Eliquis

描述

ELIQUIS(阿哌沙班)是Xa (FXa)因子抑制剂，化学上描述为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧-6-[4-(2-氧哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢- 1h -pyrazolo[3,4c]吡啶-3-羧酰胺。它的分子式是C₂₅H₂₅N₅O₄，对应的分子量为459.5。阿哌沙班的结构式如下:

阿哌沙班是一种白色到淡黄色粉末。在生理pH值(1.2-6.8)下，阿哌沙班不会电离;其在生理pH范围内的溶解度为~0.04 mg/mL。

ELIQUIS片剂可用于口服，剂量为2.5 mg和5mg阿哌沙班，含有以下非活性成分:无水乳糖、微晶纤维素、交联纤维素钠、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁。薄膜涂层含有一水乳糖、羟丙纤维素、二氧化钛、三乙酸丁、黄色氧化铁(2.5毫克片剂)或红色氧化铁(5毫克片剂)。

ELIQUIS®
阿哌沙班口服片剂

描述

ELIQUIS(阿哌沙班)是Xa (FXa)因子抑制剂，化学上描述为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧-6-[4-(2-氧哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢- 1h -pyrazolo[3,4c]吡啶-3-羧酰胺。它的分子式是C₂₅H₂₅N₅O₄，对应的分子量为459.5。阿哌沙班的结构式如下:

阿哌沙班是一种白色到淡黄色粉末。在生理pH值(1.2-6.8)下，阿哌沙班不会电离;其在生理pH范围内的溶解度为~0.04 mg/mL。

ELIQUIS片剂可用于口服，剂量为2.5 mg和5mg阿哌沙班，含有以下非活性成分:无水乳糖、微晶纤维素、交联纤维素钠、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁。薄膜涂层含有一水乳糖、羟丙纤维素、二氧化钛、三乙酸丁、黄色氧化铁(2.5毫克片剂)或红色氧化铁(5毫克片剂)。

迹象

降低非瓣膜性心房颤动的卒中和全身性栓塞风险

ELIQUIS用于降低非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险。

髋关节或膝关节置换术后深静脉血栓的预防

ELIQUIS用于预防深静脉血栓形成(DVT)，这可能导致进行髋关节或膝关节置换手术的患者肺栓塞(PE)。

深静脉血栓的治疗

ELIQUIS适用于深静脉血栓的治疗。

肺栓塞的治疗

ELIQUIS适用于PE的治疗。

降低DVT和PE复发的风险

ELIQUIS用于降低初始治疗后DVT和PE复发的风险。

剂量和给药方法

推荐剂量

降低非瓣膜性心房颤动患者中风和全身栓塞的风险

ELIQUIS对大多数患者的推荐剂量为5毫克，每日口服两次。

ELIQUIS的推荐剂量为2.5 mg，每日两次，适用于至少具有以下两种特征的患者:

• 年龄大于或等于80岁
• 体重小于或等于60公斤
• 血清肌酐大于或等于1.5 mg/dL

髋关节或膝关节置换术后深静脉血栓的预防

ELIQUIS的推荐剂量为2.5毫克，每日口服两次。初始剂量应在手术后12至24小时服用。

• 在接受髋关节置换手术的患者中，推荐的治疗时间为35天。
• 在接受膝关节置换手术的患者中，推荐的治疗时间为12天。

DVT和PE的治疗

ELIQUIS的推荐剂量为10毫克，每日口服两次，治疗前7天。7天后，推荐剂量为5毫克，每日口服两次。

降低DVT和PE复发的风险

ELIQUIS的推荐剂量为2.5 mg，每日两次，在DVT或PE治疗至少6个月后口服[见]临床研究]。

错过剂量

如果一剂ELIQUIS未在预定时间服用，应尽快在同一天服用，并应恢复每日两次给药。不应加倍剂量以弥补漏服的剂量。

手术和其他干预的临时中断

ELIQUIS应在选择性手术或有中度或高度不可接受出血或临床显著出血风险的侵入性手术前至少48小时停用[见]警告和注意事项]。ELIQUIS应在选择性手术或出血风险低的侵入性手术前至少24小时停用，或出血部位不严重且易于控制。停药后24 - 48小时和干预前的桥接抗凝一般不需要。ELIQUIS应在手术或其他程序后，一旦充分止血已建立重新启动。

从液体到液体的转换

从华法林切换到ELIQUIS

当国际标准化比值(INR)低于2.0时，停用华法林，开始使用ELIQUIS。

从ELIQUIS切换到华法林

ELIQUIS影响INR，因此在向华法林过渡期间的初始INR测量可能无法用于确定华法林的适当剂量。一种方法是停止使用ELIQUIS，并在下一次使用ELIQUIS时开始使用静脉注射抗凝剂和华法林，当INR达到可接受范围时停止使用静脉注射抗凝剂。

从ELIQUIS转向华法林以外的抗凝药物(口服或静脉注射)

停用ELIQUIS，并在下次给药ELIQUIS的常规时间开始服用华法林以外的新抗凝剂。

从华法林以外的抗凝药物(口服或静脉注射)切换到ELIQUIS

停用华法林以外的抗凝血药物，并在华法林以外的抗凝血药物下一剂量的正常时间开始服用ELIQUIS。

联合P-gp和强CYP3A4抑制剂

对于接受ELIQUIS剂量为5mg或10mg，每日两次的患者，当ELIQUIS与p -糖蛋白(P-gp)和强细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦)联合使用时，将剂量减少50%[见]临床药理学]。

对于已经每日两次服用2.5 mg的患者，避免与P-gp和强CYP3A4抑制剂联合给药药物的相互作用]。

管理选项

对于不能吞服整片的患者，可将5mg和2.5 mg ELIQUIS片压碎并悬浮于水中、5%葡萄糖水(D5W)或苹果汁中，或与苹果酱混合后立即口服[见]临床药理学]。另外，也可以将ELIQUIS片剂压碎并悬浮于60毫升水或D5W中，并立即通过鼻胃管给药临床药理学]。

压碎的ELIQUIS片剂在水、D5W、苹果汁和苹果酱中稳定达4小时。

如何提供

剂型及剂量

• 2.5毫克，黄色，圆形，双凸，薄膜包衣片剂，一面是“893”，另一面是“2½”。
• 5毫克，粉红色，椭圆形，双凸，薄膜包衣片剂，一面凹“894”，另一面凹“5”。

ELIQUIS(阿哌沙班)片剂如下表所列。

平板电脑的力量	平板电脑的颜色和形状	平板电脑的标记	包大小	NDC代码
2.5毫克	黄色，圆形，双凸	一边是“893”，另一边是“2V-i”	每瓶60支医院单位剂量吸塑包装100支	0003-0893-21 0003-0893-31
5毫克	粉红色，椭圆形，双凸	一边是“894”，另一边是“5”	每瓶60支，每瓶74支医院单位剂量吸塑包装100支，30天治疗DVT和PE入门包，含74片(1个吸塑包装42片，1个吸塑包装32片)	0003-0894-21 0003-0894-70 0003-0894-31 0003-3764-74

储存和处理

储存在20°C至25°C(68°F-77°F);允许在15°C和30°C(59°F-86°F)之间的偏移[见]USP控制室温]。

销售:百时美施贵宝公司，普林斯顿，新泽西08543美国和辉瑞公司，纽约，纽约10017美国。修订日期:2021年4月

副作用

下列临床显著不良反应将在处方信息的其他部分进行更详细的讨论。

• 过早停药后血栓事件风险增加[见]警告和注意事项］
• 出血(见警告和注意事项］
• 脊髓/硬膜外麻醉或穿刺[见]警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

降低非瓣膜性心房颤动患者中风和全身栓塞的风险

ELIQUIS的安全性在ARISTOTLE和AVERROES研究中得到了评价临床研究]，包括11,284例暴露于ELIQUIS 5 mg每日两次的患者和602例暴露于ELIQUIS 2.5 mg每日两次的患者。在这两项研究中，9375例患者的ELIQUIS暴露时间≥12个月，3369例患者的暴露时间≥24个月。在亚里士多德，平均暴露时间为89周(>15,000患者年)。在AVERROES中，平均暴露时间约为59周(>3000患者年)。

在这两项研究中，最常见的停药原因是出血相关的不良反应;在亚里斯多德，使用ELIQUIS和华法林治疗的患者分别有1.7%和2.5%出现这种情况，在阿威罗伊斯，使用ELIQUIS和阿司匹林治疗的患者分别有1.5%和1.3%出现这种情况。

