Dulera

描述

DULERA 100 mcg/5 mcg和DULERA 200 mcg/5 mcg是仅用于口服吸入的糠酸莫米松和富马酸福莫特罗二水合物的组合。

DULERA的一种有效成分是糠酸莫米松皮质类固醇其化学名称为9,21-二氯-11(β)， 17二羟基-16 (α)-甲基孕酮-1,4-二烯-3,20-二酮17-(2-糠酸酯)，其化学结构如下:

糠酸莫米松为白色粉末，实验式为C₂₇H_30.Cl₂O₆，分子量为521.44。它几乎不溶于水;微溶于甲醇、乙醇和异丙醇;可溶于丙酮。

DULERA的一个有效成分是富马酸福莫特罗二水合物，一种外消旋物。富马酸福莫特罗二水合物是一种选择性β₂肾上腺素能支气管扩张剂，化学名称为(±)-2-羟基-5-[(1RS)-1-羟基-2-[[(1RS)-2-(4-甲氧基苯基)-1甲基乙基]-氨基]乙基]富马酸二水合福马酰亚胺，化学结构如下:

富马酸福莫特罗二水合物分子量为840.9，其实验式为(C)₁₉H₂₄N₂O₄）₂•C₄H₄O₄•2 h₂二水合富马酸福莫特罗为白色至淡黄色粉末，易溶于冰醋酸，溶于甲醇，微溶于乙醇和异丙醇，微溶于水，不溶于丙酮、乙酸乙酯和乙醚。

每个DULERA 100微克/5微克和200微克/5微克是一个氢氟烷烃(HFA-227)推进的加压计量吸入器，含有足够吸入60或120次的药物量[见]如何提供/储存和处理]。启动后，吸入器的每次驱动从阀门中输送115或225微克糠酸莫米松和5.5微克富马酸福莫特罗二水合物69.6毫克悬浮液，从执行器中输送100或200微克糠酸莫米松和5微克富马酸福莫特罗二水合物。输送到肺部的药物的实际量可能取决于患者的因素，例如装置的驱动和通过输送系统的吸气之间的协调。DULERA还含有无水醇作为助溶剂和油酸作为表面活性剂。

首次使用DULERA前，应向空气中喷射4次测试喷雾，远离面部，每次喷雾前摇晃。如果吸入器超过5天没有使用，再次启动吸入器，向空气中释放4个测试喷雾，远离面部，每次喷雾前摇晃。

迹象

哮喘的治疗

DULERA适用于5岁及以上哮喘患者每日两次的治疗。DULERA应用于长期哮喘控制药物(如吸入皮质类固醇(ICS))未得到充分控制的患者，或其疾病需要同时使用ICS和长效β -肾上腺素能激动剂(LABA)治疗的患者。

重要的使用限制

• DULERA不适用于缓解急性支气管痉挛。

剂量和给药方法

政府信息

DULERA分两次吸入，每天两次(早上和晚上)口服吸入(见患者信息手册中的患者使用说明）.不要使用处方剂量的DULERA超过两次，每天两次，因为一些患者使用高剂量的福莫特罗更有可能出现不良反应。如果在两次给药之间出现症状，应立即服用短效β 2激动剂。每次吸入前摇匀。每次服药后，建议患者用水漱口，不要吞咽，吐出内容物，以帮助减少口咽念珠菌病的风险。

在使用DULERA之前，从执行器的吸口上取下盖子。

在第一次使用前，向空气中释放4个测试喷雾，远离面部，每次喷雾前摇晃。如果吸入器超过5天没有使用，再次启动吸入器，向空气中释放4个测试喷雾，远离面部，每次喷雾前摇晃。

仅将DULERA罐与DULERA致动器一起使用。请勿将DULERA致动器与任何其他吸入药物一起使用。不要将其他产品的执行器与DULERA罐一起使用。

推荐剂量

通过口服吸入方式，DULERA分两次吸入，每天两次(早晚)。每次吸入前摇匀。个体患者可能经历不同的发病时间和症状缓解程度。如果在两次剂量之间出现症状，使用吸入短效β -受体激动剂立即缓解。服用DULERA后肺功能的改善可在治疗5分钟内发生，尽管在开始治疗后1周或更长时间内可能无法达到最大益处。

12岁及以上的成人和青少年患者

对于12岁及以上的患者，剂量为DULERA 100 mcg/5 mcg或DULERA 200 mcg/5 mcg，每日两次吸入。在选择DULERA的起始剂量强度时，应考虑患者的病情严重程度，基于患者既往的哮喘治疗，包括吸入皮质类固醇剂量，以及患者当前对哮喘症状的控制和未来恶化的风险。对于每天两次(早晨和晚上)吸入DULERA 100微克/5微克两次治疗2周后没有充分反应的患者，将剂量增加到每天两次(早晨和晚上)吸入DULERA 200微克/5微克两次可能提供额外的哮喘控制。最大推荐剂量为DULERA 200 mcg/5 mcg两次，每日两次(最大每日剂量800 mcg/20 mcg)。

在达到哮喘稳定后，可能需要滴定至最低有效剂量以减少副作用的可能性。

如果先前有效的DULERA剂量方案不能提供足够的哮喘控制，则重新评估治疗方案并考虑其他治疗方案，例如，用更高强度的DULERA替代当前剂量，添加额外的吸入皮质类固醇，或开始口服皮质类固醇。

5岁至12岁以下的儿科患者

对于5岁至12岁以下的患者，剂量为2次吸入DULERA 50mcg / 5mcg，每日两次。每日最大剂量为200微克/20微克。

如何提供

剂型及剂量

DULERA是一种加压计量吸入器(MDI)，适用于12岁及以上的成人和青少年患者，有2种强度(100微克/5微克或200微克/5微克)，适用于5岁至12岁以下的儿科患者，有1种强度(50微克/5微克)。

DULERA 50mcg / 5mcg每次激活可提供50mcg糠酸莫米松和5mcg富马酸福莫特罗二水合物。

DULERA 100mcg / 5mcg每次激活可递送100mcg糠酸莫米松和5mcg富马酸福莫特罗二水合物。

DULERA 200 mcg/5 mcg每次激活可提供200 mcg糠酸莫米松和5 mcg富马酸福莫特罗二水合物。

DULERA的每个强度都配有蓝色执行器和绿色防尘帽[见]如何提供/储存和处理]。

DULERA有三种强度可供选择，包装尺寸如下(表8):

表8

包	国防委员会	强度标识(色带)*
DULERA 50 mcg/5 mcg 120次吸入	78206-125-01	蓝色的
DULERA 100 mcg/5 mcg 120次吸入	78206-127-01	黄色的
DULERA 100微克/5微克60次吸入(机构包装)	78206-127-02	黄色的
DULERA 200 mcg/5 mcg 120次吸入	78206-126-01	紫色的
DULERA 200微克/5微克60次吸入(机构包装)	78206-126-02	紫色的
*包括在外纸箱，致动器和罐标签上

每个强度是作为一个加压铝罐，有一个蓝色的塑料致动器集成的剂量计数器和一个绿色的防尘帽。每个120吸入罐的净填充重量为13克，每个60吸入罐的净填充重量为8.8克。每个罐子都放在一个纸箱里。每个纸箱包含1罐和患者信息小册子。

最初，剂量计数器将显示“64”或“124”动作。在初始启动4个动作后，剂量计数器将显示“60”或“120”，吸入器现在准备使用。

储存和处理

仅将DULERA罐与DULERA致动器一起使用。请勿将DULERA致动器与任何其他吸入药物一起使用。不要将其他产品的执行器与DULERA罐一起使用。

不要从执行器上取下药筒，否则可能无法排出正确的药量;剂量计数器可能不能正常工作;重新插入可能会导致剂量计数器倒数1，并排出一泡。

即使吸入器可能感觉不完全空，并可能继续工作，但在使用了标签上的罐装驱动次数后，每次吸入的药量不能保证正确。当使用了标记的驱动次数(剂量计数器将显示“0”)时，丢弃吸入器。

储存在室温控制20°C-25°C(68°F-77°F);允许在15°C-30°C(59°F-86°F)范围内移动[见USP控制室温]。

可吸入120次的吸入器不需要特定的存放方向。对于60次吸入的吸入器，在启动后，将吸入器放置在口向下或水平位置。

为获得最佳效果，请在使用前将罐体置于室温下。在使用前，摇匀并取下执行器吸口的盖子。请放在儿童接触不到的地方。避免喷入眼睛。

受压内容:请勿穿刺。不要在热源或明火附近使用或储存。暴露在120华氏度以上的温度下可能会导致爆裂。切勿将容器放入火中或焚化炉。

制造商:英国拉夫堡金德瓦药物输送有限公司修订日期:2021年6月

副作用

使用LABA可能会导致以下情况:

• 严重哮喘相关事件——住院、插管和死亡[见]警告和注意事项]。
• 心血管和中枢神经系统的影响[见]警告和注意事项]。

全身和局部使用皮质类固醇可能导致以下情况:

• 白色念珠菌感染(见警告和注意事项］
• 免疫抑制(见警告和注意事项］
• 肾上腺皮质亢进和肾上腺抑制[见]警告和注意事项］
• 小儿科的生长效应[参见警告和注意事项］
• 青光眼和白内障[见警告和注意事项］

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

临床试验经验

12岁及以上的成人和青少年患者

下面描述的安全性数据基于3项临床试验，这些试验随机选取了1913名12岁及以上的哮喘患者，其中679名患者暴露于DULERA 12至26周，271名患者暴露于DULERA 1年。DULERA在两项安慰剂对照和主动对照试验(n=781和n=728)和一项长期52周安全性试验(n=404)中进行了研究。在12至26周的临床试验中，人群年龄为12至84岁，男性占41%，女性占59%，白人占73%，非白人占27%。患者每天两次吸入DULERA(100微克/5微克或200微克/5微克)、糠酸莫米松MDI(100微克或200微克)、福莫特罗MDI(5微克)或安慰剂。在为期52周的长期活性比较物安全性试验中，患者年龄为12至75岁，患有哮喘，37%为男性，63%为女性，47%为白种人，53%为非白种人，每天两次吸入DULERA 100 mcg/5 mcg或200 mcg/5 mcg，或一种活性比较物。

