狄兰汀125

描述

苯妥英苯妥英在化学结构上与巴比妥酸盐有关，但它有一个五元环。化学名称为5,5-二苯基-2,4咪唑烷二酮，其结构式如下:

每5毫升悬浮液含有125毫克苯妥英，USP;酒精，USP(最大含量不大于0.6%);香蕉的味道;羧甲基纤维素钠;无水柠檬酸，USP;甘油,USP;硅酸铝镁，NF;橙油浓缩液;聚山梨酯40,NF;纯净水; sodium benzoate, NF; sucrose, NF; vanillin, NF; and FD&C yellow No. 6.

迹象

DILANTIN适用于强直-阵挛(大发作)和精神运动性(颞叶)癫痫的治疗。

剂量和给药方法

重要的管理说明

只适用于口服;非注射使用

建议使用校准过的测量装置来准确测量和递送规定剂量。家用茶匙或大汤匙并不是一个合适的测量工具。

成人用量

对于以前未接受过治疗的成年患者，推荐起始剂量为5ml (125mg / 5ml)，或一茶匙，每日口服三次。根据个人需要调整剂量，每天最多25毫升剂量调整]。

小儿剂量

儿科患者的推荐起始剂量为5mg /kg/天口服，分两次或三次等次给药，随后的个体化剂量为每日最大300mg，分次给药。建议每日维持剂量通常为4至8mg /kg/天，等分剂量。6岁以上儿童和青少年可能需要最低成人剂量(300毫克/天)。

剂量调整

剂量应个体化，以提供最大的效益。在某些情况下，血清血药浓度测定对于最佳剂量调整可能是必要的。谷水平提供临床有效血清水平范围的信息，并确认患者的依从性，并且在患者下一次计划剂量之前获得。峰值水平表示个体出现剂量相关副作用的阈值，并在预期的峰值浓度时获得。血清总浓度在10至20微克/毫升(未结合苯妥英浓度为1至2微克/毫升)之间时，治疗效果更佳，无临床毒性迹象，尽管一些轻度强直-阵挛(大发作)癫痫病例可以通过降低血清苯妥英水平来控制。对于肾病或肝病患者，或低白蛋白血症患者，监测未结合苯妥英浓度可能更有意义[见]肾或肝损害或低白蛋白血症患者的用药]。

在推荐剂量下，可能需要7 - 10天的时间才能达到苯妥英的稳态血液水平，并且不应在短于7 - 10天的间隔内改变剂量(增加或减少)。

在苯妥英配方之间切换

苯妥英的游离酸形式用于苯妥英-125悬浮液和苯妥英冲剂。苯妥英钠盐配制苯妥英扩展胶囊和肠外苯妥英。由于游离酸形式的药物含量比钠盐形式的药物含量大约增加8%，因此当从由游离酸配制的产品转换为由钠盐配制的产品时，剂量调整和血清水平监测可能是必要的，反之亦然。

肾或肝损害或低白蛋白血症患者的用药

由于肾病或肝病患者或低白蛋白血症患者中未结合的苯妥英含量增加，因此监测这些患者的苯妥英血清水平应基于未结合的苯妥英含量[见]警告和注意事项和特定人群使用]。

老年剂量

老年患者苯妥英清除率略有下降，可能需要更少或更少的剂量临床药理学]。

孕期用药

由于苯妥英药代动力学的改变，妊娠期间可能出现苯妥英血清浓度的下降。妊娠期间应定期测定血清苯妥英浓度，必要时应调整苯妥英的剂量。产后恢复原来的剂量可能是指[见特定人群使用]。由于妊娠期间蛋白结合的潜在变化，监测苯妥英血清水平应基于未结合部分。

如何提供

剂型及剂量

DILANTIN-125为125毫克苯妥英/5毫升口服悬浮液，橙色，香草味。

狄兰汀- 125口服混悬液的供应情况如下:

包配置	强度	国防委员会
8盎司玻璃瓶	125毫克苯妥英/5毫升	0071-2214-20
8盎司琥珀聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)瓶	125毫克苯妥英/5毫升	0071-2214-35

DILANTIN-125悬浮液(苯妥英口服悬浮液，USP)， 125毫克苯妥英/5毫升，在橙香草味的橙色悬浮液中，最大酒精含量不大于0.6%。

储存和处理

储存在20°至25°C(68°至77°F);参见USP控制的室温。

避光。不要冻住。

分销:辉瑞公司派克-戴维斯分部，纽约州，纽约州10017。2022年3月修订。

副作用

下列严重不良反应在说明书中另有说明:

• 戒断性癫痫发作，癫痫持续状态[见]警告和注意事项］
• 自杀行为与意念[参见警告和注意事项］
• 严重的皮肤反应[见]警告和注意事项］
• 药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)/多器官过敏[见]警告和注意事项］
• 超敏反应(见警告和注意事项］
• 心脏效应[参见警告和注意事项］
• 血管性水肿(见警告和注意事项］
• 肝损伤[参见警告和注意事项］
• 造血并发症[参见警告和注意事项］
• 对维生素D和骨骼的影响[参见警告和注意事项］
• 卟啉症的恶化[见警告和注意事项］
• 致畸性和对新生儿的其他危害[见警告和注意事项］
• 高血糖(见警告和注意事项］

在临床研究或上市后报告中确定了与使用DILANTIN相关的以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

身体整体:过敏反应以皮疹的形式出现，很少出现更严重的形式和DRESS，如血管性水肿[见]警告和注意事项]。过敏反应也有报道。

也有面部特征变粗、系统性红斑狼疮、结节性动脉周围炎和免疫球蛋白异常的报道。

消化系统:急性肝功能衰竭、中毒性肝炎、肝损害、恶心、呕吐、便秘、嘴唇肿大和牙龈增生。

血液和淋巴系统:造血并发症，一些致命的，偶尔报告与施用苯妥英有关。这些包括血小板减少症、白细胞减少症、粒细胞减少症、粒细胞缺乏症和伴或不伴骨髓抑制的全血细胞减少症。当发生巨细胞增多症和巨幼细胞性贫血时，这些情况通常对叶酸治疗有反应。淋巴结病包括良性淋巴结增生、假性淋巴瘤、淋巴瘤和霍奇金病都有报道[见]警告和注意事项]。纯红细胞发育不全也有报道。

实验室检查异常:苯妥英可降低血清甲状腺激素(T4和T3)浓度，有时伴有促甲状腺激素(TSH)升高，但通常在无临床甲状腺功能减退的情况下。苯妥英在地塞米松或美替拉酮试验中也可能产生低于正常值的结果。苯妥英可能导致血清葡萄糖水平升高警告和注意事项碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶(GGT)。

神经系统:苯妥英治疗中最常见的不良反应是神经系统反应，通常与剂量有关。反应包括眼球震颤、共济失调、言语不清、协调性下降、嗜睡和精神混乱。头晕、眩晕、失眠、短暂性神经紧张、运动抽搐、感觉异常和头痛也被观察到。也有罕见的苯妥英引起的运动障碍的报道，包括舞蹈病、肌张力障碍、震颤和asterixis，类似于吩噻嗪和其他抗精神病药物引起的运动障碍。小脑萎缩已被报道，并且在苯妥英水平升高和/或长期使用苯妥英的情况下更有可能发生[见]警告和注意事项]。

在接受长期苯妥英治疗的患者中观察到主要的感觉周围多神经病变。

皮肤及附属物:皮肤表现有时伴有发热，包括猩红肿状或麻疹状皮疹。麻疹样皮疹(麻疹样)最为常见;其他类型的皮炎比较少见。其他可能致命的更严重的形式包括大疱性、剥脱性或紫癜性皮炎、急性全身性脓疱病、史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解警告和注意事项]。也有多毛和荨麻疹的报告。

