DivigelgydF4y2Ba

描述gydF4y2Ba

diigel(雌二醇凝胶)0.1%gydF4y2Ba雌激素gydF4y2Ba凝胶，是一种透明，无色的凝胶，干燥时无味。它的目的是提供持续循环浓度的雌二醇时，每天一次应用到皮肤上。凝胶被应用在一个小区域(200厘米)gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)的大腿在一个薄层。Divigel有四种剂量，分别为0.25、0.5、0.75和1.0 g，用于局部应用(分别对应0.25、0.5、0.75和1.0 mg雌二醇)。gydF4y2Ba

外用凝胶的有效成分是雌二醇。gydF4y2Ba

雌二醇是一种白色结晶粉末，化学上描述为雌二醇-1,3,5(10)-三烯-3,17ß-二醇。它有一个C的实验式gydF4y2Ba_18gydF4y2BaHgydF4y2Ba_24gydF4y2BaOgydF4y2Ba_2gydF4y2Ba分子量是272.39。结构公式为:gydF4y2Ba

凝胶的剩余成分(卡波姆、乙醇、丙二醇、纯净水和三乙醇胺)在药理学上是无活性的。gydF4y2Ba

迹象gydF4y2Ba

绝经期中重度血管舒缩症状的治疗gydF4y2Ba

剂量和给药方法gydF4y2Ba

一般来说，当给有子宫的绝经后妇女开雌激素时，还应该考虑用黄体酮来降低患子宫内膜癌的风险。gydF4y2Ba

没有子宫的女性不需要黄体酮。然而，在某些情况下，有子宫内膜异位症病史的子宫切除妇女可能需要黄体酮gydF4y2Ba警告和gydF4y2Ba预防措施gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

单独使用雌激素，或与黄体酮联合使用，应使用最低有效剂量和最短持续时间，与治疗目标和个体妇女的风险相一致。绝经后妇女应定期重新评估，以确定是否仍有必要治疗。gydF4y2Ba

绝经期中重度血管舒缩症状的治疗gydF4y2Ba

Divigel应每天一次应用于右或左大腿上部的皮肤。涂抹面积应该是5 × 7英寸(大约是两个掌纹的大小)。单位剂量包的全部内容应每天使用。为避免潜在的皮肤刺激，Divigel应隔天应用于右侧或左侧大腿上部。Divigel不应应用于面部、乳房、受刺激的皮肤或阴道内或周围。使用后，应让凝胶干燥后再包扎。涂抹后1小时内不要清洗涂抹部位。应避免将凝胶接触眼睛。使用后应洗手。gydF4y2Ba

一般来说，女性应该从0.25克剂量开始。gydF4y2Ba

如何提供gydF4y2Ba

剂型及剂量gydF4y2Ba

Divigel有四种剂量，分别为0.25、0.5、0.75和1.0 g，用于透皮应用(分别对应0.25、0.5、0.75和1.0 mg雌二醇)。Divigel是一种透明、无色的凝胶，干燥时没有气味。gydF4y2Ba

储存和处理gydF4y2Ba

diigel(雌二醇凝胶)0.1%gydF4y2Ba透明，无色，光滑，乳白色凝胶，单剂量铝箔包装，分别对应0.25,0.5,0.75和1.0 g雌二醇，分别为0.25,0.5,0.75和1.0 mg。gydF4y2Ba

国防委员会gydF4y2Ba68025-065-30，每盒30包，0.25毫克雌二醇每单剂量铝箔包装gydF4y2Ba
国防委员会gydF4y2Ba68025-066-30，每盒30包，每单剂量铝箔包装0.5毫克雌二醇gydF4y2Ba
国防委员会gydF4y2Ba68025-083-30，每盒30包，0.75毫克雌二醇每单剂量铝箔包装gydF4y2Ba
国防委员会gydF4y2Ba68025-067-30，每盒30包，每单剂量铝箔包装1.0毫克雌二醇gydF4y2Ba

请置于儿童接触不到的地方。gydF4y2Ba

储存在20至25°C(68至77°F)。允许远足至15至30°C(59至86°F)。[参见USP控制的室温。]gydF4y2Ba

由Orion公司Orion Pharma Tengströminkatu 8 FI-20360芬兰图尔库制造。修订日期:2018年8月gydF4y2Ba

副作用gydF4y2Ba

以下严重不良反应在标签的其他地方进行了讨论:gydF4y2Ba

• 心血管疾病[见gydF4y2Ba框警告gydF4y2Ba，gydF4y2Ba警告和gydF4y2Ba预防措施gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
• 恶性肿瘤[参见gydF4y2Ba框警告gydF4y2Ba，gydF4y2Ba警告和gydF4y2Ba预防措施gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

临床试验经验gydF4y2Ba

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。gydF4y2Ba

Divigel在一项为期12周的双盲安慰剂对照研究中以每天0.25、0.5和1.0克的剂量进行研究，该研究共包括495名绝经后妇女(86.5%为高加索人)。在任何治疗组中，不良事件发生率大于5%且大于安慰剂发生率的汇总见表1。gydF4y2Ba

表1:在Divigel为期12周的安慰剂对照研究中出现常见不良反应*的受试者人数(%)gydF4y2Ba

	DivigelgydF4y2Ba			安慰剂gydF4y2Ba
系统器官类别gydF4y2Ba 首选项gydF4y2Ba	0.25克/天gydF4y2Ba	0.5克/天gydF4y2Ba	1.0克/天gydF4y2Ba
	N = 122gydF4y2Ba	N = 123gydF4y2Ba	N = 125gydF4y2Ba	N = 125gydF4y2Ba
	n (%)gydF4y2Ba	n (%)gydF4y2Ba	n (%)gydF4y2Ba	n (%)gydF4y2Ba
感染和侵扰gydF4y2Ba
NasophayngitisgydF4y2Ba	7 (5.7)gydF4y2Ba	5 (4.1)gydF4y2Ba	6 (4.8)gydF4y2Ba	5 (4.0)gydF4y2Ba
上呼吸道感染gydF4y2Ba	7 (5.7)gydF4y2Ba	3 (2.4)gydF4y2Ba	2 (1.6)gydF4y2Ba	2 (1.6)gydF4y2Ba
阴道霉菌病gydF4y2Ba	1 (0.8)gydF4y2Ba	3 (2.4))gydF4y2Ba	8 (6.4)gydF4y2Ba	4 (3.2)gydF4y2Ba
生殖系统和乳房疾病gydF4y2Ba
乳房胀痛gydF4y2Ba	3 (2.5)gydF4y2Ba	7 (5.7)gydF4y2Ba	11 (8.8)gydF4y2Ba	2 (1.6)gydF4y2Ba
子宫出血gydF4y2Ba	5 (4.1)gydF4y2Ba	7 (5.7)gydF4y2Ba	12 (9.6)gydF4y2Ba	2 (1.6)gydF4y2Ba
*在任何治疗组中，不良反应发生率均大于5%gydF4y2Ba

在一项为期12周的Divigel安慰剂对照研究中，应用部位反应在< 1%的受试者中出现。gydF4y2Ba

上市后经验gydF4y2Ba

在Divigel批准后的使用过程中发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。gydF4y2Ba

泌尿生殖系统gydF4y2Ba

闭经、痛经、卵巢囊肿、阴道分泌物gydF4y2Ba

乳房gydF4y2Ba

男子女性型乳房gydF4y2Ba

心血管gydF4y2Ba

心悸，室性早搏gydF4y2Ba

胃肠gydF4y2Ba

肠胃气胀gydF4y2Ba

皮肤gydF4y2Ba

皮疹、瘙痒、荨麻疹gydF4y2Ba

眼睛gydF4y2Ba

视网膜静脉阻塞gydF4y2Ba

中枢神经系统gydF4y2Ba

地震gydF4y2Ba

杂项gydF4y2Ba

关节痛，敷处起疹子，乏力，胸部不适，乏力，感觉异常，心率加快，失眠，乏力，肌肉痉挛，四肢疼痛，体重增加gydF4y2Ba

在接受其他形式激素治疗的患者中也有其他上市后不良反应的报道。gydF4y2Ba

药物的相互作用gydF4y2Ba

Divigel没有进行药物相互作用的研究。gydF4y2Ba

代谢相互作用gydF4y2Ba

在体外gydF4y2Ba和gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba研究表明，雌激素部分由细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物代谢。CYP3A4诱导剂，如圣约翰草(gydF4y2Ba贯叶连翘gydF4y2Ba)制剂，苯巴比妥，卡马西平和利福平，可降低血浆雌激素浓度，可能导致治疗效果下降和/或改变子宫出血情况。CYP3A4抑制剂，如红霉素、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、利托那韦和葡萄柚汁，可增加血浆雌激素浓度并导致副作用。gydF4y2Ba

