Duetact

描述

DUETACT药片是一种thiazolidinedione和一个磺酰脲类含有两种口服降糖药的复方产品:吡格列酮和格列美脲。吡格列酮和磺脲类药物(包括格列美脲)的联合使用，此前已根据对糖尿病患者的临床试验获得批准2型糖尿病磺脲类药物控制不充分。关于吡格列酮和格列美脲单药治疗的其他疗效和安全性信息可以在每种药物的处方信息中找到。

吡格列酮是一种口服降糖药。

吡格列酮[(±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-]噻唑烷二酮单盐酸盐含有1个不对称碳，合成该化合物并作为外消旋混合物使用。吡格列酮的两个对映体相互转化在活的有机体内．两种对映体的药理活性无差异。结构公式如下:

盐酸吡格列酮

盐酸吡格列酮是一种无味的白色结晶粉末，分子式为C₁₉H_20.N₂O_3.S•HCl，分子量为392.90道尔顿。它可溶于N, N-二甲基甲酰胺，微溶于无水乙醇，极微溶于丙酮和乙腈，几乎不溶于水，不溶于乙醚。

格列美脲是一种口服磺酰脲类化合物，化学性质为1-[]p- [2 - (3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3pyrroline-1-carboxamido)乙基)苯磺酰)3 - (trans-4-methylcyclohexyl)尿素(C₂₄H₃₄N₄O₅S)，分子量为490.62。格列美脲为白色至黄白色结晶，无臭至几乎无臭的粉末，几乎不溶于水。结构公式为:

glimepiride

DUETACT是一种口服片剂，含有30mg吡格列酮(作为基剂)和2mg格列美脲(30mg / 2mg)或30mg吡格列酮(作为基剂)和4mg格列美脲(30mg / 4mg)，配以以下辅料:交联棉糖钠NF、乳糖一水合物NF、硬脂酸镁NF、羟丙基纤维素NF、聚山梨酯80 NF和微晶纤维素NF。

迹象

对于已接受噻唑烷二酮和磺脲类药物治疗或仅使用噻唑烷二酮或磺脲类药物血糖控制不足的成人2型糖尿病患者，DUETACT可作为饮食和运动的辅助治疗来改善血糖控制临床研究]。

重要的使用限制

吡格列酮只有在内源性胰岛素存在的情况下才能发挥其降糖作用。DUETACT不应用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒，因为它在这些情况下无效。

• 肝病患者慎用[见]警告和注意事项]。

剂量和给药方法

对所有患者的建议

DUETACT应每日一次，随第一顿正餐服用。

DUETACT片剂分为30mg吡格列酮加2mg格列美脲或30mg吡格列酮加4mg格列美脲片剂。如果认为吡格列酮和格列美脲合用片剂治疗是合适的，建议起始剂量为:

• 30mg / 2mg或30mg / 4mg每日一次，在评估治疗反应和耐受性是否充足后，根据需要逐渐滴定。
• 对于格列美脲单药治疗控制不充分的患者:每日一次，30mg / 2mg或30mg / 4mg，在评估治疗反应和耐受性是否充足后，根据需要逐渐滴定。
• 对于吡格列酮单药治疗控制不充分的患者:30mg / 2mg每日一次，在评估治疗反应和耐受性是否充足后，根据需要逐渐滴定。
• 对于正在改变吡格列酮和格列美脲作为单独片剂联合治疗的患者:服用DUETACT的剂量应尽可能接近已服用的吡格列酮和格列美脲的剂量;
• 对于目前正在接受不同磺酰脲单药治疗或从吡格列酮加不同磺酰脲联合治疗(如格列本脲、格列吡嗪、氯丙酰胺、甲苯丁酰胺、乙己胺)转换的患者:30mg / 2mg每日一次，在评估治疗反应是否充分后进行调整。观察是否有1 - 2周的低血糖，因为可能有药物重叠作用。
• 对于有收缩功能障碍的患者，只有在安全耐受吡格列酮从15mg降至30mg后，才应开最低批准剂量的DUETACT。

在DUETACT开始或剂量增加后，仔细监测患者的低血糖和与液体潴留相关的不良反应，如体重增加、水肿和充血性心力衰竭的体征和症状[见]黑框警告和警告和注意事项]。

在开始DUETACT之前，应进行肝脏检查(血清丙氨酸和天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶和总胆红素)。不建议无肝病患者在DUETACT治疗期间进行常规定期肝脏检查。在开始服用DUETACT之前有肝脏检查异常的患者，或在服用DUETACT期间发现肝脏检查异常的患者，应按照警告和注意事项中的描述进行管理警告和注意事项和临床药理学]。

与胰岛素促分泌剂或胰岛素合用

如果患者同时使用DUETACT和胰岛素促分泌剂发生低血糖，应减少胰岛素促分泌剂的剂量。

如果患者同时使用DUETACT和胰岛素时发生低血糖，胰岛素的剂量应减少10% - 25%。胰岛素剂量的进一步调整应根据血糖反应个体化。

与强CYP2C8抑制剂合用

吡格列酮与强CYP2C8抑制剂吉非罗齐(gemfibrozil)合用可使吡格列酮暴露量增加约3倍。因此，当与吉非齐齐或其他强效CYP2C8抑制剂联合使用时，吡格列酮的最大推荐剂量为每日15mg。如果吉非罗齐或其他CYP2C8抑制剂需要联合给药，患者应切换到DUETACT的单个组分，因为DUETACT中吡格列酮的最小剂量超过15mg药物的相互作用和临床药理学]。

与colesevilam合用

当colesevilam与格列美脲合用时，最大血浆浓度和格列美脲总暴露量降低。因此，DUETACT应在用药前至少4小时服用[见]药物的相互作用和临床药理学]。

如何提供

剂型及剂量

• 30mg / 2mg片剂:白色至灰白色，呈圆形，呈凸状，一面为“4833G”，另一面为“30/2”
• 30mg / 4mg片剂:白色至灰白色，呈圆形，呈凸状，一面为“4833G”，另一面为“30/4”

储存和处理

DUETACT30mg吡格列酮加2mg格列美脲或30mg吡格列酮加4mg格列美脲片剂如下:

30mg / 2mg片剂:白色到灰白色，圆形，凸片，一面4833G，另一面30/2，可选:

国防委员会每瓶30瓶
国防委员会64764-302-90瓶

30mg / 4mg片剂:白色到灰白色，圆形，凸片，一面为4833G，另一面为30/4，有:

国防委员会每瓶30瓶
国防委员会每瓶90瓶

存储

保存在25°C(77°F);允许在15°至30°C(59°至86°F)范围内的偏移[见USP控制室温]。保持容器密封，避免受潮和潮湿。

分销:武田制药美国公司，列克星敦，MA 02421。修订日期:2020年6月

副作用

以下严重不良反应在标签的其他地方进行了讨论:

• 充血性心力衰竭[参见框警告和警告和预防措施］
• 低血糖(见警告和预防措施］
• 水肿(见警告和预防措施］
• 骨折(见警告和预防措施］
• 溶血性贫血[参见警告和预防措施］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在为期16周的对照临床研究中，安慰剂+磺脲类和吡格列酮(联合15mg和30mg) +磺脲类治疗组中至少5%的患者报告的不良事件分别是上呼吸道感染(15.5%和16.6%)、意外伤害(8.6%和3.5%)和合并水肿/外周水肿(2.1%和7.2%)。

在比较吡格列酮30 mg加磺脲和吡格列酮45 mg加磺脲的24周研究中，任何联合治疗组中至少5%的患者报告的不良事件的发生率和类型见表1;两个治疗组之间导致研究中断的不良事件发生率分别为6%和9.7%。

表1。在为期24周的研究中，任何治疗组中不良事件发生率≥5%

不良事件	吡格列酮30mg +磺酰脲类 N = 351 n (%)	吡格列酮45mg +磺酰脲类 N = 351 n (%)
低血糖症	47 (13.4)	55 (15.7)
上呼吸道感染	43 (12.3)	52 (14.8)
体重增加了	32 (9.1)	47 (13.4)
下肢水肿	20 (5.7)	43 (12.3)
头疼	25 (7.1)	14 (4.0)
尿路感染	20 (5.7)	24 (6.8)
腹泻	21日(6.0)	15 (4.3)
恶心想吐	18 (5.1)	14 (4.0)
肢体疼痛	19日(5.4)	14 (4.0)

在美国的双盲研究中，用吡格列酮加磺脲治疗的患者中贫血发生率≤2%[见]警告和预防措施]。

吡格列酮

超过8500例2型糖尿病患者接受吡格列酮的随机、双盲、对照临床试验，其中2605例2型糖尿病合并大血管疾病患者接受吡格列酮治疗。在这些试验中，超过6000名患者使用吡格列酮治疗6个月或更长时间，超过4500名患者使用吡格列酮治疗一年或更长时间，超过3000名患者使用吡格列酮治疗至少两年。

在6项合并的16- 26周安慰剂对照单药治疗和16- 24周附加联合治疗试验中，吡格列酮治疗患者因不良事件而停药的发生率为4.5%，对照组患者为5.8%。导致停药的最常见不良事件与血糖控制不足有关，尽管吡格列酮组这些事件的发生率(1.5%)低于安慰剂组(3.0%)。

在前瞻性试验中，吡格列酮治疗的患者因不良事件而停药的发生率为9.0%，安慰剂治疗的患者为7.7%。充血性心力衰竭是最常见的严重不良事件，导致停药的发生率分别为1.3%的吡格列酮组和0.6%的安慰剂组。

常见不良事件:16- 26周单药治疗试验

表2总结了三个合并吡格列酮16 - 26周安慰剂对照单药治疗试验中常见不良事件的发生率和类型。报告的术语代表那些发生率>5%的术语，并且在接受吡格列酮治疗的患者中比接受安慰剂治疗的患者更常见。这些不良事件均与吡格列酮剂量无关。

表2。吡格列酮单药治疗的三个16- 26周安慰剂对照临床试验:不良事件发生率>5%，吡格列酮治疗患者比安慰剂治疗患者更常见

患者百分比
	安慰剂 N = 259	吡格列酮 N = 606
上呼吸道感染	8.5	13.2
头疼	6.9	9.1
鼻窦炎	4.6	6.3
肌痛	2.7	5.4
咽炎	0.8	5.1

表3总结了前瞻性试验中报告的总体发生率和常见不良事件类型。报告的术语代表那些发生率>5%的术语，并且在接受吡格列酮治疗的患者中比接受安慰剂治疗的患者更常见。

表3。前瞻性试验:使用吡格列酮治疗的患者报告的不良事件发生率和类型大于5%，并且比安慰剂更常见

	患者百分比
	安慰剂 N = 2633	吡格列酮 N = 2605
低血糖症	18.8	27.3
头疼	15.3	26.7
心脏衰竭	6.1	8.1
四肢疼痛	5.7	6.4
背部疼痛	5.1	5.5
胸部疼痛	5.0	5.1
患者平均随访时间为34.5个月。

