迹象
dilatrate®-SR缓释胶囊用于预防心绞痛由于冠状动脉疾病。控释口服硝酸异山梨酯起效不够快，不足以用于终止急性心绞痛发作。
剂量和给药方法
如上所述(见临床药理学)，对ISDN和其他硝酸盐的多项研究表明，维持连续24小时的血浆水平会导致耐火材料宽容。包括dilatrate®-SR在内的有机硝酸盐的每个给药方案必须提供每日无硝酸盐间隔，以避免产生耐受性。口服立即释放ISDN要达到必要的无硝酸盐间隔，似乎至少有一次每日剂量间隔必须至少14小时长。dilatate®-SR的必要剂量间隔尚未明确，但必须大于18小时。
如临床章节所述药理学在美国，只有一项试验研究了超过一剂硝酸异山梨酯缓释的使用。在该试验中，40mg dilatrate®-SR每天两次，每次间隔6小时。4周后，dilatrate®-SR无法与安慰剂区分。
其他硝酸盐的大型对照研究表明，dilatrate®-SR给药方案不应期望每天提供超过12小时的持续抗心绞痛疗效。
在临床试验中，口服硝酸异山梨酯已被应用于多种方案中，每日总剂量从30至480毫克不等。
每天不要超过160毫克(4粒胶囊)。
如何提供
dilatrate®-SR(硝酸异山梨酯)40 mg缓释胶囊为不透明的粉红色和无色胶囊，带有白色小珠，并印有“AP”和“0920”字样。它们的供应如下:
100瓶装国防委员会52244-920-10
储存于20°C - 25°C(68°F - 77°F);允许在15°C - 30°C(59°F - 86°F)之间的偏移[参见USP控制室温］.
分销:远藤制药公司，马尔文，宾夕法尼亚州19355。制造:Epic Pharma, LLC, Laurelton, NY 11413。修订日期:2019年1月
副作用
硝酸异山梨酯的不良反应通常与剂量有关，几乎所有这些反应都是由于硝酸异山梨酯作为血管扩张剂的活性所致。头痛是最常见的副作用，可能会很严重。头痛可能是复发性服用每日剂量，尤指较高剂量。短暂的头晕偶尔与血压变化有关，也可能发生。低血压不常发生，但在某些患者中可能严重到需要停止治疗。晕厥,高潮心绞痛，和反弹高血压已经有报道，但并不常见。
非常罕见的是，普通剂量的有机硝酸盐会引起高铁血红蛋白症在看起来正常的病人身上。高铁血红蛋白血症在这些剂量下非常罕见，因此推迟了对其诊断和治疗的进一步讨论(见过剂量）.
目前尚无数据可用于估计使用扩张-SR缓释胶囊治疗期间不良反应的频率。
药物的相互作用
与任何形式的磷酸二酯酶抑制剂同时使用dilatrate®-SR是禁忌的(见禁忌症）.
dilatrate®-SR与riociguat(一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂)同时使用是禁忌的(见禁忌症）.
硝酸异山梨酯的血管扩张作用可与其他血管扩张剂叠加。特别是酒精，已被发现表现出这种变化的加性效应。
警告
西地那非放大dilatate®-SR的血管扩张作用可导致严重的低血压。这种相互作用的时间过程和剂量依赖性尚未得到研究。适当的支持治疗尚未研究，但将其视为硝酸盐过量，四肢升高和中央容积扩张似乎是合理的。
口服硝酸异山梨酯缓释治疗急性心肌梗死或充血性心力衰竭尚未建立。如果在这些情况下选择使用硝酸异山梨酯，必须进行仔细的临床或血流动力学监测，以避免低血压的危险心动过速。由于口服硝酸异山梨酯缓释的效果很难迅速终止，因此不建议在这些情况下使用该制剂。
预防措施
一般
严重的低血压，特别是直立的姿势即使是小剂量的硝酸异山梨酯也可能发生。因此，这种药物应该谨慎使用的病人可能是量耗尽或谁，无论出于何种原因，已经是降血压药。硝酸异山梨酯引起的低血压可能伴有矛盾心动过缓以及心绞痛的增加。
硝酸盐治疗可加重心绞痛所引起的肥厚性心肌病。
随着对硝酸异山梨酯耐受性的发展，对舌下硝酸甘油对运动耐受性的影响，虽仍可观察到，但有所减弱。
在一些心绞痛患者的临床试验中，每天24小时连续服用硝酸甘油约12小时。在一些试验中，在给药间隔期间，心绞痛发作比治疗前更容易引起，患者表现出血流动力学反弹和运动耐受性下降。这些观察结果对常规临床使用控释口服硝酸异山梨酯的重要性尚不清楚。
长期接触未知(可能是高)剂量有机硝酸盐的工业工人，显然会产生耐受性。急性胸痛心肌梗死在这些工人暂时停用硝酸盐的过程中，甚至发生猝死，这表明存在真正的身体依赖。
临床前毒理学
致癌、诱变和生育障碍
