Doribax

描述

DORIBAX®，注射用一水多利培南小瓶含有500毫克无水多利培南，一种白色至微黄的灰白色无菌结晶粉末。所有有关多利培南活性的文献均以多利培南活性部分表示。这种粉末是为静脉输液而配制的。输液液的pH值在4.5 ~ 5.5之间。

DORIBAX®配方中不含任何非活性成分。

DORIBAX®是一种合成的广谱碳青霉烯类化合物抗生素结构上与β -内酰胺类抗生素相关。多利培南一水合物的化学名称为(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[[(氨基磺酰基)氨基]甲基]-3-吡啶基)硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂环-[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一水合物。其分子量为438.52，化学结构为:

迹象

并发腹腔内感染

DORIBAX®(注射用多利培南)是一种单药，用于治疗以下疾病引起的复杂腹腔感染大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、疫苗拟杆菌、脆弱拟杆菌、陶氏拟杆菌、均匀拟杆菌、普通拟杆菌、中间链球菌、星座链球菌和消化链球菌属微指令。

复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎

DORIBAX®(注射用多利培南)是一种单药，用于治疗复杂的尿路感染，包括肾盂肾炎大肠杆菌包括并发菌血症病例，肺炎克雷伯菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、和鲍曼不动杆菌。

使用

为了减少耐药细菌的产生并保持DORIBAX®和其他抗菌药物的有效性，DORIBAX®应仅用于治疗经证实或强烈怀疑由易感细菌引起的感染。当培养和敏感性信息可用时，在选择和修改抗菌治疗时应考虑这些信息。在缺乏此类数据的情况下，当地流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

剂量和给药方法

推荐剂量

DORIBAX®的推荐剂量为500mg，每8小时静脉输注1小时以上，适用于≥18岁的患者。根据感染推荐的剂量和给药方法见表1:

表1:DORIBAX®的感染剂量

感染	剂量	频率	注射时间(小时)	持续时间
并发腹腔内感染	500毫克	每8小时一次	1	为5 - 14天*
复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎	500毫克	每8小时一次	1	10天* __
*持续时间包括一旦证明临床改善，在至少3天的肠外治疗后，可能转为适当的口服治疗。 †对于并发菌血症的患者，持续时间可延长至14天。

肾脏损害患者

表2:DORIBAX®在肾脏损害患者中的剂量

估计CrCl (mL/min)	DORIBAX®的推荐剂量方案
> 50	无需调整剂量
≥30 ~≤50	每8小时静脉注射250mg *(超过1小时)
> 10到< 30	每12小时静脉注射250mg *(超过1小时)
*(见使用250 mg小瓶制备250 mg DORIBAX®剂量，并使用500 mg小瓶制备250 mg DORIBAX®剂量］

下面的公式可以用来估计CrCl。配方中使用的血清肌酐应代表肾功能的稳定状态。

男性:	肌酐清除率(mL/min) =	(体重单位:kg) x(140 -年龄)
		(72) x血清肌酐(mg/ mL)
女性：	肌酐清除率(mL/min) =	(0.85)男性计算的x值

DORIBAX®可血液透析;然而，没有足够的信息来对患者提出剂量调整建议血液透析。

溶液的制备

DORIBAX®不含抑菌防腐剂。无菌输液溶液的制备必须遵循技术。

使用Baxter Minibag Plus™输液袋制备DORIBAX®注射液，请参阅输液袋制造商的说明。

注射用药物的只要溶液和容器允许，药品在使用前应目视检查颗粒物质和变色情况。DORIBAX®注射液的范围从透明的无色溶液到透明的微黄色溶液。在此范围内颜色的变化不影响产品的效力。

500mg DORIBAX®制剂使用500mg小瓶

• 用10毫升无菌注射用水或0.9%氯化钠注射液(正常)配制500毫克小瓶生理盐水)，轻轻摇动，形成悬浮。所得浓度约为50mg /mL。注意:所配制的悬浮液不用于直接注射。
• 用21号针头注射器取出悬浮液，加入含有100ml生理盐水或5%葡萄糖的输液袋中;轻轻摇匀。最终输注液浓度约为4.5 mg/mL。

使用250mg小瓶制备250mg DORIBAX®剂量

• 取250 mg小瓶，加入10 mL无菌注射用水或0.9%氯化钠注射液(生理盐水)，轻轻摇匀，形成悬浮液。所得浓度约为25mg /mL。注意:所配制的悬浮液不用于直接注射。
• 用21号针头的注射器取出悬浮液，并将其加入含有50或100毫升生理盐水或5%葡萄糖的输液袋中;轻轻摇匀。最终输注液浓度约为4.2 mg/mL (50 mL输注袋)或约2.3 mg/mL (100 mL输注袋)。

