Dolobid

描述

双氟尼柳是2'，4'-二氟-4-羟基-3-联苯羧酸。它的实验式是C₁₃H₈F₂O_3.其结构式为:

双氟尼柳的分子量为250.20。它是一种稳定的白色结晶化合物，熔点为211-213°C。它几乎不溶于中性或酸性的水。因为它是一种有机酸，它很容易溶解在稀碱中，在室温下形成中等稳定的溶液。它可溶于大多数有机溶剂，包括乙醇、甲醇和丙酮。

DOLOBID^*(氟尼柳)有250毫克和500毫克片剂供口服。DOLOBID片(双氟尼柳)含有以下非活性成分:纤维素、FD&C黄6、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉和二氧化钛。

* MERCK & CO.， Inc.的注册商标。版权所有©1988,2005 MERCK & CO, Inc。版权所有

迹象

在决定使用DOLOBID(双氟尼柳)之前，请仔细考虑DOLOBID(双氟尼柳)和其他治疗方案的潜在益处和风险。使用最低有效剂量，持续时间最短，符合个别患者的治疗目标(见警告)。

DOLOBID(双氟尼拉)适用于急性或长期使用，用于以下症状治疗:

1. 轻度至中度疼痛
2. 骨关节炎
3. 类风湿性关节炎

剂量和给药方法

在决定使用DOLOBID(双氟尼柳)之前，请仔细考虑DOLOBID(双氟尼柳)和其他治疗方案的潜在益处和风险。使用最低有效剂量，持续时间最短，符合个别患者的治疗目标(见警告)。

在观察对DOLOBID(双氟尼柳)初始治疗的反应后，应调整剂量和频率以适应个别患者的需要。

给药DOLOBID(双氟尼拉)时，药代动力学以浓度依赖性为主;剂量增加一倍会使药物积累增加一倍以上。随着剂量的重复，效果会变得更加明显。

对于轻度至中度疼痛，大多数患者建议初始剂量为1000毫克，然后每12小时服用500毫克。在初始剂量之后，有些患者可能需要每8小时服用500毫克。

根据疼痛严重程度、患者反应、体重或高龄等因素，适当降低剂量;例如，最初500毫克，然后每8-12小时250毫克。

对于骨关节炎和类风湿性关节炎，建议的剂量范围是每天500毫克至1000毫克，分两次服用。DOLOBID(双氟尼拉)的剂量可根据患者反应增加或减少。

维持剂量不建议超过每天1500毫克。

片剂应整片吞下，不要压碎或咀嚼。

如何提供

DOLOBID(双氟尼柳)片剂为胶囊状薄膜包衣片剂，供应如下:

编号3390 250毫克桃色，一面编码DOLOBID(双氟尼柳)，另一面编码MSD 675。

国防委员会0006-0675-61单位使用60瓶
(6505-01-164-0501, 250毫克60)。

编号3392 500毫克橙色，一面编码DOLOBID(双氟尼柳)，另一面编码MSD 697。

国防委员会0006-0697-61单位使用60瓶
(6505-01-14 . 9724, 500毫克60's)。

发行单位:MERCK & Co. Inc .， Whitehouse Station, NJ 08889, USA, 2007年1月发行。FDA修订日期:2007年3月16日

副作用

在对照临床试验中观察到的不良反应包括对2427例患者的观察。

下面列出的是1,314名接受两周或更长时间治疗的患者报告的不良反应。513例患者治疗至少24周，255例患者治疗至少48周，46例患者治疗至少96周。总的来说，在1113名接受轻度至中度疼痛短期治疗的患者中，以下列出的不良反应发生率低2至14倍。

发病率大于1%

胃肠

DOLOBID(双氟尼拉)最常见的不良反应类型是胃肠道:包括恶心^**呕吐、消化不良^**胃肠疼痛^**、腹泻^**便秘和胀气。

精神病学

嗜睡、失眠。

中枢神经系统

头晕。

特殊的感觉

耳鸣。

皮肤病学的

皮疹^**．

杂项

头疼^**、疲劳、疲劳。

发病率低于1 / 100

以下不良反应的发生率低于1 / 100，是在临床试验中或自该药上市以来报告的。DOLOBID(双氟尼柳)与这些不良反应之间可能存在因果关系。

皮肤病学的

多形性红斑，剥脱性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死松解，荨麻疹，瘙痒，出汗，粘膜干燥，口炎，光敏性。

胃肠

消化性溃疡、消化道出血、厌食、嗳气、消化道穿孔、胃炎。
肝功能异常;黄疸，有时伴有发热;胆汁淤积;肝炎。

血液

血小板减少症;粒细胞缺乏症;溶血性贫血。

泌尿生殖器的

排尿困难;肾功能损害，包括肾功能衰竭;间质性肾炎;血尿;蛋白尿。

精神病学

紧张、抑郁、幻觉、困惑、迷失方向。

中枢神经系统

眩晕;头晕目眩;感觉异常。

特殊的感觉

短暂的视觉障碍，包括视力模糊。

过敏反应

急性过敏性反应伴支气管痉挛;血管性水肿;冲洗。

超敏性血管炎。

过敏综合征(见警告，超敏反应综合征)。

杂项

无力、水肿。

因果关系未知

在临床试验中或自该药上市以来已报告了其他反应，但发生的情况下无法建立因果关系。然而，在这些很少报道的事件中，不能排除这种可能性。因此，这些观察结果被列为医生的警示信息。