警告gydF4y2Ba

的一部分gydF4y2Ba“预防措施”gydF4y2Ba部分gydF4y2Ba

预防措施gydF4y2Ba

心血管疾病gydF4y2Ba

据报道，单独使用雌激素治疗会增加中风和深静脉血栓的风险。据报道，雌激素加黄体酮治疗会增加PE、DVT、卒中和心肌梗死的风险。gydF4y2Ba

如果发生或怀疑上述任何一种情况，应立即停止雌激素联合或不联合黄体酮治疗。gydF4y2Ba

动脉血管疾病(如高血压、糖尿病、吸烟、高胆固醇血症和肥胖)和/或静脉血栓栓塞(VTE)(如静脉血栓栓塞个人史或家族史、肥胖和系统性红斑狼疮)的危险因素应得到适当管理。gydF4y2Ba

中风gydF4y2Ba

在WHI单独雌激素亚研究中，与接受安慰剂的相同年龄组的女性相比，50 - 79岁的女性每天单独服用CE (0.625 mg)卒中风险显著增加(45 vs 33 / 10,000女性年)。风险的增加在第1年表现出来并持续存在gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素单独治疗。gydF4y2Ba

50至59岁女性的亚组分析显示，单独接受CE (0.625 mg)的女性与接受安慰剂的女性相比，卒中风险没有增加(每10,000女性年18对21)。gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba

在WHI雌激素加黄体酮亚研究中，50 - 79岁的女性每日服用CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)，与同一年龄组服用安慰剂的女性相比，卒中风险显著增加(33 vs 25 / 10000女性年)[见]gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。风险的增加在第一年之后就显现出来并持续存在。gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素加黄体酮治疗。gydF4y2Ba

冠心病gydF4y2Ba

在WHI雌激素单独亚研究中，与安慰剂相比，接受雌激素单独治疗的女性对冠心病(CHD)事件(定义为非致死性心肌梗死、无症状性心肌梗死或冠心病死亡)没有总体影响gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

50 - 59岁女性的亚组分析显示，绝经期不足10年的女性冠心病事件减少(单独CE [0.625 mg]与安慰剂相比)在统计学上无显著意义(8 vs 16 / 10000女性年)。gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba

在WHI雌激素加黄体酮亚研究中，与接受安慰剂的女性相比，每日服用CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)的女性冠心病事件的风险报告无统计学意义增加(每10,000名女性年41名vs 34名)。gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba第1年的相对危险度增加，第2年至第5年的相对危险度有下降的趋势gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在一项心血管疾病二级预防的对照临床试验(心脏和雌激素/黄体酮替代研究[HERS])中，有心脏病记录的绝经后妇女(n= 2763，平均66.7岁)，每日服用CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)治疗无心血管益处。在平均4.1年的随访期间，CE加MPA治疗并没有降低绝经后冠心病妇女冠心病事件的总体发生率。在第一年，CE + mpa治疗组的冠心病事件比安慰剂组多，但在随后的几年中没有。来自最初HERS试验的2,321名妇女同意参加HERS的开放标签扩展，即HERS II。HERS II的平均随访时间为2.7年，总体随访时间为6.8年。CE + MPA组和安慰剂组的女性冠心病事件发生率在HERS、HERS II和总体上是相当的。gydF4y2Ba

静脉血栓栓塞gydF4y2Ba

在WHI雌激素单独亚研究中，与安慰剂相比，每天服用CE (0.625 mg)的女性发生静脉血栓栓塞(DVT和PE)的风险增加(每10,000女性年30 vs 22)，尽管只有DVT风险增加达到统计学意义(每10,000女性年23 vs 15)。静脉血栓栓塞(VTE)风险的增加在治疗的头两年得到证实gydF4y2Ba^3.gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。如果发生静脉血栓栓塞或怀疑静脉血栓栓塞，应立即停止单用雌激素治疗。gydF4y2Ba

在WHI雌激素加黄体酮亚研究中，与接受安慰剂的女性相比，每天接受CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)的女性VTE发生率有统计学意义的2倍(35 vs 17 / 10000女性年)。研究还显示，DVT(26例)和PE(18例)的风险均有统计学上的显著增加(13例/ 10000女性年)。静脉血栓栓塞风险的增加在治疗的第一年得到证实，并持续存在gydF4y2Ba^4gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。如果发生静脉血栓栓塞或怀疑静脉血栓栓塞，应立即停用雌激素加黄体酮治疗。gydF4y2Ba

如果可行，雌激素应在与血栓栓塞风险增加相关的手术前至少4至6周停止使用，或在长时间固定期间停止使用。gydF4y2Ba

恶性肿瘤gydF4y2Ba

子宫内膜癌gydF4y2Ba

子宫内膜癌的风险增加已报道与使用无对抗雌激素治疗的妇女子宫。据报道，未使用雌激素的人患子宫内膜癌的风险约为未使用雌激素的人的2至12倍，这似乎与治疗时间和雌激素剂量有关。大多数研究表明，使用雌激素少于1年没有显著增加风险。最大的风险似乎与长期使用有关，5至10年或更长时间的风险增加15至24倍，并且这种风险已被证明在停止雌激素治疗后至少持续8至15年。gydF4y2Ba

对所有单独使用雌激素或雌激素加黄体酮治疗的妇女进行临床监测是重要的。应采取适当的诊断措施，包括指征时直接或随机子宫内膜取样，以排除绝经后未确诊的持续或复发性异常生殖器出血妇女的恶性肿瘤。没有证据表明使用天然雌激素会导致子宫内膜风险与使用相同剂量的合成雌激素不同。在绝经后雌激素治疗中加入黄体酮已被证明可以降低子宫内膜增生的风险，而子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。gydF4y2Ba

乳腺癌gydF4y2Ba

提供单独雌激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每日单独服用CE (0.625 mg)的WHI亚研究。在WHI单雌激素亚研究中，平均随访7.1年后，每日单雌激素与浸润性乳腺癌风险增加无关[相对风险(RR) 0.80]。gydF4y2Ba^5gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

提供雌激素加黄体酮使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是WHI每日CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)的亚研究。经过平均5.6年的随访，雌激素加黄体酮亚研究报告说，每天服用CE加MPA的妇女患浸润性乳腺癌的风险增加。在这个亚研究中，26%的妇女报告说，以前单独使用雌激素或雌激素加黄体酮治疗。浸润性乳腺癌的相对危险度为1.24，绝对危险度为41例/ 10000女性年，与安慰剂组相比，CE + MPA组为33例/ 10000女性年。在先前报告使用激素治疗的女性中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46例，而与安慰剂相比，CE + MPA与25例/ 10,000妇女年。在未接受过激素治疗的女性中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，绝对风险为40例/万名女性年，而服用CE + MPA的女性与服用安慰剂的女性相比为36例/万名女性年。在同一次亚研究中，与安慰剂组相比，CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)组的浸润性乳腺癌更大，更有可能是淋巴结阳性，并且在更晚期被诊断出来。转移性疾病罕见，两组间无明显差异。其他预后因素如组织学亚型、分级和激素受体状态在两组之间没有差异gydF4y2Ba^6gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

与WHI临床试验一致，观察性研究也报告了雌激素加黄体酮治疗在使用数年后增加乳腺癌的风险，而雌激素单独治疗增加的风险较小。风险随着使用时间的延长而增加，并在停止治疗后约5年内恢复到基线水平(只有观察性研究有关于停止治疗后风险的大量数据)。观察性研究还表明，雌激素加黄体酮治疗与单独雌激素治疗相比，患乳腺癌的风险更大，而且更早变得明显。然而，这些研究一般没有发现不同的雌激素加黄体酮组合、剂量或给药途径在乳腺癌风险方面有显著差异。gydF4y2Ba

据报道，单独使用雌激素和雌激素加黄体酮会导致乳房x光检查异常的增加，需要进一步评估。gydF4y2Ba

所有妇女应每年由保健提供者进行乳房检查，并每月进行乳房自我检查。此外，乳房x光检查应根据患者的年龄、危险因素和先前的乳房x光检查结果来安排。gydF4y2Ba

卵巢癌gydF4y2Ba

WHI雌激素加黄体酮亚研究报告了卵巢癌风险增加的统计无显著性。平均随访5.6年后，CE + MPA组与安慰剂组相比卵巢癌的相对风险为1.58 [95% CI, 0.77-3.24]。CE + MPA与安慰剂的绝对风险分别为每10,000名女性年4例和3例。gydF4y2Ba^7gydF4y2Ba