下表2中与DULERA相关的治疗紧急不良事件的发生率基于两项临床试验的汇总数据，这些试验持续时间为12至26周，在12岁及以上的患者中，每天两次吸入DULERA(100微克/5微克或200微克/5微克)、糠酸莫米松MDI(100微克或200微克)、福莫特罗MDI (5mcg)或安慰剂。

表2:DULERA组治疗后出现的不良事件发生率≥3%，比安慰剂组更常见

不良反应	DULERA *		Mometasone糠酸盐*		Formoterol *	安慰剂*
	100mcg / 5mcg N =424 N (%)	200mcg / 5mcg N =255 N (%)	100微克 N =192 N (%)	200微克 N =240 N (%)	5微克 N =202 N (%)	N =196 N (%)
鼻咽炎	20 (4.7)	12 (4.7)	15 (7.8)	13 (5.4)	13 (6.4)	7 (3.6)
鼻窦炎	14 (3.3)	5 (2.0)	6 (3.1)	4 (1.7)	7 (3.5)	2 (1.0)
头疼	19日(4.5)	5 (2.0)	10 (5.2)	8 (3.3)	6 (3.0)	7 (3.6)
平均暴露时间(天)	116	81	165	79	131	138
*所有治疗均为两次吸入，每日两次。

在临床试验中，使用DULERA 100 mcg/5 mcg的患者的口腔念珠菌病发病率为0.7%，使用DULERA 200 mcg/5 mcg的患者为0.8%，安慰剂组为0.5%。

长期临床试验经验

在一项针对12岁及以上患者的长期安全性试验中，DULERA 100 mcg/5 mcg (n=141)、DULERA 200 mcg/5 mcg (n=130)或活性比较物(n=133)治疗52周，安全性结果总体上与较短的12至26周对照试验中观察到的结果相似。未观察到与哮喘相关的死亡。在长期治疗试验中观察到更高频率的发音障碍，据报道，接受DULERA 100 mcg/5 mcg的患者发病率为7/141(5%)，接受DULERA 200 mcg/5 mcg的患者发病率为5/130(3.8%)。血液化学、血液学或心电图均未见临床显著变化。

5岁至12岁以下的儿科患者

5至12岁以下儿童患者的安全性数据主要基于24周治疗持续时间和2周安全随访的临床试验。共有181名哮喘患者(92名男性和89名女性)在试验开始时接受任何ICS/LABA治疗，随机分为DULERA 50 mcg/5 mcg (n=91)或糠酸莫米松MDI 50 mcg (n=90)，每天两次吸入。平均年龄为9.1岁，22.1%年龄在5 - 7岁之间，超过一半(53.6%)的人口是非高加索人，38.7%的人口报告至少有两个种族(即多种族)。在接受DULERA治疗的患者中，常见的治疗后出现的不良事件发生率≥3%，比单独使用糠酸莫米松治疗的患者更频繁，包括流感、上呼吸道感染和头痛。

总体而言，儿科患者的安全性与12岁及以上患者的安全性相似。

上市后经验

在批准后使用DULERA或批准后与吸入式糠酸莫米松或吸入式富马酸福莫特罗一起使用时，报告了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

心脏疾病:心绞痛，心律失常，如心房颤动，室性心动过速

眼部疾病:视力模糊的[参见警告和注意事项］

免疫系统紊乱:即时和延迟的超敏反应包括过敏性反应，血管性水肿，严重低血压，皮疹，瘙痒

调查:心电图QT延长，血压升高(包括高血压)

代谢和营养紊乱:低钾血症、高血糖

呼吸、胸部和纵隔疾病:哮喘加重，可能包括咳嗽、呼吸困难、喘息和支气管痉挛

药物的相互作用

在临床试验中，同时使用DULERA和其他药物，如短效β -受体激动剂和鼻内皮质类固醇，并没有导致药物不良反应的频率增加。尚未对DULERA进行正式的药物相互作用研究。药物相互作用的组合预计反映那些单独的成分。

细胞色素P450 3A4抑制剂

皮质类固醇代谢的主要途径，包括DULERA成分之一糠酸莫米松，是通过细胞色素P450 (CYP)同工酶3A4 (CYP3A4)。口服强CYP3A4抑制剂酮康唑后，口服吸入糠酸莫米松的平均血浆浓度升高。同时使用CYP3A4抑制剂可能会抑制代谢，增加全身暴露于糠酸莫米松，并可能增加全身皮质类固醇副作用的风险。在考虑DULERA与长期使用酮康唑和其他已知强效CYP3A4抑制剂(如利托那韦、含可比司他的产品、阿他那韦、克拉霉素、因地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、沙奎那韦、特利霉素)合用时应谨慎警告和注意事项和临床药理学]。考虑共同给药的益处与全身性皮质类固醇作用的潜在风险，在这种情况下，应监测患者的全身性皮质类固醇副作用。

肾上腺素的代理

如果通过任何途径给予额外的肾上腺素能药物，应谨慎使用，因为福莫特罗(DULERA的一种成分)在药理学上可预测的交感神经作用可能会增强。

黄嘌呤衍生物

与黄嘌呤衍生物同时治疗可能增强福莫特罗(DULERA的一种成分)的任何低钾效应。

利尿剂

与利尿剂同时治疗可能增强肾上腺素能激动剂可能的低钾效应。非保钾利尿剂(如环型利尿剂或噻嗪类利尿剂)引起的心电图改变和/或低钾血症可因-受体激动剂而急性加重，特别是当-受体激动剂超过推荐剂量时。虽然这些影响的临床意义尚不清楚，但建议谨慎使用DULERA与非保钾利尿剂。

单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁药和已知延长QTc间期的药物

对于正在接受单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁药、大环内酯类药物或已知延长QTc间隔或停药2周内的药物治疗的患者，应谨慎使用DULERA，因为这些药物可能会增强DULERA成分福莫特罗对心血管系统的作用。已知延长QTc间期的药物会增加室性心律失常的风险。

肾上腺素能受体拮抗剂

-肾上腺素能受体拮抗剂(-受体阻滞剂)和福莫特罗同时使用时可能会抑制彼此的作用。-受体阻滞剂不仅阻断- 2激动剂(如福莫特罗，DULERA的一种成分)的治疗效果，而且可能在哮喘患者中产生严重的支气管痉挛。因此，哮喘患者通常不应使用β受体阻滞剂治疗。然而，在某些情况下，例如，作为心肌梗死后的预防，哮喘患者可能没有可接受的替代药物使用-受体阻滞剂。在这种情况下，心脏选择性β受体阻滞剂可以考虑，但应谨慎使用。

卤代烃

接受卤化烃麻醉的患者发生心律失常的风险增高。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

严重哮喘相关事件——住院、插管和死亡

使用LABA作为单一疗法(不含ICS)治疗哮喘与哮喘相关死亡风险增加相关[见]沙美特罗多中心哮喘研究试验(SMART)]。来自对照临床试验的现有数据也表明，使用LABA作为单一疗法会增加儿科和青少年患者哮喘相关住院的风险。这些发现被认为是LABA单药治疗的一类效果。当LABA与ICS联合固定剂量使用时，来自大型临床试验的数据显示，与单独使用ICS相比，严重哮喘相关事件(住院、插管、死亡)的风险没有显著增加[见]与ICS/LABA相关的严重哮喘事件]。

与ICS/LABA相关的严重哮喘事件

进行了四项大型、为期26周、随机、盲法、主动对照的临床安全性试验，以评估在哮喘患者中LABA与ICS固定剂量联合使用时，与单独使用ICS相比，发生严重哮喘相关事件的风险。三项试验纳入了年龄≥12岁的成人和青少年患者:一项试验比较了糠酸莫米松/福莫特罗(DULERA)与糠酸莫米松[见]临床研究];一项试验比较丙酸氟替卡松/沙美特罗吸入粉剂与丙酸氟替卡松吸入粉剂;一项试验比较了布地奈德/福莫特罗和布地奈德。第四项试验纳入了4至11岁的儿科患者，并比较了丙酸氟替卡松/沙美特罗吸入粉和丙酸氟替卡松吸入粉。所有四项试验的主要安全终点均为严重哮喘相关事件(住院、插管和死亡)。一个盲法评审委员会确定这些事件是否与哮喘有关。

三个成人和青少年试验的设计是为了排除2.0的风险，而儿科试验的设计是为了排除2.7的风险。每个单独的试验都达到了预定的目标，并证明ICS/LABA与单独使用ICS相比没有劣效性。三项成人和青少年试验的荟萃分析显示，与单独使用ICS相比，ICS/LABA固定剂量联合使用的严重哮喘相关事件的风险没有显著增加(表1)。与ICS相比，这些试验的设计并不是为了排除ICS/LABA与严重哮喘相关事件的所有风险。

表1:12岁及以上哮喘患者严重哮喘相关事件的meta分析

	集成电路/腊八粥 (N = 17537) *	ICS (N = 17552) *	ICS/LABA vs. ICS风险比(95% CI)†
严重哮喘相关事件	116	105	1.10 (0.85, 1.44)
与哮喘有关的死亡	2	0
哮喘相关插管(气管内)	1	2
哮喘相关住院(≥24小时)	115	105
ICS =吸入性皮质类固醇，LABA =长效β -肾上腺素能激动剂。 *随机选取至少服用1剂研究药物的患者。计划处理用于分析。 †使用Cox比例风险模型估计时间到第一个事件，基线风险由3个试验中的每一个分层。 ‡首次使用研究药物后6个月内或最后一次使用研究药物后7天内(以较晚者为准)发生事件的患者人数。患者可以有一个或多个事件，但只计算第一个事件进行分析。一个单一、盲法、独立的裁决委员会确定这些事件是否与哮喘有关。

这项儿童安全性试验包括6208名4至11岁的儿童患者，他们接受了ICS/LABA(丙酸氟替卡松/沙美特罗吸入粉末)或ICS(丙酸氟替卡松吸入粉末)。在该试验中，27/3107(0.9%)随机分配到ICS/LABA组的患者和21/3101(0.7%)随机分配到ICS组的患者经历了严重的哮喘相关事件。没有与哮喘相关的死亡或插管。基于预先指定的风险边际(2.7)，与ICS相比，ICS/LABA未显示出严重哮喘相关事件的风险显著增加，估计时间与首次事件的风险比为1.29 (95% CI: 0.73, 2.27)。