呼吸

呼吸困难

心血管

心悸,晕厥。

肌肉骨骼

肌肉痉挛。

泌尿生殖器的

肾病综合症。

特殊的感觉

听力损失。

杂项

胸部疼痛。

暴发性坏死性筋膜炎罕见发生，特别是与A组α-溶血性链球菌有关，在使用非甾体类抗炎药(包括双氟尼拉)治疗的患者中，有时会出现致命的结果(另见预防措施，一般)。

潜在的不良影响

此外，DOLOBID(双氟尼拉)在临床试验或营销经验中未观察到的各种不良反应，但与其他非甾体镇痛/抗炎药一起报告的不良反应，应视为DOLOBID(双氟尼拉)的潜在不良反应。

**发病率在3%至9%之间。那些发生在1%到3%的反应没有星号标记。

药物的相互作用

ace抑制剂和血管紧张素II拮抗剂

报告显示，非甾体抗炎药可能会削弱ace抑制剂和血管紧张素II拮抗剂的降压作用。当患者同时服用非甾体抗炎药和ace抑制剂或血管紧张素II拮抗剂时，应考虑到这些相互作用。在一些肾功能受损的患者中，非甾体抗炎药与ace抑制剂或血管紧张素II拮抗剂联合使用可能导致肾功能进一步恶化，包括可能的急性肾功能衰竭，这通常是可逆的。

对乙酰氨基酚

在正常志愿者中，同时服用DOLOBID(双氟尼松)和对乙酰氨基酚导致对乙酰氨基酚血浆水平增加约50%。对乙酰氨基酚对DOLOBID(双氟尼柳)血浆水平无影响。由于高剂量对乙酰氨基酚与肝毒性有关，因此应谨慎使用DOLOBID(双氟尼拉)和对乙酰氨基酚，并对患者进行仔细监测。DOLOBID(双氟尼松)和对乙酰氨基酚同时给狗服用，但在大鼠中不给药，其剂量约为推荐的人类最大治疗剂量的2倍(DOLOBID(双氟尼松)/对乙酰氨基酚40-52 mg/kg/天)，其胃肠道毒性比单独给药时更大。这些发现的临床意义尚未确定。

抗酸药

同时服用抗酸药可降低DOLOBID(双氟尼柳)的血浆水平。偶尔服用抗酸剂时，这种作用很小，但如果连续服用抗酸剂，则可能具有显著的临床意义。

阿斯匹林

当DOLOBID(双氟尼柳)与阿司匹林一起使用时，其蛋白质结合减少，尽管游离DOLOBID(双氟尼柳)的清除率没有改变。这种相互作用的临床意义尚不清楚;然而，与其他非甾体抗炎药一样，通常不建议同时使用双氟尼拉和阿司匹林，因为可能会增加不良反应。

在正常志愿者中，当多剂量DOLOBID(双氟尼柳)和阿司匹林同时使用时，观察到双氟尼柳水平的小幅下降。

环孢霉素

非甾体类抗炎药与环孢素同时使用会增加环孢素引起的毒性，这可能是由于肾前列环素合成减少所致。服用环孢素的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，并应仔细监测肾功能。

利尿剂

临床研究以及上市后观察表明，DOLOBID(双氟尼拉)可以降低某些患者呋塞米和噻嗪类药物的利钠作用。这种反应归因于肾前列腺素合成的抑制。

在正常志愿者中，同时使用DOLOBID(双氟尼拉)和氢氯噻嗪导致氢氯噻嗪血浆水平显著升高。DOLOBID(双氟尼柳)降低氢氯噻嗪的高尿酸血症作用。在与非甾体抗炎药同时治疗期间，应密切观察患者是否有肾功能衰竭的迹象(见警告，肾的影响)，以及确保利尿功效。

锂

非甾体抗炎药引起血浆锂水平升高和肾锂清除率降低。平均最低锂浓度增加15%，肾脏清除率下降约20%。这些作用归因于非甾体抗炎药抑制肾前列腺素合成。因此，当非甾体抗炎药和锂同时使用时，应仔细观察受试者是否有锂毒性的迹象。

甲氨蝶呤

据报道，非甾体抗炎药竞争性地抑制甲氨蝶呤在兔肾片中的积累。这可能表明它们可以增强甲氨蝶呤的毒性。当非甾体抗炎药与甲氨蝶呤同时使用时应谨慎。

非甾体抗炎药

对接受吲哚美辛治疗的正常志愿者使用地氟尼拉降低了肾脏清除率，并显著增加了血浆中吲哚美辛的水平。在一些患者联合使用吲哚美辛和DOLOBID(双氟尼拉)已与致死性胃肠道出血相关。因此，吲哚美辛和DOLOBID(双氟尼拉)不应同时使用。

不建议同时使用DOLOBID(双氟尼柳)和其他非甾体抗炎药，因为胃肠道毒性的可能性增加，疗效很少或没有增加。以下信息来自对正常志愿者的研究。

苏灵大:在正常志愿者中同时施用DOLOBID(双氟尼拉)和sulindac可使活性sulindac硫化物的血浆水平降低约三分之一。

甲氧萘丙酸:在正常志愿者中同时使用DOLOBID(双氟尼拉)和萘普生对萘普生的血浆水平没有影响，但显著降低了萘普生及其葡萄糖醛酸盐代谢物的尿排泄。萘普生对DOLOBID(双氟尼柳)血浆水平无影响。

口服抗凝药

在一些正常的志愿者中，DOLOBID(双氟尼拉)和华法林、阿塞诺可美罗或苯丙酚同时服用导致凝血酶原时间延长。这可能是因为双氟尼柳竞争性地取代了蛋白质结合位点上的香豆素。因此，当DOLOBID(双氟尼拉)与口服抗凝剂联合使用时，应在联合用药期间和用药后数天内密切监测凝血酶原时间。可能需要调整口服抗凝剂的剂量。华法林和非甾体抗炎药对胃肠道出血的影响是协同的，因此两种药物联合使用比单独使用任何一种药物的人发生严重胃肠道出血的风险更高。

