Dyanavel XR

描述

Dyanavel xr (安非他命)缓释口服混悬液，一种中枢神经系统兴奋剂，是一种缓释液体制剂，含d-与l-安非他明的比例为3.2比1。

每1毫升DYANAVEL XR含有2.5毫克安非他明，这与在4毫克强度的安非他明混合盐产品中发现的安非他明的量(碱当量)相同。

结构式:

DYANAVEL XR利用离子交换树脂，其中药物通过离子结合反应与树脂(聚苯乙烯磺酸钠)结合。DYANAVEL XR包含立即释放和延长释放组件。该缓释组分涂有不依赖于ph值的水性聚合物。药物释放后，离子交换树脂随粪便排出体外。

活性成分:无水柠檬酸、泡泡糖香精、甘油、对羟基苯甲酸甲酯、改性食品淀粉、聚山梨酯80、聚维酮、聚醋酸乙烯酯、对羟基苯甲酸丙酯、十二烷基硫酸钠、聚苯乙烯磺酸钠、三氯蔗糖、三乙酸酯和黄原胶。

迹象

DYANAVELXR适用于治疗6岁及以上患者的注意缺陷多动障碍(ADHD)临床研究]。

剂量和给药方法

开始治疗前的重要信息

在开始使用DYANAVEL XR治疗之前，应评估是否存在心脏疾病(即，进行仔细的病史、猝死或室性心律失常家族史和体格检查)[见]警告和注意事项]。

在开处方前评估滥用的风险，并在治疗期间监测滥用和依赖的迹象。保持仔细的处方记录，教育患者滥用，监测滥用和过量的迹象，并定期重新评估使用DYANAVEL XR的必要性[见]警告和注意事项,药物滥用和依赖]。

推荐剂量

建议起始剂量为2.5毫克或5毫克，每天早晨一次。剂量可根据临床反应每4至7天增加2.5 mg至10mg /天。最大推荐剂量为20毫克，每日一次。

ADHD的药物治疗可能需要更长时间。医疗保健提供者应定期重新评估DYANAVEL XR的长期使用，并根据需要调整剂量。

政府信息

每天早晨口服一次DYANAVEL XR，含或不含食物。

DYANAVEL XR缓释口服混悬液

指导患者阅读“使用说明”以获得完整的给药说明。

• 确保瓶适配器牢固地插入瓶中，一旦插入请勿拔出。
• 每次给药前将DYANAVEL XR缓释口服混悬液摇匀。
• 与药剂师提供的口服剂量分配器一起使用。

DYANAVEL XR缓释片

• 可以咀嚼或整个吞下[看到了吗临床药理学]。
• 5mg缓释片的功能评分，可在评分线上分为两半(2.5 mg)。

从其他安非他明产品切换

DYANAVEL XR缓释口服混悬液可按毫克/毫克的剂量用DYANAVEL XR缓释片替代[见临床药理学]。

如果从其他安非他明产品切换，停止该治疗，并使用上述滴定方案滴定DYANAVEL XR。不要以毫克-每毫克为单位替代其他安非他明产品，因为安非他明盐的成分不同，药代动力学特征也不同描述，临床药理学]。

药物相互作用引起的剂量调整

改变尿液pH值的药剂会影响尿液排泄，改变血液中安非他明的含量。酸化剂(如抗坏血酸)降低血药浓度，而碱化剂(如碳酸氢钠)提高血药浓度。相应调整DYANAVEL XR剂量[见药物的相互作用]。

如何提供

剂型及剂量

DYANAVEL XR(安非他明)缓释口服混悬液:

• 缓释口服混悬液每毫升含有2.5毫克安非他明碱当量。

安非他明缓释片:

• 5mg:灰白色，有斑点，片剂状片剂，一侧为 ~ 5€™去凹，另一侧为功能性评分
• 10mg:灰白色，有斑点，菱形片剂，一侧为 ~ 10€™去皮，另一侧为普通
• 15mg:灰白色，有斑点，三角形片剂，一侧为 ~ 15€™，另一侧为平原
• 20mg:灰白色，有斑点，椭圆形片剂，一侧为 20€™，另一侧为平原

所有的强度都是用安非他明碱当量来表示的。

DYANAVEL XR(安非他命)缓释口服混悬液:浓度为2.5 mg/mL安非他命碱等量，以淡米色至棕褐色泡泡糖味粘性混悬液的形式供应，每瓶464 mL (NDC 27808-102-01)。