亚里斯多德和阿威罗伊斯地区非瓣膜性心房颤动患者的出血

表1和表2显示了ARISTOTLE和AVERROES在治疗期间发生大出血的患者数量和出血率(每100患者年至少发生一次出血事件的受试者百分比)。

表1:亚里斯多德地区非瓣膜性心房颤动患者出血事件*

	ELIQUIS N = 9088 N(每100吨年)	华法令阻凝剂 N = 9052 N(每100吨年)	风险比(95% Cl)	假定值
主要成果	327 (2.13)	462 (3.09)	0.69 (0.60, 0.80)	< 0.0001
颅内‡(我)	52 (0.33)	125 (0.82)	0.41 (0.30, 0.57)	-
出血性中风§	38 (0.24)	74 (0.49)	0.51 (0.34, 0.75)	-
其他的我	15 (0.10)	51 (0.34)	0.29 (0.16, 0.51)	-
¶胃肠道(GI)	128 (0.83)	141 (0.93)	0.89 (0.70, 1.14)	-
致命的* *	10 (0.06)	37 (0.24)	0.27 (0.13, 0.53)	-
颅内	4 (0.03)	30 (0.20)	0.13 (0.05, 0.37)	-
Non-intracranial	6 (0.04)	7 (0.05)	0.84 (0.28, 2.15)	-
*每个子类别中的出血事件每个受试者计算一次，但受试者可能对多个终点贡献事件。在治疗期间或停止研究治疗后2天内(治疗期)统计出血事件。 †定义为临床明显出血，伴有以下一项或多项:血红蛋白降低≥2 g/dL，输血2个或更多单位的红细胞，关键部位出血:颅内、椎管内、眼内、心包、关节内、肌肉内伴有隔室综合征、腹膜后或致命结局。 颅内出血包括脑内出血、脑室出血、硬膜下出血和蛛网膜下腔出血。任何类型的出血性中风都被判定为颅内大出血。 §基于安全人群的治疗分析，与第14节中提出的ITT分析相比。 GI出血包括上消化道出血、下消化道出血和直肠出血。 **致死性出血是指在治疗期间以颅内出血或非颅内出血为主要死亡原因而确定的死亡。

在亚里士多德研究中，大出血的结果在大多数主要亚组中基本一致，包括年龄、体重、CHADS评分(评分从0到6用于估计卒中风险，评分越高风险越大)、既往华法林使用情况、地理区域和随机化时阿司匹林使用情况(图1)。接受ELIQUIS治疗的糖尿病患者出血较多(每年3%)，而非糖尿病患者出血较多(每年1.9%)。

图1:主要出血风险比的基线特征-亚里士多德研究

注意:上图显示了不同子组的效果，所有这些都是基线特征，如果不是分组的话，所有这些都是预先指定的。所示的95%置信限没有考虑到进行了多少次比较，也没有反映出在对所有其他因素进行调整后某个特定因素的影响。不应过度解释群体间明显的同质性或异质性。

表2:非瓣膜性心房颤动患者的出血事件

	ELIQUIS N=2798 N(%/年)	阿斯匹林 N=2780 N(%/年)	风险比(95% Cl)	假定值
主要	45 (1.41)	29 (0.92)	1.54 (0.96, 2.45)	0.07
致命的	5 (0.16)	5 (0.16)	0.99 (0.23, 4.29)	-
颅内	11 (0.34)	11 (0.35)	0.99 (0.39, 2.51)	-
与每个端点关联的事件对每个受试者计数一次，但受试者可能向多个端点贡献了事件。

其他不良反应

超敏反应(包括药物超敏反应，如皮疹和过敏反应，如过敏性水肿)和晕厥报告在接受ELIQUIS的患者中<1%。

髋关节或膝关节置换术后深静脉血栓的预防

ELIQUIS的安全性已在1项II期研究和3项III期研究中进行了评估，其中包括5924例接受ELIQUIS 2.5 mg每日两次的患者，这些患者接受了长达38天的下肢大骨科手术(选择性髋关节置换术或选择性膝关节置换术)治疗。

总的来说，接受ELIQUIS 2.5 mg每日两次治疗的患者中有11%出现了不良反应。

III期研究治疗期间的出血结果见表3。在每项研究中，从第一剂双盲研究药物开始评估出血。

表3:择期髋关节或膝关节置换术患者治疗期间出血情况

出血端点*	advanced -3髋关节置换手术		ADVANCE-2型膝关节置换手术		ADVANCE-1型膝关节置换手术
	ELIQUIS 2.5 mg，每次35±3天	依诺肝素40mg sc qd 35±3天	ELIQUIS 2.5 mg，每次12±2天	依诺肝素40mg sc qd 12±2天	ELIQUIS 2.5 mg，每次12±2天	依诺肝素30mg sc ql2h 12±2天
	手术后12至24小时给药	手术前9到15小时给药	手术后12至24小时给药	手术前9到15小时给药	手术后12至24小时给药	手术后12至24小时给药
所有的治疗	N = 2673	N = 2659	N = 1501	N = 1508	N = 1596	N = 1588
专业(含手术部位)	22 (0.82%) __	18 (0.68%)	‡9 (0.60%)	14 (0.93%)	11 (0.69%)	22 (1.39%)
致命的	0	0	0	0	0	1 (0.06%)
Hgb降低≥2 g/dL	13 (0.49%)	10 (0.38%)	8 (0.53%)	9 (0.60%)	10 (0.63%)	16 (1.01%)
输血≥2单位红细胞	16 (0.60%)	14 (0.53%)	5 (0.33%)	9 (0.60%)	9 (0.56%)	18 (1.13%)
临界部位出血	1 (0.04%)	1 (0.04%)	1 (0.07%)	2 (0.13%)	1 (0.06%)	4 (0.25%)
Major + CRNM¶	129例(4.83%)	134例(5.04%)	53 (3.53%)	72例(4.77%)	46 (2.88%)	68例(4.28%)
所有	313例(11.71%)	334例(12.56%)	104例(6.93%)	126例(8.36%)	85例(5.33%)	108例(6.80%)
*所有出血标准包括手术部位出血。 †包括13名在首次给药(术后12至24小时给药)之前发生大出血事件的受试者。 ‡包括5例在首次给药(术后12 - 24小时给药)前发生大出血事件的患者。 §颅内、椎管内、眼内、心包内、需要再手术或干预的手术关节、伴有隔室综合征的肌内或腹膜后。所有此类出血的患者均出现手术关节出血，需要再次手术或干预。事件和事件发生率包括一名接受依诺肝素治疗的ADVANCE-1患者也发生颅内出血。 CRNM =临床相关的非专业。

在1项II期研究和3项III期研究中，≥1%的接受髋关节或膝关节置换手术的患者发生的不良反应列于表4。

表4:进行髋关节或膝关节置换术的两组患者中不良反应发生率≥1%

	ELIQUIS, n (%) 2.5 mg / bid N = 5924	依诺肝素，n (%) 40 mg sc qd或30 mg sc q12h N = 5904
恶心想吐	153 (2.6)	159 (2.7)
贫血(包括术后和出血性贫血，以及相应的实验室参数)	153 (2.6)	178 (3.0)
挫伤	83 (1.4)	115 (1.9)
出血(包括血肿、阴道和尿道出血)	67 (1.1)	81 (1.4)
术后出血(包括术后血肿、创面出血、血管穿刺部位血肿、导管部位出血)	54 (0.9)	60 (1.0)
转氨酶增高(包括丙氨酸转氨酶增高和丙氨酸转氨酶异常)	50 (0.8)	71 (1.2)
谷草转氨酶升高	47 (0.8)	69 (1.2)
Gamma-glutamyltransferase增加	38 (0.6)	65 (1.1)

在接受eliquis治疗的髋关节或膝关节置换术患者中较少见的不良反应发生率≥0.1%至<1%:

血液和淋巴系统疾病:血小板减少症(包括血小板计数减少)

血管疾病:低血压(包括程序性低血压)

呼吸、胸部和纵隔疾病:鼻出血

胃肠道功能紊乱:胃肠道出血(包括呕血和黑黑)，便血

肝胆的障碍:肝功能检查异常，血碱性磷酸酶增高，血胆红素增高

肾脏和泌尿系统疾病:血尿(包括相应的实验室参数)

受伤、中毒和手术并发症:伤口分泌物、切口出血(包括切口血肿)、手术出血

在接受eliquis治疗的髋关节或膝关节置换术患者中较少见的不良反应发生率<0.1%:

牙龈出血、咯血、过敏、肌肉出血、眼出血(含结膜出血)、直肠出血

深静脉血栓形成和血栓形成的治疗及降低深静脉血栓形成和血栓形成复发的风险

ELIQUIS的安全性已在AMPLIFY和AMPLIFY- ext研究中进行了评估，包括2676名患者暴露于ELIQUIS 10mg每日两次，3359名患者暴露于ELIQUIS 5mg每日两次，840名患者暴露于ELIQUIS 2.5 mg每日两次。

