酮过敏(如过敏反应)[见不良反应]

临床药理学

作用机制

硫酸吗啡

硫酸吗啡是一种阿片受体激动剂，对mu受体具有相对的选择性，尽管在高剂量时它可以与其他阿片受体相互作用。除镇痛作用外，硫酸吗啡还具有多种作用，包括烦躁不安、兴奋、嗜睡、呼吸抑制、胃肠运动减弱、循环动力学改变、组胺释放、身体依赖以及内分泌和自主神经系统的改变。

吗啡通过与一种或多种分布在全身的特定阿片受体相互作用产生治疗作用和副作用。吗啡作为一种完全激动剂，结合并激活输水周围和脑室周围灰质、腹内髓质和脊髓等部位的阿片受体，产生镇痛作用。

环丙甲羟二羟吗啡酮盐酸盐

纳曲酮是一种中枢作用的多阿片受体拮抗剂，通过与多阿片受体竞争性结合，逆转多阿片受体激动剂的主观和镇痛作用。

药效学

吗啡血浆水平-镇痛关系

虽然血浆吗啡疗效关系可以在非耐受性个体中得到证明，但它们受到多种因素的影响，通常不能作为临床使用吗啡的指导。阿片类药物耐受患者的有效剂量可能是opioid-naïve个体适当剂量的10-50倍(或更大)。吗啡的剂量选择必须根据患者的临床评价以及治疗和不良反应的平衡来滴定。

中枢神经系统抑制剂/酒精相互作用

当emeda与酒精、其他阿片类药物或导致中枢神经系统抑郁的非法药物联合使用时，可能会产生附加的药效学效应。

对中枢神经系统的影响

吗啡治疗价值的主要作用是镇痛和镇静。特定的中枢神经系统阿片受体和具有吗啡样活性的内源性化合物已在整个大脑和脊髓中被发现，并可能在镇痛作用的表达中发挥作用。此外，当吗啡与mu-阿片受体结合时，它会产生积极的主观效应，如吸毒，欣快和兴奋。

吗啡通过直接作用于脑干呼吸中枢产生呼吸抑制。呼吸抑制的机制涉及脑干呼吸中心对二氧化碳张力增加和电刺激的反应性降低。吗啡通过直接作用于髓质咳嗽中枢抑制咳嗽反射。

吗啡会引起瞳孔缩小，即使是在完全黑暗的环境中，对这种效果的耐受性也很少。针尖瞳孔是阿片类药物过量的迹象，但不是典型的(例如，出血性或缺血性脑桥病变可能产生类似的结果)。在吗啡过量的情况下，随着缺氧的恶化，可以看到明显的瞳孔缩小而不是瞳孔缩小。

对胃肠道和其他平滑肌的影响

吗啡可减少胃、胆道和胰腺的分泌物。吗啡引起与胃窦和十二指肠张力增加相关的运动性降低。食物在小肠的消化被延迟，推进性收缩减少。结肠推进性蠕动波减少，而张力增加至痉挛点。最终的结果是便秘。由于Oddi括约肌痉挛，吗啡可引起胆道压力显著升高。吗啡也可能引起膀胱括约肌痉挛。

对心血管系统的影响

吗啡使周围血管扩张，可导致直立性低血压或晕厥。吗啡可诱导组胺释放，并可导致阿片类药物诱导的低血压。组胺释放或外周血管舒张的表现可能包括瘙痒、潮红、眼睛发红和出汗。

对内分泌系统的影响

阿片类药物抑制促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇和促黄体生成素(LH)的分泌。它们还能刺激催乳素、生长激素(GH)的分泌，以及胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素。

长期使用阿片类药物可能影响下丘脑-垂体-性腺轴，导致激素变化，可能表现为性腺功能减退的症状。

对免疫系统的影响

阿片类药物已被证明对免疫系统的成分有多种影响在体外还有动物模型。这些发现的临床意义尚不清楚。总的来说，阿片类药物的作用似乎是适度的免疫抑制。

药物动力学

吸收

硫酸吗啡

与口服吗啡溶液相比，emeda胶囊含有硫酸吗啡缓释颗粒，释放吗啡的速度较慢。口服吗啡溶液后，大约50%的吗啡吸收在30分钟内到达体循环，而等量的emeda则需要8小时。由于全身前消除，只有约20%至40%的给药剂量到达体循环。

在血浆吗啡吸收速率和程度方面，emeda与类似配方的硫酸吗啡缓释胶囊产品具有生物等效性。与比较组(10小时)相比，emeda组达到血浆吗啡水平峰值(Tmax)的中位时间(7.5小时)更短。多剂量给药后，患者的稳态给药前血浆吗啡浓度呈剂量相关升高。