产品以纸箱形式提供。每个纸箱还包含四个口腔分配器和四个瓶子适配器。

DYANAVEL XR(安非他明)缓释片:装在瓶子里(含有干燥剂)，有儿童密封，剂量为5mg, 10mg, 15mg和20mg。

5mg DYANAVEL XR缓释片是功能性刻痕的，是一种灰白色，斑点状，片剂状的片剂，一面有5个凹槽，另一面有凹槽，每瓶30个(国防委员会27808-106-01)。

10mg DYANAVEL XR缓释片为米白色，斑点状，菱形片剂，一面为10粒，另一面为普通片剂，每瓶30粒(国防委员会27808-108-01)。

15mg DYANAVEL XR缓释片为灰白色，带斑点的三角形片剂，一面为15片，另一面为普通片剂，每瓶30片。国防委员会27808-109-01)。

20mg DYANAVEL XR缓释片是一种白色的，有斑点的椭圆形片剂，一侧有20个凹槽，另一侧是普通的，每瓶30个(国防委员会27808-110-01)。

储存和处理

分配在一个紧密的容器与儿童保护关闭。

储存在20°至25°C(68°至77°F);允许从15°C到30°C(59°到86°F)的偏移[见USP控制室温]。

DYANAVEL XR缓释口服混悬液

配药时，药剂师应将瓶适配器牢牢插入瓶颈，并向患者提供口服剂量分配器。

处理

遵守当地有关中枢神经系统兴奋剂处置的法律法规。在授权的收集点(如零售药房、医院或诊所药房和执法地点)处置剩余、未使用或过期的DYANAVEL XR。如果没有回收程序或授权收集器可用，将DYANAVEL XR与不受欢迎的无毒物质混合，使其对儿童和宠物的吸引力降低。将混合物放入密封塑料袋等容器中，并将DYANAVEL XR丢弃在家庭垃圾桶中。

制造商:Tris Pharma, Inc.， Monmouth Junction, nj08852。修订日期:2022年6月

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 药物依赖[参见黑框警告，警告和注意事项,药物滥用和依赖]
• 对安非他明或DYANAVEL XR的其他成分过敏[见禁忌症]
• 高血压危象与单胺氧化酶抑制剂合用[见]禁忌症和药物的相互作用]
• 严重的心血管反应警告和注意事项]
• 血压和心率增加[见警告和注意事项]
• 精神病学不良反应[见警告和注意事项]
• 长期抑制增长[参见警告和注意事项]
• 周围血管病变，包括雷诺现象[见]警告和注意事项]
• 血清素综合征[见警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

其他安非他明产品在儿童和成人ADHD患者中的临床试验经验

心血管:心悸、心动过速、血压升高、猝死、心肌梗死。有孤立的报告，心肌病与长期使用安非他明有关。

中枢神经系统:在推荐剂量下的精神病发作，过度刺激，烦躁不安，易怒，兴奋，运动障碍，烦躁不安，抑郁，震颤，抽搐，攻击，愤怒，漏语。

眼部疾病:视力模糊，瞳孔模糊。

胃肠道:口干舌燥、口感不佳、腹泻、便秘等胃肠道紊乱。厌食症和体重减轻可能作为不良影响出现。

过敏:荨麻疹，皮疹，超敏反应包括血管性水肿和过敏反应。严重的皮疹，包括史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解已被报道。

内分泌:阳痿，性欲改变。

皮肤:脱发。

DYANAVEL XR治疗小儿多动症的临床试验经验

DYANAVEL XR在对照试验中的使用经验有限。基于这一有限的经验，DYANAVEL XR的不良反应概况似乎与其他安非他明缓释产品相似。在使用DYANAVEL XR缓释口服混凝剂对108例(6 - 12岁)ADHD患者进行的3期对照研究中，最常见的不良反应(在DYANAVEL XR组中占比≥2%，且大于安慰剂)为:鼻出血、过敏性鼻炎和上腹痛。

表1:在双盲期，DYANAVEL XR延期释放口服混悬液患者中常见不良反应发生率≥2%，且高于安慰剂。

首选项	DYANAVELXR (N = 52)	安慰剂 (N = 48)
呼吸，胸部和纵隔疾病
鼻出血	3.8%	0%
鼻炎过敏	3.8%	0%
胃肠道功能紊乱
腹部疼痛	3.8%	2.1%

上市后经验

下列不良反应已被确认在批准后使用其他安非他明产品。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

过敏:荨麻疹，皮疹，超敏反应包括血管性水肿和过敏反应。严重的皮疹，包括史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解已被报道

心血管疾病:心悸，猝死，心肌梗塞有孤立的报告，心肌病与长期使用安非他明有关

中枢神经系统:烦躁不安、易怒、兴奋、运动障碍、烦躁不安、抑郁、震颤、攻击性、愤怒、漏涎和感觉异常(包括形成)