甲苯磺丁脲

在接受DOLOBID(双氟尼拉)和甲苯磺丁胺治疗的糖尿病患者中，对甲苯磺丁胺血浆水平或空腹血糖没有明显影响。

药物/实验室测试相互作用

血清水杨酸测定:当存在双氟尼柳时，在解释血清水杨酸测定结果时应谨慎使用。水杨酸水平已被发现用一些测定方法错误地升高。

警告

心血管的影响

心血管血栓事件

几种COX-2选择性和非选择性非甾体抗炎药长达三年的临床试验表明，严重心血管(CV)血栓形成事件、心肌梗死和中风的风险增加，这可能是致命的。所有非甾体抗炎药，无论是COX-2选择性的还是非选择性的，都可能有类似的风险。已知心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者可能有更大的风险。为了使接受非甾体抗炎药治疗的患者发生不良CV事件的潜在风险最小化，最低有效剂量应在尽可能短的持续时间内使用。医生和患者应对此类事件的发展保持警惕，即使以前没有CV症状。应告知患者严重心血管事件的体征和/或症状，以及发生时应采取的措施。

没有一致的证据表明同时使用阿司匹林可以减轻与使用非甾体抗炎药相关的严重CV血栓事件的风险增加。同时使用阿司匹林和非甾体抗炎药确实会增加严重胃肠道事件的风险(见胃肠道的警告)。

两项大型对照临床试验发现，在CABG术后10-14天内，COX-2选择性非甾体抗炎药用于治疗疼痛，心肌梗死和中风的发生率增加(见禁忌症)。

高血压

包括DOLOBID(双氟尼拉)在内的非甾体抗炎药可导致新发高血压或原有高血压的恶化，这两种情况都可能导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类药物或利尿剂的患者在服用非甾体抗炎药时对这些疗法的反应可能受损。非甾体抗炎药，包括DOLOBID(双氟尼拉)，在高血压患者中应谨慎使用。在非甾体抗炎药治疗开始期间和整个治疗过程中应密切监测血压。

充血性心力衰竭和水肿

在一些服用非甾体抗炎药的患者中观察到液体潴留和水肿。有液体潴留或心力衰竭的患者应谨慎使用DOLOBID(双氟尼拉)。

胃肠道效应——溃疡、出血和穿孔的风险

非甾体抗炎药，包括DOLOBID (diflunisal)，可引起严重的胃肠道(GI)不良事件，包括炎症、出血、溃疡、胃、小肠或大肠穿孔，这可能是致命的。这些严重的不良事件可以在任何时间发生，有或没有征兆症状，在接受非甾体抗炎药治疗的患者。在接受非甾体抗炎药治疗后出现严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一是有症状的。非甾体抗炎药引起的上消化道溃疡、大出血或穿孔在治疗3-6个月的患者中约占1%，在治疗1年的患者中约占2% -4%。这些趋势随着使用时间的延长而持续，增加了在治疗过程中某个时间发生严重胃肠道事件的可能性。然而，即使是短期治疗也不是没有风险的。

在处方非甾体抗炎药时，对于有溃疡病史或胃肠道出血的患者应格外谨慎。a型肝炎患者既往有消化性溃疡和/或胃肠道出血史与没有这些风险因素的患者相比，使用非甾体抗炎药的患者发生胃肠道出血的风险增加了10倍以上。其他增加非甾体抗炎药治疗患者消化道出血风险的因素包括同时使用口服皮质类固醇或抗凝血剂、非甾体抗炎药治疗持续时间较长、吸烟、饮酒、年龄较大和一般健康状况不佳。大多数自发报告的致死性胃肠道事件发生在老年人或衰弱患者中，因此，在治疗这些人群时应特别小心。

为了使接受非甾体抗炎药治疗的患者发生胃肠道不良事件的潜在风险最小化，最低有效剂量应在尽可能短的持续时间内使用。在非甾体抗炎药治疗期间，患者和医生应警惕胃肠道溃疡和出血的体征和症状，如果怀疑有严重的胃肠道不良事件，应立即开始额外的评估和治疗。这应该包括停止使用非甾体抗炎药，直到排除严重的胃肠道不良事件。对于高危患者，应考虑不涉及非甾体抗炎药的替代疗法。

肾的影响

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头状坏死和其他肾损伤。肾毒性也见于肾前列腺素在维持肾灌注中具有代偿作用的患者。在这些患者中，给予非甾体抗炎药可能导致前列腺素形成的剂量依赖性减少，其次，肾血流量减少，这可能导致明显的肾脏失代偿。发生该反应风险最大的患者是那些肾功能受损、心力衰竭、肝功能不全、服用利尿剂和ACE抑制剂的患者、容量不足的患者和老年人。停止非甾体抗炎药治疗后通常恢复到治疗前状态。

晚期肾病

没有关于DOLOBID(双氟尼拉)在晚期肾脏疾病患者中的使用的对照临床研究信息。因此，不推荐DOLOBID(双氟尼拉)治疗这些晚期肾病患者。如果必须开始DOLOBID(双氟尼拉)治疗，建议密切监测患者的肾功能。