充血性心力衰竭

表4总结了与充血性心力衰竭相关的16- 24周磺脲类试验、16- 24周胰岛素类试验和16- 24周二甲双胍类试验的不良事件发生率。这些事件都不是致命的。

表4。治疗-突发充血性心力衰竭(CHF)不良事件

用吡格列酮或安慰剂加磺脲治疗的患者
	患者数(%)
	安慰剂对照试验 (16周)			非对照双盲试验 (24周)
	安慰剂 +磺酰脲类 N = 187	吡格列酮 15毫克 +磺酰脲类 N = 184	吡格列酮 30毫克 +磺酰脲类 N = 189	吡格列酮 30毫克 +磺酰脲类 N = 351	吡格列酮 45毫克 +磺酰脲类 N = 351
至少有一次充血性心力衰竭	2 (1.1%)	0	0	1 (0.3%)	6 (1.7%)
住院	2 (1.1%)	0	0	0	2 (0.6%)
吡格列酮或安慰剂加胰岛素治疗的患者
	患者数(%)
	安慰剂对照试验 (16周)			非对照双盲试验 (24周)
	安慰剂 +胰岛素 N = 187	吡格列酮 15毫克 +胰岛素 N = 191	吡格列酮 30毫克 +胰岛素 N = 188	吡格列酮 30毫克 +胰岛素 N = 345	吡格列酮 45毫克 +胰岛素 N = 345
至少有一次充血性心力衰竭	0	2 (1.0%)	2 (1.1%)	3 (0.9%)	5 (1.4%)
住院	0	2 (1.0%)	1 (0.5%)	1 (0.3%)	3 (0.9%)
用吡格列酮或安慰剂加二甲双胍治疗的患者
	患者数(%)
	安慰剂对照试验 (16周)			非对照双盲试验 (24周)
	安慰剂 +二甲双胍 N = 160	吡格列酮30mg +二甲双胍 N = 168		吡格列酮 30毫克 +二甲双胍 N = 411	吡格列酮 45毫克 +二甲双胍 N = 416
至少有一次充血性心力衰竭	0	1 (0.6%)		0	1 (0.2%)
住院	0	1 (0.6%)		0	1 (0.2%)

2型糖尿病和NYHA II级或早期III级充血性心力衰竭患者随机接受24周双盲治疗，吡格列酮每日剂量为30mg至45mg (n=262)或格列本脲每日剂量为10mg至15mg (n=256)。表5总结了本研究中报告的与充血性心力衰竭相关的不良事件发生率。

表5所示。治疗:用吡格列酮或格列本脲治疗NYHA II级或iii级充血性心力衰竭患者的突发不良事件

	受试者数量(%)
	吡格列酮 N = 262	格列本脲 N = 256
因心血管原因死亡(已裁决)	5 (1.9%)	6 (2.3%)
因恶化的CHF住院过夜(已确定)	26 (9.9%)	12 (4.7%)
因心力衰竭而去急诊室就诊(已裁定)	4 (1.5%)	3 (1.2%)
因心力衰竭而去急诊室就诊(已裁定)	4 (1.5%)	3 (1.2%)
在研究期间出现CHF进展的患者	35 (13.4%)	21 (8.2%)

表6总结了在前瞻性试验期间发生的导致住院的充血性心力衰竭事件。

表6所示。治疗-主动试验中出现的充血性心力衰竭(CHF)不良事件

	患者数(%)
	安慰剂 N = 2633	吡格列酮 N = 2605
至少一例住院的CHF事件	108例(4.1%)	149例(5.7%)
法达	22 (0.8%)	25 (1%)
住院,非致命的	86例(3.3%)	124例(4.7%)

心血管安全

在前瞻性试验中，5238例有大血管疾病史的2型糖尿病患者被随机分配到吡格列酮组(2605例)，每日强制滴定至45 mg或安慰剂组(2633例)。几乎所有患者(95%)都在接受心血管药物治疗(受体阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、硝酸盐、利尿剂、阿司匹林、他汀类药物和贝特类药物)。在基线时，患者的平均年龄为62岁，平均糖尿病病程为9.5年，平均HbA1c为8.1%。平均随访时间为34.5个月。

本试验的主要目的是研究吡格列酮对2型糖尿病大血管事件高危患者的死亡率和大血管发病率的影响。主要疗效变量是心血管复合终点中任何事件首次发生的时间，包括全因死亡率、非致死性心肌梗死(MI)(包括无症状心肌梗死)、中风、急性冠状动脉综合征、心脏干预(包括冠状动脉旁路移植术或经皮介入)、脚踝以上腿部截肢、搭桥手术或腿部血运重建术。接受吡格列酮治疗的514例(19.7%)患者和接受安慰剂治疗的572例(21.7%)患者经历了至少一次来自主要复合终点的事件(风险比0.90;95%置信区间:0.80,1.02;p = 0.10)。

尽管吡格列酮和安慰剂在三年首次事件发生率方面没有统计学上的显著差异，但吡格列酮在死亡率或总大血管事件方面没有增加。首次出现的次数和导致主要复合端点的单个事件总数如表7所示。

表7所示。主动:心血管复合终点内每个组成部分的首次和总事件数

心血管事件	安慰剂 N = 2633		吡格列酮 N = 2605
	第一个事件 n (%)	总事件 n	第一个事件 n (%)	总事件 n
任何事件	572 (21.7)	900	514 (19.7)	803
全因死亡率	122 (4.6)	186	110 (4.2)	177
非致死性心肌梗死(MI)	118 (4.5)	157	105 (4.0)	131
中风	96 (3.6)	119	76 (2.9)	92
急性冠状动脉综合征	63 (2.4)	78	42 (1.6)	65
心脏介入治疗(CABG/PCI)	101 (3.8)	240	101 (3.9)	195
主要腿部截肢	15 (0.6)	28	9 (0.3)	28
腿血管再生	57 (2.2)	92	71 (2.7)	115
冠状动脉旁路移植术;经皮介入治疗

体重增加

当吡格列酮单独使用或与其他抗糖尿病药物联合使用时，会出现剂量相关的体重增加。体重增加的机制尚不清楚，但可能涉及液体潴留和脂肪积累的结合。

表8和表9总结了吡格列酮和安慰剂在16- 26周随机双盲单药治疗和16- 24周联合附加治疗试验以及前瞻性试验中的体重变化。

表8所示。随机双盲临床试验期间体重变化(kg)

		对照组 (安慰剂)	吡格列酮 15毫克	吡格列酮 30毫克	吡格列酮 45毫克
		中位数 (25th/ 75th百分位)	中位数 (25th/ 75th百分位)	中位数 (25th/ 75th百分位)	中位数 (25th/ 75th百分位)
单药治疗(16 - 26周)		-1.4 (-2.7/0.0) N = 256	0.9 (-0.5/3.4) N = 79	1.0 (-0.9/3.4) N = 188	2.6 (0.2/5.4) N = 79
联合治疗 (16至24周)	磺酰脲类	-0.5 (-1.8/0.7) N = 187	2.0 (0.2/3.2) N = 183	3.1 (1.1/5.4) N = 528	4.1 (1.8/7.3) N = 333
	二甲双胍	-1.4 (-3.2/0.3) N = 160	N/A	0.9 (-1.3/3.2) N = 567	1.8 (-0.9/5.0) N = 407
	胰岛素	0.2 (-1.4/1.4) N = 182	2.3 (0.5/4.3) N = 190	3.3 (0.9/6.3) N = 522	4.1 (1.4/6.8) N = 338

表9所示。在前瞻性试验的双盲治疗期间，接受吡格列酮治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者体重变化中位数

	安慰剂	吡格列酮
	中位数 (25th/ 75th百分位)	中位数 (25th/ 75th百分位)
从基线到最后一次就诊的变化(kg)	-0.5 (-3.3, 2.0) N = 2581	+3.6 (0.0, 7.5) N = 2560
注:吡格列酮和安慰剂的中位暴露期均为2.7年

水肿

停用吡格列酮后，服用吡格列酮引起的水肿是可逆的。水肿通常不需要住院治疗，除非并发充血性心力衰竭。表10总结了吡格列酮临床研究中出现的水肿不良事件的频率和类型。

表10。吡格列酮治疗患者水肿的不良事件

		患者数(%)
		安慰剂	吡格列酮 15毫克	吡格列酮 30毫克	吡格列酮 45毫克
单药治疗(16 - 26周)		3 (1.2%) N = 259	2 (2.5%) N = 81	13 (4.7%) N = 275	11 (6.5%) N = 169
联合治疗 (16至24周)	磺酰脲类	4 (2.1%) N = 187	3 (1.6%) N = 184	61例(11.3%) N = 540	81例(23.1%) N = 351
	二甲双胍	4 (2.5%) N = 160	N/A	34 (5.9%) N = 579	58 (13.9%) N = 416
	胰岛素	13 (7.0%) N = 187	24 (12.6%) N = 191	109例(20.5%) N = 533	90例(26.1%) N = 345
注:首选术语外周性水肿、全身性水肿、凹陷性水肿和液体潴留被合并形成“水肿”的总称。

表11所示。前瞻性试验中患者水肿的不良事件

患者数(%)
安慰剂 N = 2633	吡格列酮 N = 2605
419例(15.9%)	712例(27.3%)
注:首选术语外周性水肿、全身性水肿、凹陷性水肿和液体潴留被合并形成“水肿”的总称。

肝脏的影响

迄今为止，在吡格列酮对照临床试验数据库中没有证据表明吡格列酮引起肝毒性。一项随机、双盲、为期3年的试验比较吡格列酮和格列本脲作为二甲双胍和胰岛素治疗的附加治疗，专门设计用于评估血清ALT升高超过参考范围上限3倍的发生率，在试验的前48周每8周测量一次，之后每12周测量一次。吡格列酮组3/1051(0.3%)患者和格列本脲组9/1046(0.9%)患者的ALT值大于参考范围上限的3倍。迄今为止，在吡格列酮对照临床试验数据库中，接受吡格列酮治疗的患者血清ALT均未超过参考范围上限的3倍，相应的总胆红素均未超过参考范围上限的2倍，这两种组合预示着严重药物性肝损伤的可能性。

低血糖症

在吡格列酮临床试验中，低血糖不良事件的报告是基于研究者的临床判断，不需要手指针刺血糖试验证实。

在磺脲类药物16周的附加试验中，吡格列酮30 mg组报告的低血糖发生率为3.7%，安慰剂组为0.5%。在16周的胰岛素附加试验中，吡格列酮15mg组报告的低血糖发生率为7.9%，吡格列酮30mg组为15.4%，安慰剂组为4.8%。

在24周磺脲类药物附加试验(15.7%对13.4%)和24周胰岛素附加试验(47.8%对43.5%)中，吡格列酮45 mg组报告的低血糖发生率均高于吡格列酮30 mg组。

这4项试验中有3例患者因低血糖而住院。在24周的胰岛素附加试验中，所有3例患者均接受吡格列酮30mg(0.9%)。另有14例患者报告严重低血糖(定义为对患者的日常活动造成相当大的干扰)，不需要住院治疗。这些患者分别接受吡格列酮45 mg联合磺脲(N=2)或吡格列酮30 mg或45 mg联合胰岛素(N=12)。