内分泌:阳痿，性欲改变，频繁或长时间勃起

眼部疾病:视力模糊，瞳孔模糊

胃肠道:口感不佳、便秘、肠道缺血等胃肠道紊乱

肌肉骨骼、结缔组织和骨骼疾病:横纹肌溶解

精神障碍:dermatillomania,磨牙症

皮肤:脱发

血管疾病:雷诺氏现象

药物的相互作用

与安非他明有重要临床相互作用的药物

表2:与安非他明有重要临床相互作用的药物。

临床影响	MAOI抗抑郁药减缓安非他明的代谢，增加安非他明对肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素和其他单胺的影响，导致头痛和其他高血压危象。可发生毒性神经效应和恶性高热，有时甚至致命。
干预	不要同时或在给药MAOI后14天内使用DYANAVEL XR禁忌症和警告和注意事项]。
含血清素的药物
临床影响	同时使用DYANAVEL XR和血清素能药物会增加血清素综合征的风险。
干预	以较低剂量开始并监测患者血清素综合征的体征和症状，特别是在DYANAVEL XR开始或剂量增加期间。如果出现血清素综合征，停用DYANAVEL XR和伴随的血清素能药物[见]警告和注意事项]。
CYP2D6抑制剂
临床影响	与单独使用DYANAVEL XR相比，同时使用DYANAVEL XR和CYP2D6抑制剂可能增加DYANAVEL XR的暴露，并增加血清素综合征的风险。
干预	以较低剂量开始治疗并监测患者血清素综合征的体征和症状，特别是在DYANAVEL XR开始治疗期间和剂量增加后。如果发生血清素综合征，停用DYANAVEL XR和CYP2D6抑制剂警告和注意事项，过量]。
碱化剂(泌尿和胃肠道)
临床影响	增加血药浓度，增强安非他明的作用。
干预	应避免DYANAVEL XR与胃肠道或尿液碱化剂共同给药。
酸化剂(泌尿和胃肠道)
临床影响	安非他明降低了血药浓度和药效。
干预	根据临床反应增加剂量。
三环类抗抑郁药
临床影响	可能增强三环或拟交感神经药物的活性，引起脑内d-安非他明浓度的显著和持续增加;对心血管的影响可以增强。
干预	经常监测并根据临床反应调整或使用替代疗法。

药物/实验室测试相互作用

安非他明会导致血浆浓度显著升高皮质类固醇的水平。这种增加在晚上最大。安非他明可能干扰泌尿系统类固醇决定。

药物滥用和依赖

控制物质

DYANAVEL XR含有苯丙胺，一种二级管制药物。

滥用

DYANAVELXR是一种中枢神经系统兴奋剂，含有苯丙胺类药物，滥用的可能性很大。滥用是指为了达到预期的心理或生理效果而有意地、非治疗性地使用一种药物，即使只有一次。药物成瘾是一系列的行为，认知生理现象，可能包括强烈的吸毒欲望、难以控制吸毒(例如，不顾有害后果继续吸毒，将吸毒置于其他活动和义务之上)，以及可能的耐受或身体依赖。滥用和误用都可能导致成瘾，有些人甚至在按规定服用DYANAVELXR时也可能会上瘾。

滥用安非他明的症状和体征包括心率加快呼吸速率血压，和/或出汗，瞳孔放大，多动、烦躁不安、失眠、食欲减退、协调性丧失、颤抖、皮肤发红、呕吐和/或腹痛。焦虑,精神病，敌意，侵略，自杀或杀人的想法也被观察到。滥用安非他明的个人可能使用未经批准的给药途径，这可能导致过量服用和死亡过剂量]。

为了减少DYANAVEL XR的滥用，在开处方之前评估滥用的风险。开完处方后，要仔细保存处方记录，教育患者及其家属关于滥用以及如何正确储存和处置中枢神经系统兴奋剂，在治疗期间监测滥用迹象，并重新评估使用DYANAVELXR的必要性。

依赖

宽容

耐受性是一种生理状态，其特征是反复给药后对药物的反应减少(即，需要更高剂量的药物才能产生低剂量时产生的相同效果)。在慢性治疗中枢神经系统兴奋剂(包括DYANAVEL XR)期间可能出现耐受性。

依赖

身体依赖是由于反复使用药物而产生的生理适应状态，表现为突然停药后的戒断体征和症状、药物剂量显著减少或服用某种药物后的症状拮抗剂并可能发生在使用DYANAVEL XR等中枢神经系统兴奋剂的患者中。戒断症状在长时间高剂量服用中枢神经系统兴奋剂后突然停止后，包括烦躁不安情绪;疲劳;生动,令人不快的梦想;失眠或嗜睡;增加食欲;精神运动迟缓或躁动。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