用500mg小瓶制备250mg DORIBAX®剂量

• 取500 mg小瓶，加入10 mL无菌注射用水或0.9%氯化钠注射液(生理盐水)，轻轻摇匀，形成悬浮液。所得浓度约为50mg /mL。注意:所配制的悬浮液不用于直接注射。
• 用21号针头注射器取出悬浮液，加入含有100ml生理盐水或5%葡萄糖的输液袋中;轻轻摇匀。
• 从袋子中取出55ml溶液并丢弃。
• 注入剩余的溶液，含有250毫克(约4.5毫克/毫升)。

兼容性

DORIBAX®与其他药物的相容性尚未确定。DORIBAX®不应与含有其他药物的溶液混合或物理添加。

配制溶液的贮存

用无菌注射用水或0.9%氯化钠(生理盐水)注射液配制后，瓶中的DORIBAX®悬浮液可保持1小时，然后转移并稀释到输液袋中。

将悬浮液用生理盐水或5%葡萄糖稀释后，室温或冷藏保存的DORIBAX®输注应按照表3中的时间完成。

表3:生理盐水或5%葡萄糖配制的输液液的储存和稳定时间

输液制剂	室温稳定时间(包括室温储存和注射时间)	2-8°C的稳定时间(冷藏)(包括冰箱储存和注射时间)
生理盐水	12个小时	72小时
5%的葡萄糖	4个小时	24小时

配制好的DORIBAX®混悬液或DORIBAX®输注液不应冷冻。此存储信息也适用于稀释在百特Minibag Plus™中的DORIBAX®。

如何提供

剂型及剂量

一次性透明玻璃小瓶，含有250毫克或500毫克(无水基础上)无菌多利培南粉末用于重组。

储存和处理

DORIBAX®作为一次性使用的1型透明玻璃小瓶提供，含有250毫克或500毫克(无水基础上)无菌多利培南粉末。小瓶单独包装，装在装有10个小瓶的纸箱里。

国防委员会: 59630-320-01 - 500mg /瓶，单瓶
国防委员会: 59630-320-10 - 500毫克/小瓶，10小瓶/纸箱
国防委员会: 59630-309-01 - 250毫克/瓶，单瓶
国防委员会59630-309-10 - 250毫克/瓶，10瓶/箱

DORIBAX®小瓶的储存

DORIBAX®应保存在25°C(77°F);偏差允许在15°-30°C(59°至86°F)[参考USP控制的室温]。

日本产品:盐野木株式会社大阪541-0045，日本。制造商:盐野义公司Florham Park, NJ 07932。2015年8月修订

副作用

以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:

• 速发型过敏反应以及严重的过敏反应警告和预防措施］
• 癫痫(见警告和预防措施］
• 与丙戊酸钠的相互作用[见警告和预防措施和药物的相互作用］
• 艰难梭状芽胞杆菌-相关的腹泻[参见警告和预防措施］
• 耐药细菌的发展[见警告和预防措施］
• 吸入性肺炎[见警告和预防措施］

临床试验的不良反应

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在临床研究中，1338名成年患者接受了DORIBAX®治疗(1076名患者接受了多利培南500 mg每8小时1小时给药，262名患者接受了多利培南500 mg每8小时4小时给药);在一些患者中，肠外治疗后转为口服治疗抗菌。(见临床研究]。在比较并发症中，接受DORIBAX®治疗的患者中位年龄为54岁(范围18 - 90岁)尿路合并比较复杂型腹腔内感染(cIAI)研究为46年(18-94年)，其他3期试验为56年(18-94年)。在比较cUTI研究中，女性占优势(62%)，在比较cIAI和其他3期试验中，男性占优势(63%和75%)。在5项比较对照的3期研究中，接受DORIBAX®治疗的患者主要是高加索人(79%)。

在5项DORIBAX®比较对照3期临床试验中观察到的最常见药物不良反应(≥5%)为贫血头痛恶心腹泻皮疹静脉炎肝酶升高。在临床试验期间，不良事件导致DORIBAX®停药的患者比例为4.1%(1338例中有55例)，而比较剂治疗的患者比例为4.3%(1325例中有58例)。

