描述
DIPENTUM胶囊(olsalazine钠)的有效成分是水杨酸盐的钠盐，3,3'-偶氮二钠(6-羟基苯甲酸)是一种有效生物转化为5-氨基水杨酸(5-ASA)的化合物，具有抗炎活性溃疡性结肠炎。它的实验式是C14H8N2N2O6分子量为346.21。
结构公式为:
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奥萨拉嗪钠为黄色结晶粉末，在240℃时分解融化。它是弱酸的钠盐，可溶于水和二甲二甲醚，几乎不溶于乙醇、氯仿和乙醚。奥萨拉嗪钠在酸性或碱性条件下具有可接受的稳定性。
DIPENTUM(奥萨拉嗪钠胶囊)是硬明胶胶囊口服给药。每粒250mg奥萨拉嗪钠胶囊中的惰性成分是硬脂酸镁。胶囊外壳含有以下非活性成分:黑色氧化铁，焦糖，明胶和二氧化钛。
副作用
奥萨拉嗪已在溃疡性结肠炎缓解期患者以及急性疾病患者中进行了评估。在对照临床试验中对磺胺嘧啶耐受和不耐受患者进行了研究。总体而言，10.4%的患者因不良经历而停用奥萨拉嗪，而安慰剂患者的这一比例为6.7%。最常见的不良反应是导致停药的腹泻或稀便(奥萨拉嗪5.9%;安慰剂(4.8%)、腹痛、皮疹或瘙痒(略多于1%的患者接受奥萨拉嗪)。
腹泻
总体而言，在临床研究中约有17%接受奥萨拉嗪治疗的受试者报告在治疗期间出现腹泻。这种腹泻导致6%的患者停止治疗。这种腹泻似乎与剂量有关，尽管可能难以与疾病的潜在症状区分开来。
奥萨拉嗪导致停药的其他不良反应发生在不到1%的患者中(表1)。
表1从对照研究中退出的不良反应总数
| Olsalazine (n = 441) |
安慰剂 (n = 208) |
|
| 腹泻、便溏 | 26 (5.9%) |
10 (4.8%) |
| 恶心想吐 | 3. | 2 |
| 腹部疼痛 | 5 (1.1%) |
0 |
| 皮疹/痒 | 5 (1.1%) |
0 |
| 头疼 | 3. | 0 |
| 胃灼热 | 2 | 0 |
| 直肠出血 | 1 | 0 |
| 失眠 | 1 | 0 |
| 头晕 | 1 | 0 |
| 厌食症 | 1 | 0 |
| 光Headedness | 1 | 0 |
| 抑郁症 | 1 | 0 |
| 杂项 | 4 (0.9%) |
3. (1.4%) |
| 停药患者总数 | 46 (10.4%) |
14 (6.7%) |
对于那些对照研究，表2提供了1%或更多接受奥萨拉嗪或安慰剂治疗的患者报告的不良反应的比较发生率。
表2在双盲对照研究中，1%或1%以上的溃疡性结肠炎患者接受奥萨拉嗪或安慰剂治疗的不良反应发生率(%)
| 不良事件 | Olsalazine (N = 441) ％ |
安慰剂 (N = 208) ％ |
| 胃肠道功能紊乱 | ||
| 腹泻 | 11.1 | 6.7 |
| 腹痛/抽筋 | 10.1 | 7.2 |
| 恶心想吐 | 5.0 | 3.9 |
| 消化不良 | 4.0 | 4.3 |
| 腹胀 | 1.5 | 1.4 |
| 呕吐 | 1.0 | - |
| 口腔炎 | 1.0 | - |
| 便血增多 | - | 3.4 |
| 代谢和营养紊乱 | ||
| 厌食症 | 1.3 | 1.9 |
| 神经系统紊乱 | ||
| 头疼 | 5.0 | 4.8 |
| 失眠 | - | 2.4 |
| 一般疾病和行政现场条件 | ||
| 疲劳/困倦嗜睡 | 1.8 | 2.9 |
| 精神疾病 | ||
| 抑郁症 | 1.5 | - |
| 耳和迷宫症 | ||
| 眩晕或头晕 | 1.0 | - |
| 皮肤和皮下组织疾病 | ||
| 皮疹 | 2.3 | 1.4 |
| 瘙痒 | 1.3 | - |
| 肌肉骨骼和结缔组织疾病 | ||
| 关节痛/关节疼痛 | 4.0 | 2.9 |
| 感染和侵扰 | ||
| 上呼吸道感染 | 1.5 | - |