对17项前瞻性和35项回顾性流行病学研究的荟萃分析发现，使用激素治疗更年期症状的妇女患卵巢癌的风险增加。主要分析采用病例对照，包括来自17项前瞻性研究的12110例癌症病例。与目前使用激素治疗相关的相对风险为1.41(95%可信区间[CI] 1.32至1.50);暴露时间的风险估计没有差异(癌症诊断前使用时间少于5年[中位数为3年]vs大于5年[中位数为10年])。目前和近期联合使用(癌症诊断前5年内停止使用)的相对风险为1.37 (95% CI 1.271.48)，单独使用雌激素和雌激素加黄体酮产品的风险均显著升高。然而，与卵巢癌风险增加相关的激素治疗的确切持续时间尚不清楚。gydF4y2Ba

可能的痴呆gydF4y2Ba

在WHI的WHIMS雌激素单独辅助研究中，2947名65至79岁的子宫切除妇女被随机分配到每日单独服用CE (0.625 mg)或安慰剂组。gydF4y2Ba

经过平均5.2年的随访，单独使用雌激素组的28名妇女和安慰剂组的19名妇女被诊断出可能患有痴呆症。单独使用ce与安慰剂相比，可能发生痴呆的相对风险为1.49 (95% CI, 0.83-2.66)。单独使用ce与安慰剂的绝对痴呆风险分别为37例/ 10000女性年和25例/ 10000女性年gydF4y2Ba^8gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba,gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在WHIMS雌激素加黄体酮辅助研究中，4532名65至79岁的绝经后妇女被随机分配到每日CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)或安慰剂组。平均随访4年后，CE + MPA组的40名女性和安慰剂组的21名女性被诊断出可能患有痴呆。与安慰剂相比，CE + MPA组可能发生痴呆的相对风险为2.05 (95% CI, 1.21-3.48)。CE + MPA组与安慰剂组发生痴呆的绝对风险分别为45例/ 10000女性年和22例/ 10000女性年gydF4y2Ba^8gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba,gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

当WHIMS单雌激素和雌激素加黄体酮辅助研究中两个人群的数据按照WHIMS方案的计划汇总时，报告的可能痴呆的总体相对风险为1.76 (95% CI, 1.19-2.60)。由于两项辅助研究都是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后女性gydF4y2Ba^8gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba,gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

胆囊疾病gydF4y2Ba

据报道，接受雌激素治疗的绝经后妇女需要手术的胆囊疾病风险增加2- 4倍。gydF4y2Ba

血钙过多gydF4y2Ba

雌激素的使用可能导致患有乳腺癌和骨转移的妇女出现严重的高钙血症。如果发生高钙血症，应停止用药，并采取适当措施降低血钙水平。gydF4y2Ba

视觉异常gydF4y2Ba

在接受雌激素治疗的患者中有视网膜血管血栓的报道。如果突然出现部分或完全视力丧失，或突然出现突出、复视或偏头痛，应停药等待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，应永久停用雌激素。gydF4y2Ba

未做子宫切除术的妇女加用黄体酮gydF4y2Ba

研究表明，在一个雌激素给药周期中添加黄体酮10天或更长时间，或在一个连续的治疗方案中每天使用雌激素，比单独使用雌激素治疗诱导的子宫内膜增生的发生率要低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。gydF4y2Ba

然而，与单独使用雌激素相比，黄体酮与雌激素联合使用可能存在风险。其中包括增加患乳腺癌的风险。gydF4y2Ba

血压升高gydF4y2Ba

在少数病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特殊反应。在一项大型、随机、安慰剂对照的临床试验中，没有发现雌激素对血压的普遍影响。gydF4y2Ba

高甘油三酯血症gydF4y2Ba

对于先前存在高甘油三酯血症的妇女，雌激素治疗可能与血浆甘油三酯升高导致胰腺炎有关。如果发生胰腺炎，考虑停止治疗。gydF4y2Ba

肝功能损害和/或胆汁淤积性黄疸病史gydF4y2Ba

肝功能受损的患者雌激素可能代谢不良。对于既往使用雌激素或怀孕有过胆汁淤积性黄疸病史的妇女，应谨慎对待，如果复发，应停药。gydF4y2Ba

甲状腺功能减退gydF4y2Ba

雌激素管理导致甲状腺结合球蛋白(TBG)水平升高。甲状腺功能正常的女性可以通过分泌更多的甲状腺激素来补偿增加的TBG，从而维持游离TgydF4y2Ba_4gydF4y2Ba和TgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba血药浓度正常。依赖甲状腺激素替代疗法同时接受雌激素的妇女可能需要增加甲状腺替代疗法的剂量。这些妇女应监测甲状腺功能，使其游离甲状腺激素水平保持在可接受的范围内。gydF4y2Ba

液体潴留gydF4y2Ba

雌激素可引起一定程度的液体潴留。患有可能受此因素影响的疾病(如心脏或肾脏损伤)的妇女在单独使用雌激素时需要仔细观察。gydF4y2Ba

低钙血症gydF4y2Ba

有甲状旁腺功能减退症的妇女应谨慎使用雌激素治疗，因为雌激素引起的低钙血症可能发生。gydF4y2Ba

子宫内膜异位症加重gydF4y2Ba

病例恶性转化的残余子宫内膜植入物已报道在妇女治疗后子宫切除术与单独雌激素治疗。对于已知子宫切除术后残留子宫内膜异位症的妇女，应考虑添加黄体酮。gydF4y2Ba

遗传性血管性水肿gydF4y2Ba

外源性雌激素可加重遗传性血管性水肿妇女的血管性水肿症状。gydF4y2Ba

其他情况恶化gydF4y2Ba

雌激素治疗可能导致哮喘、糖尿病、癫痫、偏头痛、卟啉症、系统性红斑狼疮和肝血管瘤的恶化，有这些情况的妇女应谨慎使用。gydF4y2Ba

光敏性gydF4y2Ba

diigel涂抹部位直接暴露在阳光下的效果尚未在临床试验中得到评估。gydF4y2Ba

防晒霜和局部解决方案的应用gydF4y2Ba

使用其他经批准的外用雌激素凝胶产品进行的研究表明，防晒霜有可能改变外用雌激素凝胶的全身暴露。gydF4y2Ba

防晒霜和其他外用洗剂对全身暴露于Divigel的影响尚未在临床试验中进行评估。gydF4y2Ba

醇基凝胶的可燃性gydF4y2Ba

基于酒精的凝胶是易燃的。gydF4y2Ba

避免火，火焰，或吸烟，直到凝胶已干。gydF4y2Ba

在凝胶完全干燥之前，不建议用衣服或其他障碍物遮挡局部用药区域。gydF4y2Ba

雌二醇转移的可能性和洗涤的影响gydF4y2Ba

有一个潜在的药物转移，从一个人到另一个人身接触迪维格尔应用地点。在一项评估女性接触者对男性的转移性的研究中，男性受试者的雌二醇水平高于基线;然而，本研究的可转移性程度尚无定论。在凝胶完全干燥之前，建议患者避免与其他受试者皮肤接触。涂抹部位应在干燥后覆盖(遮盖)。gydF4y2Ba

应用后1小时用肥皂和水清洗应用部位，使平均24小时总雌二醇暴露减少30%至38%。因此，患者在使用后至少一小时内不要清洗涂抹部位。gydF4y2Ba

实验室测试gydF4y2Ba

血清促卵泡激素(FSH)和雌二醇水平在中度至重度血管舒缩症状的治疗中没有被证明是有用的。gydF4y2Ba

药物-实验室测试相互作用gydF4y2Ba

加速凝血酶原时间，部分凝血活酶时间，血小板聚集时间;血小板计数增高;因子II、VII抗原、VIII抗原、VIII凝血活性、IX、X、XII、VII-X复合体、II-VII-X复合体和β -血栓球蛋白增加;抗Xa因子和抗凝血酶III水平降低，抗凝血酶III活性降低;纤维蛋白原水平和纤维蛋白原活性增高;纤溶酶原抗原和活性增加。gydF4y2Ba

甲状腺结合球蛋白(TBG)水平升高导致循环总甲状腺激素水平升高，如蛋白结合碘(PBI)测量gydF4y2Ba_4gydF4y2Ba水平(通过柱或放射免疫测定)或TgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba放射免疫测定。TgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba树脂吸收减少，反映了升高的TBG。免费的TgydF4y2Ba_4gydF4y2Ba和自由TgydF4y2Ba_3.gydF4y2Ba浓度不变。接受甲状腺替代疗法的妇女可能需要更高剂量的甲状腺激素。gydF4y2Ba

其他结合蛋白可能在血清中升高，例如，皮质类固醇结合球蛋白(CBG)，性激素结合球蛋白(SHBG)，分别导致循环总皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度，如睾酮和雌二醇，可能会降低。其他血浆蛋白可能升高(血管紧张素原/肾素底物、α -抗胰蛋白酶、铜蓝蛋白)。gydF4y2Ba