沙美特罗多中心哮喘研究试验(SMART)

一项为期28周的美国安慰剂对照试验比较了沙美特罗与安慰剂的安全性，分别加入常规哮喘治疗，结果显示，接受沙美特罗治疗的患者哮喘相关死亡人数增加(沙美特罗治疗的患者为13/13,176，安慰剂治疗的患者为3/13,179;相对危险度:4.37 [95% CI: 1.25, 15.34])。在SMART中不需要使用后台集成电路。哮喘相关死亡风险的增加被认为是LABA单药治疗的一类效应。

福莫特罗单药治疗研究

使用福莫特罗作为单药治疗的临床研究表明，接受福莫特罗的患者比接受安慰剂的患者发生严重哮喘加重的发生率更高。这些研究的规模不足以精确量化治疗组之间严重哮喘恶化的差异。

疾病恶化和急性发作

在病情迅速恶化或可能危及生命的哮喘发作期间，患者不应开始使用DULERA。DULERA尚未在急性恶化哮喘患者中进行研究。在这种情况下启动DULERA是不合适的。

吸入短效β 2激动剂的使用增加是哮喘恶化的标志。在这种情况下，需要立即对患者进行重新评估，重新评估治疗方案，特别考虑是否需要用更高强度的DULERA替代当前剂量，添加额外的吸入皮质类固醇，或启动全身皮质类固醇。患者每日两次(早晚)不应吸入超过2次。

DULERA不适用于缓解急性症状，即作为支气管痉挛急性发作的抢救治疗。Â应使用吸入的短效β 2激动剂，而不是DULERA，来缓解呼吸短促等急性症状。

当开始使用DULERA治疗时，应指示一直定期服用口服或吸入短效β 2激动剂(例如，每天4次)的患者停止常规使用这些药物。

过度使用DULERA及与其他长效β -受体激动剂合用

与其他含有β -肾上腺素能药物的吸入药物一样，DULERA的使用频率不应超过推荐值，剂量不应高于推荐值，也不应与其他含有长效β -受体激动剂的药物联合使用，否则可能导致过量服用。有临床意义的心血管效应和死亡报告与过量使用吸入拟交感神经药物有关。使用DULERA的患者不应出于任何原因(包括预防运动性支气管痉挛(EIB)或治疗哮喘)使用其他长效β -受体激动剂(如沙美特罗、富马酸福莫特罗、酒石酸阿福莫特罗)。

当地的影响

在临床试验中，白色念珠菌的口腔和咽局部感染的发展发生在接受DULERA治疗的患者中。如果发生口咽念珠菌病，在继续使用DULERA治疗的同时，采用适当的局部或全身(即口服)抗真菌治疗，但有时可能需要中断DULERA治疗。为减少口咽念珠菌病的风险，在服用DULERA后，建议患者用水冲洗口腔，并在不吞咽的情况下吐出内容物。

免疫抑制

服用抑制免疫系统药物的人比健康的人更容易受到感染。

例如，在使用皮质类固醇的易感儿童或成人中，水痘和麻疹可能会有更严重甚至致命的病程。对于未患过这些疾病或未适当接种疫苗的儿童或成人，应特别注意避免接触。皮质类固醇给药的剂量、途径和持续时间如何影响发生播散性感染的风险尚不清楚。基础疾病和/或先前的皮质类固醇治疗对风险的贡献也不清楚。如果暴露于水痘，可能需要预防水痘带状疱疹免疫球蛋白(VZIG)或静脉注射免疫球蛋白(IVIG)。如果暴露于麻疹，可能需要使用肌内免疫球蛋白(IG)进行预防。(见完整的VZIG和IG处方信息的相应包装说明书。)如果出现水痘，可以考虑使用抗病毒药物治疗。

对于活动性或静止性呼吸道结核感染、未经治疗的全身性真菌、细菌、病毒或寄生虫感染的患者，应谨慎使用DULERA;或者是眼部单纯疱疹。

转移患者从全身皮质类固醇治疗

对于从全身性皮质类固醇转移到DULERA的患者需要特别护理，因为在从全身性皮质类固醇转移到全身性吸入性皮质类固醇期间和之后，哮喘患者因肾上腺功能不全而死亡。停用全身性皮质类固醇后，需要几个月的时间才能恢复下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)功能。

先前维持每天20毫克或更多泼尼松(或其等效物)的患者可能最易受影响，特别是当他们的全身皮质类固醇几乎完全停用时。在HPA抑制期间，当暴露于创伤、手术或感染(特别是胃肠炎)或其他与严重电解质丢失相关的情况时，患者可能表现出肾上腺功能不全的体征和症状。虽然DULERA可以改善哮喘发作期间哮喘症状的控制，但在推荐剂量下，它提供的皮质类固醇低于正常的生理量，并且不能提供应对这些紧急情况所需的矿化皮质激素活性。

在紧张或严重哮喘发作期间，应指示已停用全身性皮质类固醇的患者立即恢复口服皮质类固醇(大剂量)，并联系其医生以获得进一步指导。还应指示这些患者携带医疗身份证，表明他们在压力或严重哮喘发作期间可能需要补充全身性皮质类固醇。

需要全身性糖皮质激素的患者在转到DULERA后应缓慢停用全身性糖皮质激素。肺功能₁在停用全身性皮质类固醇期间，应仔细监测哮喘症状、β受体激动剂的使用。除监测哮喘体征和症状外，还应观察患者肾上腺功能不全的体征和症状，如疲劳、乏力、乏力、恶心呕吐和低血压。

将患者从全身性皮质类固醇治疗转移到DULERA可能会揭示先前被全身性皮质类固醇治疗抑制的过敏状况，例如鼻炎、结膜炎、湿疹、关节炎和嗜酸性粒细胞疾病。

在口服皮质类固醇停药期间，一些患者可能出现全身性皮质类固醇停药症状，如关节和/或肌肉疼痛、乏力和抑郁，尽管呼吸功能维持甚至改善。

肾上腺皮质亢进和肾上腺抑制

糠酸莫米松是DULERA的一种成分，与同等剂量的口服泼尼松相比，它通常有助于控制哮喘症状，对HPA功能的抑制较小。由于糠酸莫米松在高剂量时可被血液吸收并具有全身活性，DULERA在减少HPA功能障碍方面的有益作用只有在不超过推荐剂量并将个体患者滴定至最低有效剂量时才能预期。

由于吸入的皮质类固醇有全身吸收的可能，应仔细观察接受DULERA治疗的患者是否有全身皮质类固醇作用的证据。在观察患者术后或应激期间应特别注意肾上腺反应不足的证据。

少数患者可能出现全身皮质类固醇效应，如皮质亢进和肾上腺抑制(包括肾上腺危象)，特别是当长时间以高于推荐剂量给药糠酸莫米松时。如果发生这种影响，DULERA的剂量应缓慢减少，与减少全身皮质类固醇和管理哮喘症状的公认程序一致。

与强细胞色素P450 3A4抑制剂的药物相互作用

在考虑将DULERA与酮康唑和其他已知的强CYP3A4抑制剂(如利托那韦、含可比司他的产品、阿他那韦、克拉霉素、因地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、沙奎那韦、特利霉素)合用时应谨慎，因为可能发生与全身暴露于糠酸莫米松增加相关的不良反应[见]药物的相互作用和临床药理学]。

矛盾支气管痉挛和上呼吸道症状

DULERA可能产生吸入性支气管痉挛，给药后立即增加喘息，可能危及生命。如果发生吸入性支气管痉挛，应立即用吸入性短效支气管扩张剂治疗。DULERA应立即停用，并进行替代治疗。

立即超敏反应

服用DULERA后可立即发生超敏反应，如荨麻疹、潮红、过敏性皮炎和支气管痉挛。

心血管和中枢神经系统的影响

过度的肾上腺素能刺激与癫痫发作、心绞痛、高血压或低血压、心率高达200次/分的心动过速、心律失常、神经紧张、头痛、震颤、心悸、恶心、头晕、疲劳、不适和失眠有关。因此，对于心血管疾病患者，特别是冠状动脉功能不全、心律失常和高血压患者，应谨慎使用DULERA。

富马酸福莫特罗是DULERA的一种成分，通过脉搏率、血压和/或症状测量，可对一些患者产生临床显著的心血管作用。虽然在按推荐剂量服用DULERA后，这种影响并不常见，但如果发生，可能需要停药。此外，有报道称-受体激动剂可引起心电图变化，如T波变平、QTc间期延长和ST段下降。这些发现的临床意义尚不清楚。据报道，死亡与过量使用吸入拟交感神经药物有关。

骨密度降低

长期服用含有吸入皮质类固醇的产品(包括DULERA的成分之一糠酸莫米松)可观察到骨密度(BMD)的降低。骨密度的微小变化对骨折等长期预后的临床意义尚不清楚。具有导致骨矿物质含量降低的主要危险因素的患者，如长期固定、骨质疏松家族史或长期使用可减少骨量的药物(如抗惊厥药和皮质类固醇)，应按照既定的护理标准进行监测和治疗。

在一项为期2年的双盲研究中，103名18至50岁的男性和女性哮喘患者先前维持支气管扩张剂治疗(Baseline FEV)₁85%-88%预测)，与安慰剂相比，每天两次使用200 mcg糠酸莫米松干粉吸入器(DPI)治疗可显著降低治疗期结束时腰椎(LS)骨密度。糠酸莫米松组腰椎骨密度从基线到终点的平均变化为-0.015(-1.43%)，而安慰剂组为0.002(0.25%)。在另一项为期2年的双盲研究中，87名18至50岁的男性和女性哮喘患者先前维持支气管扩张剂治疗(Baseline FEV)₁82%-83%预测)，与安慰剂相比，每天两次使用糠酸莫米松400 mcg治疗在治疗期结束时腰椎骨密度没有统计学上的显著变化。糠酸莫米松组腰椎骨密度从基线到终点的平均变化为-0.018(-1.57%)，而安慰剂组为-0.006(-0.43%)。

对生长的影响

口服吸入皮质类固醇，包括DULERA，当给儿科患者使用时可能导致生长速度降低。常规监测接受DULERA治疗的儿科患者的生长(例如，通过体育测量)。为尽量减少口服吸入皮质类固醇(包括DULERA)对全身的影响，应滴定每位患者的剂量至有效控制其症状的最低剂量[见]特定人群使用]。

青光眼和白内障

据报道，长期使用吸入性皮质类固醇(包括DULERA的一种成分糠酸莫米松)可导致青光眼、眼压升高和白内障。对于出现眼部症状或长期使用DULERA的患者，应考虑转诊给眼科医生不良反应]。

共存的条件

与其他含有拟交感神经胺的药物一样，DULERA应谨慎用于动脉瘤、嗜铬细胞瘤、惊厥性疾病或甲状腺毒症患者;对拟交感神经胺反应异常的病人。相关β 2受体激动剂沙丁胺醇的剂量，当静脉给药时，有报道加重先前存在的糖尿病和酮症酸中毒。

低钾血症和高血糖症

β 2激动剂药物可能在一些患者中产生明显的低钾血症，可能通过细胞内分流，这有可能产生不良的心血管影响。血清钾的降低通常是短暂的，不需要补充。在推荐剂量的DULERA临床研究中，血糖和/或血钾的临床显著变化并不常见。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息和使用说明）.