常见不良反应(≥1%)为牙龈出血、鼻出血、挫伤、血尿、直肠出血、血肿、月经过多和咯血。

放大研究

在AMPLIFY研究中，ELIQUIS的平均暴露时间为154天，依诺肝素/华法林的平均暴露时间为152天。与依诺肝素/华法林治疗组661例(24.6%)相比，eliquis治疗组417例(15.6%)患者发生了与出血相关的不良反应。在AMPLIFY研究中，eliquis治疗的患者因出血事件停药率为0.7%，而依诺肝素/华法林治疗的患者因出血事件停药率为1.7%。

在AMPLIFY研究中，ELIQUIS在大出血的主要安全终点上优于依诺肝素/华法林(相对风险0.31,95% CI [0.17, 0.55]， p值<0.0001)。

AMPLIFY研究的出血结果总结于表5。

表5:AMPLIFY研究中的出血结果

	ELIQUIS N = 2676 (%)	伊诺肝素、华法林 N = 2689 (%)	相对危险度(95% Cl)
主要	15 (0.6)	49 (1.8)	0.31 (0.17, 0.55) p<0.0001
CRNM *	103 (3.9)	215 (8.0)
专业+ CRNM	115 (4.3)	261 (9.7)
小	313 (11.7)	505 (18.8)
所有	402 (15.0)	676 (25.1)
* CRNM =临床相关的非大出血。 与每个端点关联的事件对每个受试者计数一次，但受试者可能向多个端点贡献了事件。

表6列出了AMPLIFY研究中≥1%患者发生的不良反应。

表6:在AMPLIFY研究中，接受DVT和PE治疗的患者中不良反应发生率≥1%

	ELIQUIS N = 2676 n (%)	伊诺肝素、华法林 N = 2689 n (%)
鼻出血	77 (2.9)	146 (5.4)
挫伤	49 (1.8)	97 (3.6)
血尿	46 (1.7)	102 (3.8)
月经过多	38 (1.4)	30 (1.1)
血肿	35 (1.3)	76 (2.8)
咳血	32 (1.2)	31 (1.2)
直肠出血	26日(1.0)	39 (1.5)
牙龈出血	26日(1.0)	50 (1.9)

AMPLIFY-EXT研究

在AMPLIFY-EXT研究中，ELIQUIS的平均暴露时间约为330天，安慰剂的平均暴露时间为312天。eliquis治疗组219例(13.3%)患者发生出血相关不良反应，安慰剂治疗组72例(8.7%)患者发生出血相关不良反应。在AMPLIFY-EXT研究中，eliquis治疗的患者因出血事件停药率约为1%，而安慰剂组患者的停药率为0.4%。

表7总结了AMPLIFY-EXT研究的出血结果。

表7:AMPLIFY-EXT研究中的出血结果

	ELIQUIS 2.5 mg bid N = 840 n (%)	每5毫克 N = 811 n (%)	安慰剂 N = 826 n (%)
主要	2 (0.2)	1 (0.1)	4 (0.5)
CRNM *	25 (3.0)	34 (4.2)	19日(2.3)
专业+ CRNM	27日(3.2)	35 (4.3)	22日(2.7)
小	75 (8.9)	98 (12.1)	58 (7.0)
所有	94 (11.2)	121 (14.9)	74 (9.0)
* CRNM =临床相关的非大出血。 与每个端点关联的事件对每个受试者计数一次，但受试者可能向多个端点贡献了事件。

表8列出了AMPLIFY-EXT研究中≥1%患者发生的不良反应。

表8:在AMPLIFY-EXT研究中，接受DVT和PE延长治疗的患者中不良反应发生率≥1%

	ELIQUIS 2.5 mg bid N = 840 n (%)	每5毫克 N = 811 n (%)	安慰剂 N = 826 n (%)
鼻出血	13 (1.5)	29 (3.6)	9 (1.1)
血尿	12 (1.4)	17 (2.1)	9 (1.1)
血肿	13 (1.5)	16 (2.0)	10 (1.2)
挫伤	18 (2.1)	18 (2.2)	18 (2.2)
牙龈出血	12 (1.4)	9 (1.1)	3 (0.4)

其他不良反应

在AMPLIFY或AMPLIFY- ext研究中，eliquis治疗患者较不常见的不良反应发生率≥0.1%至<1%:

血液和淋巴系统疾病:出血性贫血

胃肠道功能紊乱:便血、痔疮出血、胃肠出血、呕血、黑黑、肛门出血

受伤、中毒和手术并发症:伤口出血，术后出血，外伤性血肿，眶周血肿

肌肉骨骼和结缔组织疾病:肌肉出血

生殖系统和乳房疾病:阴道出血，子宫出血，月经出血，生殖器出血

血管疾病:出血

皮肤及皮下组织疾病:瘀斑、皮肤出血、瘀点

眼部疾病:结膜出血，视网膜出血，眼睛出血

调查:有血尿，隐血阳性，隐血，红细胞尿阳性

一般疾病和行政现场情况:注射部位血肿，血管穿刺部位血肿

药物的相互作用

阿哌沙班是CYP3A4和P-gp的底物。CYP3A4和P-gp抑制剂增加阿哌沙班暴露并增加出血风险。CYP3A4和P-gp诱诱剂减少阿哌沙班暴露，增加卒中和其他血栓栓塞事件的风险。

联合P-gp和强CYP3A4抑制剂

对于接受ELIQUIS 5mg或10mg每日两次的患者，当与P-gp和强CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦)联合用药时，ELIQUIS的剂量应减少50%[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

对于接受ELIQUIS的患者，剂量为2.5 mg，每日两次，避免与P-gp和强CYP3A4抑制剂联合给药[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

克拉霉素

虽然克拉霉素是P-gp和强CYP3A4抑制剂的联合，但药代动力学数据表明，与ELIQUIS同时给药不需要调整剂量[见]临床药理学]。

联合P-gp和强CYP3A4诱导剂

避免ELIQUIS与P-gp和强效CYP3A4诱导剂(如利福平、卡马西平、苯妥英、圣约翰草)同时使用，因为这些药物会减少阿哌沙班的暴露[见]临床药理学]。

抗凝血和抗血小板药物

同时使用抗血小板药物、纤溶药物、肝素、阿司匹林和慢性非甾体抗炎药会增加出血的风险。

在高风险、急性冠状动脉综合征后接受阿司匹林或阿司匹林与氯吡格雷联合治疗的患者中，ELIQUIS的安慰剂对照临床试验(evalue -2)由于与安慰剂相比，ELIQUIS的出血率更高而提前终止。在接受单一抗血小板治疗的患者中，ELIQUIS组的ISTH大出血发生率为每年2.8%，而安慰剂组为每年0.6%;在接受双重抗血小板治疗的患者中，ELIQUIS组的ISTH大出血发生率为每年5.9%，而安慰剂组为每年2.5%。

在亚里士多德，同时使用阿司匹林使ELIQUIS的出血风险从每年1.8%增加到每年3.4%，同时使用阿司匹林和华法林使出血风险从每年2.7%增加到每年4.6%。在这项临床试验中，使用ELIQUIS双重抗血小板治疗的人数有限(2.3%)。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

过早停药后血栓事件风险增加

在没有足够的替代抗凝剂的情况下，过早停用任何口服抗凝剂，包括ELIQUIS，会增加血栓事件的风险。在房颤患者的临床试验中，从ELIQUIS到华法林的过渡期间，观察到卒中发生率增加。如果ELIQUIS因病理性出血或疗程完成以外的原因停药，则考虑使用另一种抗凝剂剂量和给药方法和临床研究]。

出血

ELIQUIS增加了出血的风险，并可能导致严重的、可能致命的出血[见]剂量和给药方法和不良反应]。

同时使用影响止血的药物会增加出血的风险。这些药物包括阿司匹林和其他抗血小板药物、其他抗凝血剂、肝素、溶栓剂、选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂、5 -羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂和非甾体抗炎药(NSAIDs)药物的相互作用]。

告知患者失血的体征和症状，并立即报告或去急诊室。活动性病理性出血患者停用ELIQUIS。

抗凝作用的逆转

一种逆转阿哌沙班抗Xa因子活性的药物是可用的。ELIQUIS的药效学效应预计在最后一次给药后至少持续24小时，即大约两个药物半衰期。凝血酶原复合物浓缩物(PCC)、活化凝血酶原复合物浓缩物或重组因子VIIa可以考虑，但尚未在临床研究中进行评估[见]临床药理学]。当使用PCCs时，使用凝血试验(PT、INR或aPTT)或抗Xa因子(FXa)活性监测阿哌沙班的抗凝作用是无用的，也不推荐使用。口服活性炭可减少阿哌沙班的吸收，从而降低阿哌沙班的血浆浓度过剂量]。