请举几个类过敏反应的过敏/

与其他非甾体抗炎药一样，先前未暴露于DOLOBID(双氟尼拉)的患者可能发生过敏/类过敏反应。DOLOBID(双氟尼拉)不应给予阿司匹林三联症患者。这种复杂症状通常发生在伴有或不伴有鼻息肉的鼻炎的哮喘患者，或在服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后表现出严重的、可能致命的支气管痉挛的哮喘患者禁忌症和预防措施-既存的哮喘)。在发生过敏/类过敏反应的情况下应寻求紧急帮助。

皮肤反应

包括DOLOBID(双氟尼拉)在内的非甾体抗炎药可引起严重的皮肤不良事件，如剥脱性皮炎、史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解(TEN)，这可能是致命的。这些严重的事件可能毫无征兆地发生。应告知患者严重皮肤表现的体征和症状，并应在首次出现皮疹或任何其他过敏症状时停止使用该药物。

超敏反应综合征

据报道，一种潜在的危及生命的，明显的过敏综合征。这种多系统综合征包括体质症状(发热、发冷)和皮肤表现(见不良反应，皮肤病学的)。它也可能包括主要器官的受累(肝功能改变、黄疸、白细胞减少、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多、弥散性血管内凝血、肾功能损害，包括肾功能衰竭)，以及不太具体的表现(腺炎、关节痛、肌痛、关节炎、不适、厌食、定向障碍)。如果出现过敏迹象，应停止使用DOLOBID(双氟尼拉)治疗。

怀孕

在妊娠晚期，与其他非甾体抗炎药一样，应避免使用DOLOBID (diflunisal)，因为它可能导致动脉导管过早闭合。

预防措施

一般

DOLOBID(双氟尼拉)不能替代皮质类固醇或治疗皮质类固醇功能不全。突然停用皮质类固醇可能导致疾病恶化。长期接受皮质类固醇治疗的患者，如果决定停止使用皮质类固醇，应逐渐减少治疗。

DOLOBID(双氟尼拉)在退烧和消炎方面的药理学活性可能会削弱这些诊断体征在检测假定的非传染性疼痛疾病并发症方面的效用。

肝脏的影响

在服用包括DOLOBID(双氟尼拉)在内的非甾体抗炎药的患者中，高达15%的患者可能出现一项或多项肝脏检查的边缘性升高。这些实验室异常可能会进展，可能保持不变，也可能在持续治疗后是短暂的。在使用非甾体抗炎药的临床试验中，约有1%的患者报告ALT或AST显著升高(大约是正常上限的三倍或更多)。此外，罕见的严重肝脏反应，包括黄疸和致命的暴发性肝炎，肝坏死和肝功能衰竭，其中一些具有致命的结果已被报道。

如果患者出现症状和/或体征提示肝功能不全，或出现肝功能检查异常，应在使用DOLOBID(双氟尼拉)治疗期间评估是否有更严重的肝反应发生。如果出现与肝脏疾病一致的临床体征和症状，或出现全体性表现(如嗜酸性粒细胞增多、皮疹等)，应停用DOLOBID(双氟尼拉)。

血液的影响

接受非甾体抗炎药(包括DOLOBID (diflunisal))治疗的患者有时会出现贫血。这可能是由于液体潴留，隐蔽性或胃肠道出血，或未完全描述的对红细胞生成的影响。长期接受非甾体抗炎药(包括DOLOBID (di氟尼拉))治疗的患者，如果出现任何贫血的体征或症状，应检查其血红蛋白或红细胞压积。

非甾体抗炎药抑制血小板聚集，并延长一些患者的出血时间。与阿司匹林不同，它们对血小板功能的影响在数量上较少，持续时间较短，而且是可逆的。接受DOLOBID(双氟尼拉)治疗的患者可能因血小板功能改变而受到不良影响，如凝血功能障碍患者或接受抗凝药物治疗的患者，应仔细监测。

既存的哮喘

哮喘患者可能患有阿司匹林敏感性哮喘。阿司匹林敏感性哮喘患者使用阿司匹林与严重的支气管痉挛有关，这可能是致命的。由于在这类阿司匹林敏感患者中有阿司匹林和其他非甾体抗炎药之间的交叉反应，包括支气管痉挛的报道，DOLOBID(双氟尼拉)不应用于这类阿司匹林敏感患者，并应谨慎用于既往存在哮喘的患者。