严重哮喘相关事件

告知哮喘患者，单独使用LABA会增加哮喘相关住院或哮喘相关死亡的风险。现有数据显示，当ICS和LABA一起使用时，例如与DULERA一起使用，这些事件的风险不会显著增加。

不适用于急性症状

DULERA不用于缓解急性哮喘症状，不应为此目的使用额外剂量。用吸入的短效β 2激动剂治疗急性症状(卫生保健提供者应给患者开这种药物并指导患者如何使用)。

指导患者在出现以下情况时立即就医:

• 如果症状加重
• 医生描述的肺功能明显下降
• 如果他们需要比平时更多的短效β - 2激动剂吸入

建议患者不要增加DULERA的剂量或频率。不要超过DULERA的每日剂量，每天吸入两次。如果他们错过了一个剂量，指示病人在他们通常服用的同一时间服用下一个剂量。DULERA提供长达12小时的支气管扩张。

指导患者在没有医生/提供者指导的情况下不要停止或减少DULERA治疗，因为停药后症状可能复发[见]警告和注意事项]。

不使用其他长效β -受体激动剂吗

当患者使用DULERA时，不应使用其他长效β - 2激动剂警告和注意事项]。

与皮质类固醇治疗相关的风险

当地的影响告知患者白色念珠菌局部感染发生在口腔和咽部。如果出现口咽念珠菌病，在继续使用DULERA治疗的同时，采用适当的局部或全身(即口服)抗真菌治疗，但有时可能需要在密切的医疗监督下暂时中断DULERA治疗。建议吸入后漱口[见]警告和注意事项]。

免疫抑制警告正在服用免疫抑制剂量皮质类固醇的患者避免接触水痘或麻疹，如果接触，立即咨询医生。告知患者现有结核病、真菌、细菌、病毒或寄生虫感染或眼部单纯疱疹的潜在恶化[见]警告和注意事项]。

肾上腺皮质亢进和肾上腺抑制告知患者DULERA可能引起全身皮质激素效应，如皮质亢进和肾上腺抑制。此外，应告知患者在全身性皮质类固醇转移期间和之后发生过因肾上腺功能不全导致的死亡。如果患者改用DULERA，应指导患者逐渐减少使用全体性皮质类固醇[见]警告和注意事项]。

骨密度降低建议骨密度降低风险增加的患者使用皮质类固醇可能会带来额外的风险，应对其进行监测，并在适当的情况下对其进行治疗警告和注意事项]。

生长速度降低告知患者口服吸入糖皮质激素(DULERA的一个组成部分)可能导致儿童患者生长速度减慢。医生应密切关注以任何途径服用皮质类固醇的儿科患者的生长情况[见]警告和注意事项]。

青光眼和白内障长期使用吸入性皮质类固醇可能会增加某些眼部问题(青光眼或白内障)的风险;考虑定期检查眼睛警告和注意事项]。

与β激动剂治疗相关的风险

告知患者使用β 2激动剂治疗可能导致不良事件，包括心悸、胸痛、心率加快、震颤或神经紧张[见]警告和注意事项]。

使用说明

指导患者注意以下事项:

• 使用前请仔细阅读患者信息，并严格遵循使用说明。
• 提醒病人:
• 使用前请从执行器的吸口上取下盖子。
• 服药后，用清水漱口，不要吞咽，吸入药物后吐出来。这将有助于减少口咽念珠菌病的风险。
• 不要从执行器上拆下气罐。
• 不要在水中清洗吸入器。每隔7天使用一次，用干纸巾将牙套清洁干净。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

Mometasone糠酸盐

在一项对Sprague Dawley®大鼠进行的为期2年的致癌性研究中，糠酸莫米松在吸入剂量高达67 mcg/kg(约为AUC基础上MRHD的14倍)时，肿瘤发生率没有统计学上的显著增加。在一项为期19个月的瑞士CD-1小鼠致癌性研究中，糠酸莫米松在吸入剂量高达160 mcg/kg(约为AUC基础上MRHD的9倍)时，肿瘤发生率没有统计学上的显著增加。

糠酸莫米松在体外中国仓鼠卵巢细胞实验中增加了染色体畸变，但在体外中国仓鼠肺细胞实验中没有这种效果。糠酸莫米松在Ames试验或小鼠淋巴瘤试验中没有致突变性，在小鼠体内微核试验、大鼠骨髓染色体畸变试验或小鼠雄性生殖细胞染色体畸变试验中也没有致裂性。糠酸莫米松也不会在体内诱导大鼠肝细胞的非计划性DNA合成。

在大鼠的生殖研究中，皮下剂量高达15 mcg/kg(约为AUC基础上MRHD的8倍)不会产生生育障碍。

Formoterol延胡索酸酯

富马酸福莫特罗的致癌性已经在大鼠和小鼠中进行了为期2年的饮用水和饮食研究。在大鼠中，饮用水研究中剂量为15mg /kg及以上，饮食研究中剂量为20mg /kg时，卵巢平滑肌瘤的发生率增加，但饮食剂量高达5mg /kg时没有增加(AUC暴露量约为MRHD下人类暴露量的265倍)。在饮食研究中，0.5 mg/kg及以上的剂量增加了良性卵巢卵膜细胞肿瘤的发生率(0.5 mg/kg低剂量下的AUC暴露量约为人体MRHD暴露量的27倍)。在饮用水研究中没有观察到这一发现，在老鼠身上也没有看到(见下文)。

在小鼠中，在饮用水研究中，当剂量为69 mg/kg及以上时，雄性小鼠的肾上腺包膜下腺瘤和癌的发病率增加，但在饮食研究中，剂量高达50 mg/kg时(AUC暴露量约为MRHD下人类暴露量的350倍)没有增加。在饮食研究中，女性剂量为20和50 mg/kg，男性剂量为50 mg/kg时，肝癌的发病率增加，但在男性或女性剂量高达5 mg/kg时没有增加(AUC暴露量约为MRHD下人类暴露量的35倍)。同样在饮食研究中，子宫平滑肌瘤和平滑肌肉瘤的发病率在2 mg/kg及以上的剂量下增加(低剂量2 mg/kg下的AUC暴露量约为MRHD下人类暴露量的14倍)。啮齿类动物雌性生殖道平滑肌瘤的增加与其他β激动剂drugs.Â也有类似的表现

富马酸福莫特罗在以下试验中不具有致突变性或致裂性:细菌和哺乳动物细胞的致突变性试验、哺乳动物细胞的染色体分析、大鼠肝细胞和人成纤维细胞的计划外DNA合成修复试验、哺乳动物成纤维细胞的转化试验以及小鼠和大鼠的微核试验。

对大鼠的生殖研究显示，口服剂量高达3mg /kg(约为MRHD的1200倍，以mcg/m²为基础)对生育能力没有损害。

特定人群使用

怀孕

风险概述

尚无杜乐拉、糠酸莫米松或富马酸福莫特罗在孕妇中的随机临床研究。在孕妇中使用DULERA有临床考虑[见]临床考虑]。目前尚无使用DULERA进行的动物生殖研究;然而，对其单独成分糠酸莫米松和富马酸福莫特罗的研究是可用的。在动物生殖研究中，妊娠小鼠、大鼠或家兔皮下注射糠酸莫米松，在剂量达到人体最大推荐剂量(MRHD)(以mcg/m²或AUC为基础)约1/3至8倍后，会导致胎儿畸形增加，胎儿存活和生长下降[见]数据]。然而，口服皮质类固醇的经验表明，啮齿动物比人类更容易受到皮质类固醇暴露的致畸作用。在动物生殖研究中，妊娠大鼠和家兔口服富马酸福莫特罗导致胎儿畸形增加(大鼠和家兔)，胎儿体重下降(大鼠)，新生儿死亡率增加(大鼠)，其剂量产生的暴露量约为MRHD (mg/m²或AUC)的1200至49,000倍[见]数据]。当富马酸福莫特罗通过口服途径达到高全身暴露时，这些不良反应通常发生在MRHD的大量倍数。在一项研究中，通过吸入途径接受富马酸福莫特罗的大鼠暴露量约为MRHD的500倍，未观察到任何影响。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。在美国一般人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

在哮喘控制不佳或中度哮喘的妇女中，有一些围产期不良后果的风险增加，如母亲先兆子痫和早产、低出生体重和新生儿胎龄小。患有哮喘的孕妇应密切监测，并根据需要调整药物，以保持最佳的哮喘控制。

分娩或分娩

目前还没有充分的、控制良好的人体研究来研究DULERA在分娩过程中的影响。由于β受体激动剂可能干扰子宫收缩，分娩时使用DULERA应仅限于那些获益明显大于风险的患者。

数据

动物的数据

Mometasone糠酸盐

在一项对怀孕小鼠进行的胚胎发育研究中，在整个器官发生期间给药，糠酸莫米松暴露在MRHD的约三分之一(以mcg/m²为基础，母体皮下剂量为60 mcg/kg及以上)时产生腭裂，暴露在MRHD的约三分之一(以mcg/m²为基础，母体皮下剂量为180 mcg/kg)时胎儿存活率降低。当暴露剂量约为MRHD的十分之一时(以微克/平方米为基础，母体局部皮肤剂量为20微克/公斤及以上)，未观察到毒性。