血浆高密度脂蛋白(HDL)和高密度脂蛋白增高gydF4y2Ba_2gydF4y2Ba胆固醇亚组分浓度，降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度，增加甘油三酯水平。gydF4y2Ba

葡萄糖耐量受损。gydF4y2Ba

患者咨询信息gydF4y2Ba

建议患者阅读fda批准的患者标签(gydF4y2Ba患者信息和使用说明gydF4y2Ba）.gydF4y2Ba

阴道出血gydF4y2Ba

告知绝经后妇女尽快向保健提供者报告阴道出血的重要性[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

单独雌激素治疗可能出现的严重不良反应gydF4y2Ba

告知绝经后妇女单独使用雌激素治疗可能出现的严重不良反应，包括心血管疾病、恶性肿瘤和可能的痴呆[见]gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

单独雌激素治疗可能发生的不太严重但更常见的不良反应gydF4y2Ba

告知绝经后妇女单独使用雌激素可能出现的不太严重但常见的不良反应，如子宫出血、乳房压痛、阴道真菌病、鼻咽炎和上呼吸道感染。gydF4y2Ba

临床前毒理学gydF4y2Ba

致癌，诱变，生育障碍gydF4y2Ba

在某些动物物种中，长期持续服用天然和合成雌激素会增加乳腺癌、子宫癌、子宫颈癌、阴道癌、睾丸癌和肝癌的发生频率。gydF4y2Ba

特定人群使用gydF4y2Ba

怀孕gydF4y2Ba

风险概述gydF4y2Ba

Divigel不适用于妊娠期。没有关于孕妇使用Divigel的数据;然而，流行病学研究和荟萃分析没有发现在怀孕前或怀孕早期使用联合激素避孕药(雌激素和黄体酮)后生殖器或非生殖器出生缺陷(包括心脏异常和肢体减少缺陷)的风险增加。gydF4y2Ba

泌乳gydF4y2Ba

风险概述gydF4y2Ba

Divigel不适用于有生殖潜力的女性。雌激素存在于母乳中，可以减少哺乳期女性的产奶量。这种减少可以在任何时候发生，但一旦母乳喂养建立起来就不太可能发生。gydF4y2Ba

儿童使用gydF4y2Ba

Divigel不适用于儿童。尚未在儿科人群中进行临床研究。gydF4y2Ba

老年使用gydF4y2Ba

没有足够数量的老年妇女参与使用Divigel的研究，以确定65岁以上的妇女对Divigel的反应是否与年轻受试者不同。gydF4y2Ba

妇女健康倡议研究gydF4y2Ba

在WHI单独雌激素亚组研究中(每日CE [0.625 mg]单独与安慰剂对照)，65岁以上女性中风的相对风险更高gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在WHI雌激素加黄体酮亚研究中(每日CE [0.625 mg]加MPA [2.5 mg]与安慰剂相比)，65岁以上女性发生非致命性中风和浸润性乳腺癌的相对风险更高[见]gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

妇女健康倡议记忆研究gydF4y2Ba

在WHIMS对65至79岁绝经后妇女的辅助研究中，与安慰剂相比，接受单独雌激素或雌激素加黄体酮治疗的妇女患痴呆的风险增加gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba,gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

由于两项辅助研究都是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后女性gydF4y2Ba^8gydF4y2Ba(见gydF4y2Ba警告和注意事项gydF4y2Ba,gydF4y2Ba临床研究gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba

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过量gydF4y2Ba

雌激素过量可引起妇女恶心、呕吐、乳房压痛、腹痛、嗜睡、疲劳和退断性出血。过量用药的治疗包括停用迪维格尔治疗并给予适当的症状治疗。gydF4y2Ba

禁忌症gydF4y2Ba

有下列情况的妇女不应使用Divigel:gydF4y2Ba

• 未确诊的异常生殖器出血gydF4y2Ba
• 已知、怀疑或有乳腺癌病史gydF4y2Ba
• 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤gydF4y2Ba
• 活动性深静脉血栓、PE或这些病史gydF4y2Ba
• 活动性动脉血栓栓塞性疾病(例如，中风和心肌梗死)，或有这些病史gydF4y2Ba
• 已知对Divigel有过敏反应或血管性水肿gydF4y2Ba
• 已知的肝脏损伤或疾病gydF4y2Ba
• 已知的蛋白C，蛋白S，或抗凝血酶缺乏，或其他已知的血栓性疾病gydF4y2Ba

临床药理学gydF4y2Ba

Divigel通过局部应用将雌二醇(人类卵巢分泌的主要雌激素激素)输送到体循环，从而提供雌激素治疗。gydF4y2Ba

作用机制gydF4y2Ba

内源性雌激素在很大程度上负责女性生殖系统和第二性征的发育和维持。尽管循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中，雌二醇是细胞内主要的人类雌激素，在受体水平上比其代谢物雌酮和雌三醇更有效。gydF4y2Ba

正常月经周期的成年女性雌激素的主要来源是卵巢卵泡，根据月经周期的不同，卵泡每天分泌70至500微克雌二醇。绝经后，大多数内源性雌激素是由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮转化为外周组织中的雌酮而产生的。因此，雌酮和硫酸盐缀合形式，硫酸雌酮，是绝经后妇女中最丰富的循环雌激素。gydF4y2Ba

雌激素通过与雌激素反应组织中的核受体结合而起作用。到目前为止，已经确定了两种雌激素受体。这些在不同组织间的比例不同。gydF4y2Ba

循环雌激素通过负反馈机制调节垂体促性腺激素、促黄体生成素(LH)和促卵泡刺激素的分泌。雌激素的作用是降低绝经后妇女体内这些激素的升高水平。gydF4y2Ba

药效学gydF4y2Ba

目前，还没有已知的Divigel的药效学数据。gydF4y2Ba

药物动力学gydF4y2Ba

吸收gydF4y2Ba

雌二醇通过一个被动吸收过程扩散穿过完整的皮肤并进入体循环，通过角质层的扩散是速率限制因素。gydF4y2Ba

在一项为期14天的1期多剂量研究中，Divigel在每日一次给药至右侧或左侧大腿上部皮肤后，证明了AUC0-24和Cmax在稳定状态下的线性和近似剂量正比的雌二醇药代动力学(表2)。gydF4y2Ba

表2:雌二醇的平均(%CV)药代动力学参数(基线未校正)在连续多次每日剂量的Divigel 0.1%后的第14天gydF4y2Ba

参数(单位)gydF4y2Ba	迪格尔0.25 ggydF4y2Ba	迪格尔0.5克gydF4y2Ba	Divigel 1.0 ggydF4y2Ba
AUC0-24 (pg•h /毫升)gydF4y2Ba	236 (94)gydF4y2Ba	504 (149)gydF4y2Ba	732 (81)gydF4y2Ba
Cmax (pg / ml)gydF4y2Ba	14.7 (84)gydF4y2Ba	28.4 (139)gydF4y2Ba	51.5 (86)gydF4y2Ba
Cavg (pg / ml)gydF4y2Ba	9.8 (92)gydF4y2Ba	21 (148)gydF4y2Ba	30.5 (81)gydF4y2Ba
达峰时间* (h)gydF4y2Ba	16 (0, 72)gydF4y2Ba	10 (0, 72)gydF4y2Ba	8 (0, 48)gydF4y2Ba
E2: E1比gydF4y2Ba	0.42gydF4y2Ba	0.65gydF4y2Ba	0.65gydF4y2Ba
*中位数(最小，最大)。gydF4y2Ba

雌二醇的稳定血清浓度在每日将Divigel涂抹于大腿上部皮肤后的第12天达到。在第14天每日给药一次后的平均血清雌二醇水平(SD)见图1。gydF4y2Ba

图1:连续多次每日给药0.1%迪维格尔后第14天的平均(SD)血清雌二醇浓度(未经基线校正的值)gydF4y2Ba

防晒霜和其他外用乳液对全身暴露于Divigel的影响尚未得到评估。使用经批准的外用雌激素凝胶产品进行的研究表明，防晒霜有可能改变外用雌激素凝胶的全身暴露。gydF4y2Ba

分布gydF4y2Ba

外源性雌激素的分布与内源性雌激素相似。雌激素在体内分布广泛，通常在性激素靶器官中浓度较高。雌激素在血液中循环，主要与SHBG和白蛋白结合。gydF4y2Ba

新陈代谢gydF4y2Ba

外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中。这些转变主要发生在肝脏。雌二醇可逆地转化为雌酮，两者都可以转化为雌三醇，雌三醇是一种主要的尿液代谢物。雌激素也通过肝脏中的硫酸根和葡萄糖醛酸缀合物、缀合物进入肠道的胆汁分泌、肠内水解和再吸收进行肠肝再循环。在绝经后妇女中，很大一部分循环中的雌激素以硫酸盐缀合物的形式存在，尤其是硫酸雌酮，它是形成更活跃的雌激素的循环储存库。gydF4y2Ba