DORIBAX®500mg / 8小时不良反应发生率≥1%列于表4。静脉注射研究药物相关的超敏反应发生率小于1%。

表4:对照3期临床试验中不良反应发生率(%)≥1%

系统器官类别	并发尿路感染(1例)		并发腹腔内感染(2例)		其他3期试验(2项试验)
	DORIBAX®500毫克，每8小时给药一次 (n =376)	左氧氟沙星250毫克，每24小时静脉注射 (n = 372)	DORIBAX®500毫克，每8小时给药一次 (n = 477)	美罗培南1 g，每8小时给药 (n = 469)	DORIBAX®500毫克，每8小时给药一次 (n =485)	比较器* (n = 484)
神经系统紊乱
头疼	16	15	4	5	3.	3.
血管疾病
静脉炎	4	4	8	6	2	1
肠道疾病
恶心想吐	4	6	12	9	7	7
腹泻	6	10	11	11	12	14
梭状芽孢杆菌结肠炎	< 1	0	< 1	0	1	2
血液和淋巴系统紊乱
贫血	2	1	10	5	5	6 8
皮肤和皮下疾病
瘙痒	1	1	3.	2	1	1
皮疹	1	1	4	2	6	5
调查
肝酶升高**	2	4	2	4	7	6
感染和侵扰
口腔念珠菌病	1	0	1	2	3.	1
Vulvomycotic感染	2	1	1	< 1	0	< 1
*比较物包括哌拉西林/他唑巴坦(每8小时4.5 g)和亚胺培南(每6小时500 mg或每8小时1 g) **包括首选条款(丙氨酸转氨酶升高，天冬氨酸转氨酶升高，肝酶升高，转氨酶升高)和实验室检测值(ALT或AST≤基线时ULN和治疗结束时> 5倍ULN)

在一项1期研究中，健康受试者接受的多利培南剂量大于每8小时500毫克的批准剂量，持续10至14天，皮疹的发生率高于每8小时500毫克的受试者。停服多利培南后10天皮疹消退。

上市后经验

在批准后使用多利培南期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液:白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少

免疫系统:速发型过敏反应

神经系统:癫痫发作

肾:肾功能损害/失败

呼吸系统:间质性肺炎

皮肤:史蒂文斯-约翰逊综合征中毒性表皮坏死松解

药物的相互作用

丙戊酸

DORIBAX®与丙戊酸合用会导致丙戊酸的血清浓度低于治疗范围，增加突破性癫痫发作的风险。尽管这种相互作用的机制尚不完全清楚，来自在体外动物实验表明，多利培南可能抑制丙戊酸葡萄糖醛酸代谢物(VPA-g)水解回丙戊酸，从而降低丙戊酸的血浆浓度。这与其他碳青霉烯类药物的病例报告一致，其中丙戊酸与碳青霉烯类药物共给药后血清浓度降低。如果给药多丽百乐^®必要时，应考虑补充抗惊厥治疗。多利培南的药代动力学不受丙戊酸联合用药的影响。(见警告和预防措施和临床药理学］

丙磺舒

Probenecid干扰多利培南活跃的小管分泌，导致多利培南血浆浓度升高。(见临床药理学不建议probenecid与DORIBAX®同时使用。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

呼吸机相关细菌性肺炎死亡率增高

在一项比较多利培南与亚胺培南的呼吸机相关性细菌性肺炎患者的临床试验中，基于意向治疗(ITT)人群的28天全因死亡率，多利培南的患者死亡率为23%(31/135)，亚胺培南的患者死亡率为16.7%(22/132)。多利培南组的临床反应率也较低。多利培南未被批准用于呼吸机相关细菌性肺炎的治疗。

过敏反应

在接受β -内酰胺类抗生素的患者中，有严重的、偶尔致命的超敏反应(过敏性)和严重的皮肤反应的报道。这些反应更可能发生在对多种过敏原敏感的个体身上。在开始使用DORIBAX®治疗之前，应仔细询问患者是否有其他碳青霉烯类、头孢菌素、青霉素类或其他过敏原的过敏反应。如果本品用于青霉素或其他β -内酰胺过敏患者，应谨慎使用，因为β -内酰胺类抗生素之间的交叉反应已被明确记录。

如果对DORIBAX®发生过敏反应，请停药。严重的急性超敏反应(过敏)反应需要紧急治疗，如临床指征。

癫痫发作

在多利培南治疗期间曾有癫痫发作的报告(见上市后经验）.在临床试验中，经多利哌南治疗的既往存在中枢神经系统疾病(如中风或癫痫发作史)的患者、肾功能受损患者和每8小时给予剂量大于500 mg的患者出现癫痫发作的风险更大。

与丙戊酸相互作用

由于药物相互作用，使用丙戊酸或丙戊酸钠控制癫痫发作的患者在同时使用DORIBAX®治疗时，突破性癫痫发作的风险增加。服用多利培南12小时后，健康受试者的血清丙戊酸浓度降至治疗浓度范围(50至100微克/毫升)以下。类似的药物相互作用涉及其他碳青霉烯类抗菌药和丙戊酸已在发表的病例报告中描述。在其中一些报告中，增加丙戊酸或丙戊酸钠的剂量并没有导致丙戊酸血清浓度的增加。对于接受丙戊酸或丙戊酸钠治疗的患者，应考虑其他抗菌治疗。如果有必要给予多立百®，应考虑补充抗惊厥治疗。(见药物的相互作用和临床药理学］

艰难梭菌相关性腹泻

艰难梭状芽胞杆菌几乎所有的抗菌药都报道了-相关性腹泻(CDAD)，其严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎不等。