膀胱肿瘤

在一项为期两年的致癌性研究中，在雄性大鼠的膀胱中观察到肿瘤临床前毒理学]。在为期三年的前瞻性临床试验中，2605名患者中有14名(0.54%)随机分配到吡格列酮组，2633名患者中有5名(0.19%)随机分配到安慰剂组，被诊断为膀胱癌。排除诊断为膀胱癌时接触研究药物少于一年的患者后，吡格列酮组有6例(0.23%)，安慰剂组有2例(0.08%)。试验完成后，一大部分患者被观察了长达10年的时间，几乎没有额外的吡格列酮暴露。在13年的主动随访和观察性随访期间，随机分配到吡格列酮或安慰剂组的患者膀胱癌的发生率没有差异(HR =1.00;95% CI: 0.59-1.72)警告和预防措施]。

Glimepiride

在对照临床试验中，除低血糖外，安慰剂和格列美脲单药治疗的不良事件包括:头痛(7.8%和8.2%)、意外伤害(3.4%和5.8%)、流感综合征(4.4%和5.4%)、恶心(3.4%和5.0%)和头晕(2.4%和5.0%)。

低血糖症

在一项为期14周的随机、双盲、安慰剂对照单药治疗试验中，已经接受磺脲类药物治疗的患者经历了3周的洗脱期，然后随机接受格列美脲1mg、4mg、8mg或安慰剂治疗。随机分配到格列美脲4mg或8mg的患者，根据耐受性，从初始剂量1mg到最终剂量进行强制滴定。可能发生低血糖的总发生率(定义为至少存在一种研究者认为可能与低血糖有关的症状;格列美脲1mg组为4%，格列美脲4mg组为17%，格列美脲8mg组为16%，安慰剂组为0%。所有这些事件都是自我处理的。

在一项为期22周的随机、双盲、安慰剂对照的单药治疗试验中，患者每天接受1mg格列美脲或安慰剂的起始剂量。格列美脲的剂量被滴定到目标空腹血糖90 - 150mg /dL。格列美脲的最终每日剂量为1、2、3、4、6或8毫克。格列美脲与安慰剂的总体低血糖发生率(如上述14周试验的定义)分别为19.7%和3.2%。所有这些事件都是自我处理的。

体重增加

格列美脲和所有磺脲类药物一样，会导致体重增加。

过敏反应

在临床试验中，过敏反应，如瘙痒、红斑、荨麻疹、麻疹状或斑疹疹，发生在不到1%的格列美脲治疗患者中。尽管继续使用格列美脲治疗，这些症状可能会消失。上市后有更严重的过敏反应报告(如呼吸困难、低血压、休克)[见]警告和预防措施]。

实验室测试

血清谷丙转氨酶(ALT)升高

在11项格列美脲安慰剂对照试验中，1.9%的格列美脲治疗患者和0.8%的安慰剂治疗患者血清ALT高于参考范围上限的两倍。

实验室异常

吡格列酮

血液的影响

吡格列酮可引起血红蛋白和红细胞压积降低。在安慰剂对照单药治疗试验中，吡格列酮治疗患者的平均血红蛋白值下降了2%至4%，而安慰剂治疗患者的血红蛋白平均变化为-1%至+1%。这些变化主要发生在治疗的前4至12周，此后保持相对稳定。这些变化可能与吡格列酮治疗相关的血浆容量增加有关，而不太可能与任何临床显著的血液学影响有关。

肌酸磷酸激酶

在吡格列酮临床试验中，在方案指定的血清肌酸磷酸激酶(CPK)测量中，在接受吡格列酮治疗的9例(0.2%)患者(值为2150至11400 IU/L)中发现CPK单独升高至参考范围上限的10倍以上，而没有接受比较物治疗的患者。这9名患者中有6名继续接受吡格列酮治疗，2名患者在给药的最后一天出现CPK升高，1名患者因升高而停用吡格列酮。这些升高没有任何明显的临床后遗症。这些事件与吡格列酮治疗的关系尚不清楚。

上市后经验

在批准后使用吡格列酮和格列美脲期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

吡格列酮

• 新发或恶化的糖尿病性黄斑水肿伴视力下降[见]警告和预防措施]。
• 致死性和非致死性肝衰竭警告和预防措施]。

在接受吡格列酮治疗的患者中有充血性心力衰竭的上市后报告，有或没有先前已知的心脏病，有或不伴有胰岛素治疗。

在上市后的经验中，有报道称体重异常迅速增加，并且增加超过了临床试验中通常观察到的水平。出现这种情况的患者应评估是否有积液和与容量相关的事件，如过度水肿和充血性心力衰竭框警告和警告和预防措施]。

Glimepiride

• 严重的超敏反应，包括过敏反应、血管性水肿和史蒂文斯-约翰逊综合征警告和预防措施］
• G6PD缺乏症和非G6PD缺乏症患者的溶血性贫血[见]警告和预防措施］
• 肝功能受损(如胆汁淤积和黄疸)，以及肝炎，可发展为肝功能衰竭。
• 迟发性皮肤卟啉症、光敏反应和过敏性血管炎
• 白细胞减少症、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血和全血细胞减少症
• 血小板减少症(包括血小板计数低于10000 /mcL的重症)和血小板减少性紫癜
• 肝卟啉反应和双硫仑样反应
• 低钠血症和不适当的抗利尿激素分泌综合征(SIADH)，最常见于服用其他药物或有已知导致低钠血症或抗利尿激素释放增加的医疗条件的患者

药物的相互作用

强CYP2C8抑制剂

吡格列酮

CYP2C8抑制剂(如吉非齐尔)显著增加暴露(血清浓度-时间曲线下面积或AUC)和半衰期(t_½)。因此，如果与吉非齐齐或其他强效CYP2C8抑制剂联合使用，吡格列酮的最大推荐剂量为每日15mg。由于DUETACT中吡格列酮的最小剂量超过15mg，服用强效CYP2C8抑制剂的患者应转而使用DUETACT的单个组分，除非开处方的医疗保健提供者确定DUETACT的益处明显超过吡格列酮暴露增加的风险[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

CYP2C8诱导物

吡格列酮

CYP2C8诱导剂(如利福平)可显著降低吡格列酮的暴露量(AUC)。因此，如果在吡格列酮治疗期间启动或停止CYP2C8诱导剂，则可能需要根据临床反应改变糖尿病治疗，而不超过吡格列酮推荐的最大每日剂量45mg[见]临床药理学]。

托吡酯

吡格列酮

同时服用吡格列酮和托吡酯可减少吡格列酮及其活性代谢物的暴露[见]临床药理学]。这种减少的临床意义尚不清楚;然而，当DUETACT和托吡酯同时使用时，监测患者是否有足够的血糖控制。

影响葡萄糖代谢的药物

Glimepiride

许多药物影响葡萄糖代谢，可能需要调整DUETACT剂量，特别是密切监测低血糖或血糖控制恶化。

以下是可能增加磺脲类药物降血糖作用的药物例子，包括格列美脲，DUETACT的一种成分，增加对低血糖的易感性和/或强度:口服降糖药、醋酸丙林肽、胰岛素、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、H2受体拮抗剂、贝特类药物、丙氧基苯、己酮茶碱、生长抑素类似物、合成代谢类固醇和雄激素、环磷酰胺、苯拉米醇、胍乙啶、氟康唑、亚砜吡嗪、四环素类药物、克拉霉素、二吡酰胺、喹诺酮类药物，以及那些与蛋白质高度结合的药物，如氟西汀、非甾体抗炎药、水杨酸盐、磺胺类药物、氯霉素、香豆素、丙炔酸和单胺氧化酶抑制剂。当接受DUETACT治疗的患者服用这些药物时，应密切监测患者是否出现低血糖。当接受DUETACT治疗的患者停用这些药物时，应密切监测患者血糖控制是否恶化。

以下是可能降低磺脲类药物(包括格列美脲)的降血糖作用，导致血糖控制恶化的药物例子:达那唑、胰高血糖素、生长激素、蛋白酶抑制剂、非典型抗精神病药物(如奥氮平和氯氮平)、巴比妥类药物、二氮氧化物、泻药、利福平、噻嗪类药物和其他利尿剂、皮质类固醇、吩噻嗪类药物、甲状腺激素、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经药物(如肾上腺素、沙丁胺醇、特布他林)和异烟肼。当接受DUETACT治疗的患者服用这些药物时，应密切监测患者血糖控制是否恶化。当接受DUETACT治疗的患者停用这些药物时，应密切监测患者是否出现低血糖。

-受体阻滞剂、可乐定和利血平可导致DUETACT降血糖作用增强或减弱。

急性和慢性酒精摄入都可能以不可预测的方式增强或减弱DUETACT的降血糖作用。

服用-受体阻滞剂、可乐定、胍乙啶和利血平等交感神经溶解药物的患者，低血糖症状可能减轻或消失。

咪康唑

Glimepiride

据报道，口服咪康唑和磺脲类药物可能相互作用导致严重的低血糖。这种相互作用是否也发生在其他剂型的咪康唑中尚不清楚。

CYP2C9交互

Glimepiride

格列美脲与CYP2C9抑制剂(如氟康唑)和诱导剂(如利福平)之间可能存在相互作用。氟康唑可能抑制格列美脲的代谢，使格列美脲的血浆浓度升高，从而导致低血糖。利福平可诱导格列美脲代谢，导致格列美脲血浆浓度降低，从而导致血糖控制恶化。

伴随管理的colesvelam

Glimepiride

当两种药物同时使用时，可降低格列美脲的最大血浆浓度和总暴露量。然而，格列美脲在colesvelam之前4小时服用并不会减少吸收。因此，DUETACT应在用药前至少4小时服用[见]临床药理学]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

充血性心力衰竭

吡格列酮

与其他噻唑烷二酮类药物一样，吡格列酮单独使用或与其他抗糖尿病药物合用时可引起剂量相关的液体潴留，最常见的是与胰岛素合用。液体潴留可能导致或加重充血性心力衰竭。患者应观察充血性心力衰竭的体征和症状。如果发生充血性心力衰竭，应根据目前的护理标准进行管理，必须考虑停用或减少DUETACT的剂量[见]黑框警告，禁忌症和不良反应]。

低血糖症

Glimepiride

所有的磺脲类药物，包括DUETACT的一种成分格列美脲，都可引起严重的低血糖不良反应]。患者的注意力和反应能力可能因低血糖而受损。在这些能力特别重要的情况下，例如驾驶或操作其他机器，这些损伤可能会带来风险。严重的低血糖可导致失去意识或抽搐，并可能导致暂时或永久性脑功能损伤或死亡。

必须教育患者认识和处理低血糖。对于可能有低血糖倾向的患者(如老年人、肾功能损害患者、正在服用其他降糖药物的患者)，在开始和增加DUETACT剂量时要谨慎。身体虚弱或营养不良的患者以及肾上腺、垂体或肝脏受损的患者特别容易受到降糖药物的降糖作用。当热量摄入不足，剧烈或长时间运动后，或摄入酒精时，也更容易发生低血糖。