特殊的感觉:味觉改变，包括金属味。

泌尿生殖:佩罗尼氏病

药物的相互作用

苯妥英与血浆蛋白广泛结合，容易发生竞争性置换。苯妥英主要由肝细胞色素P450酶CYP2C9代谢，在较小程度上由CYP2C19代谢。由于苯妥英属于饱和代谢，它特别容易受到抑制性药物相互作用的影响。抑制代谢可显著增加循环中的苯妥英浓度，增加药物毒性的风险。当怀疑药物相互作用时，建议监测苯妥英血清水平。

苯妥英是一种有效的肝脏药物代谢酶诱导剂。

影响苯妥英浓度的药物

表2包括影响苯妥英浓度的常见药物相互作用。然而，这个列表并不打算包含或全面。应参考相关药物的个人处方信息。

在接受苯妥英治疗的患者中添加或停用这些药物可能需要调整苯妥英剂量以达到最佳临床结果。

表2:影响苯妥英浓度的药物

交互的代理	例子
可能增加苯妥英血清水平的药物
抗癫痫药物	乙砜胺，非胺酸酯，奥卡西平，甲砜胺，托吡酯
唑类	氟康唑，酮康唑，伊曲康唑，咪康唑，伏立康唑
抗肿瘤的药物	卡培他滨,氟尿嘧啶
抗抑郁药	氟西汀氟伏沙明舍曲林
胃酸还原剂	H2拮抗剂(西咪替丁)，奥美拉唑
磺胺类药	磺胺甲唑，磺胺苯唑，磺胺嘧啶，磺胺甲恶唑-甲氧苄啶
其他	急性酒精摄入、胺碘酮、氯霉素、氯二氮环氧化物、双硫仑、雌激素、氟伐他汀、异烟肼、哌醋甲酯、吩噻嗪、水杨酸盐、噻氯匹定、甲苯丁胺、曲唑酮、华法林
可降低苯妥英血清水平的药物
抗酸药*	碳酸钙，氢氧化铝，氢氧化镁 预防或管理:苯妥英和抗酸剂不能在一天的同一时间服用
抗肿瘤药物(通常联合使用)	博莱霉素，卡铂，顺铂，阿霉素，甲氨蝶呤
抗病毒药物	福samprenavir，奈非那韦，利托那韦
抗癫痫药物	卡马西平,氨己烯酸
其他	慢性酗酒，安定，二氮氧化合物，叶酸，利血平，利福平，圣约翰草__，硫糖铝，茶碱
可能增加或降低苯妥英血清水平的药物
抗癫痫药物	苯巴比妥，丙戊酸钠‡,丙戊酸‡
*抗酸剂可能影响苯妥英的吸收 __圣约翰草的诱导效力可能因制剂的不同而有很大差异。 ‡丙戊酸钠和丙戊酸是类似的药物。丙戊酸一词被用来代表这些药物。

