描述
DITROPAN XL®(氯氧布宁)是一种止痉挛的,毒蕈碱的拮抗剂．每片DITROPAN XL缓释片含有5mg, 10mg，或15mg氯奥oxybunin USP，配制为一天一次的口服控释片。氯氧布宁作为R-和s -对映体的外消旋体给药。
化学上，氯氧布宁是d, 1(外消旋)4-二乙基氨基-2-丁基苯基环己基乙醇酸盐酸盐。氯氧布宁的实验式为C22H31没有3.•盐酸。
其结构公式为:
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氯奥昔布宁是一种白色结晶固体，分子量为393.9。它易溶于水和酸，但相对不溶于碱。
DITROPAN XL®还含有以下惰性成分:丁基羟基甲苯、醋酸纤维素、羟丙纤维素、乳糖、硬脂酸镁、聚乙二醇、聚氧聚乙烯、聚山梨酯80、丙二醇、氯化钠、合成氧化铁和二氧化钛。
系统组成和性能
DITROPAN XL®使用渗透压在大约24小时内以可控的速率输送氯氧布宁。该系统在外观上类似于传统的片剂，包括由半透膜包围的具有渗透活性的双层核心。所述双层核由含有所述药物和赋形剂的药物层和含有渗透活性成分的推动层组成。在片剂药层一侧的半透膜上有精密激光钻孔孔。在水环境中，如胃肠道，水通过膜渗透到片剂核心，导致药物进入悬浮状态，推动层膨胀。这种扩张将悬浮的药物从孔中推出。半透膜控制水渗透到片剂核心的速率，从而控制药物的输送速率。因此，药物进入胃肠道管腔的控制速率与pH值或胃肠道运动无关。DITROPAN XL的功能®取决于双层核心的内容物和胃肠道内液体之间存在渗透梯度。由于渗透梯度保持不变，给药基本上保持不变。片剂的生物惰性成分在胃肠道运输过程中保持完整，并作为不溶性外壳在粪便中消除。
剂量和给药方法
DITROPAN XL®必须在液体的帮助下整个吞下，不可咀嚼，分开或压碎。
DITROPAN XL®可随餐或不随餐服用。
成年人
推荐的迪罗潘XL起始剂量®是5或10毫克，每天一次，大约在每天的同一时间。剂量可以调整为5毫克的增量，以达到疗效和耐受性的平衡(最多30毫克/天)。一般情况下，剂量调整可以大约每星期进行一次。
6岁及以上儿科患者
推荐的迪罗潘XL起始剂量®大约每天同一时间一次5毫克。剂量可以以5mg的增量调整，以达到疗效和耐受性的平衡(最多20mg /天)。
如何提供
剂型及剂量
DITROPAN XL®缓释片剂有5、10和15毫克口服片剂:
5毫克:淡黄色圆形片剂，一面用黑色墨水印着“5xl”字样。
10mg:粉红色圆形片剂，一面用黑色墨水印着“10xl”字样。
15mg:灰色圆形片剂，一面用黑色墨水印着“15xl”字样。
储存和处理
DITROPAN XL®缓释片有三种剂量，5mg(淡黄色)，10mg(粉色)和15mg(灰色)，并在一面用黑色墨水印有“5xl”，“10xl”或“15xl”。DITROPAN XL®缓释片剂每瓶供应100片。
| 5毫克 | 100支瓶 | 国防委员会50458-805-01 |
| 10毫克 | 100支瓶 | 国防委员会50458-810-01 |
| 15毫克 | 100支瓶 | 国防委员会50458-815-01 |
存储
保存在25°C(77°F);偏差允许在15-30°C(59-86°F)[见USP控制的室温]。防止受潮和潮湿。
制造:ALZA公司，Vacaville, CA 95688。修订日期:2015年2月
副作用
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。