用抗菌剂治疗会改变结肠的正常菌群，并可能导致细菌过度生长梭状芽孢杆菌。

梭状芽孢杆菌会产生毒素A和B，导致CDAD的发展。产生高毒素的菌株梭状芽孢杆菌导致发病率和死亡率增加，因为这些感染对抗菌治疗难以治愈，可能需要结肠切除术。抗生素使用后出现腹泻的所有患者必须考虑CDAD。仔细的病史是必要的，因为CDAD有报告发生在使用抗菌剂两个多月后。

如果怀疑或确认CDAD，持续使用抗生素不针对梭状芽孢杆菌可能需要停止使用。适当的液体和电解质管理，补充蛋白质，抗生素治疗梭状芽孢杆菌，应根据临床需要进行手术评估。(见不良反应］

耐药细菌的发展

在没有证实或强烈怀疑细菌感染的情况下，处方DORIBAX®不太可能为患者提供益处，并增加耐药细菌发展的风险。

吸入性肺炎

当经吸入使用DORIBAX®时，已发生肺炎。DORIBAX®不应通过这种途径给药。

临床前毒理学

致癌、诱变和生育障碍

由于治疗时间短，临床使用时断时续，尚未对多利培南进行长期致癌性研究。

多利培南在细菌反向突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验等标准试验中均未显示出致突变活性的证据。

静脉注射多利培南对处理过的雄性和雌性大鼠的一般生育能力没有不良影响，剂量高达1 g/kg/天(基于AUC，每8小时给药500 mg剂量时，对人类暴露量的1.5倍以上)的后代的产后发育和生殖性能也没有不良影响。

特定人群使用

怀孕

B组:器官发生期间静脉给药剂量高达大鼠1 g/kg/天，家兔50 mg/kg/天，多利培南不会致畸，也不会对骨化、发育迟缓或胎儿体重产生影响(根据AUC，至少是每8小时给药500 mg的人类暴露量的2.4倍和0.8倍)。目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。由于动物生殖研究并不总是能预测人类的反应，只有在明确需要的情况下，这种药物才能在怀孕期间使用。

哺乳期妇女

目前尚不清楚这种药物是否在人乳中排泄。由于许多药物在母乳中排泄，当给哺乳期妇女服用DORIBAX®时应谨慎。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在DORIBAX®临床研究的受试者总数中，65岁及以上的占28%，75岁及以上的占12%。年龄≥65岁的患者和年龄≥75岁的患者的临床治愈率略低于年龄< 65岁的患者。这些结果在多利培南和比较药物治疗组之间相似。

已知该药主要由肾脏排出，肾功能受损或肾前氮质血症患者对该药产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降或肾前氮质血症，因此在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的。

老年受试者的多利培南血浆浓度高于非老年受试者;然而，暴露量的增加主要归因于与年龄相关的肾功能变化。(见临床药理学］

在老年人和年轻人之间没有观察到安全性的总体差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。

肾脏损害患者

中度或重度肾功能受损的患者需要调整剂量。(见剂量和给药方法和临床药理学这类患者应监测肾功能。

过量

如果用药过量，应停用DORIBAX®并给予一般支持治疗。

多利培南可以通过血液透析去除。在给药500 mg的终末期肾病患者中，透析4小时后，透析液中多利培南和多利培m1的平均总回收率为259 mg(剂量的52%)。然而，没有关于使用血液透析治疗过量的信息。(见临床药理学］

禁忌症

DORIBAX®禁止用于已知对多利培南或其他同类药物严重过敏的患者或对β -内酰胺类药物有过敏反应的患者。

临床药理学

多利培南是一种碳青霉烯类药物，对好氧和厌氧革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有体外抗菌活性。

作用机制

多利培南是一种抗菌药物。(见微生物学］

药效学

与其他β -内酰胺类抗菌剂类似，在感染动物模型中，多利培南的未结合血浆浓度超过感染生物体的MIC的时间已被证明与疗效最相关。然而，多利培南在患者体内的药代动力学/药效学关系尚未得到评估。

在一项随机、阳性和安慰剂对照的交叉QT研究中，60名健康受试者接受了每8小时500 mg IV剂量的DORIBAX和每8小时1 g IV剂量的DORIBAX、安慰剂和单一口服剂量的阳性对照。在500mg和1g DORIBAX®剂量下，在峰值血浆浓度或任何其他时间均未检测到对QTc间隔的显著影响。

药物动力学

等离子体浓度

24名健康受试者单次静脉输注500 mg DORIBAX®1小时后的多利培南平均血药浓度如图1所示。血浆Cmax和AUC0 -∞均值(SD)分别为23.0 (6.6)μg/mL和36.3 (8.8)μg•hr/mL。

图1:健康受试者单次静脉输注DORIBAX®500 mg后1小时多利培南平均血药浓度与时间的关系(N=24)

多利培南的药代动力学(Cmax和AUC)在500mg至1g的剂量范围内呈线性，静脉注射时间超过1小时。在肾功能正常的受试者中，每8小时多次静脉输注500 mg或1 g，连续7至10天，多利培南没有积累。