受苯妥英影响的药物

表3包括受苯妥英影响的常见药物相互作用。然而，这个列表并不打算包含或全面。应查阅个别药品说明书。

在与这些药物联合治疗期间，苯妥英的加入或退出可能需要调整这些药物的剂量以达到最佳的临床效果。

表3:苯妥英影响的药物

交互的代理	例子
药效被苯妥英破坏的药物
唑类	氟康唑，酮康唑，伊曲康唑，泊沙康唑，伏立康唑
抗肿瘤的药物	伊立替康，紫杉醇，替尼泊苷
Delavirdine	苯妥英可以显著降低德拉韦定的浓度。这可能导致丧失病毒学应答和可能的耐药性[见]禁忌症]。
神经肌肉阻滞剂	顺阿曲库铵、潘库溴铵、罗库溴铵和维库溴铵:长期服用苯妥英的患者对非去极化神经肌肉阻滞剂的神经肌肉阻断作用产生耐药性。苯妥英是否对其他非去极化剂有同样的作用尚不清楚。 预防或管理应密切监测患者神经肌肉阻断后恢复的速度比预期的要快，输液速率要求可能更高。
华法令阻凝剂	当苯妥英与华法林联合使用时，PT/INR反应增加或减少
其他	皮质类固醇、强力霉素、雌激素、呋塞米、口服避孕药、帕罗西汀、奎尼丁、利福平、舍曲林、茶碱和维生素D
苯妥英降低了药物的浓度
抗凝血剂	阿哌沙班，达比加群，依多沙班，利伐沙班
抗癫痫药物*	卡马西平，非氨基甲酸酯，拉莫三嗪，托吡酯，奥卡西平，拉克沙胺
Antilipidemic代理	阿托伐他汀氟伐他汀辛伐他汀
抗血小板	Ticagrelor
抗病毒药物	依非韦伦、洛匹那韦/利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、福samprenavir:苯妥英与福samprenavir单独给药可降低活性代谢物amprenavir的浓度。苯妥英与福samprenavir和利托那韦联合用药可增加安prenavir的浓度
钙通道阻滞剂	硝苯地平，尼莫地平，尼索地平，维拉帕米
其他	阿苯达唑(降低活性代谢物)，氯丙胺，氯氮平，环孢素，地高辛，二吡酰胺，叶酸，美沙酮，美西汀，吡喹酮，喹硫平
*苯妥英对苯巴比妥、丙戊酸和丙戊酸钠血清水平的影响是不可预测的

伴随丙戊酸钠的高氨血症

苯妥英和丙戊酸同时服用会增加丙戊酸相关高氨血症的风险。同时使用这两种药物治疗的患者应监测高氨血症的体征和症状。

药物肠内喂养/营养制剂相互作用

文献报道表明，接受过肠内饲喂制剂和/或相关营养补充剂的苯妥英血清水平低于预期。因此，建议苯妥英不应与肠内喂养制剂同时使用。这些患者可能需要更频繁地监测血清苯妥英水平。

药物/实验室测试相互作用

使用免疫分析方法测定血清苯妥英浓度时应小心。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

戒断性癫痫发作，癫痫持续状态

癫痫患者可能突然停用苯妥英癫痫持续状态。当临床医生判断需要减量、停药或替代药物时抗惊厥的出现药物治疗时，应逐步进行。然而，如果发生过敏或超敏反应，可能需要更快速的替代疗法。在这种情况下，替代疗法应该是一种不属于氢妥英化学类的抗惊厥药。

自杀行为与意念

抗癫痫药物(aed)，包括DILANTIN，会增加因任何适应症服用这些药物的患者产生自杀念头或行为的风险。对于任何适应症使用AED治疗的患者，应监测其抑郁、自杀念头或行为的出现或恶化，和/或情绪或行为的任何异常变化。

对11种不同aed的199项安慰剂对照临床试验(单药和辅助治疗)的汇总分析显示，随机分配到其中一种aed的患者与随机分配到安慰剂的患者相比，自杀念头或行为的风险(调整相对风险1.8,95% CI:1.2, 2.7)大约是两倍。在这些中位治疗持续时间为12周的试验中，27,863名接受aed治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.43%，而16,029名接受安慰剂治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.24%，表明每530名接受治疗的患者中大约增加了一例自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有4人自杀，而接受安慰剂治疗的患者中没有人自杀，但这个数字太小，无法得出药物对自杀的影响的结论。

早在开始使用aed药物治疗一周后就观察到使用aed产生自杀念头或行为的风险增加，并在评估治疗期间持续存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后自杀念头或行为的风险。

在分析的数据中，各种药物产生自杀念头或行为的风险大体上是一致的。不同作用机制的除颤器和一系列适应症的风险增加表明，该风险适用于任何适应症的所有除颤器。在所分析的临床试验中，风险并没有因年龄(5 - 100岁)的不同而显著变化。