在一项对怀孕大鼠进行的胚胎胚胎发育研究中，在整个器官发生期间给药，糠酸莫米松在大约6倍于MRHD(以mcg/m²为基础，母体局部皮肤剂量为600 mcg/kg及以上)暴露时产生胎儿脐疝，在大约3倍于MRHD(以mcg/m²为基础，母体局部皮肤剂量为300 mcg/kg及以上)暴露时产生胎儿骨化延迟。

在另一项生殖毒性研究中，怀孕大鼠在整个妊娠期或妊娠后期服用糠酸莫米松。在暴露量约为MRHD的8倍(以曲线下面积(AUC)为基础，母体皮下剂量为15微克/千克)的情况下，处理过的动物分娩时间延长，分娩困难，活产少，出生体重低，幼犬早期存活率降低。暴露量约为MRHD的4倍(以AUC为基础，母体皮下剂量为7.5微克/千克)没有发现。

在整个器官发生期间，通过局部皮肤途径或口服途径给药糠酸莫米松的怀孕兔进行了胚胎发育研究。在使用皮肤外用途径的研究中，糠酸莫米松在暴露量约为MRHD的3倍时(以mcg/m²为基础，母体皮肤外用剂量为150 mcg/kg及以上)会导致胎儿出现多种畸形(如前爪屈曲、胆囊发育不全、脐疝、脑积水)。在使用口服途径的研究中，糠酸莫米松在暴露约为MRHD的1 / 2(以AUC为基础，母亲口服剂量为700微克/公斤)时，会导致胎儿吸收增加，腭裂和/或头部畸形(脑积水和圆颅)。暴露量约为MRHD的2倍(以AUC为基础，母体口服剂量为2800微克/公斤)，大多数产仔流产或被吸收。暴露量约为MRHD的1/10(以AUC为基础，母体口服剂量为140微克/千克)时，未观察到任何影响。

Formoterol延胡索酸酯

在对怀孕的大鼠和家兔进行的胚胎发育研究中，在器官发生的整个时期都给药，富马酸福莫特罗在两种动物中都没有引起畸形。然而，对于在整个器官发生过程中给药的怀孕大鼠，富马酸福莫特罗在约80倍MRHD暴露(母体口服剂量为200 mcg/kg及更高)时导致胎儿骨化延迟，在约2400倍MRHD暴露(母体口服剂量为6000 mcg/kg及以上)时导致胎儿体重下降。在一项对妊娠后期给药的大鼠进行的产前和产后发育研究中，富马酸福莫特罗暴露量约为MRHD的2400倍(以母体口服剂量为6000微克/千克及以上的mcg/kg为基础)导致死产和新生儿死亡。然而，在本研究中，暴露量约为MRHD的80倍(以mcg/m²为基础，母亲口服剂量为200 mcg/kg)时未观察到任何影响。

在另一个测试实验室对怀孕的大鼠和家兔进行的胚胎发育研究中，富马酸福莫特罗对这两个物种都有致畸作用。在暴露于大约1200倍MRHD的大鼠胎儿中观察到脐疝，这是一种畸形(以mcg/m²为基础，母亲口服剂量为3000 mcg/kg/天及以上)。在暴露于MRHD约6100倍(以mcg/ m2为基础，母亲口服剂量为15,000 mcg/kg/天)的大鼠胎儿中观察到一种骨骼畸形——短颌畸形。在另一项对大鼠的研究中，暴露于MRHD约500倍(母体吸入剂量为1200微克/千克/天，以微克/平方米为基础)时，未观察到致畸作用。在暴露于约49,000倍MRHD(以mcg/m²为基础，母亲口服剂量为60,000 mcg/kg/天)的兔胎儿中观察到肝脏包膜下囊肿。暴露于约3000倍MRHD(以母体口服剂量3500微克/千克为基础)时，未观察到致畸效应。

泌乳

风险概述

目前尚无关于DULERA、糠酸莫米松或富马酸福莫特罗在母乳中的存在、对母乳喂养儿童的影响或对产奶量的影响的可用数据。其他吸入的皮质类固醇，类似于糠酸莫米松，存在于人乳中。富马酸福莫特罗存在于鼠奶中;然而，由于哺乳生理的物种特异性差异，动物哺乳数据可能无法可靠地预测人乳中的水平。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对DULERA的临床需要以及DULERA对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不良影响一并考虑。

儿童使用

DULERA的安全性和有效性已经在3个持续时间长达52周的临床试验中被证实，患者年龄在12岁及以上。在3项临床试验中，101名12至17岁的患者接受了DULERA治疗。该年龄组患者的疗效与18岁及以上患者的疗效相似。与18岁及以上的患者相比，该年龄组报告的不良反应的类型或频率没有明显差异。在另一项临床试验中，另外22名12至17岁的患者接受DULERA治疗，观察到类似的疗效和安全性结果。

在长达24周治疗期的临床试验中，DULERA 50mcg / 5mcg，每天两次吸入，已在5至12岁以下哮喘患者中建立了安全性和有效性。该年龄组患者的疗效和安全性结果与12岁及以上接受DULERA治疗的患者相似[见]不良反应和临床研究]。

DULERA在5岁以下儿童中的安全性和有效性尚未得到证实。

对照临床研究表明，吸入皮质类固醇可能导致儿科患者生长速度减慢。在这些研究中，生长速度的平均下降速度约为每年1厘米(每年0.3至1.8厘米)，似乎取决于剂量和照射时间。在缺乏下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴抑制的实验室证据的情况下观察到这种效应，这表明生长速度是儿科患者全身皮质类固醇暴露的一个更敏感的指标，而不是一些常用的HPA轴功能测试。口服吸入皮质类固醇导致生长速度降低的长期影响，包括对最终成人身高的影响，目前尚不清楚。停止口服吸入皮质类固醇治疗后“补偿性”生长的可能性尚未得到充分研究。

接受口服吸入皮质类固醇(包括DULERA)治疗的儿童和青少年的生长应进行常规监测(例如，通过体育测量)。如果服用任何皮质类固醇的儿童或青少年出现生长抑制，则应考虑他/她对这种影响特别敏感的可能性。长期治疗的潜在生长效应应与获得的临床益处和替代疗法相关的风险进行权衡。为了尽量减少口服吸入皮质类固醇(包括DULERA)的全身影响，每个患者应滴定至其最低有效剂量[见]剂量和给药方法]。

老年使用

共有77名65岁及以上的患者(其中11名75岁及以上)在3项临床试验中接受了DULERA治疗，持续时间长达52周。在另一项临床试验中，在另外28名65岁及以上接受DULERA治疗的患者中观察到类似的疗效和安全性结果。在这些患者和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。与其他含有β 2激动剂的产品一样，在伴有心血管疾病的老年患者中使用DULERA时应特别注意，这些患者可能受到β 2激动剂的不利影响。根据DULERA或其有效成分的现有数据，老年患者不需要调整DULERA的剂量。

肝损伤

糠酸莫米松的浓度似乎随着肝功能损害的严重程度而增加临床药理学]。

过量

体征和症状

DULERA

DULERA含有富马酸莫米松和富马酸福莫特罗;因此，以下所述个别成分的过量相关风险适用于DULERA。

Mometasone糠酸盐

慢性过量服用可导致肾上腺皮质亢进的体征/症状[见]警告和注意事项]。单次口服剂量高达8000微克糠酸莫米松的研究已在成人受试者中进行，未见不良反应报告。

Formoterol延胡索酸酯

福莫特罗过量的预期体征和症状是β -肾上腺素能刺激过度和/或出现或夸大下列任何体征和症状:心绞痛、高血压或低血压、心动过速，频率高达200次/分。、心律失常、神经紧张、头痛、震颤、癫痫、肌肉痉挛、口干、心悸、恶心、头晕、疲劳、不适、低钾血症、高血糖和失眠。代谢性酸中毒也可能发生。Â心脏骤停甚至死亡可能与过量服用福莫特罗有关。

大鼠吸入富马酸福莫特罗的最小急性致死剂量为156 mg/kg(约为MRHD的63,000倍，以mcg/m²为基础)。中国仓鼠、大鼠和小鼠的中位致死口服剂量提供了更高的MRHD倍数。

治疗

DULERA

过量的治疗包括停用DULERA以及适当的对症治疗和/或支持性治疗。可考虑明智地使用心脏选择性β受体阻滞剂，记住这种药物可引起支气管痉挛。没有足够的证据来确定透析是否对DULERA过量有益。用药过量时建议进行心脏监测。

禁忌症

哮喘持续状态

在需要强化治疗的哮喘状态或其他急性哮喘发作的初级治疗中，DULERA是禁忌的。

超敏反应

对于已知对糠酸莫米松、富马酸福莫特罗或DULERA中的任何成分过敏的患者禁用DULERA警告和注意事项]。

临床药理学

作用机制

DULERA

DULERA含有富马酸莫米松和富马酸福莫特罗;因此，下面描述的单个组件的操作机制适用于DULERA。这些药物代表了两种不同类型的药物(一种合成皮质类固醇和一种选择性长效β -肾上腺素能受体激动剂)，它们对哮喘的临床、生理和炎症指标有不同的影响。

Mometasone糠酸盐

糠酸莫米松是一种具有有效抗炎活性的皮质类固醇。皮质类固醇作用于哮喘的确切机制尚不清楚。炎症是哮喘发病机制的重要组成部分。皮质类固醇已被证明对参与炎症和哮喘反应的多种细胞类型(如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞)和介质(如组胺、类二十烷、白三烯和细胞因子)具有广泛的抑制作用。皮质类固醇的这些抗炎作用可能有助于它们对哮喘的疗效。

糠酸莫米松在体外显示出对人糖皮质激素受体的结合亲和力，约为地塞米松的12倍，曲安奈德的7倍，布地奈德的5倍，氟替卡松的1.5倍。这些发现的临床意义尚不清楚。

Formoterol延胡索酸酯

富马酸福莫特罗是一种长效选择性β -肾上腺素能受体激动剂(β -受体激动剂)。吸入富马酸福莫特罗在肺部局部起支气管扩张剂的作用。体外研究表明，福莫特罗对β 2受体的激动剂活性比对β 1受体的激动剂活性高200倍以上。尽管β - 2受体是支气管平滑肌中主要的肾上腺素能受体，β - 1受体是心脏中主要的受体，但人类心脏中也有β - 2受体，占β -肾上腺素能受体总数的10%至50%。这些受体的确切功能尚未确定，但它们提出了一种可能性，即即使是高度选择性的β 2激动剂也可能对心脏有影响。