滥用和依赖的可能性

中枢神经系统兴奋剂，包括DYANAVEL XR，其他含有安非他明的产品和哌醋甲酯，有很高的滥用和依赖的可能性。在开处方之前评估滥用的风险，并在治疗期间监测滥用和依赖的迹象[见]黑框警告，药物滥用和依赖]。

严重心血管反应

猝死,中风和心肌梗死在推荐剂量的中枢神经系统兴奋剂治疗的成人中有报道。据报道，患有结构性心脏异常和其他严重心脏问题的儿科患者在服用推荐剂量的中枢神经系统兴奋剂后猝死注意力缺陷多动症。避免使用已知心脏结构异常的患者;心肌病，认真的心心律失常，冠状动脉疾病以及其他严重的心脏问题。进一步评估出现不明原因的运动性胸痛的患者晕厥或在DYANAVEL XR治疗期间出现心律失常。

血压和心率增加

中枢神经系统兴奋剂引起血压升高(平均升高约2至4毫米)Hg)和心率(平均每分钟增加3到6次)。监测所有病人的潜能心动过速和高血压。

精神病学不良反应

原有精神病的恶化

中枢神经系统兴奋剂可加重已有精神障碍患者的行为障碍和思维障碍症状。

双相情感障碍患者躁狂发作的诱导

中枢神经系统兴奋剂可引起混合性或躁狂患者的发作双相情感障碍。在开始治疗之前，筛查患者发生躁狂发作的危险因素(例如，共病或抑郁症状史或自杀、双相情感障碍或抑郁症的家族史)。

新的精神病或躁狂症状

在推荐剂量下，中枢神经系统兴奋剂可能导致精神病或躁狂症状，如幻觉、妄想思维或躁狂既往无精神疾病或狂躁史者。如果出现此类症状，请考虑停用DYANAVEL XR。在多项短期、安慰剂对照的中枢神经系统兴奋剂研究的汇总分析中，0.1%的中枢神经系统兴奋剂治疗患者出现精神病性或躁狂症状，而安慰剂治疗患者的这一比例为0%。

长期抑制增长

在儿科患者中，中枢神经系统兴奋剂与体重减轻和生长速度减慢有关。密切监测使用包括DYANAVEL XR在内的中枢神经系统兴奋剂治疗的儿科患者的生长(体重和身高)。

如果患者的身高或体重没有像预期的那样增长或增加，可能需要中断他们的治疗特定人群使用]。

周围血管病变，包括雷诺现象

用于治疗多动症的兴奋剂，包括DYANAVEL XR，与周围血管病变有关，包括雷诺现象。体征和症状通常是间歇性和轻微的;但是非常罕见后遗症包括数字溃疡和/或软组织破裂。外周血管病变的影响，包括雷诺现象，在上市后的报告中，在整个治疗过程中，在不同的时间和治疗剂量下，在所有年龄组中观察到。减量或停药后，体征和症状一般会改善。在使用ADHD兴奋剂治疗期间，仔细观察数字变化是必要的。进一步的临床评估(例如:风湿病学推荐)可能适合某些患者。

5 -羟色胺综合征

5 -羟色胺当安非他明与其他影响血清素能的药物联合使用时，可能会出现一种潜在的危及生命的反应神经递质系统如单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，选择性血清素再摄取5 -羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)曲坦类药物三环类抗抑郁药，芬太尼，锂曲马多,色氨酸，丁螺环酮和圣约翰草[见药物的相互作用]。与细胞色素P450 2D6 (CYP2D6)抑制剂共同给药也可能增加DYANAVEL XR暴露量的风险。在这些情况下，考虑使用非血清素能药物或不抑制CYP2D6的替代药物[见]药物的相互作用]。

血清素综合征的症状可能包括精神状态改变(如躁动、幻觉、精神错乱，昏迷)，自主神经不稳定(如心动过速，不稳定血压头晕出汗潮红高热)，神经肌肉症状(例如,地震刚性,肌阵挛(反射亢进、身体不协调)、癫痫发作和/或胃肠症状(如恶心、呕吐、腹泻)。

同时使用DYANAVEL XR与摩药物是禁忌症禁忌症]。

如果出现血清素综合征的症状，立即停止使用DYANAVEL XR和任何伴随的血清素能药物治疗，并开始支持治疗有症状的治疗。如果临床需要同时使用DYANAVEL XR与其他血清素能药物或CYP2D6抑制剂，以较低剂量开始使用DYANAVEL XR，在药物开始或滴定期间监测患者血清素综合征的出现，并告知患者血清素综合征的风险增加。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南和使用说明)。