自主神经病变患者、老年人和正在服用β -肾上腺素能阻断药物或其他交感神经溶解药物的患者，低血糖的早期预警症状可能不同或不太明显。这些情况可能在患者意识到低血糖之前导致严重的低血糖。

过敏反应

Glimepiride

使用格列美脲(DUETACT的一种成分)治疗的患者有超敏反应的上市后报告，包括过敏反应、血管性水肿和史蒂文斯-约翰逊综合征等严重反应。如果怀疑有过敏反应，应立即停用DUETACT，评估引起反应的其他潜在原因，并对糖尿病进行替代治疗。

磺脲类药物可能增加心血管死亡风险

Glimepiride

据报道，口服降糖药与单独饮食治疗或饮食加胰岛素治疗相比，心血管死亡率增加有关。这一警告是基于大学集团糖尿病项目(UGDP)进行的一项长期前瞻性临床试验，旨在评估降糖药物在预防或延缓非胰岛素依赖型糖尿病患者血管并发症方面的有效性。该研究涉及823名患者，他们被随机分配到四个治疗组中的一个。

UGDP报告说，接受饮食加固定剂量的tolbuamide(每天1.5克)治疗5至8年的患者心血管死亡率约为单独接受饮食治疗患者的2.5倍。没有观察到总死亡率的显著增加，但由于心血管死亡率的增加而停止使用甲苯丁胺，因此限制了研究显示总死亡率增加的机会。尽管对这些结果的解释存在争议，但UGDP研究的结果为这一警告提供了充分的基础。应告知患者格列美脲片和其他治疗方式的潜在风险和优势。

虽然本研究只纳入了磺脲类中的一种药物(甲苯丁胺)，但从安全的角度考虑，这一警告也可能适用于该类中的其他口服降糖药，因为它们在作用方式和化学结构上非常相似。

肝脏的影响

吡格列酮

已经有服用吡格列酮的患者致死性和非致死性肝功能衰竭的上市后报告，尽管这些报告包含的信息不足以确定可能的原因。迄今为止，在吡格列酮控制的临床试验数据库中没有药物性肝毒性的证据[见]不良反应]。

2型糖尿病患者可能患有脂肪肝疾病或心脏病伴偶发性充血性心力衰竭，这两种疾病都可能导致肝脏检查异常，他们还可能患有其他形式的肝脏疾病，其中许多是可以治疗或控制的。因此，建议在开始DUETACT治疗前进行肝脏检查(血清谷丙转氨酶[ALT]、天冬氨酸转氨酶[AST]、碱性磷酸酶和总胆红素)并对患者进行评估。对于肝脏检查异常的患者，应谨慎开始使用DUETACT。

如果患者报告出现可能表明肝损伤的症状，包括疲劳、厌食、右上腹部不适、尿色深或黄疸，应及时进行肝脏检查。在这种临床情况下，如果发现患者肝脏检查异常(ALT大于参考范围上限的3倍)，应中断DUETACT治疗，并进行调查以确定可能的原因。在这些患者中，如果没有肝脏检查异常的其他解释，不应重新开始DUETACT。

血清ALT大于参考范围3倍、血清总胆红素大于参考范围2倍且无其他病因的患者存在严重药物性肝损伤的风险，不应重新开始DUETACT治疗。对于血清ALT或胆红素较低升高且有其他可能原因的患者，可谨慎使用DUETACT治疗。

膀胱肿瘤

吡格列酮

在一项为期两年的致癌性研究中，在雄性大鼠的膀胱中观察到肿瘤临床前毒理学]。此外，在为期三年的前瞻性临床试验中，2605名随机分配到吡格列酮组的患者中有14名(0.54%)被诊断为膀胱癌，2633名随机分配到安慰剂组的患者中有5名(0.19%)被诊断为膀胱癌。排除诊断为膀胱癌时接触研究药物少于一年的患者后，吡格列酮组有6例(0.23%)，安慰剂组有2例(0.08%)。试验完成后，一大部分患者被观察了长达10年的时间，几乎没有额外的吡格列酮暴露。在13年的主动随访和观察性随访期间，随机分配到吡格列酮或安慰剂组的患者膀胱癌的发生率没有差异(HR =1.00;[95% ci: 0.59-1.72])。

关于暴露于吡格列酮的患者膀胱癌风险的发现在观察性研究中有所不同;一些人没有发现吡格列酮与膀胱癌风险增加有关，而另一些人发现了。

在美国进行的一项大型前瞻性10年观察队列研究发现，与从未接触过吡格列酮的糖尿病患者相比，曾接触过吡格列酮的患者膀胱癌风险无统计学意义的增加(HR =1.06 [95% CI 0.89-1.26])。

根据英国数据进行的一项回顾性队列研究发现，以往暴露于吡格列酮与膀胱癌之间存在统计学上显著的关联(HR: 1.63;[95% ci: 1.22-2.19])。

包括美国的10年观察性研究在内的一些研究未发现累积剂量或暴露于吡格列酮的累积持续时间与膀胱癌之间的关联，但在其他研究中发现了关联。这些和其他研究中不一致的发现和固有的局限性妨碍了对观测数据的结论性解释。

吡格列酮可能与膀胱肿瘤风险增加有关。没有足够的数据来确定吡格列酮是否是膀胱肿瘤的肿瘤促进剂。

因此，活动期膀胱癌患者不应使用DUETACT，对于既往有膀胱癌病史的患者，应考虑使用DUETACT控制血糖的益处与未知的癌症复发风险。

水肿

吡格列酮

在对照临床试验中，用吡格列酮治疗的患者比安慰剂治疗的患者出现水肿的频率更高，并且与剂量有关不良反应]。在上市后的经验中，已经收到了新发或加重水肿的报告。

水肿患者慎用DUETACT。因为噻唑烷二酮类药物，包括吡格列酮，可引起液体潴留，从而加重或导致充血性心力衰竭，对于有充血性心力衰竭风险的患者应谨慎使用DUETACT。接受DUETACT治疗的患者应监测充血性心力衰竭的体征和症状[见]黑框警告，警告和注意事项,患者咨询信息]。

骨折

吡格列酮

在前瞻性吡格列酮大血管事件临床试验(前瞻性吡格列酮临床试验)中，5238例有大血管疾病史的2型糖尿病患者被随机分为吡格列酮组(N=2605)，每日强制滴定至45 mg或安慰剂组(N=2633)。在平均34.5个月的随访期间，吡格列酮组女性骨折发生率为5.1%(44/870)，而安慰剂组为2.5%(23/905)。这种差异在治疗的第一年后被注意到，并在整个研究过程中持续存在。女性患者骨折以非椎体骨折为主，包括下肢和上肢远端骨折。与安慰剂(2.1%)相比，吡格列酮治疗的男性骨折发生率未见增加(1.7%)。在使用DUETACT治疗的患者，特别是女性患者的护理中应考虑到骨折的风险，并应注意根据目前的护理标准评估和维持骨骼健康。

溶血性贫血

Glimepiride

磺脲类药物可引起葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症患者的溶血性贫血。由于DUETACT含有格列美脲，而格列美脲属于磺酰脲类药物，因此G6PD缺乏症患者谨慎使用，并考虑使用非磺酰脲类药物。也有一些上市后报告称，接受格列美脲治疗的患者没有已知的G6PD缺乏症，但出现溶血性贫血不良反应]。

黄斑水肿

吡格列酮

在服用吡格列酮或另一种噻唑烷二酮的糖尿病患者的上市后经验中有黄斑水肿的报道。一些患者表现为视力模糊或视力下降，但其他患者在常规眼科检查中被诊断。

大多数患者在黄斑水肿诊断时周围水肿。一些患者在停用噻唑烷二酮后黄斑水肿有所改善。

糖尿病患者应根据目前的护理标准由眼科医生定期进行眼科检查。糖尿病患者报告任何视觉症状时，应立即转诊给眼科医生，无论患者的基础药物或其他身体检查结果如何不良反应]。

Macrovascular结果

尚无临床研究确定DUETACT降低大血管风险的确凿证据。

患者咨询信息

看到fda批准的患者标签(用药指南)．

• 告知患者DUETACT不推荐用于有心衰症状的患者。
• 告知患者严重心力衰竭(NYHA III级或IV级)患者不能开始DUETACT治疗，因为这类患者的风险大于获益。
• 重要的是要指导患者遵守饮食指导，定期检测血糖和糖化血红蛋白。在发烧、创伤、感染或手术等紧张时期，药物需求可能会发生变化，应提醒患者及时寻求医疗建议。患者也应该被告知DUETACT和其他治疗方式的潜在风险和优势。
• 告知患者及时报告任何肉眼可见的血尿迹象或治疗期间出现或加重的其他症状，如排尿困难或尿急，这些可能是由膀胱癌引起的。
• 在开始DUETACT治疗之前，应向患者和负责任的家庭成员解释低血糖的风险、低血糖的症状和治疗，以及易导致低血糖发展的条件警告和注意事项]。DUETACT与其他抗高血糖药物联合治疗也可能引起低血糖。
• 患者在服用DUETACT期间出现体重或水肿异常快速增加或出现呼吸短促或其他心力衰竭症状时，应立即向医生报告这些症状。
• 如果患者出现不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食或尿色深等症状，应立即停止服用DUETACT，并立即就医，因为这些症状可能是由肝毒性引起的。
• 告知女性患者，由于吡格列酮对排卵的影响，与其他噻唑烷二酮类药物一样，吡格列酮治疗可能导致一些绝经前无排卵女性意外怀孕特定人群使用]。
• 应告知患者在第一顿正餐时每天服用一次单剂量DUETACT，并告知只有在医生的指导下才能改变剂量[见]剂量和给药方法]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

尚未对DUETACT进行动物研究。以下数据是基于单独使用吡格列酮或格列美脲的研究结果。

吡格列酮

对雄性和雌性大鼠进行了为期两年的致癌性研究，口服剂量高达63 mg/kg(大约是人类最大口服剂量45 mg(基于mg/m²)的14倍)。除雄性大鼠膀胱外，其他脏器均未见药物性肿瘤。在雄性大鼠中观察到良性和/或恶性移行细胞肿瘤，剂量为4 mg/kg/天及以上(大约等于基于mg/m²的最大推荐人类口服剂量)。泌尿系结石伴刺激和增生可能是雄性大鼠膀胱肿瘤发生的机制。一项为期两年的雄性大鼠利用膳食酸化减少结石形成的机制研究于2009年完成。饮食酸化降低了膀胱的增生性变化，但没有消除膀胱的增生性变化。结石的存在加重了对吡格列酮的增生性反应，但不被认为是增生性改变的主要原因。

不能排除雄性大鼠膀胱发现与人类的相关性。

还对雄性和雌性小鼠进行了为期两年的致癌性研究，口服剂量高达100mg /kg/天(约为以mg/m²为基础的人类最大口服剂量的11倍)。各脏器未见药物性肿瘤。

在一系列遗传毒理学研究中，盐酸吡格列酮没有致突变性，包括Ames细菌试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验(CHO/HPRT和AS52/XPRT)、使用CHL细胞的体外细胞遗传学试验、计划外DNA合成试验和体内微核试验。