眼部的影响

由于这类药物有不良眼部表现的报道，建议在使用DOLOBID(双氟尼拉)治疗期间出现眼部不适的患者进行眼科检查。

雷氏症候群

乙酰水杨酸与雷氏综合征有关。由于双氟尼柳是水杨酸的衍生物，因此不能排除其与雷氏综合征有关的可能性。

患者资讯

在开始使用非甾体抗炎药治疗之前，以及在持续治疗过程中，应定期告知患者以下信息。还应鼓励患者阅读非甾体抗炎药用药指南每个处方上都有。

1. 与其他非甾体抗炎药一样，DOLOBID (diflunisal)可能引起严重的心血管副作用，如心肌梗死或中风，可能导致住院甚至死亡。虽然严重的心血管事件可能在没有症状的情况下发生，但患者应警惕胸痛、呼吸短促、虚弱、言语不清等体征和症状，并在观察到任何指示性体征或症状时应咨询医生。应告知患者随访的重要性(见警告，心血管的影响)。
2. 与其他非甾体抗炎药一样，DOLOBID (diflunisal)可引起胃肠道不适，很少会出现严重的胃肠道副作用，如溃疡和出血，这可能导致住院甚至死亡。虽然严重的胃肠道溃疡和出血可能在没有任何征兆的情况下发生，但患者应警惕溃疡和出血的体征和症状，并在观察到任何指示性体征或症状(包括胃脘痛、消化不良、黑黑和呕血)时应咨询医生。应告知患者随访的重要性(见警告,胃肠道效应:溃疡、出血和穿孔的风险)。
3. 与其他非甾体抗炎药一样，DOLOBID (diflunisal)可引起严重的皮肤副作用，如剥脱性皮炎、SJS和TEN，可能导致住院甚至死亡。虽然严重的皮肤反应可能在没有任何警告的情况下发生，但患者应警惕皮疹和水疱、发烧或其他过敏症状(如瘙痒)的体征和症状，并在观察到任何指示性体征或症状时应咨询医生。如果患者出现任何类型的皮疹，应建议他们立即停药，并尽快联系医生。
4. 患者应及时向医生报告不明原因的体重增加或水肿的体征或症状。
5. 应告知患者肝毒性的警告信号和症状(如恶心、疲劳、嗜睡、瘙痒、黄疸、右上腹压痛和“流感样”症状)。如果出现这些情况，应指示患者停止治疗并立即寻求药物治疗。
6. 应告知患者过敏/类过敏反应的体征(如呼吸困难、面部或喉咙肿胀)。如果发生这些情况，应指示患者立即寻求紧急帮助(见警告)。
7. 在妊娠晚期，与其他非甾体抗炎药一样，应避免使用DOLOBID (diflunisal)，因为它可能导致动脉导管过早闭合。

实验室测试

由于严重的胃肠道溃疡和出血可以在没有任何征兆的情况下发生，医生应该监测胃肠道出血的体征或症状。长期接受非甾体抗炎药治疗的患者应定期检查其CBC和化学特征。如果出现与肝脏或肾脏疾病一致的临床体征和症状，出现全体性表现(如嗜酸性粒细胞增多、皮疹等)，或者肝脏检查持续异常或恶化，则应停用DOLOBID(双氟尼拉)。

致癌、诱变、生育障碍

在一项为期105周的大鼠研究中，给药剂量高达40mg /kg/天(相当于人类最大推荐剂量的约1.3倍)的双氟尼柳没有影响肿瘤的类型或发病率，或在小鼠长期致癌研究中，给药剂量高达80mg /kg/天(相当于人类最大推荐剂量的约2.7倍)的双氟尼柳没有影响肿瘤的类型或发病率。结论是DOLOBID没有致癌潜力。

在大鼠中，双氟尼柳通过胎盘屏障的程度较小。在优势致死试验、Ames微生物诱变原试验和V-79中国仓鼠肺细胞试验中，口服双氟尼柳均无致突变活性。在对大鼠的生殖研究中，剂量高达50 mg/kg/天，未发现生育力受损的证据。

怀孕

产生畸形的效果。妊娠丙类

60 mg/kg/天的双氟尼柳剂量(相当于人最大剂量的两倍)对家兔具有母毒性、胚胎毒性和致畸性。在对家兔进行的6项研究中，有3项在剂量范围为40至50 mg/kg/天的情况下观察到致畸性的证据。对小鼠的致畸学研究显示，剂量高达45毫克/公斤/天，对大鼠的剂量高达100毫克/公斤/天，双氟尼柳对胎儿没有伤害。阿司匹林和其他水杨酸盐已被证明对包括大鼠和兔子在内的多种物种具有致畸作用，剂量范围为50至400毫克/公斤/天(约为人剂量的1至8倍)。动物生殖研究并不总是能预测人类的反应。尚无关于孕妇使用地氟尼柳的充分和对照良好的研究。DOLOBID(双氟尼柳)只有在潜在的益处证明对胎儿的潜在风险是合理的情况下才应在妊娠期间使用。

Nonteratogenic效果

由于已知非甾体类抗炎药对胎儿心血管系统(动脉导管关闭)的影响，应避免在怀孕期间(特别是怀孕后期)使用。

这类药物对妊娠晚期胎儿三尖瓣功能不全和肺动脉高压的已知影响;出生后动脉导管不闭合，可能难以进行药物治疗;心肌退行性改变、血小板功能障碍导致出血、颅内出血、肾功能不全或肾功能衰竭、肾损伤/发育不良可能导致长期或永久性肾功能衰竭、羊水过少、胃肠道出血或穿孔，以及坏死性小肠结肠炎的风险增加。

在剂量为人类最大剂量的1.5倍的大鼠中，平均妊娠期延长。阿司匹林、吲哚美辛和苯丁酮组也观察到类似的妊娠期延长，这可能与前列腺素合成酶的抑制有关。

分娩和分娩

在使用非甾体抗炎药的大鼠研究中，与其他已知抑制前列腺素合成的药物一样，难产、分娩延迟和幼犬存活率降低的发生率增加。DOLOBID(双氟尼柳)对孕妇产程和分娩的影响尚不清楚。

哺乳期妇女

二氟尼柳在母乳中的排泄浓度为血浆浓度的2-7%。由于DOLOBID(双氟尼柳)对哺乳婴儿可能产生严重不良反应，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。

儿童使用

DOLOBID(双氟尼柳)在12岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。不建议12岁以下儿童患者使用DOLOBID(双氟尼柳)。

对新生动物施用双氟尼拉后观察到的不良反应似乎与物种、年龄和剂量有关。阿司匹林(200 - 400mg /kg/天)和双氟尼拉(80mg /kg/天)的剂量水平约为通常人类治疗剂量的3倍，在2 - 10次剂量后，新生儿(4 - 5日龄)比格犬幼犬会导致死亡、白细胞增多、体重减轻和双侧白内障。给予25日龄幼犬80 mg/kg/天剂量的双氟尼柳，死亡率较低，且未产生白内障。在新生大鼠中，400毫克/公斤/天剂量的阿司匹林导致死亡率增加和一些白内障，而剂量高达140毫克/公斤/天的双氟尼柳的作用仅限于减少平均体重增加。