DITROPAN XL的安全性和有效性®(5至30毫克/天)在774名成人受试者中进行了评估，这些受试者参加了五项双盲对照临床试验。在五项研究中的四项中，双曲泮IR(199名受试者5 - 20mg /天)是一种有效的比较剂。≥1%受试者报告的不良反应见表1。
表1:不良反应报告≥1%的DITROPAN XL®在五项双盲对照临床试验中治疗的成人受试者®
| 系统/器官类 首选项 |
DITROPAN XL®®5至30毫克/天 N = 774% |
双曲泮IR* 5 ~ 20mg /天 N = 199 % |
| 精神疾病 | ||
| 失眠 | 3.0 | 5.5 |
| 神经系统紊乱 | ||
| 头疼 | 7.5 | 8.0 |
| 嗜眠症 | 5.6 | 14.1 |
| 头晕 | 5.0 | 16.6 |
| 味觉障碍 | 1.6 | 1.5 |
| 眼睛疾病 | ||
| 视力模糊 | 4.3 | 9.6 |
| 干眼 | 3.1 | 2.5 |
| 呼吸、胸腔和纵隔疾病 | ||
| 咳嗽 | 1.9 | 3.0 |
| 口咽痛 | 1.9 | 1.5 |
| 干燥的喉咙 | 1.7 | 2.5 |
| 鼻腔干燥 | 1.7 | 4.5 |
| 胃肠道功能紊乱 | ||
| 口干 | 34.9 | 72.4 |
| 便秘 | 8.7 | １５．１ |
| 腹泻 | 7.9 | 6.5 |
| 消化不良 | 4.5 | 6.0 |
| 恶心想吐 | 4.5 | 11.6 |
| 腹部疼痛 | 1.6 | 2.0 |
| 呕吐 | 1.3 | 1.5 |
| 肠胃气胀 | 1.2 | 2.5 |
| 胃食管反流病 | 1.0 | 0.5 |
| 皮肤和皮下组织疾病 | ||
| 干燥的皮肤 | 1.8 | 2.5 |
| 瘙痒 | 1.3 | 1.5 |
| 肾脏和泌尿系统疾病 | ||
| 排尿困难 | 1.9 | 2.0 |
| 尿犹豫 | 1.9 | 8.5 |
| 尿潴留 | 1.2 | 3.0 |
| 一般疾病和行政现场条件 | ||
| 乏力 | 2.6 | 3.0 |
| 调查 | ||
| 残余尿量__ | 2.3 | 3.5 |
| *IR =立即释放 __剩余尿量捆绑术语由首选术语剩余尿量和增加的剩余尿量组成。 |
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DITROPAN XL的不良反应停药率为4.4%®而异丙潘IR则为0%。导致停药的最常见不良反应是口干(0.7%)。
以下不良反应的报告低于1%的DITROPAN XL®在临床试验中，接受安慰剂治疗的患者的发病率高于安慰剂;代谢和营养紊乱:厌食症、体液潴留;血管疾病:热潮红;呼吸、胸部和纵隔疾病:言语障碍;胃肠道功能紊乱:吞咽困难，排便频繁;一般疾病和行政现场情况:胸部不适，口渴。
上市后经验
以下额外的不良反应已报告从全球上市后的经验，DITROPAN XL®．由于上市后反应是由不确定规模的人群自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
精神障碍:精神病，躁动，幻觉，记忆障碍;神经系统紊乱:抽搐;眼部疾病:青光眼;心脏疾病:心律失常、心动过速、QT间期延长;血管疾病:冲洗;皮肤及皮下组织疾病:皮疹;肾脏和泌尿系统疾病:阳痿;一般疾病和管理现场条件:过敏反应，包括血管性水肿伴气道阻塞、荨麻疹和面部水肿;需要住院急救的过敏反应;受伤、中毒及手术并发症:下降。
其他一些氯氧布宁制剂报道的其他不良事件包括:睫眼麻痹、瞳孔收缩和泌乳抑制。
药物的相互作用
奥昔布宁与其它抗胆碱能药物或其它引起口干、便秘、嗜睡和/或其它抗胆碱能样作用的药物合用可增加此类作用的发生频率和/或严重程度。