表1显示了所有评估的aed的绝对和相对危险度。

表1合并分析中抗癫痫药物适应症的风险

指示	每1000名患者发生事件的安慰剂患者	每1000名患者中发生事件的药物患者	相对危险度:药物患者事件发生率/安慰剂患者事件发生率	风险差异:每1000名患者中发生事件的额外药物患者
癫痫	1.0	3.4	3．5	２．４
精神病学	5.7	8.5	1.5	2.9
其他	1.0	1.8	1.9	0.9
总计	２．４	4.3	1.8	1.9

在临床试验中，自杀念头或行为的相对风险更高癫痫与精神疾病或其他疾病的临床试验相比，但癫痫和精神疾病适应症的绝对风险差异相似。

任何考虑开DILANTIN或任何其他AED的人都必须平衡自杀念头或行为的风险与未治疗疾病的风险。癫痫和许多其他使用抗癫痫药的疾病本身就与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀的想法和行为，开处方者需要考虑这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

应告知患者、其护理人员和家属，aed会增加自杀想法和行为的风险，并应告知他们需要警惕抑郁症状和体征的出现或恶化、情绪或行为的任何异常变化、自杀想法、行为或自残想法的出现。值得关注的行为应立即报告给医疗保健提供者。

严重皮肤反应

苯妥英可引起严重皮肤的可能致命的不良反应(scar)。苯妥英治疗患者报告的反应包括中毒性表皮坏死松解(十)、史蒂文斯—约翰逊综合征（sj)，急性全身性皮疹脓疱病(AGEP)和药物反应嗜酸性粒细胞和全身症状(DRESS)[见]嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)/多器官过敏]。症状通常在28天内出现，但也可能在晚些时候出现。在出现皮疹的第一个迹象时应停用苯妥英，除非皮疹明显与药物无关。如果体征或症状显示严重的皮肤不良反应，不应恢复使用该药物，应考虑替代治疗。如果出现皮疹，应评估患者疤痕的体征和症状。

对中国血统患者的研究发现，发生SJS/TEN的风险与存在HLA-B*1502，一个继承的等位基因的在使用卡马西平的患者中，HLA B基因的变异。有限的证据表明HLA-B*1502可能是a风险因素在服用其他与SJS/TEN相关的抗癫痫药物(包括苯妥英)的亚洲血统患者中发生SJS/TEN。此外,回顾病例对照,基因组在东南亚血统的患者中进行的广泛关联研究也发现，携带功能下降的CYP2C9*3变异的患者发生疤痕的风险增加，这也与苯托英清除率降低有关。对于HLA-B*1502阳性或CYP2C9*3携带者，应考虑避免使用DILANTIN替代卡马西平特定人群使用和临床药理学]。

使用HLA-B*1502或CYP2C9基因分型具有重要的局限性，绝不能取代适当的临床警惕和患者管理。其他可能的因素在SJS/TEN的发展和发病率中的作用，如抗癫痫药物(AED)剂量、依从性、伴随药物、合并症和皮肤病学的监测尚未进行研究。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)/多器官过敏

嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)，也称为多器官过敏，在服用抗癫痫药物(包括DILANTIN)的患者中有报道。其中一些事件是致命的或危及生命的。DRESS通常表现为发烧、皮疹、淋巴结病，和/或面部肿胀，与其他器官系统受累有关，如肝炎，性肾炎血液学异常;心肌炎,或肌炎有时类似于急性病毒感染。嗜酸性粒细胞增多常出现。由于这种疾病在表达上是可变的，其他器官系统也可能参与其中。值得注意的是，过敏的早期表现，如发烧或淋巴结病，即使皮疹不明显也可能存在。如果出现这些体征或症状，应立即对患者进行评估。如果有其他选择，应停用苯妥英病因因为无法确定体征或症状。

超敏反应

苯妥英过敏的患者禁用苯妥英和苯妥英禁忌症和血管性水肿]。此外，在这些相同的患者中，考虑结构类似药物的替代品，如羧胺类药物(如卡马西平)、巴比妥类药物、琥珀酰亚胺类药物和恶唑烷二酮类药物(如甲美二酮)。同样，如果患者或直系亲属对这些结构相似的药物有超敏反应史，则应考虑使用DILANTIN的替代品。