目前还没有在动物身上进行长期研究来评估致癌硝酸异山梨酯的电位。在一项改良的两窝繁殖研究中，没有显著的毛病理给大鼠喂食25或100毫克/公斤/天的硝酸异山梨酯对大鼠的生育和妊娠没有影响。
怀孕
在每日最大推荐人剂量(MRHD)的35和150倍的口服剂量下，硝酸异山梨酯已被证明会导致家兔胚胎毒性的剂量相关增加(干尸幼崽增加)。目前还没有针对孕妇的充分的、控制良好的研究。硝酸异山梨酯应在怀孕期间使用，只有当潜在的好处证明了对胎儿的潜在风险。
哺乳期妇女
目前尚不清楚硝酸异山梨酯是否从人乳中排泄。由于许多药物在母乳中排泄，所以在哺乳期妇女服用硝酸异山梨酯时应谨慎。
儿童使用
在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
老年使用
dilatrate®-SR的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更高频率。
过量
血流动力学的影响
硝酸异山梨酯过量的不良反应一般是由于硝酸异山梨酯诱导血管扩张、静脉池化的能力降低心输出量、低血压。这些血流动力学变化可能有千变万化的表现包括颅内压升高，伴有任何或全部持续性搏动性头痛、精神错乱和中度发热;眩晕;心慌;视觉障碍;恶心和呕吐(可能与绞痛甚至出现血性腹泻);晕厥(尤其是直立姿势时);空气饥饿和呼吸困难，随后是减少通气;出汗，皮肤发红或冷湿;心传导阻滞和心动过缓;麻痹;昏迷;癫痫和死亡
硝酸异山梨酯及其代谢物的血清水平的实验室测定尚未广泛获得，而且在任何情况下，这种测定在处理硝酸异山梨酯过量方面都没有确定的作用。
没有数据表明多大剂量的硝酸异山梨酯可能会危及人类生命。在大鼠中，正中是急性的致命的剂量(LD50)为1100毫克/公斤。
没有数据表明生理调节(例如，调节尿液pH值)可能会加速硝酸异山梨酯及其活性代谢物的消除。同样，我们也不知道，如果有的话，这些物质中的哪一种可以有效地从人体中清除血液透析。
没有具体的拮抗剂硝酸异山梨酯的血管扩张作用是已知的，没有干预作为过量硝酸异山梨酯治疗的对照研究。因为与硝酸异山梨酯过量相关的低血压是血管扩张和动脉扩张的结果血容量减少因此，在这种情况下，谨慎的治疗应针对增加中央液体量。被动抬高病人的腿可能是足够的，但静脉输注正常生理盐水或类似的液体也可能是必要的。的使用肾上腺素或其他动脉血管收缩剂在这种情况下可能弊大于利。
在患者有肾脏疾病或充血性心脏衰竭在美国，导致中央容积扩张的治疗并非没有危险。在这些患者中，硝酸异山梨酯过量的治疗可能是微妙和困难的，并且可能需要侵入性监测。
高铁血红蛋白症
过程中释放的硝酸盐离子新陈代谢硝酸异山梨酯可以氧化血红蛋白成高铁血红蛋白。即使患者完全没有细胞色素b5然而，还原酶活性，甚至假设硝酸异山梨酯的硝酸盐部分被定量应用于血红蛋白的氧化，在任何这些患者表现出临床显著(≥10%)高铁血红蛋白血症之前，应该需要大约1mg /kg硝酸异山梨酯。在还原酶功能正常的患者中，高铁血红蛋白的显著产生需要更大剂量的硝酸异山梨酯。在一项研究中，36名患者接受了2-4周的持续硝酸甘油治疗，剂量为3.1 - 4.4 mg/hr(相当于硝酸盐离子的总给药剂量为每小时4.8-6.9 mg生物可利用的硝酸异山梨酯)，测量到的平均高铁血红蛋白水平为0.2%;这与接受安慰剂的平行患者的观察结果相当。
尽管有这些观察结果，仍有大量高铁血红蛋白血症与中度过量使用有机硝酸盐相关的病例报告。没有一个受影响的病人被认为是异常易感的。
高铁血红蛋白水平可从大多数临床实验室获得。尽管心输出量充足，动脉p0充足，但仍表现出氧气输送受损的迹象，应怀疑诊断2。经典地，高铁血红蛋白血被描述为巧克力棕色，暴露在空气中不变色。
当诊断为高铁血红蛋白血症时，治疗选择亚甲蓝，1-2 mg/kg静脉注射。
禁忌症
对硝酸异山梨酯过敏的患者禁用。
正在服用某些药物的患者不能使用dilatate®-SR勃起功能障碍(磷酸二酯酶抑制剂)，如西地那非、他达拉非、伐地那非或阿那非。同时使用可引起严重的低血压、晕厥或心肌缺血。
对于正在服用溶性鸟苷酸环化酶刺激剂riociguat的患者，不要使用dilatrate®-SR。同时使用可引起低血压。
临床药理学