由于抗胆碱能药物对胃肠运动的影响，抗胆碱能药物可能潜在地改变某些伴随用药的吸收。这可能是对治疗指数较窄的药物的关注。抗胆碱能药物也可拮抗促动力学药物的作用，如甲氧氯普胺。
当DITROPAN XL与酮康唑(一种有效的CYP3A4抑制剂)联合使用时，氯氧布宁的平均血浆浓度大约高出2倍。细胞色素P450 3A4酶系统的其他抑制剂，如抗真菌药物(如伊曲康唑和咪康唑)或大环内酯类抗生素(如红霉素和克拉霉素)，可能改变奥昔布宁的平均药代动力学参数(即C和AUC)。这种潜在相互作用的临床相关性尚不清楚。当这些药物同时使用时，应谨慎使用。
警告
的一部分“预防措施”部分
预防措施
血管性水肿
使用奥昔布宁可引起面部、嘴唇、舌头和/或喉部血管性水肿。在一些病例中，首次给药后出现血管性水肿。血管性水肿伴上呼吸道肿胀可能危及生命。如果出现舌头、下咽或喉部受累，应立即停用奥布宁，并立即提供适当的治疗和/或必要的措施，以确保气道通畅。
中枢神经系统作用
奥施布宁与抗胆碱能中枢神经系统(CNS)作用有关[见不良反应］.多种中枢神经系统抗胆碱能作用已被报道，包括幻觉、躁动、精神错乱和嗜睡。应监测患者抗胆碱能中枢神经系统作用的迹象，特别是在开始治疗或增加剂量后的头几个月。建议患者不要开车或操作重型机械，直到他们知道DITROPAN XL的作用®影响他们。如果患者出现抗胆碱能中枢神经系统效应，应考虑减少剂量或停药。
DITROPAN XL®由于有症状加重的风险，应谨慎用于既往已接受胆碱酯酶抑制剂治疗的痴呆患者。
DITROPAN XL®帕金森病患者应谨慎使用，因为有加重症状的风险。
重症肌无力症状的恶化
DITROPAN XL®重症肌无力患者慎用，有加重症状的危险。
自主神经病变患者胃肠动力减退症状的恶化
DITROPAN XL®自主神经病变患者应谨慎使用，因为有胃肠道运动减弱症状加重的风险。
尿潴留
DITROPAN XL®由于尿潴留的风险，临床上有明显膀胱流出梗阻的患者应谨慎用药禁忌症］.
胃肠道不良反应
DITROPAN XL®胃肠梗阻性疾病患者应谨慎用药，因为有胃潴留的风险禁忌症］.
DITROPAN XL®与其他抗胆碱能药物一样，可能会降低胃肠道运动，对于溃疡性结肠炎和肠道张力等患者应谨慎使用。
DITROPAN XL®有胃食管反流和/或同时服用可引起或加重食管炎的药物(如双膦酸盐)的患者慎用。
与其他不可变形材料一样，对既往存在严重胃肠道狭窄(病理性或医源性)的患者使用DITROPAN XL时应谨慎使用。有罕见的报道，梗阻性症状的患者已知的狭窄与其他药物的非变形控释制剂的摄入有关。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
对大鼠进行了为期24个月的研究，剂量分别为20mg /kg/天、80mg /kg/天和160mg /kg/天的氯氧布宁没有显示出致癌性。这些剂量约为人体最大暴露量的6倍、25倍和50倍，根据人体等效剂量计算，并考虑到体表面积的正常化。
在实验中，氯奥昔布宁的诱变活性没有增加裂糖酵母菌，酿酒酵母菌，和鼠伤寒沙门氏菌测试系统。
用氯氧布宁对小鼠、大鼠、仓鼠和家兔进行的生殖研究显示，没有证据表明氯氧布宁会损害其生育能力。
特定人群使用
怀孕
B类妊娠
目前还没有充分和良好的对照研究使用迪罗潘XL®对孕妇来说。DITROPAN XL®只有当对患者的潜在益处大于对患者和胎儿的风险时，才应在怀孕期间使用。建议在使用迪罗泮XL治疗期间怀孕的妇女与医生联系。
风险概述
根据动物数据，预计奥施布宁增加不良发育影响风险的可能性较低，高于背景风险。
动物的数据
氯氧布宁在小鼠、大鼠、仓鼠和家兔的生殖研究显示，没有证据表明氯氧布宁会损害动物的生育能力或对动物胎儿造成伤害。