在各种对照和非对照临床研究中，已有2500多名患者接受了奥萨拉嗪治疗。在这些以及上市后的经验中，奥萨拉嗪主要用于对柳氮磺胺嘧啶不耐受的患者。在接受奥萨拉嗪的患者中有以下罕见的不良反应报告。这些通常很难与潜在疾病的可能症状或先前和/或伴随治疗的影响区分开来。其中一些反应与药物的因果关系尚未得到证实。
血液和淋巴系统紊乱
贫血、嗜酸性粒细胞增多症、溶血性贫血、肺间质性疾病、白细胞减少症、淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症、网状细胞增多症、血小板减少症
心脏疾病
胸痛，心传导阻滞二度，心肌炎，心悸，心包炎，周围水肿，呼吸急促，心动过速
1例患者在使用双喷妥9天后出现甲状腺疾病，给予心得安和放射性碘，随后出现呼吸短促和恶心。患者5天后死亡，体征和症状为急性弥漫性心肌炎。
耳和迷宫症
耳鸣
眼睛疾病
眼睛干涩，视线模糊，眼睛湿润
胃肠道功能紊乱
腹痛(上)，脱水腹泻，口干，上腹不适，症状发作，胀气，便血增多，胰腺炎，直肠出血，直肠不适
在一项双盲、安慰剂对照研究中，随机接受奥萨拉嗪500 mg b.d.并伴有盆腔放射治疗的患者报告了腹泻频率和严重程度的增加。
罕见的病例肉芽肿性肝炎和非特异性，反应性肝炎已报道患者接受奥萨拉嗪。此外，一名患者在磺胺氮嗪治疗期间出现轻度胆汁淤积性肝炎，并在两周后改用奥萨拉嗪治疗后出现相同症状。在这些病例中，停用奥萨拉嗪导致完全康复。
一般疾病和行政现场条件
发烧发冷，潮热，易怒，僵直
免疫系统紊乱
支气管痉挛，结节性红斑
实验室
ALT (SGPT)或AST (SGOT)高于正常范围。
肌肉骨骼和结缔组织疾病
肌肉痉挛
神经系统紊乱
失眠，感觉异常，震颤
精神疾病
情绪波动
肾脏和泌尿系统疾病
排尿困难，血尿，间质性肾炎，肾病综合征，蛋白尿，尿频
生殖系统和乳房疾病
阳痿、月经过多
皮肤和皮下组织疾病
脱发，红斑，光敏反应
血管疾病
高血压，直立性低血压
上市后
在临床实践中，在批准后使用含有(或被代谢为)美沙拉胺的产品期间，已确定以下事件。因为它们是自愿报告的，来自一个未知规模的人口，所以无法估计频率。根据严重性、报告频率或与美沙拉明的潜在因果关系，选择这些事件纳入:
血液和淋巴系统紊乱
再生障碍性贫血，全血细胞减少症
一般疾病和行政现场条件
发热
肝胆的障碍
肝酶增高，肝炎，胆红素增高
肝毒性报告，包括肝功能升高(SGOT/AST、SGPT/ALT、GGT、LDH、碱性磷酸酶、胆红素)、黄疸、胆汁淤积性黄疸、肝硬化和可能的肝细胞损伤，包括肝坏死和肝衰竭。其中一些病例是致命的。还报道了一例川崎样综合征，包括肝功能改变。
肌肉骨骼和结缔组织疾病
肌痛
呼吸、胸腔和纵隔疾病
呼吸困难，间质性肺疾病，胸膜炎/胸膜炎
皮肤和皮下组织疾病
血管神经性水肿，SJS/TEN, DRESS和AGEP
神经系统紊乱
感觉异常，周围神经病变
肾脏和泌尿系统疾病
间质性肾炎，肾结石
如需报告疑似不良反应，请致电1-888-380-3276与Meda制药公司或1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch联系。
药物的相互作用
肾毒性药物，包括非甾体抗炎药
美沙拉明与已知的肾毒性药物，包括非甾体抗炎药(NSAIDs)同时使用可能增加肾毒性的风险。监测服用肾毒性药物患者的肾功能变化及美沙拉胺相关不良反应。
硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤
美沙拉明与硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤和/或任何其他已知引起骨髓毒性的药物(如硫鸟嘌呤)同时使用可能增加血液疾病、骨髓衰竭和相关并发症的风险。如果不能避免双pentum和硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤同时使用，监测血液检查，包括全血细胞计数和血小板计数。