受控物质状态/滥用、误用和依赖的可能性

告知患者DYANAVEL XR是联邦管制药物，因为它可能被滥用或导致依赖。建议患者将DYANAVEL XR存放在安全的地方，最好是上锁，以防止滥用。建议患者遵守有关药物处置的法律法规。建议患者通过药物回收计划处置剩余的、未使用的或过期的DYANAVEL XR(如果有的话)黑框警告，警告和注意事项，药物滥用和依赖]。

剂量和给药说明

向患者提供以下给药说明[见剂量和给药方法]：

DYANAVEL XR缓释口服混悬液

• 与药剂师提供的口服剂量分配器一起使用。
• 确保药剂师已将瓶适配器牢固地插入瓶中。一旦将瓶适配器插入瓶中，请勿将其取出。
• 每次服药前摇晃药瓶。

DYANAVEL XR缓释片

• 片剂可咀嚼或整个吞下。

严重的心血管风险

建议患者和他们的护理人员认真对待心血管风险(包括猝死、心肌)梗死(如中风和高血压)。指导患者在出现诸如运动性胸痛、不明原因的晕厥或其他提示心脏病的症状时立即联系医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

血压和心率增加

告诉病人和他们的护理人员，DYANAVEL XR会导致他们的血压升高脉冲率(见警告和注意事项]。

精神病的风险

告知患者及其护理人员，即使在没有精神病症状或躁狂病史的患者中，按推荐剂量服用DYANAVEL XR也可能导致精神病或躁狂症状[见]警告和注意事项]。

长期抑制增长

建议患者和他们的护理人员，DYANAVEL XR可能会导致生长减缓和体重下降[见警告和注意事项]。

手指和脚趾的循环问题[周围血管病变，包括raynauds现象]

指导开始使用DYANAVEL XR治疗的患者及其护理人员了解周围血管病变的风险，包括雷诺现象和相关体征和症状:手指或脚趾可能感到麻木、凉爽、疼痛和/或可能从苍白、蓝色到红色变化。

指导患者及其护理人员向医生报告手指或脚趾出现任何新的麻木、疼痛、皮肤颜色变化或对温度敏感。

指导患者和他们的护理人员在服用DYANAVEL XR时，如果发现手指或脚趾上出现任何无法解释的伤口，立即打电话给他们的医生。

进一步的临床评估(如风湿病转诊)可能适合某些患者[见]警告和注意事项]。

5 -羟色胺综合征

提醒患者及其护理人员同时使用DYANAVEL XR和其他血清素能药物(包括SSRIs, SNRIs，曲坦类，三环类)时血清素综合征的风险抗抑郁药，芬太尼，锂，曲马多，色氨酸，丁螺环酮，圣约翰草，以及损害新陈代谢血清素(特别是MAOIs)，既用于治疗精神疾病，也用于治疗其他疾病，如利奈唑胺禁忌症，警告和注意事项和药物的相互作用]。如果患者出现血清素综合征的体征或症状，建议他们联系他们的医疗保健提供者或报告到急诊室。

伴随药物

如果患者正在服用或计划服用任何处方药或非处方药，建议患者及其护理人员通知医生，因为可能存在相互作用[见]药物的相互作用]。

怀孕注册表

告知患者及其护理人员，有妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于DYANAVEL XR的妇女的妊娠结局[见]特定人群使用]。

怀孕

建议患者及其护理人员，如果在使用DYANAVEL XR治疗期间怀孕或打算怀孕，应通知其医疗保健提供者。告知患者妊娠期间使用DYANAVEL XR对胎儿的潜在影响[见特定人群使用]。

泌乳

建议服用DYANAVEL XR的妇女不要母乳喂养[见特定人群使用]。

酒精

建议患者在服用DYANAVEL XR时避免饮酒。服用DYANAVEL XR时饮酒可能导致苯丙胺释放速度更快临床药理学]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

在给小鼠和大鼠喂食d, l-安非他明(对映体比例为1:1)2年的研究中，未发现致癌性的证据，剂量为雄性小鼠30毫克/公斤/天，雌性小鼠19毫克/公斤/天，雄性和雌性大鼠5毫克/公斤/天。以毫克/平方米为单位，这些剂量分别约为成人最大推荐人体剂量20毫克/天(作为基本当量)的7倍、5倍和2倍。