哺乳期妇女
目前尚不清楚奥昔布宁是否会从人乳中排出。由于许多药物会在人乳中排泄，所以在使用迪罗潘XL时应谨慎®是给哺乳期妇女服用的。
儿童使用
DITROPAN XL的安全性和有效性®在一项为期24周、开放标签、非随机的试验中对60名儿童进行了研究。患者年龄为6-15岁，均有与神经系统疾病(如脊柱裂)相关的逼尿肌过度活动症状，均使用清洁间歇导尿，且均为氯氧布宁的当前使用者。研究结果表明，使用迪罗泮XL后®5 ~ 20mg /天与每次导尿平均尿量从基线增加108 mL到136ml、晨醒后平均尿量从基线增加148 mL到189 mL、无漏事件的导尿平均百分比从基线增加34%到51%相关。
尿动力学结果与临床结果一致。替罗潘XL的管理®导致平均最大膀胱容量从基线增加到185ml至254ml，最大膀胱容量时平均逼尿肌压力从基线减少，从44cm H O到33cm H O，逼尿肌不受抑制收缩(至少15cm H O)的患者比例从60%减少到28%。
异曲泮XL的药动学研究®在这些患者中，与报道的成人一致临床药理学］.
DITROPAN XL®不建议不能咀嚼、分开或压碎整片吞咽的儿科患者或6岁以下儿童服用。
老年使用
65岁以下患者与65岁及以上患者报告的抗胆碱能反应的发生率和严重程度相似。异曲泮XL的药动学研究®在所有被研究的患者(78岁以下)中是相似的。
肾功能损害
目前还没有针对DITROPAN XL的研究®肾损害患者。
肝损伤
目前还没有针对DITROPAN XL的研究®肝损害患者。
过量
异曲泮XL中奥昔布宁的连续释放®在治疗中应考虑用药过量。患者应至少监测24小时。治疗应该是对症的和支持性的。可以施用活性炭以及泻药。
过量使用氯氧布宁可引起抗胆碱能作用，包括中枢神经系统兴奋、潮红、发热、脱水、心律失常、呕吐和尿潴留。
据报道，一名13岁男孩与酒精一起摄入100mg氯奥昔布宁后出现记忆丧失，一名34岁女性出现昏迷，醒来后出现定向障碍和躁动、瞳孔放大、皮肤干燥、心律失常和尿潴留。经对症治疗，两例患者均完全康复。
禁忌症
DITROPAN XL®禁用于有尿潴留、胃潴留等严重胃肠运动功能下降、不受控制的窄角型青光眼患者。
DITROPAN XL®对药物物质或产品的其他成分过敏的患者也禁止使用。有过敏反应的报告，包括过敏反应和血管性水肿。
临床药理学
作用机制
奥施布宁放松膀胱平滑肌。氯氧布宁对平滑肌有直接的抗痉挛作用，抑制乙酰胆碱对平滑肌的毒蕈碱作用。骨骼神经肌肉连接处或自主神经节没有阻滞作用(抗烟碱作用)。
抗毒蕈碱活性主要存在于r -异构体中。一种代谢物，去乙基氧布宁，具有与羟布宁相似的药理活性在体外研究。
药效学
在以不自主膀胱收缩为特征的患者中，膀胱测量研究表明，奥施布宁可增加膀胱(膀胱)容量，减少逼尿肌不受抑制的收缩频率，并延迟最初的排尿欲望。
药物动力学
吸收
在第一剂迪罗潘XL之后®，奥昔布宁血药浓度升高4 ~ 6小时;此后，稳定的浓度可维持长达24小时，最大限度地减少与奥施布宁相关的峰谷浓度之间的波动。
异曲泮XL中R-和s - oxybutin的相对生物利用度®分别为奥施布宁的156%和187%。R-和s -奥昔布宁的平均药代动力学参数见表2。R-和s -奥施布宁的血药浓度-时间曲线形状相似;图1显示了r - oxybutin的谱图。
表2:单次给药后R-和s -奥昔布宁的平均(SD)药代动力学参数®10 mg (n=43)
| 参数(单位) | R-Oxybutynin | S-Oxybutynin | ||
| Cmax (ng / mL) | 1.0 | (0.6) | 1.8 | (1.0) |