雄性和雌性大鼠在交配和妊娠前和整个妊娠期间每天口服40mg /kg盐酸吡格列酮(约为人类最大推荐口服剂量(mg/m²)的9倍)，未观察到对生育能力的不良影响。

Glimepiride

对大鼠进行的为期30个月的研究显示，在完全饲料中使用高达百万分之5000 (ppm)的剂量(基于表面积，约为人体最大推荐剂量的340倍)的情况下，没有发现致癌的证据。在小鼠实验中，给予格列美脲24个月导致良性胰腺腺瘤形成增加，这与剂量相关，被认为是慢性胰腺刺激的结果。在完全饲料中添加320 ppm或46 - 54 mg/kg体重/天的剂量时，未观察到小鼠腺瘤形成。这大约是人体最大推荐剂量的35倍根据表面积，每天一次8毫克。

在一系列体外和体内诱变性研究(Ames试验、体细胞突变、染色体畸变、计划外DNA合成和小鼠微核试验)中，格列美脲是非诱变的。

在暴露于2500 mg/kg体重(>基于表面积的人类最大推荐剂量的1700倍)的动物中，格列美脲对雄性小鼠的生育能力没有影响。格列美脲对雄性和雌性大鼠的生育能力没有影响，给药剂量高达4000 mg/kg体重(大约是基于表面积的最大推荐人体剂量的4000倍)。

特定人群使用

怀孕

风险概述

孕妇使用DUETACT或吡格列酮的有限数据不足以确定重大出生缺陷或流产的药物相关风险。如果妊娠期间使用格列美脲，有与胎儿和新生儿不良反应和停药相关的临床考虑。妊娠期糖尿病控制不良会给母亲和胎儿带来风险临床考虑]。

在器官发生期间，妊娠大鼠和家兔按体表面积分别以临床剂量45毫克的5倍和35倍剂量服用吡格列酮，未观察到不良发育影响。在器官发生期间，妊娠大鼠和家兔服用格列美脲，剂量分别为临床剂量8毫克的50倍(大鼠)和0.1倍(家兔)，可诱导母体低血糖，并增加胎儿死亡率[见]数据]。

在HbA1c >7的孕前糖尿病妇女中，估计主要出生缺陷的背景风险为6-10%，而在HbA1c >10的妇女中，这一风险高达20-25%。该人群流产的估计背景风险是未知的。在美国一般人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

妊娠期糖尿病控制不良会增加产妇发生糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自然流产、早产、死产和分娩并发症的风险。糖尿病控制不良会增加胎儿发生重大出生缺陷、死产和巨大儿相关疾病的风险。

胎儿/新生儿不良反应

妊娠期糖尿病妇女的新生儿，在妊娠期间使用磺脲类药物治疗，可能会增加进入新生儿重症监护病房的风险，并可能出现呼吸窘迫、低血糖、出生损伤和胎龄较大。在分娩时服用磺脲类药物的母亲所生的新生儿中有持续4-10天的长期严重低血糖的报道，也有使用半衰期延长的药物的报道。观察新生儿是否有低血糖和呼吸窘迫的症状并进行相应的处理。

孕期和产后剂量调整

由于在分娩时服用磺脲类药物的母亲所生的新生儿出现长期严重低血糖的报道，DUETACT应在预产期前至少两周停止使用[见]胎儿/新生儿不良反应]。

数据

动物的数据

吡格列酮和格列美脲

DUETACT的联合产品未进行动物生殖研究。以下数据基于对DUETACT的各个组成部分进行的研究。

吡格列酮

器官发生期间妊娠大鼠给予吡格列酮剂量为20mg /kg(约为临床剂量45mg的5倍)时，未产生不良发育影响，但按体表面积计算，剂量为40mg /kg和80mg /kg或≥9倍临床剂量45mg时，会延迟分娩并降低胚胎存活率。在器官发生期间给药吡格列酮的怀孕家兔，80 mg/kg(~35倍于临床剂量45 mg)未观察到不良发育影响，但按体表面积计算，160 mg/kg(~ 69倍于临床剂量45 mg)会降低胚胎存活率。妊娠大鼠在妊娠晚期和哺乳期接受吡格列酮治疗时，按体表面积计算，母体剂量为10mg /kg及以上或≥临床剂量45mg的2倍时，后代出现体重下降，导致出生后发育迟缓。

Glimepiride

按体表面积计算，格列美脲临床剂量为8mg的50倍(大鼠)和0.1倍(家兔)，在器官发生期间给药的大鼠和家兔发生胎儿死亡。这种胎儿毒性仅在引起母亲低血糖的剂量下观察到，被认为与格列美脲的药理学(降糖)作用直接相关，并且与其他磺脲类药物也有类似的注意。

泌乳

风险概述

没有关于吡格列酮或格列美脲在母乳中的存在，对母乳喂养的婴儿的影响，或对产奶量的影响的信息。大鼠乳汁中含有吡格列酮和格列美脲;然而，由于哺乳生理的物种特异性差异，动物数据可能无法可靠地预测人乳中的药物水平[见]数据]。

母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对DUETACT的临床需要以及DUETACT对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不利影响一并考虑。

数据

在大鼠的产前和产后研究中，格列美脲存在于哺乳期大鼠幼崽的乳汁和血清中。在哺乳期暴露于高水平格列美脲的后代在产后出现骨骼异常(肱骨缩短、增厚和弯曲)。

生殖潜能的女性和男性

讨论绝经前妇女意外怀孕的可能性，因为吡格列酮治疗，如其他噻唑烷二酮，可能导致一些不排卵的妇女排卵。

儿童使用

DUETACT在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

基于在成人中观察到的不良反应，包括液体潴留、充血性心力衰竭、骨折和膀胱肿瘤，不建议儿科患者使用DUETACT警告和注意事项]。

Glimepiride

格列美脲在小儿2型糖尿病患者中的药代动力学、疗效和安全性评估如下。格列美脲不推荐用于儿科患者，因为它对体重和低血糖有不良影响。

研究了30例2型糖尿病患者单剂量格列美脲的药代动力学(男性7例;女性= 23)，年龄在10到17岁之间。格列美脲的平均(±SD) AUC (0-last)(339±203 ng•hr/mL)， C(102±48 ng/mL)和t(3.1±1.7小时)与成人的历史数据相当(AUC (0-last) 315±96 ng•hr/mL, C 103±34 ng/mL和t 5.3±4.1小时)。

一项为期24周的单盲试验评估了格列美脲在儿科患者中的安全性和有效性，该试验将272名(8至17岁)2型糖尿病患者随机分配到格列美脲(n=135)或二甲双胍(n=137)组。treatment-naïve患者(在随机分组前仅接受饮食和运动治疗至少两周的患者)和先前接受治疗的患者(先前或目前接受其他口服降糖药治疗至少三个月的患者)均符合参加资格。在研究开始时接受口服降糖药的患者在随机分组前停止使用这些药物，没有洗脱期。格列美脲起始剂量为1mg，然后在第12周逐渐增加到2,4或8mg(平均最后剂量4mg)，目标是自我监测空腹手指血糖<126 mg/dL。二甲双胍起始剂量为500mg，每日两次，在第12周滴定至1000mg，每日两次(平均最后剂量1365mg)。

24周后，格列美脲和二甲双胍治疗HbA1c的总体平均差异为0.2%，二甲双胍更有利(95%置信区间-0.3%至+0.6%)。

基于这些结果，该试验没有达到其显示格列美脲与二甲双胍相似的HbA1c降低的主要目标。

格列美脲治疗的儿科患者的不良反应与在成人中观察到的相似。

4%接受格列美脲治疗的儿童患者和1%接受二甲双胍治疗的儿童患者出现血糖值<36 mg/dL的低血糖事件。每个治疗组均有1例患者出现严重低血糖发作(严重程度由研究者根据观察到的体征和症状确定)。

老年使用

为了降低低血糖的风险，DUETACT的初始剂量、剂量增量和维持剂量应是保守的。在开始DUETACT治疗和任何后续剂量调整期间，应仔细观察老年患者是否有低血糖。

吡格列酮

在三个合并的16至26周的双盲、安慰剂对照、单药治疗试验中，共有92名患者(15.2%)接受吡格列酮治疗，年龄≥65岁，2名患者(0.3%)年龄≥75岁。在两项合并的16至24周磺脲类药物附加试验中，201名患者(18.7%)接受吡格列酮治疗，年龄≥65岁，19名患者(1.8%)年龄≥75岁。在两项合并的16- 24周二甲双胍附加试验中，接受吡格列酮治疗的155例(15.5%)患者年龄≥65岁，19例(1.9%)患者年龄≥75岁。在两项合并的16- 24周胰岛素附加试验中，272名患者(25.4%)接受吡格列酮治疗，年龄≥65岁，22名患者(2.1%)年龄≥75岁。

在前瞻性研究中，1068例(41.0%)接受吡格列酮治疗的患者年龄≥65岁，42例(1.6%)年龄≥75岁。

在吡格列酮的药代动力学研究中，没有观察到老年和年轻患者的药代动力学参数有显著差异临床药理学]。

尽管临床经验尚未确定老年(≥65岁)和年轻患者在有效性和安全性方面的差异，但这些结论受到年龄≥75岁患者的小样本量的限制。

Glimepiride

在格列美脲的临床试验中，3491例患者中有1053例(30%)年龄≥65岁。在这些患者和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。

≤65岁(n=49)和>65岁(n=42)的2型糖尿病患者格列美脲药代动力学无显著差异[见]临床药理学]。

格列美脲主要由肾脏排出。老年患者更容易出现肾功能损害。此外，低血糖在老年人中可能难以识别剂量和给药方法和警告和注意事项]。在这一患者群体中，开始使用DUETACT和增加DUETACT剂量时要谨慎。

肾功能损害

为了降低低血糖的风险，DUETACT的初始剂量、剂量增量和维持剂量应保守。在开始DUETACT治疗和任何后续剂量调整期间，应仔细观察这些患者是否有低血糖。

一项多剂量滴定研究在16例2型糖尿病和肾损害患者中进行，剂量范围为每日1mg至8mg，持续三个月。基线肌酐清除率为10 ~ 60ml /min。格列美脲的药代动力学在多剂量滴定研究中进行了评估，结果与在单剂量研究中观察到的结果一致。在两项研究中，当肾功能受损时，格列美脲的相对总清除率增加。这两项研究还表明，肾损害患者两种主要代谢物的消除减少[见]临床药理学]。

过量

吡格列酮

在对照临床试验中，报告1例吡格列酮用药过量。一名男性患者连续4天每天服用120毫克，然后连续7天每天服用180毫克。在此期间，患者否认有任何临床症状。

过量时，应根据患者的临床体征和症状给予适当的支持治疗。

Glimepiride

与其他磺脲类药物一样，过量服用格列美脲可引起严重的低血糖。轻度低血糖发作可口服葡萄糖治疗。严重的低血糖反应构成需要立即治疗的医疗紧急情况。严重的低血糖伴昏迷、癫痫发作或神经损伤可使用胰高血糖素或静脉注射葡萄糖治疗。持续的观察和额外的碳水化合物摄入可能是必要的，因为低血糖在明显的临床恢复后可能会复发警告和注意事项]。