硝酸异山梨酯的主要药理作用是松弛血管平滑肌和由此产生的扩张外周动脉和静脉的，尤指后者静脉扩张促进外周血池，减少静脉回流到心脏，从而减少左心室心室结束- - -舒张压血压和肺毛细楔形压力(预加载)。动脉舒张降低全身血管阻力，收缩压动脉压和平均动脉压(负荷后)。的扩张冠状动脉也会发生。预负荷降低、后负荷降低和冠状动脉扩张的相对重要性仍未明确。
大多数长期用药的给药方案旨在提供持续大于最低有效浓度的血浆浓度。这种策略不适用于有机硝酸盐。几个控制良好的临床试验已经使用运动试验来评估连续递送硝酸盐的抗心绞痛功效。在这些试验中，在24小时(或更短)的持续治疗后，活性药物并不比安慰剂更有效。通过增加剂量来克服硝酸盐耐受性的尝试，即使剂量远远超过急性使用的剂量，也始终失败。只有在硝酸盐从体内消失几个小时后，它们的抗心绞痛功效才会恢复。
药物动力学
的动力学dilatrate®-SR缓释胶囊对硝酸异山梨酯的吸收尚未得到很好的研究。对ISDN速释制剂的研究发现生物利用度变化很大(10%至90%)，在肝脏中具有广泛的首过代谢。大多数这类研究都观察到在慢性治疗期间生物利用度逐渐增加;目前尚不清楚在dilatrate®-SR缓释胶囊的慢性治疗过程中是否会出现类似的生物利用度增加。
硝酸异山梨酯一经吸收，分布体积为2-4 L/kg，该体积以2-4 L/min的速度被清除，因此ISDN在血清中的半衰期约为1小时。由于清除率超过肝血流量，还必须发生相当大的肝外代谢。清除主要受脱硝至2-单硝酸盐(15%至25%)和5-单硝酸盐(75%至85%)的影响。
这两种代谢物都具有生物活性，尤其是5-单硝酸盐。总体半衰期约为5小时，5-单硝酸盐通过脱硝作用从血清中清除为异山梨酯;葡萄糖醛酸化成5-单硝酸盐葡萄糖醛酸;和脱硝/水合成山梨醇。对2-单硝酸盐的研究较少，但它似乎参与了相同的代谢途径，半衰期约为2小时。
足以避免对ISDN产生耐受性的间隔时间尚未得到很好的定义。对硝酸甘油(一种半衰期很短的有机硝酸盐)的研究表明，通常10-12小时的给药间隔足以预防或预防减弱宽容。在中等剂量(例如30毫克)立即释放ISDN的试验中，成功避免耐受性的给药间隔通常稍长(至少14小时)，但这与ISDN及其活性代谢物的半衰期较长是一致的。
目前还没有足够的给药间隔来避免dilate®-SR的耐受性。在一项偏心给药研究中，每天0800和1400h给药40mg dilatrate®-SR胶囊。两周后，dilatrate®-SR在统计学上与安慰剂无显著差异。因此，必要的足以避免耐受性的间隔时间尚不清楚，但必须大于18小时。
很少有对照良好的有机硝酸盐临床试验被设计用来检测反弹或戒断效应。然而，在一项这样的试验中，接受硝酸甘油的受试者在每日间歇给药结束时的运动耐受性低于接受安慰剂的平行组。在接受ISDN的患者中，类似现象的发生率、程度和临床意义尚未得到研究。
临床试验
在临床试验中，缓释口服硝酸异山梨酯已在多种方案中使用，每日总剂量从40至160毫克不等。一项对照试验表明，单次口服40mg缓释剂量硝酸异山梨酯(dilatrate®-SR)可有效降低运动相关性心绞痛长达8小时。给药后约1小时出现抗心绞痛活性。
dilatrate®-SR缓释胶囊的充分多剂量试验尚未报道。
每12小时(或更频繁)口服多剂量速释ISDN，连续几周的大多数对照试验显示，在给药后仅2小时就有统计学上显著的抗心绞痛疗效。每日一次的给药方案，以及每日一次给药间隔至少为14小时Â的方案(例如，在0800、1400和1800小时给药的方案)，在每天第一次给药后显示出的效果与上述单次给药研究中显示的效果相似。后续剂量的疗效尚未得到证实。从其他硝酸盐的大型对照研究来看，有理由相信硝酸异山梨酯抗心绞痛作用的最大每日持续时间约为12小时。dilatate®-SR缓释胶囊的给药方案实际上没有显示出达到这种持续时间的效果。
患者信息
应告知患者硝酸异山梨酯的抗心绞痛疗效与其给药方案密切相关，因此应严格遵守规定的给药方案。特别是，每日头痛有时伴随异山梨酯治疗。在患有头痛的患者中，头痛是药物活性的标志。患者应该抵制通过改变硝酸异山梨酯治疗计划来避免头痛的诱惑，因为头痛的消失可能与抗心绞痛疗效的同时消失有关。阿司匹林和/或对乙酰氨基酚另一方面，通常能成功缓解硝酸异山梨酯引起的头痛，而对硝酸异山梨酯的抗心绞痛疗效无不良影响。
硝酸异山梨酯治疗可能与站立时头晕有关，特别是刚从平卧或坐姿站起后。这种影响在同时饮酒的患者中可能更为常见。
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