虽然临床意义尚未确定，但Divigel的雌二醇不进行首过代谢，雌二醇与雌二醇的比值稳定在0.42 ~ 0.65之间。gydF4y2Ba

排泄gydF4y2Ba

雌二醇、雌酮和雌三醇随葡萄糖醛酸盐和硫酸盐缀合物随尿液排出。雌二醇的表观终末半衰期在服用Divigel后约为10小时。gydF4y2Ba

特定人群使用gydF4y2Ba

没有在特定人群中进行药代动力学研究，包括肾或肝损害患者。gydF4y2Ba

潜在的雌二醇转移gydF4y2Ba

在健康的绝经后妇女中评估雌二醇转移的效果，这些妇女局部应用1.0 g Divigel(单剂量)在一条大腿上。在涂抹凝胶1小时和8小时后，他们与伴侣进行大腿与手臂的直接接触15分钟。虽然在男性受试者中发现雌二醇水平高于基线水平，但该研究的可转移性程度尚无定论。gydF4y2Ba

洗涤效果gydF4y2Ba

16名健康绝经后妇女在200 cm处涂抹1.0 g迪维格尔后，测定了涂抹部位清洗对皮肤表面水平和血清雌二醇浓度的影响gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba大腿部位。应用后1小时用肥皂和水清洗应用部位，从皮肤表面去除所有可检测到的雌二醇，导致平均24小时总雌二醇暴露减少30%至38%。gydF4y2Ba

临床研究gydF4y2Ba

对血管舒缩症状的影响gydF4y2Ba

一项随机、双盲、安慰剂对照试验评估了495名绝经后妇女服用三种不同剂量Divigel治疗血管舒缩症状12周的疗效(86.5% White;10.1%黑人)年龄在34至89岁之间(平均年龄54.6岁)，在基线(治疗前2周)每周至少有50次中度至重度潮热。受试者将安慰剂、Divigel 0.25 g (0.25 mg雌二醇)、Divigel 0.5 g (0.5 mg雌二醇)或Divigel 1.0 g (1.0 mg雌二醇)每日一次应用于大腿。在第4周，与安慰剂相比，每天0.5 g和每天1.0 g的Divigel剂量在中度至重度潮热的中位每日频率和中位每日严重程度上的降低具有统计学意义。与安慰剂相比，Divigel 0.25 g /天剂量的中位数每日频率和中位数每日严重程度的统计学显著降低延迟至第7周。在第12周，与安慰剂相比，三种Divigel剂量(0.25 g /天，0.5 g /天和1.0 g /天)的潮热的中位数每日频率和严重程度有统计学意义上的显著降低。结果见表3。gydF4y2Ba

表3:Divigel投资期间(ITT人群)潮热的每日中位数频率和严重程度从基线变化的总结gydF4y2Ba

	DivigelgydF4y2Ba			安慰剂gydF4y2Ba
评价gydF4y2Ba	0.25克/天gydF4y2Ba	05.克/ daggydF4y2Ba	1.0克/天gydF4y2Ba
	N = 121gydF4y2Ba	N = 119gydF4y2Ba	N = 124gydF4y2Ba	N = 124gydF4y2Ba
每日潮热的频率gydF4y2Ba
基线值gydF4y2Ba	9.72gydF4y2Ba	9.24gydF4y2Ba	9.64gydF4y2Ba	9.32gydF4y2Ba
中位数变化:第4周gydF4y2Ba	-5.00gydF4y2Ba	-5.73gydF4y2Ba	-7.20gydF4y2Ba	-3.63gydF4y2Ba
假定值gydF4y2Ba__gydF4y2Ba	0.132gydF4y2Ba	0.011gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
中位数变化:第7周gydF4y2Ba	-6.62gydF4y2Ba	-7.14gydF4y2Ba	-7.71gydF4y2Ba	-4.37gydF4y2Ba
假定值gydF4y2Ba__gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
中位数变化:Week12gydF4y2Ba	-6.88gydF4y2Ba	-7.29gydF4y2Ba	-8.35gydF4y2Ba	-4.48gydF4y2Ba
假定值gydF4y2Ba__gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
每日潮热的严重程度gydF4y2Ba
基线值gydF4y2Ba	2.52gydF4y2Ba	2.51gydF4y2Ba	2.52gydF4y2Ba	2.54gydF4y2Ba
中位数变化:第4周gydF4y2Ba	-0.07gydF4y2Ba	-0.18gydF4y2Ba	-0.47gydF4y2Ba	-0.04gydF4y2Ba
假定值gydF4y2Ba__gydF4y2Ba	0.283gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
中位数变化:第7周gydF4y2Ba	-0.24gydF4y2Ba	-0.46gydF4y2Ba	-1.06gydF4y2Ba	-0.06gydF4y2Ba
假定值gydF4y2Ba__gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
中位数变化:Week12gydF4y2Ba	-0.33gydF4y2Ba	-0.56gydF4y2Ba	-1.69gydF4y2Ba	-0.13gydF4y2Ba
假定值gydF4y2Ba__gydF4y2Ba	0.021gydF4y2Ba	0.002gydF4y2Ba	< 0.001gydF4y2Ba
__gydF4y2Bap值从van Elteren’s检验通过合并进入分层，中位数变化比较显著gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05。gydF4y2Ba

妇女健康倡议研究gydF4y2Ba

的gydF4y2BaWHIgydF4y2Ba约有27,000人参加，主要是健康的gydF4y2Ba绝经后gydF4y2Ba在两项亚研究中评估每日口服CE (0.625 mg)单独或联合MPA (2.5 mg)与安慰剂在预防某些慢性疾病方面的风险和益处。主要终点是gydF4y2Ba冠心病gydF4y2Ba(定义为非致死性心肌梗死、沉默性心肌梗死和冠心病死亡)，伴有侵袭性gydF4y2Ba乳腺癌gydF4y2Ba作为主要的不良后果。“全球指数”包括冠心病、浸润性乳腺癌、gydF4y2Ba中风gydF4y2Ba、PE、gydF4y2Ba子宫内膜癌gydF4y2Ba(仅在CE + MPA子研究中)，gydF4y2Ba结肠直肠癌gydF4y2Ba，gydF4y2Ba髋部骨折gydF4y2Ba或因其他原因死亡。这些亚研究没有评估CE单独或CE加MPA对绝经期症状的影响。gydF4y2Ba

WHI雌激素单独亚研究gydF4y2Ba

WHI单雌激素亚组研究被提前终止，因为观察到卒中风险增加，并且认为在预定的主要终点无法获得关于单雌激素的风险和益处的进一步信息。雌激素单独亚研究的结果包括10739名女性(平均年龄63岁，50 - 79岁;75.3%白人，15.1%黑人，6.1%西班牙裔，3.6%其他)，平均随访7.1年，见表4。gydF4y2Ba