老年使用

对于任何非甾体抗炎药，应谨慎对待老年人(65岁及以上)，因为年龄的增长似乎增加了不良反应的可能性。老年患者对溃疡或出血的耐受性似乎比其他个体要差，并且在这一人群中有许多致命性胃肠道事件的自发报告(见警告，胃肠道效应——溃疡、出血和穿孔的风险)。

已知该药基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的(见警告,肾的影响)。

过量

曾发生过量用药的病例，并有死亡报告。大多数患者康复后无永久性后遗症。过量用药最常见的体征和症状是嗜睡、呕吐、恶心、腹泻、换气过度、心动过速、出汗、耳鸣、定向障碍、麻木和昏迷。尿量减少和心肺骤停也有报道。有死亡报告的DOLOBID(双氟尼柳)最低剂量为15克，没有其他药物的存在。在混合药物过量的情况下，摄入7.5克DOLOBID(双氟尼拉)导致死亡。

过量时，应通过诱导呕吐或洗胃排空胃，并仔细观察，给予对症支持治疗。由于蛋白质结合程度高，血液透析可能效果不佳。

口腔LD₅₀雌性小鼠和雌性大鼠的剂量分别为500 mg/kg和826 mg/kg。

禁忌症

DOLOBID(双氟尼柳)禁忌用于已知对双氟尼柳或其辅料过敏的患者(见描述)。

服用阿司匹林后出现哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者不应使用DOLOBID(双氟尼拉)或其他非甾体抗炎药严重的，很少致命的，对非甾体抗炎药的过敏/类过敏反应在这类患者中有报道(见警告-请举几个类过敏反应的过敏/,预防措施,既存的哮喘)。

DOLOBID(双氟尼拉)是治疗冠状动脉旁路移植术(CABG)围手术期疼痛的禁忌(见警告)。

临床药理学

行动

DOLOBID (diflunisal)是一种非甾体类药物，具有镇痛、抗炎和解热的特性。它是一种外周作用的非麻醉性镇痛药物。习惯化、耐受性和成瘾性尚未见报道。

双氟尼柳是水杨酸的二氟苯基衍生物。在化学上，双氟尼柳与阿司匹林(乙酰水杨酸)在两个方面不同。第一个是碳1上有一个二氟苯基取代基。第二个区别是碳4上的0-乙酰基被去掉了。双氟尼柳不会代谢成水杨酸，氟原子也不会从二氟苯基环结构中移位。

地氟尼柳镇痛和抗炎作用的确切机制尚不清楚。双氟尼柳是一种前列腺素合成酶抑制剂。在动物中，前列腺素使传入神经敏感，并增强缓激素在诱导疼痛中的作用。由于前列腺素是已知的疼痛和炎症的介质之一，diflunisal的作用模式可能是由于前列腺素在外周组织中的减少。

药代动力学和代谢

DOLOBID(双氟尼柳)在口服后迅速完全吸收，血药浓度峰值出现在2至3小时之间。该药物作为两种可溶性葡萄糖醛酸盐偶联物从尿液中排出，约占给药剂量的90%。很少或根本没有双氟尼柳从粪便中排出。二氟尼柳在母乳中的浓度为血浆浓度的2-7%。血浆中99%以上的双氟尼柳与蛋白质结合。

与水杨酸的情况一样，使用DOLOBID(双氟尼柳)时，药代动力学以浓度依赖性为主;剂量增加一倍会使药物积累增加一倍以上。随着剂量的重复，效果会变得更加明显。单次给药后，250 mg时血药浓度峰值为41±11 μg/mL(平均±sd)， 500 mg时为87±17 μg/mL, 1000 mg时为124±11 μg/mL。然而，在给药250 mg b.i.d后，第8天的平均峰值为56±14 μg/mL, 500 mg b.i.d后11天的平均峰值为190±33 μg/mL。与水杨酸的血浆半衰期为2个半小时相比，二氟尼柳的血浆半衰期长3至4倍(8至12小时)，因为碳1上有一个二氟苯取代基。由于其半衰期长和非线性药代动力学，在多次给药后，双氟尼柳的血浆水平需要数天才能达到稳定状态。因此，初始负荷剂量是必要的，以缩短达到稳态水平的时间，如果不使用负荷剂量，则需要2至3天的观察来评估治疗方案的变化。

对狒狒进行的研究表明，在正常或酸中毒的情况下，只有少量的双氟尼柳被输送到脑脊液(CSF)中。静脉给药50mg /kg或口服100mg /kg双氟尼柳后血/CSF浓度比为100:1。相比之下，口服剂量为500mg /kg的阿司匹林导致血液/脑脊液比率为5:1。

轻度至中度疼痛

DOLOBID(双氟尼柳)是一种外周作用镇痛药，作用时间长。DOLOBID(双氟尼拉)在1小时内产生明显的镇痛作用，在2至3小时内产生最大的镇痛作用。

DOLOBID(双氟尼柳)的半衰期长，其临床效果反映了其药代动力学行为，这是在开始治疗时推荐负荷剂量的基础。用DOLOBID(双氟尼拉)治疗的患者，在第一剂量时，与达到类似峰值效应的药物相比，往往有较慢的疼痛缓解开始。然而，DOLOBID(双氟尼柳)产生比比较剂更持久的反应。