食物的影响：虽然同时给予高脂肪食物会降低吗啡从emeda吸收的速度和程度，但总生物利用度不受影响。同时服用高脂肪膳食和emeda并不影响纳曲酮的吸收。

环丙甲羟二羟吗啡酮

完整的ememda 60/2.4 - 120/4.8 mg单剂量给药后，少数(约2%)血液样本血浆纳曲酮水平较低(中位数= 7.74 pg/mL，范围4-132 pg/mL);其余样品未检出纳曲酮。在每日两次滴入60/2.4-80/3.2 mg emeda的患者中，67例患者中有13例在稳定状态下检测到纳曲酮水平(4-26 pg/mL)。在一项长期安全性研究中，平均剂量为860mg吗啡，每天给药两次，持续12个月，11%的血液样本在给药前稳定状态的时间点检测到血浆纳曲酮浓度在4至145 pg/mL之间。

2.4 mg纳曲酮口服溶液产生的纳曲酮平均(SD)血浆水平为689 (+ 429 pg/mL)， 6β-纳曲醇平均(SD)血浆水平为3920 (+ 1350 pg/mL)，与之相比，60 mg完整的ememda没有产生纳曲酮血浆水平，平均(SD) 6β-纳曲醇血浆水平为16.7 (+ 13.5 pg/mL)。血浆纳曲酮和6-β-纳曲醇的谷水平在重复给药时没有累积。

当emeda被压碎或咀嚼时，高达100%的隔离纳曲酮剂量可以被释放，生物等效于相同剂量的立即释放口服溶液。

分布

吗啡

吗啡一旦被吸收，就会分布到骨骼肌、肾脏、肝脏、肠道、肺、脾和大脑。吗啡的分布体积约为3 ~ 4 L/kg。吗啡有30%到35%可逆地与血浆蛋白结合。虽然吗啡的主要作用部位在中枢神经系统，但只有少量通过血脑屏障。吗啡也能穿过胎盘膜特定人群使用在母乳中也发现了特定人群使用]。

新陈代谢

吗啡

吗啡代谢的主要途径包括肝脏葡萄糖醛酸化产生代谢产物包括吗啡-3-葡糖苷M3G(约占50%)和吗啡-6-葡糖苷M6G(约占5% ~ 15%)和肝脏磺化产生吗啡-3醚硫酸酯。一小部分(少于5%)吗啡被去甲基化。M3G对镇痛活性无显著贡献。虽然M6G不容易穿过血脑屏障，但它已被证明在人类中具有阿片激动剂和镇痛活性。

环丙甲羟二羟吗啡酮

纳曲酮被广泛代谢为6-β-纳曲醇。

排泄

吗啡

大约10%的吗啡剂量会随尿液排出。吗啡的消除主要是通过肝脏代谢葡萄糖醛酸代谢产物M3G和M6G，然后通过肾脏排出。少量的葡萄糖醛酸代谢产物随胆汁排出，并有少量的肠肝循环。

成人吗啡的平均血浆清除率约为20 ~ 30ml /min /kg。据报道，静脉注射吗啡后的有效半衰期约为2小时。单次给药后吗啡的终末消除半衰期约为29小时。

特定的人群

老年患者

emeda的药代动力学尚未在老年患者(> 65岁)中进行研究，尽管这些患者被纳入了临床研究。在一项长期开放标签安全性研究中，< 65岁和≥65岁受试者剂量正常化后的给药前血浆吗啡浓度相似。

儿科患者

本品的药代动力学尚未在儿科人群中进行评估。

性别

临床研究吗啡的药代动力学数据分析显示，男性和女性患者之间无显著差异。

比赛

在一项研究中，与白人受试者相比，静脉注射吗啡的中国受试者清除率更高(1852 + 116 mL/min vs 1495 + 80 mL/min)。

肝损伤

发现吗啡的药代动力学在酒精性肝硬化患者中有显著改变。间隙随着半衰期的增加而减小。这些患者的M3G和M6G与吗啡的血浆AUC比值也下降，表明代谢活动下降。吗啡在严重肝功能损害患者体内的药代动力学尚未得到充分的研究。

肾功能损害

肾功能衰竭患者吗啡的药代动力学改变。AUC增大，间隙减小。代谢产物，M3G和M6G，在肾功能衰竭患者中积累数倍于健康受试者。吗啡在严重肾功能损害患者体内的药代动力学尚未得到充分的研究。

药物相互作用/酒精相互作用

同时服用40%酒精和ememda时，发现药物动力学相互作用，其中吗啡的Cmax平均比用水饮用的ememda高2倍(范围1.4- 5倍)。

临床研究

一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验(Study ALO-KNT-301)在中度至重度疼痛的骨关节炎患者中评估了emeda的镇痛效果。本研究采用随机停药设计，研究对象为髋关节或膝关节骨关节炎引起的中度至重度疼痛，治疗期为12周。受试者开始使用emeda进行开放标签治疗并滴定效果。一旦他们的疼痛得到控制(简短疼痛量表[BPI]平均24小时疼痛强度≤4，并且至少比筛查基线下降2点)，他们被随机分配到积极的emeda治疗组，或者使用双假人设计逐渐减少emeda治疗并服用安慰剂。其中，75.1%的随机受试者为opioid-naïve，在两组之间均匀分布。