| tmax (h) | 12.7 | (5.4) | 11.8 | (5.3) |
| t1/2(h) | 13.2 | (6.2) | 12.4 | (6.1) |
| AUC (o-48) (ng-h /毫升) | 18.4 | (10.3) | 34.2 | (16.9) |
| AUC正(ng-h /毫升) | 21.3 | (12.2) | 39.5 | (21.2) |
图1:单剂量DITROPAN XL后r - oxybunin的平均血浆浓度®每8小时给药10mg，奥昔布宁5mg(每次治疗23例)。
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奥昔布宁血浆浓度在重复使用迪罗泮XL的第3天达到稳定状态®给药，没有观察到药物积累或奥施布宁和去乙基氧布宁药代动力学参数的变化。
DITROPAN XL®稳态药代动力学研究了19名5-15岁儿童与神经系统疾病(如脊柱裂)相关的逼尿肌过度活动。孩子们服用的是特大号苯胺®总日剂量为5至20毫克(0.10至0.77毫克/千克)。采用稀疏采样技术获取血清样本。当所有可用的数据归一化到相当于每天5毫克的迪罗潘XL®， R-和soxy丁宁以及R-和s -去乙基氧基丁宁的平均药代动力学参数总结于表3。R-和s -奥氧布宁的等离子体时间浓度曲线形状相似;图2显示了当所有可用数据归一化为相当于每天5毫克时r -羟布宁的概况。
表3:5 - 15岁儿童给予5 - 20mg双罗盘大剂量后R-和s -羟布宁以及R-和S-Des乙基羟布宁药代动力学参数的平均值±标准差®每日一次(n=19)，所有可用数据归一化为DITROPAN XL的等量®5毫克每日一次
| R - Oxybutynin | S-Oxybutynin | R-Desethyloxybutynin | S-Desethyloxybutynin | |
| Cmax (ng / mL) | 0.7±0.4 | 1.3±0.8 | 7.8±3.7 | 4.2±2.3 |
| 最高温度(h) | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
| AUC (ng-h /毫升) | 12.8±7.0 | 23.7±14.4 | 125.1±66.7 | 73.6±47.7 |
图2:给药5 ~ 20mg DITROPAN XL后r - oxybunin平均稳态(±SD)血浆浓度®5-15岁儿童每日一次。该图表示所有可用数据归一化为DITROPAN XL的等效值®5毫克，每日一次。
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食物的影响
在进食和禁食条件下，奥布宁的吸收和代谢速率和程度相似。
分布
奥施布宁在全身吸收后广泛分布于身体组织中。静脉给药氯氧布宁5 mg后，分布容积为193 L。奥布宁的两种对映体都与血浆蛋白高度结合(>99%)。n -去乙基氧丁宁的两个对映体也与血浆蛋白高度结合(>97%)。主要结合蛋白为α -1酸性糖蛋白。
新陈代谢
奥施布宁主要通过细胞色素P450酶系统代谢，尤其是在肝脏和肠壁中发现的CYP3A4酶。其代谢产物包括无药理活性的苯基环己基乙醇酸和有药理活性的去乙基氧丁宁。继迪罗潘XL®R-和s -去乙基氧布宁的血浆浓度分别为奥施布宁组的73%和92%。
排泄
奥施布宁被肝脏广泛代谢，只有不到0.1%的给药剂量随尿液排出。此外，少于0.1%的给药剂量作为代谢物去乙基氧丁宁排出。
剂量比例
给药5 ~ 20mg迪罗泮XL后氧布宁和去乙基氧布宁的药动学参数(Cmax和AUC)®剂量成正比吗?