诱变

安非他明的对映体比例(d- 1比约为3:1)对小鼠没有致裂作用骨髓体内微核试验阴性，体外微核试验阴性大肠杆菌的组成部分艾姆斯测试体外。d，据报道，l-安非他明(1:1对映体比例)在小鼠骨髓微核试验中产生阳性反应，在Ames试验中产生模棱两可的反应，而在体外姐妹染色单体交换和染色体畸变试验中产生阴性反应。

生育能力受损

安非他明的对映体比例(d-与l-之比约为3:1)，在20毫克/千克/天的剂量下，对大鼠的生育能力或早期胚胎发育没有不利影响[大约是成人最大推荐剂量20毫克/天(以碱当量计)的10倍]。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于DYANAVEL XR的妇女的妊娠结局。鼓励医疗保健提供者通过致电国家精神兴奋剂妊娠登记处1-866-961-2388或在线访问https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/othermedications/来登记患者。

风险概述

关于孕妇使用安非他明的公开数据有限。这些数据不足以确定与药物相关的重大风险先天性畸形或流产。不良妊娠结局，包括早产和低出生体重，已经在依赖安非他明的母亲所生的婴儿中看到。在胚胎-胎儿发育研究中，大鼠和家兔在器官发生期间口服安非他明，剂量分别约为成人最大推荐剂量(MRHD) 20mg /d(作为碱基当量)的3倍和16倍，未观察到对形态发育的影响。然而，在已发表的动物发育研究中，使用临床相关剂量的安非他明报告了长期的神经化学和行为影响[见]数据]。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

安非他明，如DYANAVEL XR，可能导致血管收缩，包括胎盘血管收缩，并可能增加宫内生长受限。此外，安非他明会刺激子宫收缩，增加早产的风险。在苯丙胺依赖的母亲中有早产和低出生体重儿的报道。

监测服用安非他明母亲所生婴儿的戒断症状，如喂养困难、易怒、躁动和过度嗜睡。

数据

动物的数据

安非他明(d-与1 -对映体比为3:1)在整个器官发生期间分别以6和16 mg/kg/天的剂量口服给药给妊娠大鼠和家兔，对胚胎形态发育和存活没有明显影响。这些剂量分别约为成人20毫克/天MRHD(作为基础当量)的3倍和16倍(以毫克/平方米为基础)。有小鼠胎儿畸形和死亡的报道注射用药物的以50毫克/公斤/天的剂量(约为MRHD的12倍)给予成年动物，以毫克/平方米为基础或更大剂量给予怀孕动物。这些剂量的施用也与严重的母体毒性有关。

对啮齿动物的大量研究表明产前或者出生后早期暴露于安非他明(d-或d, l-)，剂量与临床使用的剂量相似，可能导致长期的神经化学和行为改变。报告的行为影响包括学习和记忆缺陷、运动活动改变和性功能改变。

泌乳

风险概述

根据已发表文献中有限的病例报告，人乳中存在安非他明(d-或d, l-)，婴儿的相对剂量为母亲体重调整剂量的2%至13.8%，乳/血浆比在1.9至7.5之间。没有对母乳喂养的婴儿产生不良影响的报告，也没有对产奶量产生影响。然而，兴奋剂暴露对婴儿神经发育的长期影响尚不清楚。由于母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，建议患者在使用DYANAVEL XR治疗期间不建议母乳喂养。

儿童使用

在6至17岁的小儿ADHD患者中，安全性和有效性已经得到证实不良反应，临床药理学,临床研究]。6岁以下儿童ADHD患者的安全性和有效性尚未确定。

长期生长抑制

在使用兴奋剂(包括DYANAVEL XR)治疗期间，应监测生长情况，如果儿科患者没有按照预期生长或体重增加，可能需要中断治疗[见]警告和注意事项]。

老年使用

DYANAVEL XR尚未在老年人群中进行研究。

过量

咨询认证的毒物控制中心(1-800-222-1222)，获取最新的指导和过量治疗建议。个体患者对安非他明的反应差异很大。在低剂量下，毒性症状可能出现特异性。

安非他明过量的表现包括烦躁不安、震颤、反射亢进、反应迅速呼吸精神错乱，攻击性，幻觉，恐慌，高热，还有横纹肌溶解。疲劳和抑郁通常随之而来中枢神经系统刺激。其他反应包括心律失常、高血压或低血压，循环昏倒，恶心，呕吐，腹泻，腹部痉挛。致命的中毒通常先有抽搐和昏迷。

禁忌症

DYANAVEL XR禁忌:

• 已知对安非他明或DYANAVEL XR的其他成分过敏的患者。过敏反应如血管性水肿用其他安非他明产品治疗的患者也有过敏反应的报道不良反应]。
• 服用单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，或在停用MAOIs后14天内(包括MAOIs如利奈唑胺或静脉注射亚甲基蓝)的患者，因为风险增加高血压危象(见警告和注意事项，药物的相互作用]