分布

多利培南与血浆蛋白的平均结合率约为8.1%，与血浆药物浓度无关。健康受试者稳态分布容积中位数(范围)为16.8 L (8.09-55.5 L)，与细胞外液容积(18.2 L)相近。

多利培南可渗透到多种体液和组织中，包括经批准适应症的感染部位。腹膜和腹膜后液中的多利培南浓度符合或超过抑制大多数敏感细菌所需的浓度;然而，这一发现的临床相关性尚未确定。DORIBAX®给药后在选定组织和液体中达到的浓度见表5:

表5:多利培南在选定组织和液体中的浓度

组织或液体	剂量(毫克)	注射时间(h)	样本或受试者数量*	采样周期__	浓度范围(μg/mL或μg/g)	组织或液体-血浆浓度比(%)平均(范围)
腹膜后液	250	0.5	9‡	30 - 90分钟§	3.15 - -52.4	范围:4.1(0.5-9.7)在0.25小时至990(1732609)在2.5小时
	500	0.5	4‡	90分钟§	9.53 - -13.9	量程:0.25小时3.3(0.0-8.1)至6.5小时516 (311-842)
腹膜渗出物	250	0.5	5‡	30 - 150分钟§	2.36 - -5.17	范围:0.5小时19.7(0.00-47.3)至4.5小时160 (32.2322)
胆囊	250	0.5	10	20 - 215分钟	bql - 1.87¶	8.02 (0.00 - -44.4)
胆汁	250	0.5	10	20 - 215分钟	bql - 15.4 #	117 (0.00 -611)
尿液	500	1	110	0 - 4人力资源	601 (BQL # -3360)Þ	---
	500	1	110	4 - 8小时	49.7 (BQL # -635)Þ	---
*除另有说明外，每位受试者只收集一个样本; †注射开始时间; ‡连续采集样本;报告的最大浓度; §Tmax范围; ¶6个科目的BQL(低于可量化限制); #BQL在1个科目; Þ值(范围)

新陈代谢

多利培南代谢成微生物无活性的开环代谢物(多利培南- m1)主要通过脱氢肽酶- i发生。健康受试者500mg和1g单次给药后血浆多利培南- m1 - AUC比值为18%(7.2%)。

在汇集的人肝微粒体中，没有在体外可以检测到多利培南的代谢，表明多利培南不是肝脏CYP450酶的底物。

排泄

多利培南主要由肾脏排出。多利培南在健康非老年人的平均血浆终末消除半衰期约为1小时，平均(SD)血浆清除率为15.9 (5.3)L/小时。平均(SD)肾清除率为10.3 (3.5)L/小时。这个数值的大小，再加上多利培南在同时服用probenecid时消除的显著减少，表明多利培南经历了肾小球滤过和活跃的小管分泌。在健康成人中，给予单次500 mg剂量的DORIBAX®，平均71%和15%的剂量分别在48小时内作为未改变的药物和环打开的代谢物从尿液中回收。健康成人服用单剂量500毫克放射性标记多利培南后，一周后粪便中恢复的总放射性不到1%。

特殊人群

肾脏损害患者

单次给药500 mg DORIBAX®后，轻度(CrCl 50-79 mL/min)、中度(CrCl 31-50 mL/min)和重度(CrCl≤30 mL/min)肾功能损害受试者的平均AUC分别是年龄匹配的正常肾功能健康受试者(CrCl≥80 mL/min)的1.6倍、2.8倍和5.1倍。中重度肾功能损害患者需要调整剂量。(见剂量和给药方法］

对终末期肾病(ESRD)患者在血液透析(HD)前1小时或后1小时给予单次500 mg剂量的DORIBAX®。hd后输注多利培南的平均AUC是肾功能正常的健康人的7.8倍。透析4小时后，多利培南和多利培南- m1的平均总回收率分别为231 mg和28 mg，或总共259 mg(剂量的52%)。目前还没有足够的信息来建议血液透析患者调整剂量。

肝功能损害患者

多利培南在肝功能损害患者中的药代动力学尚未确定。由于多利培南似乎不经历肝脏代谢，多利培南的药代动力学预计不会受到肝功能损害的影响。

老年患者

在年龄≥66岁的健康男性(n=6)和女性(n=6)中评估年龄对多利培南药代动力学的影响。老年人多利培南AUC0-∞均值较非老年人高49%。这种暴露差异主要归因于与年龄相关的肌酐清除率变化。对于肾功能正常的老年患者，不建议调整剂量。