血液透析似乎对阿哌沙班暴露没有实质性影响临床药理学]。预计硫酸鱼精蛋白和维生素K不会影响阿哌沙班的抗凝血活性。在接受阿哌沙班的个体中没有使用抗纤溶药物(氨甲环酸、氨基己酸)的经验。在接受ELIQUIS治疗的个体中，没有使用全身性止血(去氨加压素)的经验，并且它们不被期望作为一种有效的逆转剂。

脊髓/硬膜外麻醉或穿刺

当采用神经轴麻醉(脊髓/硬膜外麻醉)或脊髓/硬膜外穿刺时，为预防血栓栓塞并发症而接受抗血栓药物治疗的患者有发生硬膜外血肿或脊髓血肿的风险，这可能导致长期或永久性瘫痪。

术后使用留置硬膜外导管或同时使用影响止血的药物可能会增加这些事件的风险。留置硬膜外或鞘内导管不应在最后一次给药后24小时内拔除。下一剂量ELIQUIS不应早于拔管后5小时给药。创伤性或反复硬膜外穿刺或脊髓穿刺也可能增加风险。如果发生创伤性穿刺，延迟给药48小时。

经常监测患者神经损伤的体征和症状(例如，腿部麻木或无力，或肠道或膀胱功能障碍)。如果注意到神经损伤，则需要紧急诊断和治疗。在进行轴向动脉介入治疗之前，医生应考虑抗凝患者或需要抗凝预防血栓的患者的潜在获益与风险。

人工心脏瓣膜患者

ELIQUIS在人工心脏瓣膜患者中的安全性和有效性尚未得到研究。因此，不建议在这些患者中使用ELIQUIS。

血流动力学不稳定患者或需要溶栓或肺栓塞切除术患者的急性PE

对于出现血流动力学不稳定或可能接受溶栓或肺栓塞切除术的PE患者，不建议将ELIQUIS作为初始治疗的替代方案。

三阳性抗磷脂综合征患者血栓形成风险增加

直接作用口服抗凝剂(DOACs)，包括ELIQUIS，不推荐用于三阳性抗磷脂综合征(APS)患者。对于APS患者(尤其是红斑狼疮抗凝血剂、抗心磷脂和抗β 2糖蛋白I抗体呈三阳性的患者)，与维生素K拮抗剂治疗相比，DOACs治疗与复发性血栓事件发生率增加有关。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）.

建议病人注意以下事项:

• 不要在没有咨询医生的情况下停止使用ELIQUIS。
• 这可能需要比平时更长的时间来止血，而且在使用ELIQUIS治疗时，他们可能更容易擦伤或出血。告知患者如何识别出血或低血容量的症状，以及迫切需要向医生报告任何异常出血。
• 告知医生和牙医他们正在服用ELIQUIS，和/或任何其他已知会影响出血的产品(包括非处方产品，如阿司匹林或非甾体抗炎药)，在任何手术或医疗或牙科程序之前，以及在服用任何新药之前。
• 如果患者正在进行轴神经麻醉或脊髓穿刺，告知患者注意脊髓或硬膜外血肿的体征和症状[见]警告和注意事项]。如果出现上述任何症状，建议患者寻求紧急医疗救助。
• 告知他们的医生，如果他们怀孕或计划怀孕，或正在母乳喂养或打算母乳喂养在使用ELIQUIS治疗期间[见特定人群使用]。
• 如果他们不能吞咽，或者需要鼻胃管，如何服用ELIQUIS剂量和给药方法]。
• 如果错过剂量该怎么办[见!剂量和给药方法]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

阿哌沙班对小鼠和大鼠进行长达2年的治疗时没有致癌作用。在最高剂量(1500和3000 mg/kg/d)下，雄性和雌性小鼠的非结合阿哌沙班全身暴露量(auc)分别是人体在MRHD (10 mg/d)下的非结合阿哌沙班暴露量的9倍和20倍。未结合阿哌沙班在雄性和雌性大鼠体内的最高剂量(600 mg/kg/天)分别是人体暴露量的2倍和4倍。

诱变

在细菌反向突变(Ames)实验中，阿哌沙班在体外对中国仓鼠卵巢细胞、大鼠外周血淋巴细胞1个月的体内/体外细胞遗传学研究或大鼠体内微核研究中均无致突变性，也无致裂性。

生育能力受损

当剂量高达600 mg/kg/天时，阿哌沙班对雄性或雌性大鼠的生育能力没有影响，该剂量导致未结合的阿哌沙班暴露水平分别是人类暴露水平的3倍和4倍。

从植入到哺乳期结束，雌性大鼠服用剂量高达1000mg /kg/天的阿哌沙班，在雄性后代(F1代)中，剂量高达1000mg /kg/天的阿哌沙班没有产生不良反应，这一剂量导致未结合的阿哌沙班暴露量是人类暴露量的5倍。F1代雌性后代的不良反应仅限于在≥200mg /kg/天(该剂量导致未结合阿哌沙班暴露量≥人类暴露量的5倍)时降低交配和生育指数。

特定人群使用

怀孕

风险概述

关于孕妇使用ELIQUIS的现有数据有限，不足以说明与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良发育结局的风险。治疗可能会增加怀孕和分娩期间出血的风险。在动物生殖研究中，在器官发生期间，大鼠(口服)、家兔(静脉注射)和小鼠(口服)在未结合的阿哌沙班暴露水平分别高达4,1和19倍时，未观察到不良发育影响，人类暴露基于最大推荐剂量(MRHD) 5mg每日两次的血浆浓度时间曲线下面积(AUC)。

对于指定人群的主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

怀孕会增加血栓栓塞的风险，对于有潜在血栓栓塞性疾病和某些高危妊娠条件的妇女来说，这种风险更高。已发表的数据表明，有静脉血栓形成史的妇女在怀孕期间复发的风险很高。

胎儿/新生儿不良反应

使用抗凝剂，包括ELIQUIS，可能会增加胎儿和新生儿出血的风险。

分娩或分娩

所有接受抗凝剂治疗的患者，包括孕妇，都有出血的危险。接受神经轴麻醉的妇女在分娩或分娩时使用ELIQUIS可能导致硬膜外或脊髓血肿。考虑使用作用较短的抗凝剂作为给药途径[见]警告和注意事项]。

数据

动物的数据

在器官形成过程中，大鼠(口服)、家兔(静脉注射)和小鼠(口服)在未结合的阿哌沙班暴露水平分别为MRHD人类暴露水平的4倍、1倍和19倍时，未观察到阿哌沙班对发育的毒性。没有胎儿出血的证据，尽管在大鼠和家兔中证实了妊娠暴露。从妊娠第6天到哺乳期第21天，母体未结合阿哌沙班暴露量为MRHD人类暴露量的1.4至5倍的大鼠口服阿哌沙班与降低产妇死亡率或降低妊娠/新生儿存活率无关，尽管在所有剂量的大鼠中观察到阴道周围出血发生率增加。没有新生儿出血的迹象。

泌乳

风险概述

没有数据表明阿哌沙班或其代谢物存在于母乳中，对母乳喂养的儿童的影响，或对产奶量的影响。阿哌沙班和/或其代谢物存在于大鼠乳汁中(见数据）.由于人类通过乳汁接触的情况尚不清楚，因此在使用ELIQUIS治疗期间不建议母乳喂养。

数据

动物的数据

在哺乳期大鼠单次口服5mg剂量后30分钟观察最大血浆浓度。给药后6小时观察最大乳浓度。乳汁与血浆AUC(0-24)之比为30:1，表明阿哌沙班可在乳汁中积累。动物奶中阿哌沙班的浓度不一定能预测人奶中药物的浓度。

生殖潜能的女性和男性

有生殖潜力的女性需要抗凝治疗，应与医生讨论妊娠计划。

对于具有生殖潜力的女性和子宫异常出血的女性，应评估口服抗凝剂(包括ELIQUIS)确定的有临床意义的子宫出血风险，可能需要妇科手术干预。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在ARISTOTLE和AVERROES临床研究的受试者中，>69%的受试者年龄在65岁及以上，>31%的受试者年龄在75岁及以上。在ADVANCE-1、ADVANCE-2和ADVANCE-3临床研究中，50%的受试者年龄在65岁及以上，16%的受试者年龄在75岁及以上。在AMPLIFY和AMPLIFY- ext临床研究中，>32%的受试者年龄在65岁以上，>13%的受试者年龄在75岁以上。在比较不同年龄组的受试者时，没有观察到临床显著的安全性或有效性差异。