临床药理学

作用机制

安非他明是非儿茶酚胺具有中枢神经系统刺激活性的拟交感神经胺。ADHD的治疗作用模式尚不清楚。

药效学

安非他明会阻止去甲肾上腺素的再吸收多巴胺进入突触前神经元增加这些单胺向神经元外空间的释放。

药物动力学

吸收

缓释口服混悬液

29名健康成人在禁食条件下服用单次18.8 mg的DYANAVEL XR缓释口服混悬液交叉研究在给药后4(2 ~ 7)小时内，苯丙胺d-和l-异构体达到血药浓度峰值(Tmax)的中位(范围)时间。d-安非他明和l-安非他明的峰浓度(Cmax)分别为速释(IR)混合安非他明盐(MAS)片Cmax的102%和106%。DYANAVELXR的相对生物利用度与同等剂量的IR MAS片相比，d-的相对生物利用度为106%，安非他明的相对生物利用度为111%。

在一项交叉研究中，28名健康成人受试者在禁食条件下服用单剂量18.8 mg DYANAVEL XR缓释口服混悬液后，d-安非他明和l-安非他明达到血药浓度峰值(Tmax)的中位时间(范围)分别为4(2至7)小时和5(3至7)小时。峰浓度(Cmax)分别为缓释Cmax的93%和94% (呃) MAS胶囊。对于d-和l-安非他明，DYANAVEL XR与等剂量ER MAS胶囊相比的相对生物利用度为94%。

图1:在禁食条件下，单剂量(18.8 mg安非他明碱)DYANAVEL XR缓释口服混悬液和MAS ER给药后的平均d-和l-安非他明血浆浓度-时间曲线

延长释放的平板电脑

在一项交叉研究中，36名健康成人在禁食条件下服用单次20mg DYANAVEL XR缓释片(整片吞下)，d-和l-安非他明达到血药浓度峰值(Tmax)的中位(范围)时间为给药后5.0(2至9)小时。d-和l-安非他明的峰值浓度(Cmax)均为DYANAVEL XR口服混悬液Cmax的101%。对于d-安非他明和l-安非他明，与等剂量的DYANAVEL XR口服混悬液相比，DYANAVEL XR片剂的相对生物利用度分别为105%和106%。

Dyanavel XR缓释片在禁食条件下咀嚼或吞服对暴露量和Tmax均无显著影响。

图2:DYANAVEL XR缓释片和DYANAVEL XR口服缓释液的平均血浆d-和l-安非他命浓度-时间曲线

食物的影响

缓释口服混悬液

在高脂膳食中摄入18.8 mg的DYANAVEL XR缓释口服混悬液，DYANAVEL XR两种异构体的平均Cmax均增加约2%，d-和l-安非他明的AUC分别降低5.7%和7.4%。观察到两种异构体的tmax延迟约1小时。

延长释放的平板电脑

DYANAVEL XR缓释片20 mg配以高脂餐后，安非他命两种异构体的平均Cmax均降低约3%，d-安非他命和l-安非他命的AUC分别降低约4.0%和7.3%。两种异构体的中位Tmax均未延迟。

消除

服用单剂量18.8 mg的DYANAVEL XR缓释口服混悬液后，d-和l-安非他明的平均血浆终末消除半衰期分别为12.4小时和15.1小时。

单次服用20mg DYANAVEL XR缓释片后，d-安非他明和l-安非他明的平均血浆终末消除半衰期分别为13.5小时和17.3小时。

新陈代谢

据报道，苯丙胺在苯环的第4位被氧化形成4-羟基苯丙胺，或在侧链的A或B碳上分别被氧化形成-羟基苯丙胺或去甲麻黄碱。去甲麻黄碱和4-羟基安非他明都是活性的，每一种都随后被氧化形成4-羟基去甲麻黄碱。α -羟基安非他命经过脱胺反应生成苯丙酮，苯丙酮最终生成苯甲酸及其葡萄糖醛酸和甘氨酸缀合物马尿酸。虽然参与安非他明代谢的酶尚未明确定义，但已知CYP2D6参与4-羟基安非他明的形成。由于CYP2D6具有遗传多态性，安非他明代谢的群体差异是可能的。