包括福莫特罗在内的β -肾上腺素能受体激动剂药物的药理作用至少部分归因于细胞内腺苷环化酶的刺激，腺苷环化酶催化三磷酸腺苷(ATP)转化为环-3′，5′-单磷酸腺苷(环AMP)。增加的环AMP水平引起支气管平滑肌松弛和抑制细胞，特别是肥大细胞释放的即时超敏介质。

体外试验表明，福莫特罗是肥大细胞介质(如组胺和白三烯)从人体肺部释放的抑制剂。福莫特罗还能抑制麻醉豚鼠组胺诱导的血浆白蛋白外渗，抑制气道高反应性犬过敏原诱导的嗜酸性粒细胞内流。这些体外和动物研究结果与人类的相关性尚不清楚。

药效学

DULERA

12岁及以上的成人和青少年患者

心血管的影响

在一项针对25名成年哮喘患者的单剂量、双盲安慰剂对照交叉试验中，单剂量治疗富马酸福莫特罗10微克联合400微克糠酸莫米松(DULERA 200微克/5微克)与富马酸福莫特罗10微克MDI、富马酸福莫特罗12微克干粉吸入器(DPI;名义剂量富马酸福莫特罗递送10微克)，或安慰剂。DULERA给药后12小时的支气管扩张程度与单独通过MDI或DPI给药富马酸福莫特罗相似。

在给药前和给药后分别进行心电图和血液中葡萄糖和钾的检测。在12小时内，所有治疗组的血钾值均在正常范围内，且无下降趋势。各组在每个时间点的平均血糖相似。没有证据表明福莫特罗治疗后出现明显的低钾血症或高血糖。

在试验中，DULERA未观察到心率或心电图数据的相关变化。治疗期间，无患者QTcB(经bazettett€™配方校正的QTc)≥500 msec。

在一项涉及24名成人健康受试者的单剂量交叉试验中，通过DULERA给药单剂量富马酸福莫特罗10、20或40微克与400微克糠酸莫米松联合使用，评估其安全性(心电图、血钾和血糖变化)。在基线和给药后分别进行心电图和血液中葡萄糖和钾的检测。在所有三个治疗组中，平均血钾的下降相似(约0.3 mmol/L)，值在正常范围内。没有观察到平均血糖值或心率的临床显著升高。治疗期间没有受试者QTcB >500 msec。

三项主动对照和安慰剂对照试验(研究持续时间从12周、26周和52周不等)评估了1913例12岁及以上哮喘患者。在接受DULERA治疗的患者中，没有观察到有临床意义的钾和葡萄糖值、生命体征或心电图参数的变化。

儿科患者

在91名5岁至12岁以下的哮喘儿童中，DULERA治疗了24周，心率或血压与基线相比没有显著变化。没有低钾血症或低血糖的报告。

HPA轴作用:成人

通过DULERA给药吸入糠酸莫米松对哮喘患者肾上腺功能的影响在两项临床试验中进行了评估。采用24小时血浆皮质醇AUC评估hpa轴功能。虽然这两项试验均采用开放标签设计，每个治疗组的患者数量较少，但这些试验的结果表明，与安慰剂相比，DULERA 200 mcg/5 mcg可抑制24小时血浆皮质醇AUC，这与吸入皮质类固醇的已知全身效应一致。

在一项为期42天、开放标签、安慰剂和主动对照的研究中，60名18岁及以上的哮喘患者随机接受两次吸入，每日两次，接受以下治疗中的一种:DULERA 100微克/5微克、DULERA 200微克/5微克、丙酸氟替卡松/沙美特罗230微克/21微克或安慰剂。在第42天，DULERA 100 mcg/5 mcg (n=13)、DULERA 200 mcg/5 mcg (n=15)和丙酸氟替卡松/沙美特罗辛酸230 mcg/21 mcg (n=16)治疗组与安慰剂相比，血浆皮质醇AUC(0-24小时)较基线的平均变化分别降低了8%、22%和34%。

在一项为期52周的开放标签安全性研究中，对57例哮喘患者进行了血浆皮质醇24小时AUC的初步分析，这些患者每天两次吸入DULERA 100微克/5微克、DULERA 200微克/5微克、丙酸氟替卡松/新萘酸沙美特罗125/25微克或丙酸氟替卡松/新萘酸沙美特罗250/25微克。在第52周，DULERA 100 mcg/5 mcg (n=18)、DULERA 200 mcg/5 mcg (n=20)、丙酸氟替卡松/沙美特罗辛酸125/25 mcg (n=8)和丙酸氟替卡松/沙美特罗辛酸250/25 mcg (n=11)治疗组的平均血浆皮质醇AUC(0-24小时)分别比基线低2.2%、29.6%、16.7%和32.2%。

其他莫米松产品

吸入皮质类固醇的全身效应与全身暴露有关。药代动力学数据表明，在成人中，以DULERA方式给药的糠酸莫米松全身暴露量与通过DPI给药的等量吸入糠酸莫米松相同或更低临床药理学]。根据药代动力学数据，DULERA给药的糠酸莫米松对成人和儿童患者的全身效应(例如，hpa轴抑制和生长迟缓)预计不会大于通过DPI给药时吸入的糠酸莫米松所报道的效果[见]特定人群使用]。

HPA轴作用:成人

在一项为期29天的研究中，通过干粉吸入器(DPI)评估糠酸莫米松对HPA轴的潜在影响。共有64名轻中度哮喘成年患者被随机分为4个治疗组:糠酸莫米松DPI 440 mcg，每日2次，糠酸莫米松DPI 880 mcg，每日2次，口服强的松10 mg，每日1次，或安慰剂。第29天，共syntropin刺激后30分钟血清皮质醇浓度为:糠酸莫米松DPI 440 mcg，每日2次组为23.2 mcg/dl，糠酸莫米松DPI 880 mcg，每日2次组为20.8 mcg/dl，而口服强的松10 mg组为14.5 mcg/dl，安慰剂组为25 mcg/dl。糠酸莫米松DPI 880 mcg每日两次(最大推荐剂量的两倍)与安慰剂的差异具有统计学意义。

HPA轴效应:儿科

在一项为期29天的随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验中，通过DPI评估糠酸莫米松对HPA轴的潜在影响。在这项研究中，与安慰剂相比，DPI 110 mcg每日两次的血浆皮质醇AUC(0-12小时)的平均差异为3.4 mcg•hr/dL (95% CI: -14.0, 20.7)， 220 mcg每日两次的血浆皮质醇AUC为-16.0 mcg•hr/dL (95% CI: -33.9, 1.9)。440 mcg每日2次组的血浆皮质醇AUC(0-12小时)与安慰剂的平均差异为-17.9 mcg•hr/dL (95% CI: -35.8, 0.0)。与安慰剂相比，无尿皮质醇从基线变化的平均差异分别为3.1微克/天(95% CI: -3.3, 9.6)， 3.3微克/天(95% CI: -3.0, 9.7)和-2.0微克/天(95% CI: -8.6, 4.6)， 110微克/天，220微克/天，440微克/天。

药物动力学

吸收

Mometasone糠酸盐

成人健康受试者:比较DULERA和DPI给药的糠酸莫米松的全身暴露。在单次和多次口服DULERA后，健康受试者吸收糠酸莫米松，Tmax中位数为0.50至4小时。健康受试者单次服用超过推荐剂量的DULERA(4次吸入DULERA 200微克/5微克)后，MF的算术平均值(CV%) Cmax和AUC(0-12小时)值分别为67.8 (49)pg/mL和650 (51)pg•hr/mL，而在BID给药DULERA 800微克/20微克5天后的相应估计值分别为241 (36)pg/mL和2200 (35)pg•hr/mL。随着DULERA吸入剂量的增加(100微克/5微克至200微克/5微克)，糠酸莫米松暴露量增加。口服标记和未标记药物的研究表明，糠酸莫米松的口服全身生物利用度可以忽略不计(<1%)。

上述研究表明，与通过DPI给药的糠酸莫米松相比，DULERA给药后第1天和第5天的全身暴露量(基于AUC)分别降低了约52%和25%。

成人哮喘患者

口服单剂量和多剂量DULERA后，哮喘患者吸收糠酸莫米松，Tmax中位数为1至2小时。单次给药DULERA 400 mcg/10 mcg后，MF的算术平均值(CV%) Cmax和AUC(0-12小时)值分别为20 (88)pg/mL和170 (94)pg•hr/mL，而在稳态下BID给药DULERA 400 mcg/10 mcg后的相应估计值分别为60 (36)pg/mL和577 (40)pg•hr/mL。

Formoterol延胡索酸酯

成年健康受试者:健康受试者服用DULERA时，福莫特罗被吸收，Tmax中位数为0.167 ~ 0.5小时。在健康受试者的DULERA 400 mcg/10 mcg单剂量研究中，福莫特罗的算术平均值(CV%) Cmax和AUC分别为15 (50)pmol/L和81 (51)pmol*h/L。在DULERA的福莫特罗10至40微克的剂量范围内，福莫特罗暴露量与剂量成正比。

成人哮喘患者

当DULERA给予哮喘患者时，福莫特罗被吸收，Tmax中位数为0.58至1.97小时。在DULERA 400 mcg/10 mcg对哮喘患者的单剂量研究中，福莫特罗的算术平均值(CV%) Cmax和AUC(0-12小时)分别为22 (29)pmol/L和125 (42)pmol*h/L。多剂量给药后，福莫特罗的稳态算术平均值(CV%) Cmax和AUC(0-12小时)分别为41 (59)pmol/L和226 (54)pmol*hr/L。

分布

Mometasone糠酸盐

根据在成人受试者中吸入1000微克剂量的糠酸莫米松吸入粉的研究，在红细胞中没有发现明显的糠酸莫米松积累。静脉注射400 mcg糠酸莫米松后，血药浓度呈双相下降，平均稳态分布容积为152升。据报道，糠酸莫米松的体外蛋白结合率为98%至99%(浓度范围为5至500 ng/mL)。