肾功能损害

降低非瓣膜性心房颤动患者中风和全身栓塞的风险

对于至少具有以下两种特征的患者，推荐剂量为2.5 mg，每日2次剂量和给药方法]：

• 年龄大于或等于80岁
• 体重小于或等于60公斤
• 血清肌酐大于或等于1.5 mg/dL

终末期肾病透析患者

ELIQUIS的临床疗效和安全性研究没有纳入终末期肾病(ESRD)透析患者。对于维持间歇性血液透析的ESRD患者，按通常推荐剂量给予ELIQUIS剂量和给药方法将导致阿哌沙班的浓度和药效学活性与亚里士多德研究中观察到的相似[见]临床药理学]。目前尚不清楚这些浓度是否会使透析的ESRD患者中风减少和出血风险与亚里士多德所见相似。

髋关节或膝关节置换术后深静脉血栓的预防，DVT和PE的治疗以及DVT和PE复发风险的降低

不建议肾损害患者调整剂量，包括透析的ESRD患者[见]剂量和给药方法]。ELIQUIS的临床疗效和安全性研究没有纳入透析的ESRD患者或CrCl <15 mL/min的患者;因此，推荐剂量是基于透析的ESRD患者的药代动力学和药效学(抗fxa活性)数据[见]临床药理学]。

肝损伤

轻度肝功能损害患者不需要调整剂量(Child-Pugh class A)。

由于中度肝功能损害患者(Child-Pugh B级)可能存在内在凝血功能异常，而且ELIQUIS在这些患者中的临床应用经验有限，因此无法提供剂量建议[见]临床药理学]。

ELIQUIS不推荐用于严重肝功能损害患者(Child-Pugh C级)临床药理学]。

过量

过量使用ELIQUIS会增加出血的风险警告和注意事项]。

在对照临床试验中，健康受试者口服阿哌沙班，剂量高达50mg /天，持续3 - 7天(25mg /天两次，持续7天或50mg /天一次，持续3天)，没有临床相关的不良反应。

在健康受试者中，在摄入20mg阿哌沙班2和6小时后给予活性炭，使阿哌沙班平均AUC分别降低50%和27%。因此，活性炭的管理可能是有用的管理ELIQUIS过量或意外摄入。一种逆转阿哌沙班抗Xa因子活性的药物是可用的。

禁忌症

有下列情况的患者禁用ELIQUIS:

• 活动性病理性出血[见警告和注意事项和不良反应］
• 对ELIQUIS的严重超敏反应(如过敏性反应)[见不良反应］

临床药理学

作用机制

阿哌沙班是FXa的选择性抑制剂。它的抗血栓活性不需要抗凝血酶III。阿哌沙班抑制游离和凝块结合的FXa和凝血酶原活性。阿哌沙班对血小板聚集无直接影响，但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集。通过抑制FXa，阿哌沙班减少凝血酶的产生和血栓的形成。

药效学

由于FXa抑制，阿哌沙班延长凝血试验，如凝血酶原时间(PT)， INR，和活化部分凝血活素时间(aPTT)。然而，在预期治疗剂量下，这些凝血试验中观察到的变化很小，受高度变异性的影响，对监测阿哌沙班的抗凝作用没有用处。

在阿哌沙班开发过程中，Rotachrom®肝素显色法用于测量阿哌沙班对人体内FXa活性的影响。在测试的剂量范围内观察到抗fxa活性的浓度依赖性增加，并且在健康受试者和房颤患者中相似。

该试验不推荐用于评估阿哌沙班的抗凝作用。

PCCs对益母液药效学的影响

在接受ELIQUIS的个体中，没有使用4因素PCC产品逆转出血的临床经验。

在健康受试者中研究了4因素PCCs对阿哌沙班药效学的影响。在阿哌沙班剂量稳定后，内源性凝血酶电位(ETP)在开始30分钟PCC输注后4小时恢复到阿哌沙班前的水平，而安慰剂输注后为45小时。在PCC开始后21小时，平均ETP水平继续升高并超过阿哌沙班前水平，达到最大值(比阿哌沙班前水平增加34%-51%)，并在研究结束时(PCC开始后69小时)保持升高(增加21%-27%)。这种ETP增加的临床意义尚不清楚。

药效学药物相互作用研究

进行了阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林与氯吡格雷、普拉格雷、依诺肝素和萘普生药物相互作用的药效学研究。未观察到阿司匹林、氯吡格雷或普拉格雷的药效学相互作用[见]警告和注意事项]。当ELIQUIS与依诺肝素或萘普生共给药时，观察到抗fxa活性增加50%至60%。

特定的人群

肾功能损害

暴露于阿哌沙班调整后的抗fxa活性在肾功能类别中相似。

肝损伤

在轻度至中度肝功能损害患者和健康受试者中，抗fxa活性的变化相似。然而，在中度肝功能损害患者中，这种程度的肝功能损害对凝血级联的影响及其与疗效和出血的关系尚不清楚。没有研究严重肝功能损害的患者。

心脏电生理学

阿哌沙班在50mg剂量下对人体QTc间隔没有影响。

药物动力学

阿哌沙班显示线性药代动力学与剂量比例增加的暴露，口服剂量高达10mg。

吸收

阿哌沙班的绝对生物利用度约为50%，剂量高达10mg的ELIQUIS。食物不影响阿哌沙班的生物利用度。阿哌沙班的最大浓度(Cmax)出现在口服ELIQUIS后3至4小时。剂量≥25mg时，阿哌沙班表现为溶出性吸收受限，生物利用度降低。口服10 mg阿哌沙班2片5 mg粉碎片，悬浮于30 mL水中，暴露量与口服2片完整的5 mg片相似。口服阿哌沙班后，与口服2片完整的5毫克片剂相比，口服阿哌沙班后，Cmax和AUC分别降低了20%和16%。5毫克ELIQUIS碎片剂悬浮在60毫升D5W中，通过鼻胃管给药后，暴露与其他临床试验中健康志愿者接受单次口服5毫克片剂的暴露相似。

分布

人类血浆蛋白结合率约为87%。分配体积(Vss)约为21升。

新陈代谢

口服阿哌沙班剂量的大约25%作为代谢物从尿液和粪便中回收。阿哌沙班主要通过CYP3A4代谢，CYP1A2、2C8、2C9、2C19和2J2也有少量作用。3-氧哌替啶基部分的o -去甲基化和羟基化是生物转化的主要位点。

阿哌沙班是人类血浆中主要的药物相关成分;没有活跃的循环代谢物。

消除

阿哌沙班通过尿液和粪便排出。肾脏排泄约占总清除率的27%。胆汁和直接肠排泄有助于消除粪便中的阿哌沙班。

阿哌沙班口服给药后的总清除率约为3.3 L/小时，表观半衰期约为12小时。

阿哌沙班是转运蛋白P-gp和乳腺癌耐药蛋白的底物。

药物相互作用研究

在浓度显著高于治疗性暴露的阿哌沙班体外研究中，未观察到对CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4/5、CYP2C19活性的抑制作用，也未观察到对CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4/5活性的诱导作用。因此，预计阿哌沙班不会改变由这些酶代谢的共给药药物的代谢清除率。阿哌沙班不是P-gp的显著抑制剂。

共给药对阿哌沙班药代动力学的影响见图2警告和注意事项和药物的相互作用]。

图2:共给药对阿哌沙班药代动力学的影响

在对健康受试者进行的专门研究中，法莫替丁、阿替洛尔、普拉格雷和伊诺肝素没有显著改变阿哌沙班的药代动力学。

在对健康受试者进行的研究中，阿哌沙班没有显著改变地高辛、萘普生、阿替洛尔、普拉格雷或乙酰水杨酸的药代动力学。

特定的人群

图3总结了肾功能损害程度、年龄、体重和肝功能损害程度对阿哌沙班药代动力学的影响。

图3:特定人群对阿哌沙班药代动力学的影响

＊ESRD接受间歇性治疗的受试者血液透析;报告的PK结果是血液透析后单剂量阿哌沙班。
†回归分析结果为CrCl为15 mL/min。
‡破灭垂直线条表示用于建议给药的药代动力学变化。
§非瓣膜性用药不建议调整剂量心房纤颤除非存在至少2个以下患者特征(年龄大于或等于80岁，体重小于或等于60kg，血清肌酐大于或等于1.5 mg/dL)。