禁忌症

NYHA III级或IV级心力衰竭患者的起始治疗[见黑框警告]。

• 用于已知对吡格列酮、格列美脲或DUETACT任何其他成分过敏的患者[见]警告和注意事项]。
• 对磺胺类衍生物有过敏史的患者使用。
• 已报道的格列美脲超敏反应包括伴有或不伴有瘙痒的皮肤皮疹，以及更严重的反应(如过敏反应、血管性水肿、史蒂文斯-约翰逊综合征、呼吸困难)[见]警告和注意事项和不良反应］

临床药理学

作用机制

DUETACT联合两种作用机制不同的降糖药物改善2型糖尿病患者的血糖控制:吡格列酮，属于噻唑烷二酮类，格列美脲，属于磺脲类。

噻唑烷二酮类药物是胰岛素增敏剂，主要通过增强外周葡萄糖利用来起作用，而磺脲类药物是胰岛素分泌剂，主要通过刺激功能正常的胰腺细胞释放胰岛素来起作用。

吡格列酮

吡格列酮是一种噻唑烷二酮，其作用机制依赖于胰岛素的存在。吡格列酮降低外周和肝脏的胰岛素抵抗，导致胰岛素依赖型葡萄糖处理增加，肝脏葡萄糖输出减少。吡格列酮不是胰岛素促分泌剂。吡格列酮是过氧化物酶体增殖激活受体γ (PPARγ)的激动剂。PPAR受体存在于对胰岛素起重要作用的组织中，如脂肪组织、骨骼肌和肝脏。PPARγ核受体的激活可以调节一些胰岛素应答基因的转录，这些基因参与控制葡萄糖和脂质代谢。

在糖尿病动物模型中，吡格列酮可降低胰岛素抵抗状态(如2型糖尿病)的高血糖、高胰岛素血症和高甘油三酯血症。吡格列酮产生的代谢变化导致胰岛素依赖组织的反应性增加，并在许多胰岛素抵抗动物模型中观察到。

由于吡格列酮增强循环胰岛素的作用(通过降低胰岛素抵抗)，它不能降低缺乏内源性胰岛素的动物模型的血糖。

Glimepiride

格列美脲主要通过刺激胰腺细胞释放胰岛素来降低血糖。磺酰脲类药物与胰腺β细胞膜上的磺酰脲受体结合，导致atp敏感的钾通道关闭，从而刺激胰岛素的释放。

药效学吡格列酮

临床研究表明，吡格列酮可改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性。吡格列酮增强细胞对胰岛素的反应性，增加胰岛素依赖型葡萄糖的处理，改善肝脏对胰岛素的敏感性。在2型糖尿病患者中，吡格列酮产生的胰岛素抵抗降低导致血浆葡萄糖浓度降低，血浆胰岛素浓度降低，HbA1c值降低。在对照临床试验中，吡格列酮与磺脲类、二甲双胍或胰岛素联合使用时，对血糖控制有附加作用临床研究]。

血脂异常的患者被纳入吡格列酮的临床试验。总体而言，接受吡格列酮治疗的患者血清甘油三酯平均降低，HDL胆固醇平均升高，LDL和总胆固醇没有一致的平均变化。没有确凿的证据表明吡格列酮对大血管有益警告和预防措施和不良反应]。

在一项为期26周的安慰剂对照剂量范围单药治疗研究中，15 mg、30 mg和45 mg吡格列酮剂量组的平均血清甘油三酯下降，而安慰剂组的平均血清甘油三酯增加。接受吡格列酮治疗的患者比安慰剂治疗的患者平均高密度脂蛋白胆固醇升高的程度更大。与安慰剂相比，接受吡格列酮治疗的患者LDL和总胆固醇没有一致性差异(表12)。

表12。一项为期26周的安慰剂对照单药剂量范围研究中的血脂

	安慰剂	吡格列酮 15毫克 每天一次	吡格列酮 30毫克 每天一次	吡格列酮 45毫克 每天一次
甘油三酸酯(mg / dL)	N = 79	N = 79	N = 84	N = 77
基线(平均)	263	284	261	260
与基线的变化百分比(调整后的平均值*)	4.8%	-9.0%__	-9.6%__	-9.3%__
高密度脂蛋白胆固醇(mg/dL)	N = 79	N = 79	N = 83	N = 77
基线(平均)	42	40	41	41
与基线的变化百分比(调整后的平均值*)	8.1%	14.1%__	12.2%	19.1%__
低密度脂蛋白胆固醇(mg/dL)	N = 65	N = 63	N = 74	N = 62
基线(平均)	139	132	136	127
与基线的变化百分比(调整后的平均值*)	4.8%	7.2%	5.2%	6.0%
总胆固醇(mg/dL)	N = 79	N = 79	N = 84	N = 77
基线(平均)	225	220	223	214
与基线的变化百分比(调整后的平均值*)	4.4%	4.6%	3.3%	6.4%
*根据治疗相互作用调整基线、合并中心和合并中心 __P <0.05

在另外两项单药治疗研究(16周和24周)和磺脲类药物联合治疗研究(16周和24周)、二甲双胍(16周和24周)或胰岛素(16周和24周)，结果与上述数据基本一致。

Glimepiride

在健康受试者中，达到最大效果所需的时间(最短时间)血糖单次口服格列美脲后约2 - 3小时。HbA1C、空腹血糖和术后血糖的影响膳食葡萄糖已经在临床试验中进行了评估。

药物动力学

吸收和生物利用度:

DUETACT

在健康受试者空腹条件下，单剂量服用DUETACT 30mg / 2mg和30mg / 4mg片剂，同时服用吡格列酮(30mg)和格列吡脲(2mg或4mg)，进行生物等效性研究。

根据吡格列酮和格列美脲的曲线下面积(AUC)和最大浓度(Cmax)， DUETACT 30mg / 2mg和30mg / 4mg与吡格列酮30mg与格列美脲合用(分别为2mg或4mg)具有生物等效性。

在服用DUETACT后，食物没有改变格列美脲或吡格列酮的全身暴露。食物的存在对格列美脲或吡格列酮的血清浓度达到峰值时间(Tmax)和吡格列酮的Cmax均无显著影响。然而，对于格列美脲，当DUETACT与食物一起服用时，Cmax增加了22%。

吡格列酮

每天服用一次吡格列酮后，在7天内达到吡格列酮及其主要活性代谢物M-III(吡格列酮酮衍生物)和M-IV(吡格列酮羟基衍生物)的稳态血清浓度。在稳态时，M-III和M-IV的血清浓度等于或大于吡格列酮。在稳定状态下，健康志愿者和2型患者糖尿病在美国，吡格列酮约占吡格列酮总血清浓度(吡格列酮加上活性代谢物)峰值的30%至50%，占总AUC的20%至25%。

吡格列酮、M-III和M-IV的Cmax、AUC和谷血清浓度(Cmin)随着每天给药15mg和30mg而成比例增加。

口服吡格列酮后，吡格列酮Tmax在2小时内。食物会将Tmax延迟三到四个小时，但不会改变吸收程度(AUC)。

Glimepiride

健康受试者单次口服格列美脲和2型糖尿病患者多次口服格列美脲的研究显示，服药后2至3小时药物浓度(Cmax)达到峰值。当格列美脲与正餐一起给药时，平均Cmax和AUC分别下降8%和9%。

多次给药后，格列美脲不会在血清中积累。格列美脲的药代动力学在健康受试者和2型糖尿病患者之间没有差异。口服格列美脲后的清除率(CL/F)在1mg至8mg剂量范围内没有变化，表明线性药代动力学。

在健康受试者中，格列美脲药代动力学参数的个体内变异性和个体间变异性分别为15% ~ 23%和24% ~ 29%。

分布

吡格列酮

单次给药后吡格列酮平均表观分布容积(Vd/F)为0.63±0.41 (mean±SD) L/kg体重。吡格列酮在人血清中广泛与蛋白结合(>99%)，主要与血清结合白蛋白．吡格列酮也能与其他血清蛋白结合，但与其他血清蛋白的结合率较低亲和力．M-III和M-IV也广泛与血清白蛋白结合(>98%)。

Glimepiride

健康受试者静脉(IV)给药后，Vd/F为8.8 L (113 mL/kg)，总清除率(CL)为47.8 mL/min。蛋白结合率大于99.5%。

新陈代谢

吡格列酮

吡格列酮被羟基化和氧化广泛代谢;代谢物也部分转化为葡萄糖醛酸盐或硫酸盐缀合物。代谢物M-III和M-IV是人体内主要的循环活性代谢物。

在体外数据显示多个CYP亚型参与了新陈代谢其中包括CYP2C8和较小程度的CYP3A4，以及其他多种异构体，主要包括肝外CYP1A1。在活的有机体内吡格列酮与强CYP2C8抑制剂吉非罗齐联合使用的研究表明，吡格列酮是CYP2C8底物[见剂量和给药方法和药物的相互作用]。尿6ß-hydroxycortisol /皮质醇在接受吡格列酮治疗的患者中测量的比率显示，吡格列酮不是强CYP3A4酶诱诱剂。

Glimepiride

格列美脲在静脉或口服剂量后通过氧化生物转化完全代谢。主要代谢物是环己基羟基衍生物(M1)和羧基衍生物(M2)。CYP2C9参与格列美脲向M1的生物转化。M1通过一种或几种细胞质酶进一步代谢为M2。在动物实验中，M1的药理活性约为格列美脲的三分之一，但目前尚不清楚M1是否会对人体血糖产生有临床意义的影响。M2是非活性的。

排泄和消除

吡格列酮

口服给药后，约有15%至30%的吡格列酮从尿液中回收。吡格列酮的肾脏消除是微不足道的，药物主要作为代谢物及其偶联物排出体外。据推测，大部分口服剂量被排泄到体内胆汁要么保持不变，要么作为代谢产物在粪便中被排出。

平均血清半衰期(t_1/2吡格列酮及其代谢物(M-III和M-IV)的作用时间分别为3至7小时和16至24小时。吡格列酮具有表观清除率CL/F，计算为5 ~ 7l /hr。

Glimepiride

当¹⁴3名健康男性受试者口服c -格列美脲，7天内尿中总放射性恢复约60%。M1和M2占尿液中回收的放射性的80%至90%。两名受试者尿液中M1与M2的比例约为3:2，一名受试者为4:1。大约40%的放射性物质在粪便中被回收。粪便中回收的放射性物质中，M1和M2约占70% (M1与M2之比为1:3)。尿液和粪便中未检出母体药物。患者静脉给药后，无明显差异胆观察格列美脲及其M1代谢物的排泄情况。