Formoterol延胡索酸酯

在0.1 ~ 100 ng/mL浓度范围内，福莫特罗与人血浆蛋白的体外结合率为61% ~ 64%。在5 ~ 500 ng/mL范围内，体外与人血清白蛋白的结合率为31% ~ 38%。用于评估血浆蛋白结合的福莫特罗浓度高于单次吸入120 mcg后血浆中达到的浓度。

新陈代谢

Mometasone糠酸盐

研究表明，糠酸莫米松在所有被调查物种的肝脏中主要和广泛代谢，并经历多种代谢产物的广泛代谢。体外研究证实，人肝细胞色素P-450 3A4 (CYP3A4)在该化合物的代谢中起主要作用，但未发现主要代谢物。人肝脏CYP3A4代谢糠酸莫米松为6- β羟基糠酸莫米松。

Formoterol延胡索酸酯

福莫特罗的代谢主要是通过在酚或脂肪羟基上直接葡萄糖醛酸化和o -去甲基化，然后在酚羟基上与葡萄糖醛酸缀合。次要途径包括sulfateÂ福莫特罗偶联和脱甲酰化，然后是硫酸盐偶联。最突出的途径是在酚羟基上直接结合。第二个主要途径包括o -去甲基化，然后在酚2'-羟基上偶联。四种细胞色素P450同工酶(CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9和CYP2A6)参与福莫特罗的脱甲基化。福莫特罗对治疗相关浓度的CYP450酶没有抑制作用。一些患者可能缺乏CYP2D6或2C19，或两者兼有。这些同工酶中的一种或两种缺乏是否会导致全身性福莫特罗暴露量升高或全身性不良反应尚未得到充分探讨。

排泄

Mometasone糠酸盐

静脉给药后，据报道终末半衰期约为5小时。在吸入1000 mcg糠酸莫米松剂量后，放射性主要通过粪便排出(平均74%)，少量通过尿液排出(平均8%)，持续7天。尿中糠酸莫米松未见变化，无放射性。吸收的糠酸莫米松以大约12.5 mL/min/kg的速率从血浆中清除，与剂量无关。在成年健康受试者和成年哮喘患者中，吸入DULERA后糠酸莫米松的有效时间为25小时。

Formoterol延胡索酸酯

2名健康受试者口服80微克放射性标记富马酸福莫特罗后，在104小时内，尿液中59%至62%的放射性被消除，粪便中32%至34%的放射性被消除。在DULERA的口服吸入研究中，福莫特罗从血液中的肾脏清除率为217 mL/min。在单剂量研究中，血浆中福莫特罗的平均t½值为尿排泄数据的9.1小时和10.8小时。多剂量给药后福莫特罗在血浆中的积累与药物终止时间为9至11小时的预期增加一致。

成年健康受试者从MF/F MDI中单次吸入剂量为10至40微克，6.2%至6.8%的福莫特罗剂量不变地从尿液中排出。(R,R)和(S,S)-对映体分别占尿液中福莫特罗回收率的37%和63%。从健康受试者的尿排泄率测定，(R,R)-和(S,S)-对映体的平均终端消除半衰期分别为13和9.5小时。两种对映体的相对比例在所研究的剂量范围内保持不变。

特殊人群

肝/肾损伤

没有关于DULERA在肝肾损害患者中的具体应用的数据。

一项研究对轻度(n=4)、中度(n=4)和重度(n=4)肝功能损害的成人患者单次吸入400 mcg糠酸莫米松进行了评估，结果每组中只有1或2例患者可检测到糠酸莫米松的峰值血浆浓度(范围从50-105 pcg/mL)。观察到的血药浓度峰值似乎随着肝功能损害的严重程度而增加;然而，可检测水平的数量很少。

性别和种族

性别和种族对DULERA药代动力学影响的具体研究尚未得到专门研究。

老年病学

DULERA的药代动力学尚未在老年人群中进行专门研究。

药物之间相互作用

本研究采用单剂量交叉研究，比较4种药物的药代动力学:糠酸莫米松MDI、福莫特罗MDI、DULERA(糠酸莫米松/富马酸福莫特罗MDI)和糠酸莫米松MDI与富马酸福莫特罗MDI同时服用。研究结果表明，DULERA的两种成分之间没有药代动力学相互作用的证据。

细胞色素P450酶抑制剂

酮康唑:在一项药物相互作用研究中，24名成年健康受试者每日两次吸入剂量400mcg糠酸莫米松(干粉吸入器给药)，连续9天，第4至9天每日两次同时给予酮康唑200mg(以及安慰剂)。在联合使用酮康唑或安慰剂前的第3天，糠酸莫米松血药浓度<150 pcg/mL。同时给予酮康唑治疗后，12例患者中有4例(n=12)在第9天糠酸莫米松血药浓度峰值>200 pcg/mL (211 ~ 324 pcg/mL)。糠酸莫米松血浆水平似乎增加，血浆皮质醇水平似乎在同时给予酮康唑后降低。

尚未对福莫特罗进行具体的药物-药物相互作用研究。

动物毒理学和/或药理学

动物药理

Formoterol延胡索酸酯

对实验动物(小型猪、啮齿动物和狗)的研究表明，当β -激动剂和甲基黄嘌呤同时使用时，会发生心律失常和猝死(有心肌坏死的组织学证据)。这些发现的临床意义尚不清楚。

临床研究

哮喘

12岁及以上的成人和青少年患者

DULERA的安全性和有效性在两项随机、双盲、平行组、多中心临床试验中得到证实，试验持续时间为12至26周，涉及1509例12岁及以上的持续性哮喘患者，这些患者接受中剂量或高剂量吸入皮质类固醇(基线FEV)治疗₁平均值为预测正常值的66%至73%)。这些研究包括2至3周的糠酸莫米松磨合期，以建立一定程度的哮喘控制。一项临床试验比较了DULERA与安慰剂和单个成分，糠酸莫米松和福莫特罗(试验1)，一项临床试验比较了DULERA与单独糠酸莫米松的两种不同强度(试验2)。

试验1:DULERA 100 mcg/5 mcg的临床试验

这项为期26周的安慰剂对照试验(NCT00383240)评估了781名12岁及以上的患者，比较了DULERA 100微克/5微克(n=191例)、糠酸莫米松100微克(n=192例)、富马酸福莫特罗5微克(n=202例)和安慰剂(n=196例);每次2次，每日2次，计量吸入气溶胶。所有其他维持治疗均停止。这项研究包括2到3周的磨合期，服用糠酸莫米松100微克，每天两次吸入2次。该试验纳入的患者年龄在12至76岁之间，男性41%，女性59%，白人72%，非白人28%。患者有持续性哮喘，在随机分组前吸入中剂量皮质类固醇没有得到很好的控制。所有治疗组的基线特征都是平衡的。意味着FEV₁和平均百分比预测FEV₁各治疗组间相似(2.33 L, 73%)。8名(4%)接受DULERA 100微克/5微克的患者，13名(7%)接受糠酸莫米松100微克的患者，47名(23%)接受富马酸福莫特罗5微克的患者和46名(23%)接受安慰剂的患者由于治疗失败而早期停止研究。

FEV₁AUC(0-12小时)被评估为共同主要疗效终点，以评估福莫特罗成分对DULERA的贡献。接受DULERA 100 mcg/5 mcg治疗的患者在第12周的平均FEV比基线有明显更高的增加₁与100 mcg糠酸莫米松(主要治疗比较)和安慰剂(p<0.001)相比，AUC(0-12小时)(图1)。这些差异一直维持到第26周。图1显示了从基线剂量后连续FEV的变化₁试验1的评估。

图1:试验1 - DULERA 100微克/5微克- FEV₁第12周观察到的病例通过治疗从基线变化的系列评估

临床判断的恶化哮喘作为另一个主要终点，评估糠酸莫米松100 mcg对DULERA 100 mcg/5 mcg的贡献(DULERA与福莫特罗的主要治疗比较)。哮喘恶化定义为以下任何一种情况:FEV下降20%₁;减少了30%PEF连续两天或两天以上;急诊治疗、住院治疗、全身性皮质类固醇或其他哮喘药物治疗均不允许。与接受福莫特罗5 mcg的患者相比，接受DULERA 100 mcg/5 mcg的患者报告的事件较少(p<0.001)。

表3:试验1 -临床判断哮喘恶化或肺功能降低*

	DULERA 100微克/ 5微克† (n = 191)	糠酸莫米松100微克† (n = 192)	福莫特罗5mcg† (n = 202)	安慰剂__ (n = 196)
临床判断哮喘恶化或肺功能降低*	58 (30%)	65例(34%)	109例(54%)	109例(56%)
FEV降低1‡	18 (9%)	19 (10%)	31 (15%)	41 (21%)
PEF§降低	37 (19%)	41 (21%)	62例(31%)	61例(31%)
紧急救治	0	1 (< 1%)	4 (2%)	1 (< 1%)
住院治疗	1 (< 1%)	0	0	0
排除在外的哮喘药物治疗¶	2 (1%)	4 (2%)	17 (8%)	8 (4%)
*仅包括每位患者的第一个活动日。患者可能经历了不止一个事件标准。 †两次吸入，每日两次。 绝对FEV降低1低于治疗期稳定极限(定义为两次给药前FEV平均值的80%)1在随机试验药物第一次给药前30分钟进行测量)。 连续2天或更长时间AM或PM呼气峰流量(PEF)低于治疗期稳定限度(定义为磨合期最后7天获得的AM或PM PEF的70%)。 ¶30例患者接受糖皮质激素治疗;福莫特罗5 mcg组1例患者经干粉吸入器治疗。

平均通过FEV的变化₁从基线到第12周作为另一个终点进行评估，以评估糠酸莫米松100微克对DULERA 100微克/5微克的贡献。平均波谷FEV显著增加₁DULERA 100 mcg/5 mcg与福莫特罗5 mcg(主要治疗比较)和安慰剂相比(表4)。

表4:试验1 -槽FEV变化₁从基线到第12周

治疗手臂	N	基线(左)	与第12周基线相比的变化(L)	与安慰剂的治疗差异(L)	p值vs安慰剂	p值与福莫特罗
DULERA 100微克/5微克	167	2.33	0.13	0．18	< 0.001	< 0.001
糠酸莫米松100微克	175	2.36	0.07	0.12	< 0.001	0.058
富马酸福莫特罗5微克	141	2.29	0.00	0.05	0.170
安慰剂	145	2.30	-0.05
LS均值和p值来自纵向分析模型的第12周估计。