性别

一项在健康受试者中比较男性和女性药代动力学的研究显示无显著差异。

比赛

正常受试者的药代动力学研究结果显示，阿哌沙班药代动力学在白人/高加索人、亚洲人和黑人之间没有差异非裔美国人科目。不需要根据种族/民族调整剂量。

ESRD受试者的血液透析

ESRD患者在完成4小时血液透析后立即服用单剂量5mg阿哌沙班透析)比肾功能正常的受试者高36%(图3)。透析4小时前2小时全身性暴露于阿哌沙班，透析液流速为500 mL/min，血流量范围为350 - 500 mL/min，比肾功能正常的受试者高17%。阿哌沙班的透析清除率约为18ml /min。透析组阿哌沙班的全身暴露比不透析组低14%。

在透析和非透析期间，健康对照者和ESRD受试者之间的蛋白质结合相似(92%-94%)。

临床研究

降低…的风险中风和系统性栓塞在非瓣膜性心房纤维性颤动

亚里士多德

ELIQUIS有效性和安全性的证据来源于亚里士多德一项针对非瓣膜性房颤患者的多国双盲研究比较了ELIQUIS和华法林对卒中和非瓣膜性房颤风险的影响中枢神经系统(CNS)系统性栓塞。在亚里士多德，患者被随机分配到ELIQUIS 5mg口服，每日两次(或2.5 mg每日两次，受试者至少具有以下2个特征:年龄大于或等于80岁，体重小于或等于60kg，或血清肌酐大于或等于1.5 mg/dL)或华法林(目标INR范围为2.0-3.0)。患者必须有以下一个或多个额外的中风危险因素:

• 既往中风或短暂性脑缺血发作（蒂雅）
• 既往全身性栓塞
• 年龄大于或等于75岁
• 动脉高血压需要治疗
• 糖尿病
• 心脏衰竭≥纽约心脏协会2级
• 左心室射血分数≤40%

主客观的的目的是确定ELIQUIS 5mg每日两次(或2.5 mg每日两次)是否有效(不低于华法林)降低卒中(缺血性或缺血性卒中)的风险出血性)和全身栓塞。ELIQUIS优于华法林的主要终点(卒中和全身性栓塞率)、大出血和任何原因导致的死亡也被检查。

共有18201名患者被随机分组，随访时间中位数为89周。43%的患者是这样维生素K拮抗剂(VKA)“幼稚”，定义为在进入研究之前接受华法林或其他VKA连续≤30天的治疗。平均年龄为69岁，CHADS平均评分(评分范围从0到6，用于估计卒中风险，评分越高，风险越大)为2.1。人口中65%为男性，83%为白种人，14%为亚洲人，1%为黑人。19%的患者有卒中、TIA或非中枢系统栓塞史。本研究患者的伴随疾病包括高血压(88%);糖尿病25%,充血性心力衰竭(或左室射血分数≤40%)35%，及既往心肌梗死14%。在亚里士多德接受华法林治疗的患者在治疗范围内的平均时间百分比(INR 2.0-3.0)为62%。

ELIQUIS在降低卒中和全身性栓塞风险的主要终点上优于华法林(表9和图4)。与华法林相比，ELIQUIS优于华法林的主要原因是出血性卒中和缺血性卒中合并出血性转化的发生率降低。两种药物的纯缺血性中风发生率相似。

ELIQUIS的大出血也明显少于华法林[见]不良反应]。

表9:亚里斯多德非瓣膜性心房颤动患者的主要疗效结局(意向治疗分析)

	ELIQUIS N=9120 N(%/年)	华法令阻凝剂 N=9081 N(%/年)	风险比p值(95% Cl)
中风或全身栓塞	212 (1.27)	265 (1.60)	0.79 0.01 (0.66, 0.95)
中风	199 (1.19)	250 (1.51)	0.79 (0.65, 0.95)
缺血性无出血	140 (0.83)	136 (0.82)	1.02 (0.81, 1.29)
缺血性伴出血性转化	12 (0.07)	20 (0.12)	0.60 (0.29, 1.23)
出血性	40 (0.24)	78 (0.47)	0.51 (0.35, 0.75)
未知的	14 (0.08)	21日(0.13)	0.65 (0.33, 1.29)
系统性栓塞	15 (0.09)	17 (0.10)	0.87 (0.44, 1.75)
主要终点是基于到第一个事件的时间(每个受试者一个)。组件计数适用于具有任何事件的主题，不一定是第一个事件。

图4:Kaplan-Meier估计亚里士多德(意向治疗人群)首次中风或全身性栓塞的时间

全因死亡采用顺序测试策略进行评估，该策略允许测试在早期终点(中风加系统性)的优势效应栓子大出血)。与华法林治疗相比，ELIQUIS治疗导致的全因死亡率显著降低(p = 0.046)，这主要是因为心血管死亡，特别是中风死亡。非血管治疗组的死亡率相似。

在ARISTOTLE中，主要疗效终点的结果在大多数主要亚组中基本一致，包括体重、CHADS评分(从0到6分用于预测AF患者卒中风险，评分越高预测风险越大)、既往华法林使用情况、肾功能损害水平、地理区域和阿司匹林使用时间随机化(图5)。

图5:卒中和全身性栓塞风险比的基线特征 -亚里士多德研究

注意:上图显示了不同子组的效果，所有这些都是基线特征，如果不是分组的话，所有这些都是预先指定的。所示的95%置信限没有考虑到进行了多少次比较，也没有反映出在对所有其他因素进行调整后某个特定因素的影响。不应过度解释群体间明显的同质性或异质性。

在亚里士多德研究结束时，完成研究的华法林患者通常维持VKA，不中断抗凝治疗。完成研究的ELIQUIS患者通常切换到VKA，并在2天的时间内同时使用ELIQUIS和VKA，因此一些患者在停止ELIQUIS后可能没有充分的抗凝，直到达到稳定的治疗性INR。在研究结束后的30天内，ELIQUIS组的6791例患者(0.3%)发生了21例中风或全身性栓塞事件，而华法林组的6569例患者(0.1%)发生了5例剂量和给药方法]。

阿威罗伊

在AVERROES中，认为不适合华法林治疗的非瓣膜性心房颤动患者随机接受ELIQUIS 5毫克口服每日2次(或在选定的患者中2.5毫克每日2次)或阿司匹林81至324毫克每日1次的治疗。该研究的主要目的是确定ELIQUIS在预防中风或全身性栓塞的综合结果方面是否优于阿司匹林。一项预先指定的中期分析显示，与阿司匹林相比，ELIQUIS显著降低了卒中和全身栓塞的发生率，而这与大出血的适度增加有关(见表10)[见]不良反应]。

表10:非瓣膜性心房颤动患者的主要疗效结局

	ELIQUIS N = 2807 n(% /年)	阿斯匹林 N = 2791 n(% /年)	风险比(95% Cl)	假定值
中风或全身栓塞	51 (1.62)	113 (3.63)	0.45 (0.32, 0.62)	< 0.0001
中风
缺血或不确定	43 (1.37)	97 (3.11)	0.44 (0.31, 0.63)	-
出血性	6 (0.19)	9 (0.28)	0.67 (0.24, 1.88)	-
系统性栓塞	2 (0.06)	13 (0.41)	0.15 (0.03, 0.68)	-
心肌梗死	24 (0.76)	28日(0.89)	0.86 (0.50, 1.48)	-
全因死亡	111 (3.51)	140 (4.42)	0.79 (0.62, 1.02)	0.068
血管性死亡	84 (2.65)	96 (3.03)	0.87 (0.65, 1.17)	-

髋关节或膝关节置换术后深静脉血栓的预防

ELIQUIS有效性的临床证据来自ADVANCE-1、ADVANCE-2和ADVANCE-3在接受选择性髋关节(ADVANCE-3)或膝关节(ADVANCE-2和ADVANCE-1)置换手术的成年患者的临床试验。在3项双盲多国研究中，共有11659名患者被随机分组。其中75岁及以上患者1866例，低体重(≤60 kg)患者1161例，体重指数≥33 kg/m²患者2528例，重度或中度肾功能损害患者625例。

在ADVANCE-3研究中，5407名接受择期髋关节置换手术的患者被随机分为两组，一组接受ELIQUIS 2.5 mg口服，每日2次，另一组接受依诺肝素40 mg皮下注射，每日1次。第一剂ELIQUIS在手术后12至24小时给予，而依诺肝素在手术前9至15小时开始。疗程32 ~ 38 d。

在接受选择性膝关节置换手术的患者中，ELIQUIS 2.5 mg口服，每日2次，与依诺肝素40 mg每日皮下注射1次(ADVANCE-2, N=3057)或依诺肝素30 mg每12小时皮下注射一次(ADVANCE-1, N=3195)进行比较。在ADVANCE-2研究中，第一剂ELIQUIS在手术后12至24小时给予，而依诺肝素在手术前9至15小时开始。在ADVANCE-1研究中，ELIQUIS和依诺肝素均在术后12 - 24小时开始使用。ADVANCE-2和ADVANCE-1的治疗时间均为10至14天。