肾功能损害

吡格列酮

与肾功能正常者相比，中度[肌酐清除率(CLcr) 30 ~ 50ml /min]和重度(CLcr < 30ml /min)肾功能损害患者的吡格列酮、M-III和M-IV的血清消除半衰期保持不变。因此，肾损害患者不需要调整剂量。

Glimepiride

在一项单剂量、开放标签的研究中，格列美脲3mg被给予CLcr估计的轻、中、重度肾损害患者:组I包括5例轻度肾损害患者(CLcr >50 mL/min)，组II包括3例中度肾损害患者(CLcr = 20 ~ 50 mL/min)，组III包括7例重度肾损害患者(CLcr <20 mL/min)。虽然格列美脲的血清浓度随着肾功能的下降而下降，但与i组相比，III组M1的平均AUC高2.3倍，M2的平均AUC高8.6倍_½对于格列美脲没有变化，而t_½随着肾功能的下降，M1和M2增高。尿中M1 + M2占剂量的百分比从第一组的44.4%下降到第二组的21.9%和第三组的9.3%。

肝损伤

吡格列酮

与健康对照相比，肝功能受损受试者(Child-Turcotte-Pugh分级B/C)的吡格列酮和总吡格列酮(吡格列酮，M-III和M-IV)的平均Cmax降低了约45%，但平均AUC值没有变化。因此，肝损害患者不需要调整剂量。

有上市后的报告肝衰竭使用吡格列酮和临床试验一般排除血清ALT >参考范围上限2.5倍的患者。

以下患者慎用DUETACT肝脏疾病(见警告和预防措施]。

Glimepiride

由于格列美脲在肝功能损害患者中的药代动力学尚未得到充分评价，因此尚不清楚肝功能损害是否会影响格列美脲的药代动力学。

老年患者

吡格列酮

在健康老年受试者中，吡格列酮的Cmax无显著差异，但AUC值比年轻受试者高约21%。平均t_½与年轻受试者(约7小时)相比，老年受试者吡格列酮的作用时间也延长(约10小时)。这些变化的程度不会被认为与临床相关。

Glimepiride

比较格列美脲在≤65岁和>65岁2型糖尿病患者中的药代动力学，采用每日6mg的多剂量研究。格列美脲药代动力学在两个年龄组间无显著差异。老年患者稳定状态下的平均AUC比年轻患者低约13%;老年患者的平均体重调整清除率比年轻患者高约11%。

儿科患者

未在儿科患者中进行DUETACT的药代动力学研究。

吡格列酮

吡格列酮在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。DUETACT不推荐用于儿科患者特定人群使用]。

性别

吡格列酮

与男性相比，女性吡格列酮的平均Cmax和AUC值增加了20%至60%。在对照临床试验中，HbA1c从基线下降的女性通常大于男性(HbA1c平均差异为0.5%)。由于治疗应个体化，以达到血糖控制，不建议根据性别单独调整剂量。

Glimepiride

在调整体重差异后，格列美脲的药代动力学在男性和女性之间没有差异。

种族

吡格列酮

不同种族人群的药代动力学数据尚不可得。

Glimepiride

目前还没有研究评估种族对格列美脲药代动力学的影响，但在格列美脲在2型糖尿病患者中的安慰剂对照试验中，白种人(n=536)、黑人(n=63)和西班牙裔(n=63)的HbA1c降低程度相当。

肥胖病人

格列美脲及其代谢物的药代动力学在一项单剂量研究中进行了测量，该研究涉及28名体重正常或病态的2型糖尿病患者肥胖．病态肥胖组格列美脲的Tmax、CL/F和Vd/F与正常体重组相似，但病态肥胖组的Cmax和AUC低于正常体重组。格列美脲在正常和病态肥胖患者中的平均Cmax、AUC0-24、AUC0-∞值分别为547±218 ng/mL比410±124 ng/mL、3210±1030 hours·ng/mL比2820±1110 hours·ng/mL、4000±1320 hours·ng/mL比3280±1360 hours·ng/mL。

药物之间相互作用

吡格列酮(45mg)和磺脲类(5mg格列吡嗪)每天口服一次，连续7天不改变格列吡嗪的稳态药代动力学。格列美脲和格列吡嗪代谢途径相似，均由CYP2C9介导;因此，吡格列酮和格列美脲之间的药物相互作用被认为是不可能的。尽管已对吡格列酮和格列美脲的单独成分进行了此类研究，但尚未对DUETACT进行具体的药代动力学药物相互作用研究。

吡格列酮

表13。吡格列酮对其他药物全身暴露的影响

	Coadministered药物
吡格列酮给药方案(mg)*	名称和剂量	AUC变化__		Cmax的变化__
45毫克 (N = 12)	华法令阻凝剂‡
	基于PT和INR值的每日负荷和维持剂量快速值= 35±5%	R-Warfarin	↓3%	R-Warfarin	↓2%
		S-Warfarin	↓1%	S-Warfarin	↑1%
45毫克 (N = 12)	地高辛
	0.250 mg每日2次(负荷剂量)，然后0.250 mg每日(维持剂量，7天)	↑15%		↑17%
每天45毫克，持续21天 (N = 35)	口服避孕药
	[乙炔雌二醇(EE) 0.035 mg加诺瑞辛酮(NE) 1 mg] 21天	EE	↓11%	EE	↓13%
		不	↑3%	不	↓7%
45毫克 (N = 23)	盐酸非索非那定
	60毫克，每天两次，连续7天	↑30%		↑37%
45毫克 (N = 14)	格列吡嗪
	每天5毫克，连续7天	↓3%		↓8%
每天45毫克，连续8天 (N = 16)	二甲双胍
	第8天单次给药1000mg	↓3%		↓5%
45毫克 (N = 21)	咪达唑仑
	第15天单次给药7.5 mg	↓26%		↓26%
45毫克 (N = 24)	雷尼替丁
	150毫克，每日两次，连续7天	↑1%		↑1%
每天45毫克，连续4天 (N = 24)	硝苯地平呃
	每天30毫克，连续4天	↓13%		↓17%
45毫克 (N = 25)	阿托伐他汀钙
	每天80毫克，连续7天	↓14%		↓23%
45毫克 (N = 22)	茶碱
	每天两次，每次400毫克，连续7天	↑2%		↑5%
*除非另有说明，否则每天7天 __%变化(有/没有共给药和无变化= 0%);“↑”和“↓”分别表示暴露量增加和减少 ‡吡格列酮对凝血酶原时间无显著影响

表14。合用药物对吡格列酮全身暴露的影响

共同给药和给药方案	吡格列酮
	剂量方案(mg)*	AUC变化__	Cmax的变化__
吉非罗齐600毫克，每日两次，连用2天 (N = 12)	15 mg单剂	↑3.2倍‡	↑6%
酮康唑200毫克，每日2次，连用7天 (N = 28)	45毫克	↑34%	↑14%
利福平，每天600毫克，连续5天 (N = 10)	30 mg单剂	↓54%	↓5%
非索非那定60毫克，每日两次，连用7天 (N = 23)	45毫克	↑1%	0%
雷尼替丁150毫克，每日两次，连用4天 (N = 23)	45毫克	↓13%	↓16%
硝苯地平ER每日30毫克，连用7天 (N = 23)	45毫克	↑5%	↑4%
阿托伐他汀每日80毫克，连用7天 (n = 24)	45毫克	↓24%	↓31%
茶碱400毫克，每日两次，连用7天 (N = 22)	45毫克	↓4%	↓2%
托吡酯96毫克，每日2次，连用7天§ (N = 26)	30毫克§	↓15%对位;	0%
*除非另有说明，否则每天7天 __平均比率(有/没有共给药，无变化= 1倍)%变化(有/没有共给药，无变化= 0%);“↑”和“↓”分别表示暴露量增加和减少 ‡吡格列酮的半衰期在吉非罗齐存在时从8.3小时增加到22.7小时[见]剂量和给药方法和药物的相互作用］ §表示在22天的研究中，从第14天起每日两次最高剂量的托吡酯同时服用的时间 ¶活性代谢物进一步减少;M-III占60%，M-IV占16%

Glimepiride

阿斯匹林

在一项随机、双盲、两期的研究中，交叉研究在美国，健康受试者被给予安慰剂或阿司匹林克每日三次，共治疗5天。在每个研究期的第4天，给予单剂量1mg的格列美脲。格列美脲剂量间隔14天洗脱期。阿司匹林和格列美脲联合使用导致格列美脲平均AUC降低34%，格列美脲平均Cmax降低4%。

西米替丁和雷尼替丁

在一项随机、开放标签、3-way交叉研究中，健康受试者接受单剂量4mg格列美脲、格列美脲联合雷尼替丁(150mg，每日两次，连续4天;格列美脲在第3天给药，或格列美脲联合西咪替丁(800 mg /天，连用4天;第3天给药格列美脲。西咪替丁或雷尼替丁与单次口服4mg格列美脲同时给药没有显著改变格列美脲的吸收和处置。

普萘洛尔

在一项随机、双盲、两期交叉研究中，健康受试者被给予安慰剂或心得安40毫克，每日三次，总共治疗5天。在第4天或每个研究期间，给予单次2mg剂量的格列美脲。格列美脲剂量间隔14天洗脱期。普萘洛尔和格列美脲联合用药可显著提高格列美脲Cmax、AUC和t_1/2分别降低23%、22%和15%，格列美脲CL/F降低18%。尿中M1和M2的回收率没有变化。

华法令阻凝剂

在一项开放标签、双向、交叉研究中，健康受试者每天接受4mg格列美脲，持续10天。在开始格列美脲治疗前6天和格列美脲治疗第4天给予单次25 mg剂量的华法林。同时给予格列美脲并没有改变r和s -华法林对映体的药代动力学。华法林血浆蛋白结合未见变化。格列美脲能显著降低华法林的药效学反应。下的平均面积减小凝血酶原时间格列美脲治疗期间(PT)曲线和最大PT值分别为3.3%和9.9%，不太可能具有临床相关性。

Colesevelam

同时使用colesevilam和格列美脲可使格列美脲的AUC0-∞和Cmax分别降低18%和8%。当格列美脲比colesevam早给药4小时时，格列美脲的AUC0-∞和Cmax没有显著变化，分别为-6%和3%[见]剂量和给药方法和药物的相互作用]。

动物毒理学和/或药理学

吡格列酮

在小鼠(100 mg/kg)、大鼠(4 mg/kg及以上)和狗(3 mg/kg)口服DUETACT的盐酸吡格列酮成分(分别是小鼠、大鼠和狗的最大推荐口服剂量的11倍、1倍和2倍)中观察到心脏增大²)。在一项为期一年的大鼠研究中，口服剂量为160 mg/kg/天(大约是基于mg/m的最大推荐人类口服剂量的35倍)的药物相关的早期死亡发生在明显的心功能障碍上²)。在一项为期13周的研究中，猴子口服剂量8.9 mg/kg及以上(大约是基于mg/m的人类最大推荐口服剂量的四倍)，发现心脏增大²)，但在一项为期52周的口服剂量高达32mg /kg(大约是基于mg/m的最大推荐人口服剂量的13倍)的研究中没有发现这一情况²)。