DULERA 100 mcg/5 mcg，每天两次吸入对选择的次要疗效终点的影响，包括夜间醒来的夜晚比例(-60% vs -15%)，总救援药物使用量的变化(-0.6 vs +1.1次/天)，早晨峰值流量的变化(+18.1 vs -28.4 L/min)和晚上峰值流量(+10.8 vs -32.1 L/min)与安慰剂相比，进一步支持DULERA 100 mcg/5 mcg的疗效。

哮喘对患者健康相关的主观影响生活质量通过哮喘生活质量问卷(AQLQ(S))进行评估(基于7分制，其中1 =最大损害，7 =无损害)。从基线变化≥0.5分被认为是临床有意义的改善。接受DULERA 100 mcg/5 mcg和安慰剂治疗的患者AQLQ的平均差异为0.5 [95% CI 0.32, 0.68]。

试验2:DULERA 200 mcg/5 mcg临床试验

这项为期12周的双盲试验(NCT00381485)评估了728名年龄在12岁及以上的患者，将DULERA 200微克/5微克(n=255名患者)与DULERA 100微克/5微克(n=233名患者)和糠酸莫米松200微克(n=240名患者)进行了比较，每次吸入2次，每天两次，通过计量吸入气溶胶。所有其他维持治疗均停止。该试验包括2至3周的磨合期，使用糠酸莫米松200mcg，每天两次吸入2次。患者有持续性哮喘，在研究开始前大剂量吸入皮质类固醇未得到控制。所有治疗组的基线特征都是平衡的。该试验纳入的患者年龄从12岁到84岁，男性44%，女性56%，高加索人种89%，非高加索人种11%。意味着FEV₁和平均百分比预测FEV₁各治疗组间差异无统计学意义(2.05 L, 66%)。11名(5%)接受DULERA 100 mcg/5 mcg治疗的患者，8名(3%)接受DULERA 200 mcg/5 mcg治疗的患者和13名(5%)接受糠酸莫米松200 mcg治疗的患者由于治疗失败而提前终止试验。

主要疗效终点为FEV的平均变化₁从基线到第12周的AUC(0-12小时)。接受DULERA 100 mcg/5 mcg和DULERA 200 mcg/5 mcg治疗的患者在第1天的平均FEV比基线显著增加₁AUC(0-12小时)与糠酸莫米松200微克相比。这种差异在12周的治疗中保持不变。

槽FEV的平均变化₁从基线到第12周也进行了评估，以评估糠酸莫米松对DULERA 100微克/5微克和DULERA 200微克/5微克的相对贡献(表5)。平均最低FEV的数值增加更大₁DULERA 200 mcg/5 mcg与DULERA 100 mcg/5 mcg和糠酸莫米松200 mcg相比

表5:试验2 -槽FEV变化₁从基线到第12周

治疗手臂	N	基线(左)	第12周与基线的变化(L)
DULERA 100微克/5微克	232	2.10	0.14
DULERA 200微克/5微克	255	2.05	0.19
糠酸莫米松200微克	239	2.07	0.10

临床判断的哮喘恶化或肺功能降低作为附加终点进行评估。与单独使用糠酸莫米松200 mcg相比，接受DULERA 200 mcg/5 mcg或DULERA 100/5 mcg的患者报告的事件较少，在试验1中定义为以下任何一项:FEV下降20%₁;PEF连续两天或两天以上下降30%;急诊治疗、住院治疗、全身性皮质类固醇或其他哮喘药物治疗均不允许。

表6:试验2 -临床判断哮喘恶化或肺功能降低*

	DULERA 100微克/ 5微克† (n = 233)	DULERA 200微克/ 5微克† (n = 255)	糠酸莫米松200微克† (n = 240)
临床判断哮喘恶化或肺功能降低*	29 (12%)	31 (12%)	44 (18%)
FEV降低1‡	23 (10%)	17 (7%)	33 (14%)
连续两天的PEF下降	2 (1%)	4 (2%)	3 (1%)
紧急救治	2 (1%)	1 (< 1%)	1 (< 1%)
住院治疗	0	1 (< 1%)	0
排除在外的哮喘药物治疗¶	5 (2%)	8 (3%)	12 (5%)
*仅包括每位患者的第一个活动日。患者可能经历了不止一个事件标准。 †两次吸入，每日两次。 绝对FEV降低1低于治疗期稳定极限(定义为两次给药前FEV平均值的80%)1在随机试验药物第一次给药前30分钟进行测量)。 AM或PM呼气峰流量(PEF)低于治疗期稳定限度(定义为磨合期最后7天获得的AM或PM PEF的70%)。 ¶24例患者接受糖皮质激素治疗;DULERA 200 mcg / 5 mcg组1例患者接受沙丁胺醇治疗。

其他成人研究

除试验1和试验2外，在另外两项为期12周的安慰剂对照试验中，与安慰剂相比，单独成分糠酸莫米松MDI 100 mcg和200 mcg(每次吸入MDI 2次)的安全性和有效性得到了证明，这些试验评估了FEV的平均变化₁从基线作为主要终点。在另一项为期26周的试验(NCT00383552)中，与安慰剂相比，单独使用福莫特罗MDI 5 mcg(每日两次，每次2次吸入)的安全性和有效性得到了重复，该试验也评估了较低剂量糠酸莫米松MDI联合福莫特罗的相同终点。

5岁至12岁以下的儿科患者

一项随机、主动对照、多中心临床试验(NCT02741271)证实了DULERA 50 mcg/5 mcg对5至12岁以下儿童的疗效，其中DULERA 50 mcg/5 mcg(每日两次吸入;n=91)与糠酸莫米松MDI 50 mcg(分两次吸入，每日两次;N =90)，在181例5岁至12岁以下的哮喘患者中。这些参与者在ICS/LABA上进行了至少4周的充分控制，并且在2周的糠酸莫米松MDI 50 mcg(每天两次吸入)中没有哮喘恶化的症状。主要终点结果显示，从基线到第12周，接受DULERA 50 mcg/5 mcg治疗的患者在给药后60分钟内的预测FEV百分比有统计学显著变化₁与糠酸莫米松MDI 50 mcg相比(5.21,95% CI: 3.22, 7.20)[图2]。与糠酸莫米松MDI 50 mcg相比，DULERA 50 mcg/5 mcg的支气管扩张改善从第一次评估的5分钟开始就很显著，并持续到给药后4小时。这些改善早在第一次给药时就很明显，并持续到第12周。

图2:与基线AM相比，剂量后预测FEV百分比的变化₁到第十二周

MF =糠酸莫米松;MF/F =糠酸莫米松/富马酸福莫特罗

人群包括接受至少一剂盲法治疗并完成至少一项疗效评估的所有受试者。使用初级分析方法[即基于控制的多重输入的cLDA模型]估计治疗效果，包括治疗术语，时间，年龄层(5-7岁)。(8-11岁)，按时间相互作用和地区(美国，非美国)进行治疗]。

DULERA的上市后安全性和有效性试验

这项为期26周的双盲随机对照试验评估了11,729例患者，年龄≥12岁，接受至少一剂DULERA (100 mcg/5 mcg或200 mcg/5 mcg, n=5868)或糠酸莫米松单药治疗(100 mcg或200 mcg, n=5861)，每次吸入2次，每日2次，通过计量吸入气溶胶(NCT01471340)。初级安全客观的目的是评价福莫特罗加入糠酸莫米松(DULERA)是否为非劣质对糠酸莫米松在严重哮喘相关事件的风险(判定住院)插管和死亡)。一个盲法评审委员会确定这些事件是否与哮喘有关。该研究旨在排除预先定义的风险边际2.0。入选的患者被诊断为持续性哮喘，一直接受稳定剂量的哮喘治疗维持治疗哮喘发作至少4周，前一年有1 - 4次哮喘发作史，需要住院治疗或全身性使用皮质类固醇。吸入皮质类固醇的指定剂量水平是基于患者的疾病严重程度，考虑他们之前的哮喘药物治疗和目前的哮喘控制水平。研究纳入的患者年龄从12岁到88岁(中位年龄47岁)，其中66%为女性，77%为高加索人。

根据预先设定的风险边际，DULERA在发生第一次严重哮喘相关事件的时间上不逊色于糠酸莫米松，估计风险比为1.22 [95% CI: 0.76, 1.94]。

表7:严重哮喘相关事件(上市后试验)

	DULERA* n (%)	糠酸莫米松* n (%)	总n (%)	DULERA vs.糠酸莫米松
人口患者数	5868	5861	11729年	风险比__ (95%置信区间)
严重哮喘相关事件	39 (0.66)	32 (0.55)	71 (0.6)	1.22 (0.76, 1.94)
哮喘相关住院(≥24小时)	39 (0.66)	32 (0.55)	71 (0.6)
哮喘相关插管(气管内)	0	0	0
与哮喘有关的死亡	0	0	0
*实际处理用于分析。 †首次事件发生时间的风险比基于Cox比例风险模型，协变量为治疗(DULERA vs.糠酸莫米松)和吸入皮质类固醇剂量水平(100 mcg vs. 200 mcg)。 ‡结果提供给所有接受至少一剂DULERA (100 mcg/5 mcg和200 mcg/5 mcg，两次吸入，每日两次处方)或糠酸莫米松(100 mcg和200 mcg，两次吸入，每日两次处方)的随机患者。 §首次使用研究药物后6个月内或最后一次使用研究药物后7天内发生事件的患者人数，以较晚的日期为准。患者可以有一个或多个事件，但只计算第一个事件进行分析。一个盲法评判委员会确定这些事件是否与哮喘有关。

关键疗效终点是首次哮喘发作的时间[定义为连续使用皮质类固醇≥3天(或≥1次静脉注射)导致哮喘临床恶化。急诊科就诊时间<24小时需要全身性皮质类固醇，或住院时间≥24小时。相对于糠酸莫米松，DULERA的首次加重时间的估计风险比为0.89 [95% CI: 0.8, 0.98]。这一结果主要是由于需要全身使用皮质类固醇的事件减少，这些事件占首次哮喘发作总数的87%。

患者信息

未提供任何资料。请参阅警告和注意事项部分。