表4:WHI中雌激素单独亚研究的相对和绝对风险gydF4y2Ba^{一个gydF4y2Ba}

事件gydF4y2Ba	相对风险gydF4y2Ba CE vs.PlacebogydF4y2Ba (95% nCIgydF4y2BabgydF4y2Ba）gydF4y2Ba	CEgydF4y2Ba n = 5310gydF4y2Ba	安慰剂gydF4y2Ba n = 5429gydF4y2Ba
		每万名女性年的绝对风险gydF4y2Ba
冠心病事件gydF4y2BacgydF4y2Ba	0.95 (0.78 - -1.16)gydF4y2Ba	54gydF4y2Ba	57gydF4y2Ba
非致死性心肌梗死gydF4y2BacgydF4y2Ba	0.91 (0.73 - -1.14)gydF4y2Ba	40gydF4y2Ba	43gydF4y2Ba
冠心病死亡gydF4y2BacgydF4y2Ba	1.01 (0.71 - -1.43)gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba
所有的中风gydF4y2BacgydF4y2Ba	1.33 (1.05 - -1.68)gydF4y2Ba	45gydF4y2Ba	33gydF4y2Ba
缺血性中风gydF4y2BacgydF4y2Ba	1.55 (1.19 - -2.01)gydF4y2Ba	38gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba
深静脉血栓gydF4y2Bac, dgydF4y2Ba	1.47 (1.06 - -2.06)gydF4y2Ba	23gydF4y2Ba	15gydF4y2Ba
Pulmanory栓塞gydF4y2BacgydF4y2Ba	1.37 (0.90 - -2.07)gydF4y2Ba	14gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba
浸润性乳腺癌gydF4y2BacgydF4y2Ba	0.80 (0.62 - -1.04)gydF4y2Ba	28gydF4y2Ba	34gydF4y2Ba
结肠直肠癌gydF4y2BaegydF4y2Ba	1.08 (0.75 - -1.55)gydF4y2Ba	17gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba
髋部骨折gydF4y2BacgydF4y2Ba	0.65 (0.45 - -0.94)gydF4y2Ba	12gydF4y2Ba	19gydF4y2Ba
椎建筑gydF4y2Bac, dgydF4y2Ba	0.64 (0.44 - -0.93)gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba	18gydF4y2Ba
下臂/手腕骨折gydF4y2Bac, dgydF4y2Ba	0.58 (0.47 - -0.72)gydF4y2Ba	35gydF4y2Ba	59gydF4y2Ba
总建筑gydF4y2Bac, dgydF4y2Ba	0.71 (0.64 - -0.80)gydF4y2Ba	144gydF4y2Ba	197gydF4y2Ba
因其他原因死亡gydF4y2Bae, fgydF4y2Ba	1.08 (0.88 - -1.32)gydF4y2Ba	53gydF4y2Ba	50gydF4y2Ba
总体死亡率gydF4y2Bac, dgydF4y2Ba	1.04 (0.88 - -1.22)gydF4y2Ba	79gydF4y2Ba	75gydF4y2Ba
全球指数gydF4y2BaggydF4y2Ba	1.02 (0.91 - -1.13)gydF4y2Ba	206gydF4y2Ba	201gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba改编自许多WHI出版物。卫生倡议的出版物可在www.nhlbi.nih.gov/whi上查阅。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba名义置信区间未调整的多个外观和多个比较。gydF4y2Ba cgydF4y2Ba结果基于平均随访7.1年的中央裁决数据。gydF4y2Ba dgydF4y2Ba不包括在“全球指数”。gydF4y2Ba egydF4y2Ba结果是基于平均6.8年的随访。gydF4y2Ba fgydF4y2Ba除乳腺癌或结直肠癌、明确或可能的冠心病、PE或脑血管疾病以外的所有死亡。gydF4y2Ba ggydF4y2Ba这些事件的一个子集被合并成一个“全局指数”，定义为最早发生冠心病事件、浸润性乳腺癌、中风、肺栓塞、结直肠癌、髋部骨折或其他原因导致的死亡。gydF4y2Ba

对于那些纳入WHI“全球指数”达到统计学意义的结果，单独接受ce治疗的组每10,000名妇女年的绝对超额风险是12例中风，而每10,000名妇女年的绝对风险降低是7例髋部骨折。gydF4y2Ba^9gydF4y2Ba“全球指数”中包含的事件的绝对超额风险为每10,000名女性年5次。在全因死亡率方面，两组之间没有差异。gydF4y2Ba

在平均随访7.1年后，雌激素单独亚研究的最终中央裁决结果显示，与安慰剂相比，单独接受ce治疗的女性原发性冠心病事件(非致死性心肌梗死、无症状性心肌梗死和冠心病死亡)和浸润性乳腺癌发生率没有总体差异。gydF4y2Ba

在平均7.1年的随访后，来自雌激素单独亚研究的卒中事件的中央裁决结果显示，与安慰剂相比，单独接受ce治疗的女性在卒中亚型或严重程度(包括致命卒中)的分布上没有显著差异。单独使用雌激素会增加缺血性中风的风险，并且在所有被检查的妇女亚组中都存在这种额外的风险。gydF4y2Ba^10gydF4y2Ba

相对于绝经的开始，单独雌激素治疗的开始时间可能会影响总体的风险获益情况。WHI按年龄分层的单独雌激素亚研究显示，在50至59岁的女性中，冠心病风险降低的趋势不显著gydF4y2Ba[危险比(HR) 0.63 (95% CI, 0.36-1.09)]和总死亡率[HR 0.71 (95% CI, 0.46 - 1.11)]。gydF4y2Ba

WHI雌激素加黄体酮亚研究gydF4y2Ba

WHI雌激素加黄体酮亚组研究提前终止。根据预先设定的停药规则，在平均5.6年的治疗随访后，乳腺癌和心血管事件风险的增加超过了“全球指数”中规定的益处。“全球指数”中包含的事件的绝对超额风险为每10,000名妇女年19例。gydF4y2Ba

对于那些纳入WHI“全球指数”并在5.6年随访后达到统计学意义的结果，在接受CE + MPA治疗的组中，每10,000名妇女年的绝对额外风险是7例冠心病事件，8例中风，10例pe和8例浸润性乳腺癌，而每10,000名妇女年的绝对风险降低是6例结直肠癌和5例髋部骨折。gydF4y2Ba

CE + MPA子研究的结果包括16608名女性(平均63岁，50 - 79岁;83.9%为白人，6.8%为黑人，5.4%为西班牙裔，3.9%为其他)，见表5。这些结果反映了平均5.6年随访后的中央裁决数据。gydF4y2Ba

表5:WHI的雌激素加黄体酮亚研究中平均5.6年的相对和绝对风险gydF4y2Ba^{a、bgydF4y2Ba}

事件gydF4y2BacgydF4y2Ba	相对风险gydF4y2Ba CE / MPA vs.PlacebogydF4y2Ba (95% nCIgydF4y2BacgydF4y2Ba）gydF4y2Ba	CE / MPAgydF4y2Ba N = 8506gydF4y2Ba	安慰剂gydF4y2Ba n = 8102gydF4y2Ba
		每万名女性年的绝对风险gydF4y2Ba
冠心病事件gydF4y2Ba	1.23 (0.99 - -1.53)gydF4y2Ba	41gydF4y2Ba	34gydF4y2Ba
Non-fatalMIgydF4y2Ba	1.28 (1.00 - -1.63)gydF4y2Ba	31gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba
冠心病死亡gydF4y2Ba	1.10 (0.70 - -1.75)gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba
所有的中风gydF4y2Ba	1.31 (1.03 - -1.68)gydF4y2Ba	33gydF4y2Ba	25gydF4y2Ba
缺血性中风gydF4y2Ba	1.44 (1.09 - -1.90)gydF4y2Ba	26gydF4y2Ba	18gydF4y2Ba
深静脉血栓gydF4y2BadgydF4y2Ba	1.95 (1.43 - -2.67)gydF4y2Ba	26gydF4y2Ba	13gydF4y2Ba
肺栓塞gydF4y2Ba	2.13 (1.45 - -3.11)gydF4y2Ba	18gydF4y2Ba	8gydF4y2Ba
浸润性乳腺癌gydF4y2BaegydF4y2Ba	1.24 (1.01 - -1.54)gydF4y2Ba	41gydF4y2Ba	33gydF4y2Ba
结肠直肠癌gydF4y2Ba	0.61 (0.42 - -0.87)gydF4y2Ba	10gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba
子宫内膜癌gydF4y2BadgydF4y2Ba	0.81 (0.48 - -1.36)gydF4y2Ba	6gydF4y2Ba	7gydF4y2Ba
子宫颈癌gydF4y2BadgydF4y2Ba	1.44 (0.47 - -4.42)gydF4y2Ba	2gydF4y2Ba	1gydF4y2Ba
髋部骨折gydF4y2Ba	0.67 (0.47 - -0.96)gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba	16gydF4y2Ba
椎建筑gydF4y2BadgydF4y2Ba	0.65 (0.46 - -0.92)gydF4y2Ba	11gydF4y2Ba	17gydF4y2Ba
下臂/手腕骨折gydF4y2BadgydF4y2Ba	0.71 (0.59 - -0.85)gydF4y2Ba	44gydF4y2Ba	62gydF4y2Ba
总建筑gydF4y2BadgydF4y2Ba	0.76 (0.69 - -0.83)gydF4y2Ba	152gydF4y2Ba	199gydF4y2Ba
总体死亡率gydF4y2BafgydF4y2Ba	1.00 (0.83 - -1.19)gydF4y2Ba	52gydF4y2Ba	52gydF4y2Ba
全球指数gydF4y2BaggydF4y2Ba	1.13 (1.02 - -1.25)gydF4y2Ba	184gydF4y2Ba	165gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba改编自许多WHI出版物。卫生倡议的出版物可在www.nhlbi.nih.gov/whi上查阅。gydF4y2Ba bgydF4y2Ba结果是基于中央裁决的数据gydF4y2Ba cgydF4y2Ba名义置信区间未调整的多个外观和多个比较。gydF4y2Ba dgydF4y2Ba不包括在“全球指数”。gydF4y2Ba egydF4y2Ba包括转移性和非转移性乳腺癌，原位乳腺癌除外。gydF4y2Ba fgydF4y2Ba除乳腺癌或结直肠癌、明确或可能的冠心病、PE或脑血管疾病以外的所有死亡。gydF4y2Ba ggydF4y2Ba这些事件的一个子集被合并成一个“全局指数”，定义为最早发生冠心病事件、浸润性乳腺癌、中风、肺栓塞、结直肠癌、髋部骨折或其他原因导致的死亡。gydF4y2Ba