性别

在健康男性(n=12)和女性(n=12)受试者中评估性别对多利培南药代动力学的影响。多利培南Cmax和AUC在男性和女性之间相似。不建议根据性别调整剂量。

比赛

种族对多利培南药代动力学的影响是通过对1期和2期研究数据的群体药代动力学分析来检验的。不同种族的多利培南平均清除率没有显著差异，因此，不建议根据种族调整剂量。

药物的相互作用

与单独使用丙戊酸相比，服用DORIBAX®500mg / 8小时× 4次给药给23名健康男性受试者，每12小时服用500mg丙戊酸，连续7天使丙戊酸的平均Cmax降低44.5%(从86.1 mcg/mL降至47.8 mcg/mL)，平均Cmin降低77.7%(从55.7 mcg/mL降至12.4 mcg/mL)。丙戊酸的平均AUC0-tau也降低了63%。相反，VPA-g代谢产物的Cmax增加了62.6%(从5.19 mcg/mL增加到8.44 mcg/mL)， VPA-g的平均AUC0-tau增加了50%。多利培南的药代动力学不受丙戊酸联合用药的影响。(见警告和预防措施和药物的相互作用］

Probenecid干扰多利培南活跃的小管分泌，导致血浆浓度升高。Probenecid使多利培南AUC提高75%，使血浆消除半衰期延长53%。(见也药物的相互作用］

在体外在人肝微粒体和肝细胞中的研究表明，多利培南不抑制主要的细胞色素P450同工酶(CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5和CYP4A11)。因此，预计DORIBAX®不会以临床相关的方式抑制通过这些代谢途径代谢的药物的清除。

DORIBAX®也不具有CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4/5或UGT1A1酶诱导特性在体外培养人肝细胞的研究。

微生物学

作用机制

多利培南属于碳青霉烯类抗菌剂。多利培南通过抑制细菌细胞壁的生物合成来发挥其杀菌活性。多利培南使多种青霉素结合蛋白失活，抑制细胞壁合成，导致细胞死亡。在大肠杆菌和铜绿假单胞菌中，多利培南与参与维持细胞形状的PBP 2以及PBP 3和PBP 4结合。

阻力机制

影响多利培南的细菌耐药机制包括碳青霉烯水解酶的药物失活、突变或获得性PBPs、外膜通透性降低和主动外排。除了碳青霉烯烯能水解β -内酰胺酶外，多利培南对大多数β -内酰胺酶(包括革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌产生的青霉素酶和头孢菌素酶)都能稳定地水解。虽然可能发生交叉耐药，但一些对其他碳青霉烯类耐药的分离株可能对多利培南敏感。

与其他抗菌素的相互作用

在体外多利培南与其他抗生素(如左氧氟沙星、阿米卡星、甲氧苄磺胺甲恶唑、达托霉素、利奈唑胺和万古霉素)的协同作用试验显示，多利培南几乎没有拮抗或被拮抗的潜力。

多利培南已被证明对下列微生物的大多数分离株都有活性在体外在临床感染中。(见适应症及用法］

兼性革兰氏阴性微生物

鲍曼不动杆菌
大肠杆菌
肺炎克雷伯菌
变形杆菌
铜绿假单胞菌

兼性革兰氏阳性微生物

链球菌constellatus
链球菌中间部

厌氧微生物

拟杆菌caccae脆弱拟杆菌
叫多形拟杆菌
拟杆菌均匀化
拟杆菌vulgatus
消化链球菌属微指令

至少90%的以下微生物表现出一种在体外最小抑制浓度(MIC)小于或等于表6所示的同类型生物对多利培南的敏感断点。多利培南治疗这些微生物引起的临床感染的安全性和有效性尚未在充分和控制良好的临床试验中得到证实。

兼性革兰氏阳性微生物

金黄色葡萄球菌(仅甲氧西林敏感株)
链球菌agalactiae
酿脓链球菌

兼性革兰氏阴性微生物

枸橼酸杆菌属freundii
肠杆菌属下水道
肠杆菌属aerogenes
克雷伯氏菌oxytoca
摩根氏菌属morganii
粘质沙雷氏菌

药敏试验方法

当有条件时，临床微生物实验室应提供结果在体外对当地医院和执业区域使用的抗菌药物的药敏试验结果定期向医生报告，描述医院和社区获得性病原体的药敏情况。这些报告应有助于医生选择最有效的抗菌药物。

稀释技术

定量方法用于测定最低抑菌浓度(mic)。这些MICs提供了细菌对抗菌化合物敏感性的估计。中等收入指标应采用标准化程序确定。标准化程序以稀释法为基础^1、3(肉汤或琼脂)或具有标准化接种浓度和标准化多利培南粉末浓度的等效物。MIC值应根据表6中提供的标准进行解释。

扩散技术

需要测量带直径的定量方法提供了细菌对抗菌化合物敏感性的可重复性估计。一个这样的标准化程序^2、3需要使用标准化的接种浓度。本方法采用浸渍10 μg多利培南的纸盘检测微生物对多利培南的敏感性。结果应根据表6中的标准进行解释。