比较单剂量临床研究已经确定了DOLOBID(双氟尼拉)在不同剂量水平下相对于其他镇痛药的镇痛效果。镇痛效果测量是在给药后8小时和12小时观察期间每小时对患者进行评估得出的。以下信息可作为处方DOLOBID(双氟尼柳)的指南。

DOLOBID (diflunisal) 500 mg的镇痛效果与阿司匹林650 mg、对乙酰氨基酚600 mg或650 mg以及对乙酰氨基酚650 mg与丙氧苯甲酯100 mg的镇痛效果相当。用DOLOBID(双氟尼拉)治疗的患者比用比较镇痛药治疗的患者有更持久的反应。

DOLOBID (diflunisal) 1000 mg的镇痛效果与对乙酰氨基酚600 mg和可待因60 mg相当。用DOLOBID(双氟尼拉)治疗的患者比用对乙酰氨基酚加可待因治疗的患者有更持久的反应。

与初始剂量500mg相比，1000mg的负荷剂量可以更快地缓解疼痛，更短的时间达到峰值镇痛效果，并且达到更大的峰值镇痛效果。

与比较镇痛药相比，使用DOLOBID(双氟尼拉)治疗的患者中有更大比例的患者在给药后8至12小时没有治疗并继续具有良好的镇痛效果。75%(75%)用DOLOBID(双氟尼拉)治疗的患者在4小时时仍有良好的镇痛反应。当患者在4小时有良好的镇痛反应时，78%的患者在8小时和64%的患者在12小时继续有良好的镇痛反应。

骨关节炎和类风湿关节炎的慢性抗炎治疗

在对照双盲临床试验中，DOLOBID (diflunisal)(每天500毫克至1000毫克)与抗炎剂量的阿司匹林(每天2-4克)进行比较，接受DOLOBID (diflunisal)治疗的患者耳鸣和胃肠道系统不良反应的发生率明显低于接受阿司匹林治疗的患者。(见也对粪便失血量的影响)。

骨关节炎

研究了DOLOBID(双氟尼拉)治疗髋关节和/或膝关节骨关节炎的有效性。DOLOBID(双氟尼柳)的活性通过疾病活动的体征和症状的临床改善得到证实。

在一项为期12周的双盲多中心研究中，根据患者反应调整剂量，每日500或750毫克的DOLOBID(双氟尼柳)的有效性与每日2000或3000毫克的阿司匹林相当。在开放标签延长至24或48周的研究中，DOLOBID(双氟尼柳)继续显示出类似的有效性，并且通常耐受性良好。

类风湿性关节炎

在对照临床试验中，DOLOBID(双氟尼拉)对类风湿关节炎的急性发作和长期治疗均有效。DOLOBID(双氟尼柳)的活性通过疾病活动的体征和症状的临床改善得到证实。

在一项为期12周的双盲多中心研究中，根据患者反应调整剂量，500或750 mg /天的DOLOBID(双氟尼拉)与2600或3900 mg /天的阿司匹林的有效性相当。在开放标签延长到52周的研究中，DOLOBID(双氟尼拉)继续有效，并且通常耐受性良好。

在一项为期8周的多中心研究中，将每日500、750或1000 mg的DOLOBID(双氟尼柳)与每日2000、3000或4000 mg的阿司匹林进行比较，根据患者反应调整剂量。在这项研究中，DOLOBID(双氟尼柳)的疗效与阿司匹林相当。

在一项为期12周的双盲多中心研究中，根据患者需要调整剂量，每天500或750毫克的DOLOBID(双氟尼拉)和每天1600或2400毫克的布洛芬在有效性和耐受性方面相当。

在一项为期12周的双盲多中心研究中，每天750毫克的DOLOBID(双氟尼拉)与每天750毫克的萘普生的疗效相当。两种药物的胃肠道不良反应和耳鸣发生率相当。该研究在开放标签基础上延长至48周。DOLOBID(双氟尼柳)继续有效，总体耐受性良好。

在类风湿性关节炎患者中，DOLOBID(双氟尼柳)和金盐可在其通常剂量水平下联合使用。在临床研究中，在金盐方案中加入DOLOBID(双氟尼柳)通常会导致额外的症状缓解，但不会改变潜在疾病的病程。

退热的活动

DOLOBID(双氟尼柳)不建议用作退烧药。在250mg、500mg或750mg单剂量时，DOLOBID(双氟尼拉)可使发热患者的体温下降，但在临床上没有作用;然而，应考虑到它可能掩盖某些患者，特别是慢性或高剂量患者发烧的可能性。

促进尿酸排泄的影响

在正常志愿者中，当分次给予DOLOBID(双氟尼拉)500毫克或750毫克时，观察到尿酸的肾脏清除率增加和血清尿酸的降低。长期服用DOLOBID(双氟尼拉)的患者，每天分次服用500毫克至1000毫克，在研究中显示出平均血清尿酸水平的迅速和一致的降低，其降低幅度高达1.4毫克%。目前尚不清楚DOLOBID(双氟尼柳)是否会干扰其他尿尿药物的活性。

血小板功能的影响

DOLOBID (diflunisal)作为前列腺素合成酶抑制剂，对血小板功能和出血时间有剂量相关的影响。在正常志愿者中，每天250毫克连续8天对血小板功能没有影响，而每天500毫克(通常推荐的剂量)有轻微的影响。然而，在1000 mg b.i.d(超过最大推荐剂量)时，DOLOBID(双氟尼柳)抑制血小板功能。与阿司匹林相比，DOLOBID(双氟尼柳)的这些作用是可逆的，因为在碳4位置没有化学不稳定和生物活性的0-乙酰基。每天250毫克的剂量没有改变出血时间，每天500毫克的剂量只略微增加了出血时间。每天1000毫克的剂量增加了出血时间，但与安慰剂组的变化没有统计学上的显著差异。