雌激素加的起始时间gydF4y2Ba黄体酮gydF4y2Ba治疗相对于开始gydF4y2Ba更年期gydF4y2Ba可能会影响整体风险收益概况。WHI按年龄分层的雌激素加黄体酮亚研究显示，在50至59岁的妇女中，总体死亡率风险降低的趋势不显著gydF4y2Ba[HR 0.69 (95% CI, 0.44-1.07)]。gydF4y2Ba

妇女健康倡议记忆研究gydF4y2Ba

WHI的WHIMS雌激素辅助研究招募了2,947名65至79岁的健康绝经后子宫切除妇女(45%为65至69岁，36%为70至74岁，19%为75岁及以上)，以评估每日单独服用CE (0.625 mg)对可能的发病率的影响gydF4y2Ba痴呆gydF4y2Ba(主要结局)与安慰剂相比。gydF4y2Ba

在平均5.2年的随访后，ce单独治疗与安慰剂相比可能发生痴呆的相对风险为1.49 (95% CI, 0.83-2.66)。单独使用ce与安慰剂的绝对痴呆风险分别为37例/ 10000女性年和25例/ 10000女性年。包括本研究中定义的可能痴呆gydF4y2Ba阿尔茨海默病gydF4y2Ba(广告),gydF4y2Ba血管性痴呆gydF4y2Ba(VaD)和混合型(同时具有AD和VaD的特征)。在治疗组和安慰剂组中，最常见的痴呆类型是AD。由于这项辅助研究是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后妇女gydF4y2Ba警告和gydF4y2Ba预防措施gydF4y2Ba,gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

WHIMS雌激素加黄体酮辅助研究纳入了4532名65岁及以上的主要健康绝经后妇女(47%为65至69岁，35%为70至74岁，18%为75岁及以上)，以评估每日CE (0.625 mg)加MPA (2.5 mg)与安慰剂相比对可能的痴呆发生率(主要结局)的影响。gydF4y2Ba

平均随访4年后，与安慰剂相比，CE + MPA组可能发生痴呆的相对风险为2.05 (95% CI, 1.21-3.48)。CE + MPA组与安慰剂组的绝对痴呆风险分别为45 / 10000女性年和22 / 10000女性年。本研究定义的可能痴呆包括AD、VaD和混合型(同时具有AD和VaD的特征)。在治疗组和安慰剂组中，最常见的痴呆类型是AD。由于这项辅助研究是在65至79岁的女性中进行的，因此尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后妇女gydF4y2Ba警告和gydF4y2Ba预防措施gydF4y2Ba,gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

当这两个人群的数据按照WHIMS方案的计划汇总时，报告的可能痴呆的总体相对风险为1.76 (95% CI, 1.19-2.60)。在治疗的第一年，两组之间的差异变得明显。目前尚不清楚这些发现是否适用于较年轻的绝经后妇女gydF4y2Ba警告和gydF4y2Ba预防措施gydF4y2Ba,gydF4y2Ba特定人群使用gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

参考文献gydF4y2Ba

9.gydF4y2Ba杰克逊gydF4y2BaRD，等。结合马雌激素对绝经后乳腺癌患者骨折和骨密度的影响gydF4y2Ba子宫切除术gydF4y2Ba:研究结果gydF4y2Ba妇女健康倡议gydF4y2Ba随机试验。gydF4y2BaJ骨矿资源。gydF4y2Ba2006; 21:817 - 828。gydF4y2Ba

10.Hendrix SL等。结合马雌激素对妇女健康倡议中风的影响。gydF4y2Ba循环gydF4y2Ba．2006; 113:2425 - 2434。gydF4y2Ba

患者信息gydF4y2Ba

DivigelgydF4y2Ba^®gydF4y2Ba
(雌二醇凝胶)0.1%gydF4y2Ba

在您开始使用Divigel之前，请阅读此患者信息传单，并阅读每次重新填写Divigel处方时您得到的内容。可能会有新的消息。这些信息并不能代替你和你的医疗保健提供者谈论你的更年期症状或你的治疗。gydF4y2Ba

迪格尔是什么?gydF4y2Ba

Divigel是一种含有雌性激素雌二醇的药物。Divigel是一种透明，无色，光滑的凝胶，干燥时无味。当应用于皮肤时，雌二醇通过皮肤被吸收到血液中。gydF4y2Ba

Divigel是用来做什么的?gydF4y2Ba

Divigel用于绝经后:gydF4y2Ba

• 减少中度至重度潮热gydF4y2Ba

雌激素是由女性卵巢分泌的激素。女性在45岁到55岁之间，卵巢通常会停止分泌雌激素。体内雌激素水平的下降会导致gydF4y2Ba生活的改变gydF4y2Ba或者更年期(月经周期的结束)。有时，两个卵巢在手术过程中被切除gydF4y2Ba操作gydF4y2Ba之前gydF4y2Ba自然绝经gydF4y2Ba发生。雌激素水平的突然下降会导致gydF4y2Ba手术绝经gydF4y2Ba．"

当雌激素水平开始下降时，一些女性会出现非常不舒服的症状，比如面部、颈部和胸部感到温暖，或者突然感到发热和出汗。gydF4y2Ba潮热gydF4y2Ba或“潮热”)。在一些女性中，症状很轻微，她们不需要雌激素。在其他女性中，症状可能更严重。你和你的医疗保健提供者应该定期讨论你是否还需要迪格尔治疗。gydF4y2Ba

谁不应该使用Divigel?gydF4y2Ba

不要开始使用Divigel，如果你:gydF4y2Ba

• 阴道异常出血gydF4y2Ba
• 目前患有或曾经患过某些癌症gydF4y2Ba

雌激素可能会增加患某些类型癌症的几率，包括乳腺癌或子宫癌。如果您已经或曾经患过癌症，请与您的医疗保健提供者讨论是否应该使用Divigel。gydF4y2Ba

• 中风或心脏病发作gydF4y2Ba
• 目前有或曾经有过血栓gydF4y2Ba
• 目前有或曾经有肝脏问题gydF4y2Ba
• 曾被诊断出出血性疾病gydF4y2Ba
• 对Divigel或它的任何成分过敏吗gydF4y2Ba

请参阅本小册子末尾的Divigel成分列表。gydF4y2Ba

告诉你的医疗保健提供者:gydF4y2Ba

• 如果你有不寻常的阴道出血gydF4y2Ba

绝经后阴道出血可能是子宫癌的警告信号。你的医疗保健提供者应该检查任何不寻常的阴道出血，找出原因。gydF4y2Ba

• 关于你所有的健康问题gydF4y2Ba

如果您有某些情况，您的医疗保健提供者可能需要更仔细地检查您，例如gydF4y2Ba哮喘gydF4y2Ba（gydF4y2Ba喘息gydF4y2Ba)，gydF4y2Ba癫痫gydF4y2Ba(癫痫),gydF4y2Ba糖尿病gydF4y2Ba，gydF4y2Ba偏头痛gydF4y2Ba;gydF4y2Ba子宫内膜异位gydF4y2Ba，gydF4y2Ba红斑狼疮gydF4y2Ba，gydF4y2Ba血管性水肿gydF4y2Ba(面部和舌头肿胀)，心脏和肝脏的问题，gydF4y2Ba甲状腺gydF4y2Ba或者血液中钙含量高的人。gydF4y2Ba

• 关于你服用的所有药物gydF4y2Ba

这包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。一些药物可能会影响Divigel的作用。迪维格尔也可能影响你其他药物的作用。gydF4y2Ba

• 如果你要做手术或者卧床休息gydF4y2Ba

你可能需要停止使用迪格尔。gydF4y2Ba

• 如果你是母乳喂养gydF4y2Ba

迪维格尔中的激素可以进入你的母乳。gydF4y2Ba

我应该如何使用Divigel?gydF4y2Ba

• Divigel应该每天使用一次。gydF4y2Ba
• 服用你的医疗保健提供者推荐的剂量，并告诉他或她该剂量对你有多好。gydF4y2Ba
• 在治疗过程中，雌激素的使用剂量应该尽可能低，而且只在需要的时候使用。gydF4y2Ba