低分子量肝素或类肝素
水杨酸盐和低分子量肝素或类肝素共同给药可能导致轴向麻醉后出血(即血肿)的风险增加。在开始使用低分子量肝素或类肝素之前，应停用水杨酸类药物。如果这是不可能的，建议密切监测患者出血。
华法令阻凝剂
合并华法林患者凝血酶原时间增高有报道。监测INR和凝血酶原时间，并根据需要调整华法林的剂量，同时使用DIPENTUM，以维持目标INR范围。
水痘疫苗
建议在水痘疫苗接种后六周内不要服用水杨酸盐，以避免可能增加患雷氏综合征的风险。
警告
肾功能损害
在给予含有美沙拉明或转化为美沙拉明的产品的患者中，有肾损害的报告，包括微小病变、急性和慢性间质性肾炎和肾功能衰竭。在动物实验中，肾脏是美沙拉胺毒性的主要器官。
评估在已知肾损害或有肾脏疾病史或同时服用肾毒性药物的患者中使用DIPENTUM的风险和益处。已知美沙拉明基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者发生不良反应的风险可能更大。在DIPENTUM治疗开始前评估所有患者的肾功能，并在DIPENTUM治疗期间定期评估肾功能。如果治疗期间肾功能恶化，应停用双戊通。
美沙拉胺引起的急性不耐受综合征
奥萨拉嗪转化为美沙拉胺，它与急性不耐受综合征有关，可能难以与溃疡性结肠炎的恶化区分开来。症状包括痉挛、急性腹痛和带血腹泻，有时还有发烧、头痛和皮疹。在治疗期间监测患者这些症状的恶化情况。如果怀疑有急性不耐受综合征，应立即停止双喷妥治疗。
过敏反应
一些对磺胺氮嗪有过敏反应的患者可能对双戊双铵或其他含有或转化为美沙拉胺的化合物有类似的反应。美沙拉胺引起的过敏反应可能表现为内脏受累，包括心肌炎、心包炎、肾炎、肝炎、肺炎和血液异常。如果出现过敏反应的体征或症状，立即对患者进行评估。如果不能确定体征和症状的其他病因，则停用双喷妥。
预防措施
肝衰竭
有报道称，已有肝病患者服用美沙拉明后出现肝功能衰竭。由于奥萨拉嗪可转化为美沙拉胺，因此对已知肝损害患者使用DIPENTUM的风险和益处进行评估。
严重皮肤不良反应
严重的皮肤不良反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解(TEN)，嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)的药物反应，以及急性全面性脓疱病(AGEP)，已报道使用美沙拉胺，DIPTENTUM的活性部分(见不良反应)。在出现严重皮肤不良反应或其他过敏症状的第一个体征或症状时，停用双奔妥，并考虑进一步评估。
光敏性
已有皮肤疾病如特应性皮炎和特应性湿疹的患者报告了更严重的光敏反应。建议患者在户外时避免日晒，穿防护服，并使用广谱防晒霜。
肾结石
使用美沙拉胺(DIPENTUM中的活性部分)的肾结石病例有报道，包括含有100%美沙拉胺的结石。含美萨拉明的结石具有放射性透明，标准放射照相或计算机断层扫描(CT)检测不到。在治疗过程中确保充足的水分。
对实验室测试的干扰
由于去甲肾上腺素与美萨拉胺的主要代谢物n -乙酰基-5-氨基水杨酸(N-Ac-5-ASA)的色谱图相似，在电化学液相色谱法测定尿中去甲肾上腺素时，使用可转化为美萨拉胺的DIPENTUM可能导致检测结果虚高。考虑另一种选择性的去甲肾上腺素测定方法。
药物/实验室测试相互作用
没有已知的。
致癌，诱变，生育障碍
两年口服鼠致癌性研究,olsalazine测试在雄性和雌性Wistar鼠每日剂量的200,400和800毫克/公斤/天(大约10到40倍人类维持剂量,根据患者的体重50公斤,人类剂量的1 g),膀胱移行细胞癌中发现了三个雄性老鼠(6%,p = 0.022,具体趋势测试)接受人类的40倍剂量,并没有发现在未经治疗的男性控制。在同一研究中，2只未治疗的雌性大鼠(2%)发生膀胱移行细胞癌和乳头状瘤。在接受人体剂量40倍的剂量治疗的雌性大鼠中，没有发现这种肿瘤。