在所有3项研究中，主要终点是双盲预期治疗期结束时确定的无症状和有症状DVT、非致死性PE和全因死亡的综合指标。在ADVANCE-3和ADVANCE-2中，主要终点测试了ELIQUIS对依诺肝素的非劣效性，然后是优越性。在ADVANCE-1中，主要终点测试了ELIQUIS对依诺肝素的非劣效性。

疗效数据见表11和表12。

表11:择期髋关节置换术患者预期治疗期主要疗效分析结果总结*

35天治疗期间的事件	推动3		相对危险度(95% Cl) p值
	ELIQUIS 2.5 mg / bid	依诺肝素40mg sc qd
患者人数	N = 1949	N = 1917
总静脉血栓栓塞†/全因死亡	27 (1.39%) (0.95, 2.02)	74 (3.86%) (3.08, 4.83)	0.36 (0.22, 0.54) p<0.0001
患者人数	N = 2708	N = 2699
全因死亡	3 (0.11%) (0.02, 0.35)	1 (0.04%) (0.00, 0.24)
体育	3 (0.11%) (0.02, 0.35)	5 (0.19%) (0.07, 0.45)
有症状的深静脉血栓形成	1 (0.04%) (0.00, 0.24)	5 (0.19%) (0.07, 0.45)
患者人数	N = 2196	N = 2190
近端DVT‡	7 (0.32%) (0.14, 0.68)	20 (0.91%) (0.59, 1.42)
患者人数	N = 1951	N = 1908
远端DVT‡	20例(1.03%)(0.66,1.59)	57 (2.99%) (2.31, 3.86)
*与每个终点相关的事件每个受试者计算一次，但受试者可能向多个终点贡献了事件。 †总静脉血栓栓塞包括症状性和无症状性DVT和PE。 ‡包括症状性和无症状性深静脉血栓。

表12:择期膝关节置换术患者预期治疗期主要疗效分析结果总结*

12天治疗期间的事件	推进1			ADVANCE-2
	ELIQUIS 2.5 mg / bid	依诺肝素30mg sc ql2h	相对危险度(95% Cl) p值	ELIQUIS 2.5 mg / bid	依诺肝素40mg sc qd	相对危险度(95% Cl) p值
患者人数	N = 1157	N = 1130		N = 976	N = 997
总静脉血栓栓塞†/全因死亡	104 (8.99%) (7.47, 10.79)	100 (8.85%) (7.33, 10.66)	1.02 (0.78, 1.32) ns	147(15.06%) (12.95, 17.46)	243 (24.37%) (21.81, 27.14)	0.62 (0.51, 0.74) p<0.0001
	推进1			ADVANCE-2
患者人数	N = 1599	N = 1596		N = 1528	N = 1529
全因死亡	3 (0.19%) (0.04, 0.59)	3 (0.19%) (0.04, 0.59)		2(0.13%) (0.01, 0.52)	0 (0%) (0.00, 0.31)
体育	16(1.0%) (0.61, 1.64)	7 (0.44%) (0.20, 0.93)		4 (0.26%) (0.08, 0.70)	0 (0%) (0.00, 0.31)
有症状的深静脉血栓形成	3 (0.19%) (0.04, 0.59)	7 (0.44%) (0.20, 0.93)		3 (0.20%) (0.04, 0.61)	7 (0.46%) (0.20, 0.97)
患者人数	N = 1254	N = 1207		N = 1192	N = 1199
近端DVT‡	9 (0.72%) (0.36, 1.39)	11 (0.91%) (0.49, 1.65)		9 (0.76%) (0.38, 1.46)	26 (2.17%) (1.47, 3.18)
患者人数	N = 1146	N = 1133		N = 978	N = 1000
远端DVT‡	83 (7.24%) (5.88, 8.91)	91 (8.03%) (6.58, 9.78)		142 (14.52%) (12.45, 16.88)	239 (23.9%) (21.36, 26.65)
*与每个终点相关的事件每个受试者计算一次，但受试者可能向多个终点贡献了事件。 †总静脉血栓栓塞包括症状性和无症状性DVT和PE。 ‡包括症状性和无症状性深静脉血栓。

ELIQUIS的疗效概况在该适应症的亚组(例如，年龄、性别、种族、体重、肾功能损害)中基本一致。

DVT和PE的治疗和降低DVT和PE复发的风险

ELIQUIS治疗DVT和PE的有效性和安全性，以及在抗凝治疗6至12个月后DVT和PE复发风险的降低来自AMPLIFY和AMPLIFY- ext研究。两项研究均为随机、平行组、双盲试验，患者均有症状性近端DVT和/或症状性PE。所有关键的安全性和有效性终点均由一个独立委员会以盲法评估。

放大

AMPLIFY的主要目的是确定ELIQUIS在静脉血栓栓塞(静脉血栓栓塞)复发或静脉血栓栓塞相关死亡发生率方面是否优于依诺肝素/华法林。客观证实有症状性DVT和/或PE的患者随机接受ELIQUIS 10 mg每日两次口服7天，随后ELIQUIS 5 mg每日两次口服6个月，或依诺肝素1 mg/kg每日两次皮下注射至少5天(直到INR≥2)，然后口服华法林(目标INR范围2.0-3.0)6个月。需要取栓、插入腔静脉滤器或使用纤溶剂的患者，以及肌酐清除率< 25ml /min、有明显肝脏疾病、存在心脏瓣膜或心房颤动或活动性出血的患者被排除在AMPLIFY研究之外。允许患者在有或没有事先进行肠外抗凝治疗(长达48小时)的情况下进入研究。

共有5244例患者可评估疗效，ELIQUIS组平均随访154天，依诺肝素/华法林组平均随访152天。平均年龄为57岁。AMPLIFY研究人群中59%为男性，83%为白种人，8%为亚洲人，4%为黑人。对于随机接受华法林治疗的患者，在治疗范围内的平均时间百分比(INR 2.0-3.0)为60.9%。

大约90%参加AMPLIFY试验的患者在基线时发生了无端DVT或PE。其余10%的诱发性DVT或PE患者被要求具有额外的持续危险因素，以便随机分组，包括先前的DVT或PE发作，固定，癌症史，活动性癌症和已知的血栓原基因型。

在AMPLIFY研究中，ELIQUIS在治疗6个月后复发性症状性静脉血栓栓塞(非致死性DVT或非致死性PE)或静脉血栓栓塞相关死亡的主要终点方面的疗效不低于依诺肝素/华法林(表13)。

表13:AMPLIFY研究的疗效结果

	ELIQUIS N = 2609	伊诺肝素、华法林 N = 2635	相对危险度(95% Cl)
静脉血栓栓塞或静脉血栓栓塞相关死亡*	59 (2.3%)	71例(2.7%)	0.84 (0.60, 1.18)
深静脉血栓形成__	22 (0.8%)	35 (1.3%)
PE __	27 (1.0%)	25 (0.9%)
VTE-related死亡__	12 (0.4%)	16 (0.6%)
静脉血栓栓塞或全因死亡	84例(3.2%)	104例(4.0%)	0.82 (0.61, 1.08)
静脉血栓栓塞或心血管相关死亡	61例(2.3%)	77例(2.9%)	0.80 (0.57, 1.11)
*与依诺肝素/华法林相比，无劣性(p值<0.0001)。 †与每个终点相关的事件每个受试者计算一次，但受试者可能向多个终点贡献了事件。

在AMPLIFY研究中，根据PE(伴或不伴DVT)或DVT(不伴PE)的指标事件对患者进行分层。两个亚组对静脉血栓栓塞的初始治疗效果一致。

AMPLIFY-EXT

已接受DVT和/或PE治疗6至12个月且无复发事件的患者随机接受ELIQUIS 2.5 mg口服2次/天、ELIQUIS 5 mg口服2次/天或安慰剂治疗12个月。大约三分之一的患者在参加AMPLIFY- ext研究之前参加了AMPLIFY研究。

共有2482名患者被随机分配到研究治疗组，ELIQUIS组平均随访约330天，安慰剂组平均随访312天。AMPLIFY-EXT研究的平均年龄为57岁。研究人群中男性占57%，白种人占85%，亚洲人占5%，黑人占3%。

AMPLIFY-EXT研究纳入了基线时无诱发性DVT或PE的患者(约92%)，或基线时有诱发性DVT和一个复发风险因素的患者(约8%)。然而，经历过多次非诱发性DVT或PE发作的患者被排除在AMPLIFY-EXT研究之外。在AMPLIFY-EXT研究中，两种剂量的ELIQUIS在症状性、复发性静脉血栓栓塞(非致死性DVT或非致死性PE)或全因死亡的主要终点均优于安慰剂(表14)。

表14:AMPLIFY-EXT研究的疗效结果

	ELIQUIS 2.5 mg bid N = 840	每5毫克 N = 813	安慰剂 N = 829	相对危险度(95% CI)
				ELIQUIS 2.5 mg bid 与安慰剂	每5毫克 与安慰剂
	n (%)
静脉血栓栓塞复发或全因死亡	32 (3.8)	34 (4.2)	96 (11.6)	0.33 (0.22, 0.48) p<0.0001	0.36 (0.25, 0.53) p<0.0001
深静脉血栓形成*	19日(2.3)	28日(3.4)	72 (8.7)
PE *	23日(2.7)	25 (3.1)	37 (4.5)
全因死亡	22日(2.6)	25 (3.1)	33 (4.0)
*有多个事件的患者在多行中计算。

患者信息

ELIQUIS®
阿哌沙班片

关于ELIQUIS我应该知道的最重要的信息是什么?