厌氧技术

厌氧细菌对多利培南的药敏应采用标准化的检测方法⁴。获得的MIC值应根据表6中的标准进行解释。

表6:多利培南药敏试验结果解释标准

	最低抑制浓度(μg/mL)	磁盘扩散(区域直径以毫米为单位)
致病源	敏感的*	敏感的*
肠杆菌科	≤0.5	≥23
铜绿假单胞菌	≤2	≥24
鲍曼不动杆菌	≤1	≥17
链球菌anginosus
集团(美国constellatus和美国的中间部）	≤0.12	≥24
厌氧生物	≤1	N/A
*目前缺乏耐药分离株，因此无法确定除“易感”之外的任何结果。产生MIC或磁盘扩散结果提示“不敏感”的分离株应进行额外的检测。 N /a =不适用

的报告易受影响表明如果血液中的抗菌化合物达到通常可达到的浓度，则抗菌药物可能抑制病原体的生长。

质量控制

标准化的药敏试验程序要求使用实验室对照微生物来监测测定中使用的供应品和试剂的性能，以及进行试验的个人的技术。标准多利培南粉末应提供表7所示的MIC值。对于使用10 μg多利培南片的扩散技术，应达到表7所示的标准。

表7:敏感性测试的可接受质量控制范围

QC生物	最低抑制浓度(μg/mL)	磁盘扩散(区域直径以毫米为单位)
大肠杆菌写明ATCC 25922	0.015 - -0.06	27-34
铜绿假单胞菌写明ATCC 27853	0.12 - -0.5	28-34
链球菌引起的肺炎写明ATCC 49619 *	0.03 - -0.12	此前
脆弱拟杆菌写明ATCC 25285	0.12 - -0.5	N/A
叫多形拟杆菌写明ATCC 29741	0.12 - 1	N/A
*在检测血管链球菌组的细菌时，该细菌可用于验证药敏试验结果 N /a =不适用

临床研究

并发腹腔内感染

在两项相同的多国、多中心、双盲研究中，共有946名患有复杂性腹腔内感染的成年人随机接受了研究药物，比较了DORIBAX®(每8小时1小时给药500毫克)和美罗培南(每8小时3-5分钟给药1克)。两种方案都允许在至少3天静脉治疗后切换到口服阿莫西林/克拉维酸酯(875 mg/125 mg，每天两次)，总共5-14天静脉和口服治疗。纳入合并阑尾炎或其他并发腹腔内感染的患者，包括肠穿孔、胆囊炎、腹腔内或实体器官脓肿和广泛性腹膜炎。

在微生物可评估(ME)患者的临床治愈率方面，DORIBAX®不低于美罗培南，即在基线时分离出易感病原体的患者，在完成治疗后25-45天的治愈试验(TOC)访问中没有主要的方案偏差。DORIBAX®在微生物修饰的意向治疗(mMITT)患者中也不逊于美罗培南，即分离出基线病原体的患者，无论其敏感性如何。TOC的临床治愈率按患者群体显示在表8中。表9列出了ME患者在TOC下病原体的微生物治愈率。

表8:两项成人并发症腹腔感染的3期临床治愈率

分析人口	DORIBAX®* n / n (%) __	Meropenem‡ n / n (%) __	治疗差异(双侧95% CI§)
研究1:
我¶	130/157 (82.8)	128/149 (85.9)	-3.1 (-11.3;5.2)
mMITT #	143/194 (73.7)	149/191 (78.0)	-4.3 (-12.8;4.3)
研究2:
我¶	128/158 (81.0)	119/145 (82.1)	-1.1 (-9.8;7.8)
mMITT #	143/199 (71.9)	138/186 (74.2)	-2.3 (-11.2;6.6)
*每8小时给药1小时500毫克 †n =指定人群中治愈人数;N =指定人群中的患者数量 ‡每8小时3-5分钟给药1 g §=置信区间 ME =微生物可评估的患者 # mMITT =微生物修饰的意向治疗患者

表9:微生物学可评估的成人并发腹腔内感染的微生物治愈率

致病源	DORIBAX®			Meropenem
	N *	n __	％	N *	n __	％
革兰氏阳性,有氧
链球菌constellatus	10	9	90.0	7	5	71.4
链球菌中间部	36	30.	83.3	29	21	72.4
革兰氏阳性,厌氧
消化链球菌属微指令	13	11	84.6	14	11	78.6
革兰氏阴性,有氧
肠杆菌科	315	271	86.0	274	234	85.4
大肠杆菌	216	189	87.5	199	168	84.4
肺炎克雷伯菌	32	25	78.1	20.	19	95.0
Non-fermenters	51	44	86.3	39	28	71.8
铜绿假单胞菌	40	34	85.0	32	24	75.0
革兰氏阴性,厌氧
脆弱拟杆菌群	173	152	87.9	181	152	84.0
拟杆菌caccae	25	23	92.0	19	18	94.7
脆弱拟杆菌	67	56	83.6	68	54	79.4
叫多形拟杆菌	34	30.	88.2	36	32	88.9
拟杆菌均匀化	22	19	86.4	18	15	83.3
Non-fragilis拟杆菌	14	13	92.9	13	9	69.2
拟杆菌vulgatus	11	11	100.0	8	6	75.0
* N =唯一基线分离株数 †n =经评估治愈的病原体数量