对粪便失血量的影响

当正常志愿者以每日两次的推荐剂量500mg给予DOLOBID(双氟尼柳)时，粪便失血量与安慰剂无显著差异。每天服用四次阿司匹林，每次1000毫克，会增加粪便失血。DOLOBID(双氟尼柳)1000毫克每日2次(注:超过推荐剂量)导致粪失血量显著增加，但这种增加仅为阿司匹林1300毫克每日2次的一半。

对血糖影响

DOLOBID(双氟尼拉)对接受托布丁胺或安慰剂治疗的糖尿病患者的空腹血糖没有影响。

患者信息

用药指南非甾体抗炎药(NSAIDs)

(非甾体抗炎药处方清单见本用药指南末尾。)

关于非甾体抗炎药(NSAIDs)，我应该知道的最重要的信息是什么?

非甾体抗炎药可能会增加心脏病发作或中风的几率，从而导致死亡。这个几率增加:

• 长期服用非甾体抗炎药
• 对于心脏病患者来说

非甾体抗炎药不应该在心脏手术(冠状动脉旁路移植术)之前或之后使用。

非甾体抗炎药在治疗过程中的任何时候都可能导致胃溃疡和肠道出血。

溃疡和出血:

• 会在没有任何征兆的情况下发生吗
• 可能导致死亡

一个人患溃疡或出血的几率随着以下情况而增加:

• 服用“皮质类固醇”和“抗凝血剂”
• 再使用
• 吸烟
• 喝酒
• 老年
• 身体不好

非甾体抗炎药只能用于:

• 完全按照规定
• 用尽可能低的剂量治疗
• 在最短的时间内

什么是非甾体抗炎药(NSAIDs)?

非甾体抗炎药用于治疗由以下疾病引起的疼痛、红肿和热(炎症):

• 不同类型的关节炎
• 经痛和其他类型的短期疼痛

谁不应该服用非甾体抗炎药(NSAID)?不要服用非甾体抗炎药:

• 如果你有哮喘发作，荨麻疹，或其他过敏反应与阿司匹林或任何其他非甾体抗炎药
• 用于心脏搭桥手术前后的疼痛

告诉你的医疗保健提供者:

• 关于你所有的健康状况
• 关于你服用的所有药物。非甾体抗炎药和其他一些药物会相互作用，导致严重的副作用。保留一份药物清单，向您的医疗保健提供者和药剂师出示。
• 如果你怀孕了。妊娠后期的孕妇不应使用非甾体抗炎药。
• 如果你是母乳喂养。和你的医生谈谈。

非甾体抗炎药(NSAIDs)可能有哪些副作用?

严重的副作用包括: 心脏病 中风 高血压 身体肿胀引起的心力衰竭(液体潴留) 肾脏问题，包括肾衰竭 胃和肠道出血和溃疡 红细胞减少(贫血) 危及生命的皮肤反应 危及生命的过敏反应 肝脏问题，包括肝功能衰竭 哮喘患者的哮喘发作

其他副作用包括: 胃疼 便秘 腹泻 气体 胃灼热 恶心想吐 呕吐 头晕

如果出现以下任何症状，请立即寻求紧急帮助:

呼吸短促或呼吸困难 胸部疼痛 身体某一部分或某一侧的虚弱

口齿不清 肿胀:面部或喉咙肿胀

如果你有以下任何症状，立即停止服用非甾体抗炎药并打电话给你的医疗保健提供者:

恶心想吐 比平时更累或更虚弱 瘙痒 你的皮肤或眼睛看起来是黄色的 胃疼 流感样症状 吐的血

你的大便中有血，或者像焦油一样又黑又粘 体重异常增加 伴有发烧的皮疹或水泡 胳膊、腿、手、脚肿胀

这些还不是所有的副作用非甾体抗炎药药物。向您的医疗保健提供者或药剂师咨询有关非甾体抗炎药的更多信息。

其他有关非甾体抗炎药(NSAIDs)的资料

• 阿司匹林是一种非甾体抗炎药，但它不会增加心脏病发作的几率。阿司匹林会导致脑、胃和肠道出血。阿司匹林也会引起胃溃疡和肠道溃疡。
• 其中一些非甾体抗炎药以低剂量出售，无需处方(非处方药)。在使用非处方非甾体抗炎药超过10天之前，请咨询您的医疗保健提供者。

非甾体抗炎药需要处方

通用名称	商品名称
塞来昔布	西乐葆
双氯芬酸	Cataflam, volaren, Arthrotec(联合米索前列醇)
Diflunisal	Dolobid
Etodolac	洛丁，洛丁XL
非诺洛芬	narfon, narfon 200
Flurbiprofen	Ansaid
布洛芬	Motrin, Tab-Profen, Vicoprofen*(联合氢可酮)，Combunox(联合氧可酮)
吲哚美辛	印度，印度SR，印度柠檬，印度美提根
Ketoprofen	Oruvail
Ketorolac	Toradol
甲灭酸	Ponstel
Meloxicam	Mobic
Nabumetone	Relafen
甲氧萘丙酸	萘普辛、阿那普唑、阿那普唑DS、ec -萘普辛、萘普仑、纳帕唑(与兰索拉唑一起包装)
Oxaprozin	Daypro
吡罗昔康	费啶
苏灵大	Clinoril
甲苯酰吡啶乙酸	集合素，集合素DS，集合素600

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。