排泄

在尿液pH值正常的情况下，大约一半的给药剂量的安非他明可作为α -羟基安非他明的衍生物在尿液中恢复，另外大约30%-40%的剂量可作为安非他明本身在尿液中恢复。

特定的人群

儿科患者

在禁食条件下给患有ADHD的儿童(6 - 12岁)服用单次10mg DYANAVEL XR缓释口服悬液后，d和安非他明的血药浓度峰值分别在给药后3.9和4.5小时出现。d-安非他明和l-安非他明的平均血浆终末消除半衰期分别为10.4小时和12.1小时。

肝或肾损害患者

没有专门的研究评估DYANAVEL XR给药后肾脏损害或肝脏损害对PK的影响。然而，据报道，尿中安非他明的回收率为1%至75%，取决于尿液pH值，其余剂量部分被肝脏代谢。因此，肝脏和肾脏功能障碍都有可能抑制安非他明的消除，并导致长期暴露。

药物相互作用研究

CYP酶

人微粒体体外实验表明，安非他明对CYP2D6有轻微抑制作用，一种或多种代谢物对CYP1A2、2D6和3A4有轻微抑制作用。然而，由于自身抑制的可能性以及缺乏这些代谢物相对于体内浓度的信息，因此无法预测安非他明或其代谢物在体内通过CYP同功酶抑制其他药物代谢的潜力。

尿液pH调节剂

因为安非他命的pKa值为9.9，安非他命的尿液回收高度依赖于pH值和尿流率。碱性尿液pH值导致较少的电离和肾脏消除减少;酸性pH值和高流速导致肾脏清除增加，其清除率大于肾小球滤过率，表明积极分泌的参与。此外，由于药物相互作用或遗传多态性而导致的安非他明代谢的任何减少，在肾脏消除减少时更有可能具有临床意义[见]药物的相互作用]。

酒精的影响

目前还没有关于酒精对药物暴露影响的体内研究。DYANAVEL XR缓释口服混悬液的体外溶出度研究显示，在40%乙醇浓度下，酒精诱导的剂量倾倒电位。对DYANAVEL XR缓释片的类似研究显示，在酒精浓度为40%的情况下，没有酒精引起的剂量倾倒。两种产品在酒精浓度为5%、10%或20%时均未观察到剂量倾倒现象。

动物毒理学和/或药理学

在啮齿类动物中，高剂量急性服用安非他明(d-或d, l-)已被证明会产生长期的神经毒性作用，包括不可逆的神经纤维损伤。这些发现对人类的意义尚不清楚。

临床研究

DYANAVEL XR缓释口服混悬剂的疗效在一项实验室课堂研究中进行了评估，该研究对108名患有ADHD的儿童患者(6至12岁)进行了研究。该研究开始于一个开放标签剂量优化期(5周)，DYANAVEL XR的初始剂量为2.5或5mg，每天早晨一次。剂量可以每周以2.5至10mg的增量进行滴定，直到达到最佳剂量或20mg /天的最大剂量。然后，受试者进入为期1周的随机双盲治疗，使用单独优化剂量的DYANAVEL XR或安慰剂。在一周结束时，学校教师和评分员使用斯旺森、科特金、阿格勒、m -弗林和佩勒姆(SKAMP)评分量表对实验室教室里的受试者的注意力和行为进行评估。SKAMP是一个由教师评定的13项量表，用于评估ADHD在课堂上的表现。每个项目都以7分的减值量表进行评分。

主要疗效终点是在给药后4小时skamp -联合评分与给药前相比的变化。主要的次要疗效参数为临床疗效的起效和持续时间。在给药后时间点(1、2、4、6、8、10、12和13小时)，采用给药前skamp -联合评分的变化评分来评估关键的次要疗效参数。表3和图3总结了双盲、安慰剂对照周的研究结果。

与安慰剂相比，DYANAVEL XR在给药后的所有时间点(1、2、4、6、8、10、12、13小时)的skamp联合变化评分均有统计学显著改善。

表3:儿童(6 - 12岁)ADHD患者的主要疗效结果总结

研究数量	治疗组	主要疗效测量:skamp综合评分
		平均给药前评分(SD)	给药后4小时与给药前相比的平均变化(SE)	Placebo-subtracted区别一个(95%置信区间)
研究1	DYANAVEL XR缓释口服混悬液	17.3 (8.88)	-8.8 (1.14)	-14.8 (-17.9, -11.6)
	安慰剂	15.5 (7.35)	6.0 (1.19)	--
SD:标准差;SE:标准误差;LS Mean:最小二乘均值;CI:置信区间。 一个与给药前的最小二乘平均变化的差异(药物减去安慰剂)。

图3:DYANAVEL XR缓释口服混悬液或安慰剂治疗6 - 12岁儿童ADHD患者后skamp -联合评分的LS平均变化

患者信息

未提供任何资料。请参阅警告和注意事项部分。