复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎

在两项多中心、多国研究中，共有1171名患有包括肾盂肾炎在内的复杂尿路感染的成年人(占微生物可评估患者的49%)被随机分组，并接受研究药物治疗。复杂性肾盂肾炎，即伴有易感解剖或功能异常的肾盂肾炎，占肾盂肾炎患者的17%。一项研究是双盲的，比较了DORIBAX®(每8小时给药500毫克，每1小时给药)和静脉左氧氟沙星(每24小时给药250毫克)。第二项研究是一项非比较研究，但在其他方面设计相似。两项研究都允许在至少3天的静脉治疗后切换到口服左氧氟沙星(每24小时给药250毫克)，总共治疗10天。确诊并发菌血症的患者被允许接受500mg静脉左氧氟沙星(适当时静脉注射或口服)，总共治疗10至14天。

DORIBAX®在微生物可评估(ME)患者的微生物根除率方面不逊于左氧氟沙星，即基线尿路病原体分离的患者，在完成治疗后5-11天的治愈试验(TOC)访问中没有主要的方案偏差和尿液培养。DORIBAX®在微生物修饰的意向治疗(mMITT)患者(即预处理尿培养患者)中也不逊于左氧氟沙星。表10显示了TOC的总体微生物根除率和比较研究的95% ci。表11列出了ME患者中病原体对TOC的微生物根除率。

表10:成人复杂尿路感染(包括肾盂肾炎)3期比较研究的微生物根除率

分析人口	DORIBAX®* n / n (%) __	左氧氟沙星* n / n (%) __	治疗差异(双侧95% CI§)
我¶	230/280 (82.1)	221/265 (83.4)	-1.3 (-8.0, 5.5)
mMITT #	259/327 (79.2)	251/321 (78.2)	1.0 (-5.6, 7.6)
*每8小时给药1小时500毫克 †n =指定人群中治愈人数;N =指定人群中的患者数量 ‡每24小时静脉滴注250mg §CI =置信区间 ME =微生物可评估的患者 #mMITT =微生物修饰的意向治疗患者

表11:微生物学可评估的成人复杂尿路感染(包括肾盂肾炎)的微生物根除率

	DORIBAX®*			左氧氟沙星
	N __	n‡	％	N __	n‡	％
革兰氏阴性,有氧
大肠杆菌	357	313	87.7	211	184	87.2
肺炎克雷伯菌	33	26	78.8	8	5	62.5
变形杆菌	30.	22	73.3	15	13	86.7
Non-fermenters	38	27	71.1	8	5	62.5
鲍曼不动杆菌	10	8	80.0	1	0	0.0
铜绿假单胞菌	27	19	70.4	7	5	71.4
*来自比较和非比较研究的数据 †N =唯一基线分离株数 ‡n =结果良好(根除)的病原体数量

参考文献

1.临床和实验室标准协会(CLSI)。需氧生长细菌稀释药敏试验方法认可标准- 7^th编辑。CLSI文件M7-A7。CLSI，西谷路940号，1400室，韦恩，宾夕法尼亚州，19087,2006。

2.CLSI。抗菌药片药敏试验性能标准认可标准- 9^th编辑。CLSI文件M2-A9。CLSI, Wayne, PA 19087, 2006。

3.CLSI。药敏试验性能标准;17^th信息补充。CLSI文件M100-S17。CLSI, Wayne, PA 19087, 2007。

4.CLSI。药敏试验方法厌氧细菌;认可标准- 7^th编辑。CLSI文件M11-A7。CLSI, Wayne, PA 19087, 2007。

患者信息

• 应告知患者可能发生过敏反应，包括严重的过敏反应，严重的反应需要立即治疗。患者应报告既往对DORIBAX®、其他碳青霉烯类、β -内酰胺类或其他过敏原的过敏反应。
• 应告知患者使用抗菌药物，包括多瑞百适^®只能用于治疗细菌感染。它们不治疗病毒感染(例如普通感冒）.当DORIBAX^®处方是用来治疗细菌感染的，患者应该被告知，虽然在治疗过程的早期感觉好转是很常见的，但药物应该完全按照指示服用。跳过剂量或未完成整个疗程可能会(1)降低即时治疗的有效性;(2)增加细菌产生耐药性的可能性，使DORIBAX®或其他药物无法治疗抗菌未来的药物。
• 应建议病人告知医生
  • 如果他们有中枢神经系统紊乱，比如中风或者癫痫史。在使用DORIBAX治疗期间有癫痫发作的报道^®以及与之密切相关的抗生素
  • 如果他们服用丙戊酸或丙戊酸钠。与DORIBAX合用时，血液中的丙戊酸浓度将降至治疗范围以下。如果需要持续使用DORIBAX®治疗，可能需要替代或补充抗惊厥药物来预防和/或治疗癫痫发作。
• 请置于儿童接触不到的地方。