您和您的医疗保健提供者应定期(例如，每3至6个月)讨论您正在服用的剂量以及您是否仍然需要使用Divigel治疗。gydF4y2Ba

如何应用Divigel ?gydF4y2Ba

• Divigel应该每天使用一次，每天大约在同一时间gydF4y2Ba
• 使用Divigel清洁，干燥，不破裂(没有gydF4y2Ba削减gydF4y2Ba或擦伤)皮肤。如果你洗澡或淋浴，一定要在皮肤干燥后使用Divigel。在穿衣或游泳前，涂抹部位应完全干燥gydF4y2Ba
• 将Divigel涂抹在左或右大腿上部。每天在你的左大腿和右大腿之间更换，以帮助防止皮肤刺激gydF4y2Ba

应用:gydF4y2Ba

步骤1:gydF4y2Ba彻底洗净并擦干双手。gydF4y2Ba

步骤2:gydF4y2Ba以舒适的姿势坐着。gydF4y2Ba

步骤3:gydF4y2Ba如图A所示，切开或撕开Divigel包。gydF4y2Ba

图一个gydF4y2Ba

步骤4:gydF4y2Ba如图B所示，用你的拇指和食指将整个包的内容挤压到大腿上部的皮肤上。gydF4y2Ba

图BgydF4y2Ba

步骤5:gydF4y2Ba轻轻地将凝胶薄薄的一层涂抹在大腿上约5 × 7英寸的区域，或如图c所示的两个掌纹上，不需要按摩或摩擦Divigel。gydF4y2Ba

图CgydF4y2Ba

步骤6:gydF4y2Ba让凝胶完全干燥后再包扎。gydF4y2Ba

第七步:gydF4y2Ba把空的迪格尔包扔进垃圾桶。gydF4y2Ba

第八步:gydF4y2Ba使用Divigel后立即用肥皂和水洗手，去除任何残留的凝胶，减少将Divigel传染给其他人的机会。gydF4y2Ba

使用Divigel时要记住的重要事项gydF4y2Ba

• 使用凝胶后用肥皂和水洗手，以减少药物从你的手传播给其他人的机会gydF4y2Ba
• 让凝胶晾干后再包扎。尽可能长时间保持该区域干燥gydF4y2Ba
• 在使用diigel后至少一个小时内，不要让其他人接触到您使用凝胶的皮肤区域gydF4y2Ba
• 你不应该让别人替你涂凝胶。然而，如果这是必要的，个人应戴上一次性塑料手套，以避免直接接触DivigelgydF4y2Ba
• 不要将Divigel涂抹在面部、乳房或过敏皮肤上gydF4y2Ba
• 千万不要在gydF4y2Ba阴道gydF4y2Ba
• 迪格尔含有酒精。基于酒精的凝胶是易燃的。避免火，火焰或吸烟，直到凝胶干燥gydF4y2Ba

如果我漏服了一剂药该怎么办?gydF4y2Ba

如果你错过了一次剂量，不要在第二天加倍剂量来补足。如果你的下一次剂量不到12小时，最好只是等待，并在第二天使用正常剂量。如果距离下一次剂量超过12小时，请补上您错过的剂量，并在第二天恢复正常剂量。每天使用迪维格尔不要超过一次。如果你不小心洒了一些内容的Divigel包，不要打开一个新的包。等待并在第二天使用正常剂量。gydF4y2Ba

如果别人接触了迪格尔我该怎么办?gydF4y2Ba

为了减少传染给他人的机会，在大腿或手接触他人之前，让Divigel晾干并洗手。如果其他人通过直接接触湿凝胶而暴露于Divigel，该人员应尽快用肥皂和水清洗接触区域。这对男人和孩子尤其重要。在清洗前，凝胶与皮肤接触的时间越长，另一个人被感染的几率就越大gydF4y2Ba吸收gydF4y2Ba一些雌性激素。gydF4y2Ba

如果迪格尔进我眼睛了我该怎么办?gydF4y2Ba

如果你的眼睛里进了Divigel，马上用温水冲洗眼睛。如果您有疑虑，请联系您的医疗保健提供者。gydF4y2Ba

迪格尔可能有哪些副作用?gydF4y2Ba

副作用是根据它们的严重程度和治疗时发生的频率进行分组的。gydF4y2Ba

严重但不常见的副作用包括:gydF4y2Ba

• 心脏病gydF4y2Ba
• 中风gydF4y2Ba
• 血凝块gydF4y2Ba
• 痴呆gydF4y2Ba
• 乳腺癌gydF4y2Ba
• 子宫内膜癌(子宫)gydF4y2Ba
• 低血钙(gydF4y2Ba低钙血症gydF4y2Ba）gydF4y2Ba
• 液体潴留gydF4y2Ba
• 卵巢癌gydF4y2Ba
• 高血压gydF4y2Ba
• 高血糖gydF4y2Ba
• 血液中甲状腺水平低gydF4y2Ba
• 胆囊gydF4y2Ba疾病gydF4y2Ba
• 肝脏问题gydF4y2Ba
• 增大gydF4y2Ba良性的gydF4y2Ba子宫肿瘤(”gydF4y2Ba肌瘤gydF4y2Ba”)gydF4y2Ba
• 血液中甘油三酯(脂肪)含量高gydF4y2Ba
• 血钙过高(gydF4y2Ba血钙过多gydF4y2Ba）gydF4y2Ba
• 血管性水肿加重(面部和舌头肿胀)gydF4y2Ba
• 某些实验室测试结果的变化gydF4y2Ba

如果您出现以下任何警告信号或任何其他与您有关的不寻常症状，请立即致电您的医疗保健提供者:gydF4y2Ba

• 新的乳房肿块gydF4y2Ba
• 阴道异常出血gydF4y2Ba
• 视力或语言的变化gydF4y2Ba
• 突然出现新的严重头痛gydF4y2Ba
• 胸部或腿部剧烈疼痛，伴有或不伴有呼吸短促、虚弱和疲劳gydF4y2Ba

Divigel最常见的副作用包括:gydF4y2Ba

• 阴道不规则出血或点滴gydF4y2Ba
• 乳房胀痛gydF4y2Ba
• 阴道酵母菌感染gydF4y2Ba
• 冷gydF4y2Ba
• 上呼吸道(鼻、鼻窦、gydF4y2Ba咽gydF4y2Ba或gydF4y2Ba喉gydF4y2Ba)感染gydF4y2Ba

这些还不是迪格尔可能的全部副作用。有关更多信息，请向您的医疗保健提供者或药剂师咨询有关副作用的建议。你可以报告副作用gydF4y2BaVertical Pharmaceuticals, LLC，电话:1-877-95-VERTI(1-877-958-3784)或1-800-FDA-1088。gydF4y2Ba

我怎么做才能降低服用迪格尔产生严重副作用的几率?gydF4y2Ba

• 定期与您的医疗保健提供者讨论是否应该继续使用DivigelgydF4y2Ba
• 如果你有子宫，和你的医疗保健提供者谈谈是否添加黄体酮适合你。一般建议有子宫的女性服用黄体酮以减少患子宫癌的几率。如果您在使用Divigel时阴道出血，请立即咨询您的医疗保健提供者。gydF4y2Ba
• 有一个gydF4y2Ba骨盆检查gydF4y2Ba、乳房检查及gydF4y2Ba乳房x光检查gydF4y2Ba(乳房gydF4y2Bax射线gydF4y2Ba如果你的家庭成员患有乳腺癌，或者你曾经有过乳房肿块或乳房x光检查异常，你可能需要更频繁地进行乳房检查。gydF4y2Ba
• 如果你有高血压，那就高gydF4y2Ba胆固醇gydF4y2Ba(血液中的脂肪)，糖尿病gydF4y2Ba超重gydF4y2Ba，或者如果你使用gydF4y2Ba烟草gydF4y2Ba向你的医疗保健提供者咨询降低你患心脏病几率的方法。gydF4y2Ba

关于Divigel安全有效使用的一般信息gydF4y2Ba

有时会针对患者信息单张中没有提到的病症开处方。不要在没有规定的情况下使用Divigel。不要把Divigel给其他人，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。gydF4y2Ba

把迪薇格放在孩子们够不着的地方。gydF4y2Ba

这份小册子提供了关于迪格尔最重要信息的摘要。如果您想了解更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。你可以询问关于Divigel的信息，这是为健康专业人士写的。您可以通过拨打免费电话客户服务:1-866-600-4799获得更多信息。gydF4y2Ba

Divigel的配料是什么?gydF4y2Ba

Divigel的有效成分是雌二醇。gydF4y2Ba

非活性成分为卡波姆、乙醇、丙二醇、纯净水和三乙醇胺。gydF4y2Ba

迪格尔是如何供应的?gydF4y2Ba

迪维格尔是单独的铝箔包装，每一个包含一天的剂量。gydF4y2Ba

储存Divigel包在20至25°C(68至77°F)。远足允许在15至30°C(59至86°F)。[参见USP控制的室温。]gydF4y2Ba