在一项为期18个月的小鼠口服致癌性研究中，在雄性和雌性CD-1小鼠中测试了奥萨拉嗪，每日剂量为500、1000和2000 mg/kg/天(约为人类维持剂量的25至100倍)。在接受100倍于人剂量的奥萨拉嗪治疗的两只雄性小鼠(4%)中发现肝脏血管肉瘤，而在其他治疗的雄性小鼠组或任何治疗的雌性小鼠中均未发生此类肿瘤。观察到的肿瘤发病率在历史对照的4%以内。
奥萨拉嗪不具有诱变性在体外Ames测试，鼠标淋巴瘤细胞突变测定，人类淋巴细胞染色体畸变测试，或者在活的有机体内老鼠骨髓细胞染色体畸变试验。
剂量范围为100至400mg /kg/天(约为人体维持剂量的5至20倍)的奥萨拉嗪对雄性或雌性大鼠的生育能力没有影响。的精子减少和不孕不育与柳氮磺胺吡啶相关的男性未见与奥萨拉嗪相关的报道。
怀孕
畸形形成的影响
奥萨拉嗪已被证明产生胎儿发育毒性，表现为胎儿体重减轻、骨化迟缓和胎儿不成熟发自肺腑的怀孕大鼠在器官发生时，给药剂量为人剂量的5 - 20倍(100 - 400mg /kg)。
目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。只有当潜在的益处证明对胎儿的潜在风险是合理的，奥萨拉嗪才应该在怀孕期间使用。
哺乳期妇女
少量的奥萨拉嗪活性代谢物(5-ASA)可能进入母乳。在母乳喂养期间使用5-ASA对婴儿的有害影响(腹泻)已有报道。除非治疗的益处大于风险，否则母乳喂养的妇女不应服用奥萨拉嗪，或者应建议使用奥萨拉嗪的患者停止母乳喂养。
给哺乳期大鼠口服奥萨拉嗪，剂量为人剂量的5至20倍，可使其幼鼠生长迟缓。
儿童使用
在儿科人群中的安全性和有效性尚未确定。
老年使用
DIPENTUM的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。来自非对照临床研究和上市后报告系统的报告表明，血液失调的发生率较高(即:粒细胞缺乏症，嗜中性白血球减少症和全血细胞减少症)在接受含美萨拉胺产品(如DIPENTUM)的65岁或以上患者中，与年轻患者相比，这也可能与溃疡有关结肠炎使用相互作用的药物，或肾功能下降。
考虑监测老年患者在DIPENTUM治疗期间的全血细胞计数和血小板计数，特别是在与抗凝剂合用时。一般来说，在给老年患者开DIPENTUM时，应考虑肝功能、肾功能或心功能下降以及并发疾病或其他药物治疗的更大频率。
肾
已知美沙拉明主要由肾脏排出，双奔妥可转化为美沙拉明的不良反应风险在肾功能受损的患者中可能更大。在DIPENTUM治疗开始前评估所有患者的肾功能，并在DIPENTUM治疗期间定期评估肾功能。监测已知肾脏损害或有肾脏疾病史或服用的患者对肾脏有害处的降低肾功能和美沙拉胺相关不良反应的药物。如果治疗期间肾功能恶化，应停用双戊通。
肝
有报道称，已有患者肝功能衰竭肝脏疾病服用过其他含有美沙拉明的产品。评估在已知肝损害患者中使用DIPENTUM的风险和益处。
过量
双pentum是一种氨基水杨酸盐，水杨酸盐毒性的症状包括:恶心、呕吐和腹痛;呼吸急促喘息,耳鸣以及神经系统症状(头痛、头晕、精神错乱、癫痫发作)。严重的中毒可能导致电解液和血液pH值失衡并可能对其他器官(如肾和肝)造成损害。没有具体的解药奥萨拉嗪过量;然而，常规治疗水杨酸毒性可能是有益的，在急性过量的情况下，可能包括胃肠道去污以防止进一步吸收。应立即寻求适当的医疗护理支持性护理，包括可能使用的呕吐，泻药，和活性炭防止进一步吸收。通过适当的静脉注射治疗纠正体液和电解质失衡，维持适当的肾功能。
禁忌症
已知或疑似对水杨酸盐、氨基水杨酸盐或其代谢物或对DIPENTUM中任何赋形剂过敏的患者禁用。
临床药理学
口服后，奥萨拉嗪具有有限的全身生物利用度。根据口服和静脉给药研究，单次1.0 g口服剂量约有2.4%被吸收。不到1%的奥萨拉嗪在尿液中被回收。剩下的98%到99%的口服剂量会到达结肠，其中每个分子被快速转化为两个分子的5氨基水杨酸(5-ASA)结肠细菌和低普遍氧化还原电位发现在这环境。释放的5-ASA被缓慢吸收，导致结肠内的局部浓度非常高。