从随机基线(访问Y)到研究结束(访问Y + 12周/早期终止)，每周日记BPI平均疼痛评分的平均变化在统计学上显著优于接受emeda治疗的安慰剂组。

患者信息

EMBEDA®
(im-bed-a)
硫酸吗啡盐酸纳曲酮缓释胶囊

EMBEDA是:

• 一种含有阿片类药物(麻醉剂)的强效处方止痛药，用于治疗严重到需要每天24小时长期使用阿片类药物治疗的疼痛，当其他疼痛治疗方法，如非阿片类止痛药或立即释放的阿片类药物不能很好地治疗你的疼痛或你不能忍受它们时。
• 一种长效(缓释)阿片类止痛药，可能会使你有过量服用和死亡的风险。即使你按照处方正确服用了剂量，你也有阿片类药物成瘾、滥用和误用的风险，这可能导致死亡。
• 不是用来治疗疼痛的，不是全天候的。

关于emeda的重要信息:

• 如果您服用过多(过量)，请立即寻求紧急帮助。当您第一次开始服用本品时，当您的剂量改变时，或者如果您服用过量(过量)，可能会发生严重或危及生命的呼吸问题，并可能导致死亡。
• 永远不要给任何人你的嵌入式软件。他们可能会死于服药。将本产品存放在远离儿童的安全地方，以防止被盗或滥用。出售或赠送嵌入式软件是违法的。

如果您有以下情况，请不要服用:

• 严重哮喘、呼吸困难或其他肺部问题。
• 肠阻塞或胃或肠狭窄

在服用本品之前，请告知您的医疗保健提供者您是否有以下病史:

• 头部受伤，癫痫发作
• 肝脏，肾脏，甲状腺的问题
• 小便问题
• 胰腺或胆囊问题
• 滥用街头药物或处方药、酗酒或精神健康问题。

如果你是:告诉你的医疗保健提供者:

• 怀孕的怀孕或计划怀孕的怀孕期间长期使用本品可能会导致新生儿出现戒断症状，如果不及时发现和治疗，可能会危及生命。
• 母乳喂养。emeda会进入母乳，可能会伤害你的宝宝。
• 服用处方药或非处方药、维生素或草药补充剂。将emeda与某些其他药物一起服用可能会导致严重的副作用。

当使用embedded da时:

• 不要改变你的剂量。完全按照您的医疗保健提供者的处方服用emeda。
• 按照您的医疗保健提供者的指示，每12或24小时服用一次处方剂量，每天同一时间服用。24小时内不要服用超过每日规定剂量的药物。如果您错过了一次剂量，请在正常时间服用下一次剂量。
• 吞下整个嵌入式。不要切割、折断、咀嚼、碾碎、溶解、鼻吸或注射emobda，因为这可能会导致您过量服用并死亡。
• 您不应该通过鼻胃管或胃管(胃管)接受嵌入式植入。
• 如果您不能吞咽emeda胶囊，请参阅详细的使用说明。
• 如果你正在服用的剂量不能控制你的疼痛，打电话给你的医疗保健提供者。
• 在未与您的医疗保健提供者交谈之前，请勿停止服用emeda。
• 停止服用emeda后，请将未使用的胶囊冲进马桶。

服用embedded da时不要:

• 驾驶或操作重型机械，直到您了解如何影响您。嵌入式软件会让你昏昏欲睡、头晕目眩或头昏眼花。
• 饮酒，或使用含有酒精的处方药或非处方药。在使用emeda治疗期间使用含有酒精的产品可能会导致您过量服用并死亡。

emeda可能的副作用有:

• 便秘、恶心、嗜睡、呕吐、疲倦、头痛、头晕、腹痛。如果你有任何这些严重的症状，打电话给你的医疗保健提供者。

如果出现以下情况，请寻求紧急医疗帮助:

• 呼吸困难、呼吸短促、心跳加快、胸痛、面部、舌头或喉咙肿胀、极度困倦、换体位时头晕或感到头晕。

这些并不是所有可能的副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。更多信息请访问dailymed.nlm.nih.gov

使用说明

EMBEDA®
(im-bed-a)
硫酸吗啡和盐酸纳曲酮缓释胶囊

• 如果您不能吞咽emeda®胶囊，请告知您的医疗保健提供者。可能还有其他适合您的方法来使用emeda®。如果您的医疗保健提供者告诉您可以使用其他方式服用emeda®，请按照以下步骤操作:

emeda®可以打开，胶囊内的颗粒可以洒在苹果酱上，如下所示:

• 打开emeda®胶囊，将颗粒撒在大约一汤匙苹果酱上(见图1)。

图1

• 马上吞下所有的苹果酱和丸子。不要将任何苹果酱和颗粒留作下一次剂量(见图2)。

图2

• 漱口，确保你已经吞下了所有的颗粒。不要咀嚼颗粒(见图3)。

图3

• 立即将空胶囊冲下马桶(见图4)。

图4

• 您不应通过a鼻胃管或胃管(胃管)。

本使用说明已获得美国食品和药物管理局批准。