特定人群使用
儿科
异曲泮XL的药动学研究®对19名5-15岁伴有神经系统疾病(如脊柱裂)的逼尿肌过度活动的儿童进行评估。异曲泮XL的药动学研究®在这些儿科患者中，与在成人中报道的情况一致(见表2和3，以及上面的图1和2)。
性别
在健康男性和女性志愿者中，服用迪罗泮XL后，奥昔布宁的药代动力学没有显著差异®．
比赛
现有数据表明，在健康志愿者中，服用迪罗潘XL后，奥昔布宁的药代动力学在种族上没有显著差异®．
临床研究
DITROPAN XL®在三个对照疗效研究中评估了膀胱过度活动伴急迫性尿失禁、尿急和尿频的治疗效果。大多数患者为白种人(89.0%)和女性(91.9%)，平均年龄59岁(18 ~ 98岁)。入组标准要求患者有急迫性或混合性尿失禁(以急迫性为主)，每周急迫性尿失禁发作≥6次，每天排尿≥10次。研究1采用固定剂量递增设计，而其他两项研究采用剂量调整设计，其中每个患者的最终剂量调整到尿失禁症状改善和副作用耐受性之间的平衡。所有三项研究都纳入了已知对奥施布宁或其他抗胆碱能药物有反应的患者，并且这些患者维持最终剂量长达2周。
三个对照试验的疗效结果如下表和图所示。
每周急迫性尿失禁发作次数
| 研究1 | n | DITROPAN XL® | n | 安慰剂 |
| 意思是基线 | 34 | 15.9 | 16 | 20.9 |
| 平均值(SD)与基线的变化* | 34 | -15.8 (8.9) | 16 | -7.6 (8.6) |
| 95%置信区间差异(DITROPAN XL)®- oxybutynin) | (-13.6, -2.8)__ | |||
| *协变量调整后的平均值，缺失观测值设为基线值 __迪罗潘XL的区别®而安慰剂在统计学上是显著的。 |
||||
 |
| 研究2 | n | DITROPAN XL® | n | oxybutynin |
| 意思是基线 | 53 | 27.6 | 52 | 23.0 |
| 平均值(SD)与基线的变化* | 53 | -17.6 (11.9) | 52 | -19.4 (11.9) |
| 95%置信区间差异(DITROPAN XL)®- oxybutynin) | (-2.8, 6.5) | |||
| *协变量调整后的平均值，缺失观测值设为基线值 | ||||
 |
| 研究3 | n | DITROPAN XL® | n | oxybutynin |
| 意思是基线 | 111 | 18.9 | 115 | 19.5 |
| 平均值(SD)与基线的变化* | 111 | -14.5 (8.7) | 115 | -13.8 (8.6) |
| 95%置信区间差异(DITROPAN XL)®- oxybutynin) | (-3.0, 1.6)__ | |||
| *协变量调整后的平均值，缺失观测值设为基线值 __迪罗潘XL的区别®奥昔布宁达到了疗效比较的标准。 |
||||
 |
患者信息
- 应告知患者奥施布宁可能产生血管性水肿这可能会危及生命气道阻塞．如果患者出现舌肿、喉咽水肿或呼吸困难，应建议立即停止奥昔布宁治疗，并立即就医。
- 患者应该被告知抗胆碱能(抗蛇毒碱)剂，如迪罗潘XL®，可能产生与抗胆碱能活性相关的临床显著不良反应，如:
- 尿潴留和便秘
- 热虚脱由于出汗减少。当抗胆碱能药物在高环境温度下使用时，可发生热疲劳。
- 应告知患者抗胆碱能药物，如迪曲泮XL®可能产生睡意(嗜眠症)、头晕或视力模糊。在使用迪罗潘XL之前，应建议患者谨慎决定是否参与有潜在危险的活动®效果已经确定。
- 应告知患者，酒精可增强抗胆碱能药物(如DITROPAN XL)引起的嗜睡®．
- 患者应被告知迪罗泮XL®应借助液体整个吞下。患者不应咀嚼、分割或压碎片剂。药物被包含在一个不可吸收的外壳中，旨在以可控的速度释放药物。所述片剂外壳与本体消除;如果病人偶尔注意到他们的凳子看起来像平板电脑的东西。
- DITROPAN XL®每天大约在同一时间服用。
从
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