对于服用ELIQUIS治疗房颤的患者:

患有心房颤动(一种不规则心跳)的人形成心房颤动的风险增加血凝块在心脏，它可以传播到大脑，引起中风，或者身体的其他部位。ELIQUIS通过帮助防止血栓形成来降低患中风的几率。如果你停止服用ELIQUIS，你可能会增加在血液中形成血栓的风险。

不要停止服用ELIQUIS没有告诉医生谁开给你。停用ELIQUIS会增加中风的风险。

如果可能的话，在手术或医疗或牙科程序之前，ELIQUIS可能需要停止。询问给你开ELIQUIS的医生什么时候应该停药。你的医生会告诉你什么时候可以在你的手术或程序后再次开始服用ELIQUIS。如果你必须停止服用ELIQUIS，你的医生可能会开另一种药来帮助防止血栓形成。

液体会导致出血这可能很严重，很少会导致死亡。这是因为ELIQUIS是一种血液稀释剂，可以减少血液凝固。

如果您服用ELIQUIS并服用其他会增加出血风险的药物，您可能会有更高的出血风险，包括:

• 阿司匹林或含阿司匹林的产品
• 长期(慢性)使用非甾体抗炎药(NSAIDs)
• 华法林钠(COUMADIN®，JANTOVEN®)
• 任何含有肝素钠
• 有选择性的5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)或血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)
• 其他帮助预防或治疗的药物血凝块

如果你服用了这些药物，请告诉你的医生。如果您不确定您的药物是否属于上述药物，请咨询您的医生或药剂师。

服用ELIQUIS时:

• 你可能更容易受伤
• 出血停止的时间可能比平时要长

如果您在服用ELIQUIS时出现以下出血症状或体征，请立即致电您的医生或寻求医疗帮助:

• 意外出血，或持续很长时间的出血，如:
  • 牙龈异常出血
  • 经常流鼻血
  • 月经出血或阴道出血比正常情况严重
• 出血严重或无法控制
• 红色、粉红色或棕色尿液
• 红色或黑色大便(看起来像柏油)
• 咳出血液或血块
• 呕吐物血或者呕吐物的样子咖啡理由
• 意外疼痛、肿胀或关节疼痛
• 头痛、头晕或虚弱

ELIQUIS不适用于装有人工心脏瓣膜的患者。

脊髓或硬膜外血栓(血肿)。服用血液稀释剂的人(抗凝剂)，并将药物注射到他们的脊柱和脊柱中硬膜外有形成血块的危险，可能导致长期或永久丧失行动能力(麻痹）.如果出现以下情况，你患脊髓或硬膜外血块的风险会更高:

• 一种叫做硬膜外麻醉的细管导管是放在你的背上给你吃药的吗
• 你服用非甾体抗炎药或药物来防止血液凝固
• 你有硬膜外穿刺或脊髓穿刺困难或反复的病史
• 你的脊柱有病史或做过脊柱手术

如果你服用ELIQUIS并接受脊髓麻醉或有脊髓穿刺，你的医生应该密切关注你的脊髓或硬膜外血凝块或出血的症状。如果你感到刺痛、麻木或肌肉无力，尤其是腿和脚，立即告诉你的医生。

ELIQUIS不适用于抗磷脂综合征患者(APS)，尤其是有血凝块病史的三抗体测试呈阳性者。

什么是ELIQUIS?

ELIQUIS是一种处方药，用于:

• 减少房颤患者中风和血栓的风险。
• 减少在腿部形成血块的风险肺那些刚做过髋关节或膝关节置换手术的人。
• 治疗腿部静脉中的血块(深静脉血栓)或肺(肺栓塞)，并降低它们再次发生的风险。

目前尚不清楚ELIQUIS对儿童是否安全有效。

谁不应该服用ELIQUIS?

不要服用ELIQUIS，如果你:

• 目前有某些类型的异常出血。
• 对ELIQUIS有严重的过敏反应。如果你不确定，咨询你的医生。

在服用ELIQUIS之前我应该告诉我的医生什么?

在服用ELIQUIS之前，如果有下列情况，请告知医生:

• 有肾脏或肝脏问题吗
• 有抗磷脂综合征吗
• 还有其他健康问题吗
• 有出血问题吗
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚ELIQUIS是否会伤害未出生的宝宝。
  能怀孕的女性:和你的医疗保健提供者谈谈怀孕计划在使用ELIQUIS治疗期间与您的医疗保健提供者谈谈您的严重风险子宫出血如果你正在服用血液稀释剂，包括ELIQUIS。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚ELIQUIS是否会进入母乳。你和你的医生应该决定你是服用ELIQUIS还是母乳喂养。你不应该两者都做。

告诉你所有的医生和牙医你正在服用ELIQUIS。在您进行任何手术，医疗或牙科程序之前，他们应该与为您开具ELIQUIS的医生交谈。

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。其他一些药物可能会影响ELIQUIS的工作方式。与ELIQUIS一起服用某些药物可能会增加出血或中风的风险。看到“关于ELIQUIS，我应该知道的最重要的信息是什么?”

了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把它们列一个清单给你的医生和药剂师看。

我应该怎样服用ELIQUIS?

• 完全按照医生的处方服用ELIQUIS。
• 每天两次服用ELIQUIS，有或没有食物。
• 不要改变你的剂量或停止服用ELIQUIS，除非你的医生告诉你。
• 如果你错过了一剂ELIQUIS，记得就尽快服用。不要同时服用一剂以上的ELIQUIS来弥补错过的剂量。
• 如果你吞咽整个片剂有困难，和你的医生谈谈其他方法服用ELIQUIS。
• 你的医生会决定你应该服用多长时间。在没有和你的医生商量之前，不要停止服用。如果您正在服用ELIQUIS治疗房颤，停用ELIQUIS可能会增加您患中风的风险。
• 不要用完ELIQUIS。在你的处方用完之前再补上。在髋关节或膝关节置换术后离开医院时，请确保您有ELIQUIS可用，以避免遗漏任何剂量。
• 如果你服用了太多的ELIQUIS，立即打电话给你的医生或去最近的医院急诊室。
• 如果你摔倒了，马上打电话给你的医生或医疗保健提供者伤害你自己，尤其是撞到头的时候。你的医生或医疗保健提供者可能需要检查你。

ELIQUIS可能有哪些副作用?

• 看到“关于ELIQUIS，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• ELIQUIS会引起皮疹或严重的过敏反应。如果出现以下症状，请立即致电医生或寻求医疗帮助:
  • 胸痛或胸闷
  • 面部或舌头肿胀
  • 呼吸困难或喘息
  • 感到头晕或晕眩

告诉你的医生，如果你有任何副作用困扰你或没有消失。

这些还不是ELIQUIS可能产生的全部副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何储存ELIQUIS?

将ELIQUIS保存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。

将ELIQUIS和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于ELIQUIS的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用ELIQUIS。不要给其他人服用ELIQUIS，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。你可以向你的药剂师或医生询问关于ELIQUIS的信息，这些信息是为健康专业人士写的。

咨询电话:1-855-354-7847 (1-855-ELIQUIS)或www.ELIQUIS.com。

ELIQUIS的成分是什么?

有效成分:阿哌沙班。

非活性成分:无水乳糖、微晶纤维素、交联纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁。薄膜涂层含有一水乳糖、羟丙纤维素、二氧化钛、三乙酸丁、黄色氧化铁(2.5毫克片剂)或红色氧化铁(5毫克片剂)。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。