奥萨拉嗪在结肠中转化为美沙拉胺(5-ASA)的过程与磺胺氮嗪类似，后者转化为磺胺吡啶和美沙拉胺。通常剂量的柳氮磺胺嘧啶维持缓解对于溃疡性结肠炎患者是每天2克，这将提供大约0.8克将美沙拉胺注入结肠。通常从1克奥萨拉嗪中可以在结肠中获得超过0.9克的美沙拉胺。
美沙拉胺(和柳氮磺胺吡啶)的作用机制尚不完全清楚，但似乎对结肠有局部抗炎作用上皮细胞。粘膜产生花生四烯酸(AA)的代谢物，均通过环氧合酶途径(即前列腺素)和脂氧合酶途径(即白三烯[LTs]和羟二糖四烯酸[HETEs])在溃疡性结肠炎患者中增加，美salamine可能通过阻断环氧合酶和抑制环氧合酶来减轻炎症前列腺素(PG)在结肠中产生。
药物动力学
奥萨拉嗪在健康志愿者和溃疡性结肠炎患者中的药代动力学相似。奥萨拉嗪的最大血清浓度大约在1小时后出现，即使单次给药1.0 g，浓度也很低(例如1.6 ~ 6.2 μmol/L)。奥萨拉嗪的血清半衰期很短，约为0.9小时。奥萨拉嗪99%以上与血浆蛋白结合。它不干扰华法林蛋白的结合。奥萨拉嗪的尿回收率低于1%。口腔完全恢复14c标记的奥萨拉嗪在动物和人类中的含量从90%到97%不等。口服剂量的约0.1%的奥萨拉嗪在肝脏代谢为奥萨拉嗪- o -硫酸盐(奥萨拉嗪-s)。与奥萨拉嗪相比，奥萨拉嗪- s的半衰期为7天。奥萨拉嗪- s在2 - 3周内积累至稳定状态。
每日服用1.0 g奥萨拉嗪2 ~ 4年，患者血浆中奥萨拉嗪- s浓度稳定(3.3 ~ 12.4 μmol/L)。奥萨拉嗪- s与血浆蛋白的结合率超过99%。它的半衰期长主要是由于速度慢离解从蛋白质结合位点。不到1%的奥萨拉嗪和奥萨拉嗪- s在血浆中未解离。
5-氨基水杨酸
4 ~ 8小时后检测血清5-ASA浓度。口服1.0 g奥萨拉嗪后，5-ASA的峰值水平较低(0 ~ 4.3 μmol/L)。在尿液中发现的5-ASA中，90%以上以n -乙酰基5-ASA (Ac-5-ASA)的形式存在。仅检测到少量的5-ASA。
n -乙酰基-5-ASA (Ac-5-ASA)是血浆和尿液中发现的5-ASA的主要代谢物，至少在结肠两个部位发生乙酰化(失活)上皮细胞还有肝脏。血清中存在Ac-5-ASA，单次给药1.0 g后，其峰值为1.7 ~ 8.7 μmol/L。大约20%的总5-ASA在尿液中被回收，在尿液中几乎完全被发现为Ac-5-ASA。剩余的5-ASA部分乙酰化，随粪便排出体外。从粪便透析经计算，奥萨拉嗪给药后结肠中5-ASA的浓度为18 ~ 49 mmol/L。血浆中未检测到5-ASA或Ac-5-ASA的积累。5-ASA和Ac-5-ASA与血浆蛋白的结合率分别为74%和81%。
动物毒理学
临床前亚急性对大鼠的慢性毒性研究表明肾脏是奥萨拉嗪毒性的主要靶器官。每日口服剂量为400mg /kg或更高时，产生奥萨拉嗪治疗性肾炎和管坏死在为期4周的研究中;间质肾炎和肾管性肾炎钙质沉着在为期6个月的研究中，发现肾纤维化，矿化和移行细胞增生在为期一年的研究中。
临床研究
两项对照研究证明了奥萨拉嗪的有效性维持治疗溃疡性结肠炎患者。在第一项研究中，溃疡性结肠炎缓解期患者随机接受奥萨拉嗪500 mg，每日两次或安慰剂治疗，并比较六个月期间的复发率。在随机分配到奥萨拉嗪组的52名患者中，有12名复发，而在49名安慰剂患者中，有22名复发。复发率差异有统计学意义(p<0.02)。
在第二项研究中，164名溃疡性结肠炎缓解期患者随机接受奥萨拉嗪500 mg每日两次或柳氮磺胺氮1 g每日两次治疗，6个月后比较复发率。奥萨拉嗪组复发率为19.5%，柳氮磺胺嘧啶组复发率为12.2%，两组差异无统计学意义。
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