临床研究

目前尚无DUETACT的临床疗效研究。然而，先前已经确定了单独成分的有效性和安全性。在两项临床研究中，吡格列酮和磺脲类药物(包括格列美脲)联合使用的有效性和安全性已被评估。这些临床研究证实了吡格列酮对控制不充分的2型糖尿病患者在接受磺脲治疗时血糖控制的额外益处。在30mg / 2mg和30mg / 4mg剂量强度下，DUETACT与42片吡格列酮和格列美脲合用具有生物等效性[见]临床药理学]。

吡格列酮联合磺脲类药物进行了两项临床试验。这两项研究都包括了使用任意剂量磺脲类药物的2型糖尿病患者，无论是单独使用还是与另一种药物联合使用抗糖尿病的代理．所有其他抗糖尿病药物在开始研究治疗前至少三周停用。

在第一项研究中，560名患者随机接受15 mg或30 mg吡格列酮或安慰剂治疗，每天一次，持续16周。吡格列酮加用磺脲类药物治疗与安慰剂加用磺脲类药物治疗相比，终点HbA1c和FGP有统计学上的显著改善(表15)。

表15。一项为期16周的磺脲类安慰剂对照试验中的血糖参数

	安慰剂+磺脲	吡格列酮15mg +磺脲	吡格列酮30mg +磺脲
总人口
糖化血红蛋白(%)	N = 181	N = 176	N = 182
基线(平均)	9.9	10.0	9.9
与基线的变化(调整后的平均值*)	0.1	-0.8	-1.2
与安慰剂+磺脲类药物的差异(调整平均值*)95%置信区间		-0.9__ (-1.2, -0.6)	-1.3__ (-1.6, -1.0)
空腹血糖(mg/dL)	N = 182	N = 179	N = 186
基线(平均)	236	247	239
与基线的变化(调整后的平均值*)	6	-34年	-52年
与安慰剂+磺脲类药物的差异(调整平均值*)95%置信区间		-39年__ (-52, -27)	-58年__ (-70, -46)
*根据治疗相互作用调整基线、合并中心和合并中心 __与安慰剂+磺脲相比P≤0.05

在第二项试验中，702名患者随机接受30 mg或45 mg吡格列酮，每天一次，持续24周，除了目前的磺脲治疗方案。第24周时，30mg剂量组HbA1c较基线平均降低1.6%，45mg剂量组平均降低1.7%(见表16)。在第24周，FPG的平均降幅为30mg /dL和45mg /dL，分别为52mg /dL和56mg /dL。

观察吡格列酮与磺酰脲合用的治疗效果，不论磺酰脲的剂量如何。

表16所示。磺脲类药物24周附加试验的血糖参数

	吡格列酮30mg +磺脲	吡格列酮45mg +磺脲
总人口
糖化血红蛋白(%)	N = 340	N = 332
基线(平均)	9.8	9.9
与基线的变化(调整后的平均值*)	-1.6	-1.7
与每日30mg吡格列酮+磺脲的差异(调整平均值*)(95% CI)		-0.1 (-0.4, 0.1)
空腹血糖(mg/dL)	N = 338	N = 329
基线(平均)	214	217
与基线的变化(调整后的平均值*)	-52年	-56年
与每日30mg吡格列酮+磺脲的差异(调整平均值*)(95% CI)		5 (-12年,3)
95% CI = 95%置信区间 *根据治疗相互作用调整基线、合并中心和合并中心

患者信息

DUETACT
(doo-et' -act)(吡格列酮和格列美脲)片

在您开始服用DUETACT之前，请仔细阅读本用药指南，并在每次重新服用时仔细阅读。可能会有新的消息。这些信息不能代替你和你的医生谈论你的医疗状况或治疗。如果您对DUETACT有任何疑问，请咨询您的医生或药剂师。

关于DUETACT，我应该知道的最重要的信息是什么?

DUETACT可能会导致严重的副作用，包括新的或更严重的心力衰竭。

• 吡格列酮是DUETACT中的一种药物，它会导致你的身体保持额外的液体(液体潴留)，从而导致肿胀(水肿)和体重增加。过多的体液会使一些心脏问题恶化或导致心脏衰竭．心力衰竭意味着你的心脏不能很好地泵血
• 如果你有严重的心力衰竭，不要服用DUETACT
• 如果您有心衰症状(如呼吸急促或肿胀)，即使这些症状并不严重，DUETACT也可能不适合您

如果你有以下任何一种情况，立即打电话给你的医生:

• 水肿肿胀或液体潴留，尤指在脚踝或腿部
• 呼吸短促或呼吸困难，尤指躺下时
• 体重异常迅速的增加
• 不寻常的疲劳

DUETACT可能有其他严重的副作用。参见“DUETACT可能的副作用是什么?”

什么是DUETACT?

DUETACT是一种处方药，与饮食和运动一起使用，以改善成人2型糖尿病患者的血糖(葡萄糖)控制。

DUETACT包含两种处方糖尿病药物，分别是吡格列酮(ACTOS)和磺脲类药物格列美脲。

DUETACT不适合有1型糖尿病．

DUETACT不适合有糖尿病酮症酸中毒(血液或尿液中的酮类增加)。

目前尚不清楚DUETACT对18岁以下儿童是否安全有效。DUETACT不推荐用于儿童。

谁不应该服用DUETACT?

参见“关于DUETACT，我应该知道的最重要的信息是什么?”

请不要服用DUETACT，如果你:

• 有严重的心力衰竭
• 对DUETACT中的任何成分过敏。请参阅本用药指南的末尾，了解DUETACT的完整成分列表
• 你有糖尿病吗酮症酸中毒．糖尿病酮症酸中毒应采用胰岛素治疗

如果您有任何这些情况，请在服用DUETACT之前咨询您的医生。

在服用DUETACT之前我应该告诉我的医生什么?

在服用DUETACT之前，如果您有以下情况，请告诉您的医生:

• 心脏衰竭
• 有肾脏问题
• 患有1型(“青少年”)糖尿病或糖尿病酮症酸中毒
• 患有一种糖尿病性眼病，会导致眼后部肿胀(黄斑水肿)
• 有肝脏问题
• 你是否患过膀胱癌
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚DUETACT是否会伤害未出生的婴儿。如果你怀孕了或计划怀孕，和你的医生谈谈在怀孕期间控制血糖水平的最佳方法
• 是绝经前的妇女(在“生活改变”之前)，没有规律的月经或根本没有月经。DUETACT可能会增加你怀孕的机会。与你的医生讨论避孕选择，同时服用DUETACT。如果您在服用DUETACT期间怀孕，请立即告知您的医生
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚DUETACT是否会进入你的乳汁，是否会对你的宝宝造成伤害。和你的医生谈谈在母乳喂养期间控制血糖水平的最佳方法
• 患有G6PD缺乏症(一种遗传性疾病，你不能产生足够的G6PD酶)。在这种情况下服用格列美脲(DUETACT中的一种药物)可能会导致您的红细胞被摧毁得太快(溶血性贫血）

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

DUETACT和其他一些药物会相互影响。您可能需要更改DUETACT或某些其他药物的剂量。

了解你服用的药物。在你开始服用一种新的药物之前，把你的药物清单拿给你的医生和药剂师看。他们会告诉你是否可以将DUETACT与其他药物一起服用。

我应该怎样服用DUETACT?

• 完全按照医生的建议服用DUETACT
• 你的医生可能会改变你的DUETACT剂量。不要改变你的剂量，除非你的医生告诉你
• DUETACT可单独或与其他糖尿病药物合用。这取决于你的血糖控制得如何
• 每天一次，随第一顿正餐服用
• 如果你服用colesevilam，一种用来降低血压的药物胆固醇请在服用colesevam前至少4小时服用DUETACT。
• 如果你错过了一剂DUETACT，除非你的医生告诉你另一剂，否则按规定服用下一剂。第二天不要一次服两剂
• 如果你服用了太多的DUETACT，马上打电话给你的医生或去最近的医院急诊室
• 如果你的身体在压力如发烧、感染、事故或手术，你的糖尿病药物的剂量可能需要改变。马上给你的医生打电话
• 在服用DUETACT期间，保持你的饮食和锻炼计划，定期测试你的血糖
• 你的医生应该在你开始服用DUETACT之前和服用DUETACT期间做一些血液检查
• 你的医生也应该这样做糖化血红蛋白用DUETACT检查你的血糖控制情况
• 在您服用DUETACT期间，您的医生应该定期检查您的眼睛

DUETACT可能有哪些副作用?

DUETACT可能会导致严重的副作用，包括:

• 参见“关于DUETACT，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 低血糖(低血糖症)。如果你不吃饭，如果你还使用另一种降血糖药物，或者如果你有某些医疗问题，就会发生这种情况。头晕如果你的血糖过低，可能会出现头晕、颤抖或饥饿。严重的低血糖会导致失去意识(昏倒)、癫痫发作和死亡。如果低血糖对你来说是个问题，打电话给你的医生
• 肝脏问题。如果出现下列情况，请立即致电医生:
  • 恶心或呕吐
  • 胃疼
  • 不寻常的或无法解释的疲劳
  • 食欲不振
  • 尿色深
  • 你的皮肤变黄或眼睛变白
• 膀胱癌。有可能会增加膀胱癌当你服用DUETACT时。如果你正在接受治疗，你不应该服用DUETACT膀胱癌症。如果你有以下任何膀胱癌的症状，立即告诉你的医生:
  • 你的尿液中有血或红色
  • 小便需求增加
  • 小便时疼痛
• 骨折。通常在女性的手、上臂或脚上。向你的医生咨询如何保持骨骼健康。
• 伴有眼后部肿胀的糖尿病性眼病(黄斑水肿)。如果你的视力有任何变化，立即告诉你的医生。医生应该定期检查你的眼睛
• 排卵从女性卵巢释放卵子(排卵)导致怀孕排卵可能发生在没有规律月经的绝经前妇女服用DUETACT时。这可以增加你怀孕的机会

DUETACT最常见的副作用包括:

• 感冒样症状(上呼吸道感染)
• 头疼
• 窦感染
• 腹泻
• 恶心想吐
• 肌肉疼痛
• 喉咙痛

告诉你的医生，如果你有任何副作用困扰你或没有消失。这些还不是DUETACT的全部副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储DUETACT?

• 储存DUETACT在68°F至77°F(20°C至25°C)。请将DUETACT保存在原容器中，以免受光
• 保持DUETACT瓶紧密关闭，并保持片剂干燥
• 将DUETACT和所有药物放在儿童够不着的地方

关于安全有效使用DUETACT的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要使用DUETACT的条件，它没有规定。不要给其他人服用DUETACT，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

本用药指南总结了关于DUETACT最重要的信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的医生或药剂师询问有关DUETACT的信息，这些信息是为医疗保健专业人员编写的。更多信息，请访问www.duetact.com或致电1-877-825- 3327。

DUETACT的成分是什么?

活性成分:吡格列酮和格列美脲

活性成分:交联纤维素钠、一水乳糖、硬脂酸镁、羟丙基纤维素、聚山梨酯80和微晶纤维素

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。