心脏的影响

的情况下心动过缓在苯妥英推荐剂量和水平下以及与苯妥英毒性相关的dilantin治疗患者中，均有心脏骤停的报道[见]过量]。大多数心脏骤停报告发生在有潜在心脏疾病的患者中。

血管性水肿

血管性水肿在上市后使用DILANTIN治疗的患者中有报道。如果出现血管性水肿症状，如面部、口周或上呼吸道肿胀，应立即停用苯妥英。如果不能确定反应的明确病因，则应永久停用苯妥英。

肝脏损伤

急性肝毒性的病例，包括罕见的急性肝功能衰竭病例，已经报道了DILANTIN。这些事件可能是DRESS频谱的一部分，也可能是孤立发生的[见]嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)/多器官过敏]。其他常见的表现包括黄疸，肝肿大血清转氨酶水平升高白细胞增多嗜酸性粒细胞增多症。急性苯妥英肝毒性的临床过程从迅速恢复到致命的结果不等。对于这些有急性肝毒性的患者，DILANTIN应立即停用，不要重新给药。

造血的并发症

造血一些致命的并发症偶有报道与服用苯妥英有关。这些包括血小板减少症，白血球减少症，粒细胞减少，粒细胞缺乏症,全血细胞减少症有或没有骨髓抑制。

有许多报告表明苯妥英与淋巴结病(局部或全身性)的发展有关，包括良性的淋巴结增生假淋巴瘤,淋巴瘤还有何杰金氏病虽然因果关系尚未建立，但淋巴结病的发生表明需要将这种情况与其他类型的淋巴结区分开来病理。淋巴结受累可伴有或不伴有DRESS的症状和体征[见]嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)/多器官过敏]。

对于所有的淋巴结病病例，应进行长时间的随访观察，并应尽一切努力做到这一点癫痫发作控制使用替代抗癫痫药物。

对维生素D和骨骼的影响

在癫痫患者中长期使用苯妥英与降低骨密度（骨量减少，骨质疏松症,骨软化)和骨折。苯妥英诱导肝脏代谢酶。这可能会提高新陈代谢的维生素D降低维生素D水平，这可能导致维生素D缺乏，低钙血症,低磷酸盐血。应酌情考虑用与骨相关的实验室检查和放射检查进行筛查，并根据既定的指导方针启动治疗计划。

肾或肝损害，或低白蛋白血症

因为未结合苯妥英的比例在肾脏或肝脏疾病患者中增加，或在有低白蛋白血症，监测苯妥英血清水平应基于这些患者的未结合分数。

卟啉症加重

鉴于个别报告将苯妥英与恶化卟啉症因此，患有此病的患者在使用此药时应谨慎。

致畸性和对新生儿的其他危害

孕妇服用苯妥英可能对胎儿造成伤害。产前接触苯妥英可能会增加患先天性畸形和其他不利的发育结果[见]特定人群使用]。

主要畸形(如口面裂和心脏缺陷)的频率增加，胎儿畸形综合征特有的异常，包括颅骨和面部特征、指甲和手指畸形发育不全、生长异常(包括头小畸型),认知据报道，癫痫妇女在怀孕期间单独服用苯妥英或与其他抗癫痫药物联合服用苯妥英所生的孩子存在缺陷。有几例恶性肿瘤的报道，包括神经母细胞瘤。

一种潜在的危及生命的出血性疾病，与血液中维生素K新生儿暴露于苯妥英中可能出现依赖性凝血因子在子宫内。这种药物引起的情况可以通过在分娩前给母亲服用维生素K来预防新生儿出生后。

高血糖

高血糖，由于药物对…的抑制作用胰岛素释放，已被报道。苯妥英也可提高糖尿病患者的血糖水平。

血清苯妥英含量高于治疗范围

血清中苯妥英浓度持续高于治疗范围可能会产生被称为“精神错乱”、“精神病，"或"脑病，或者很少不可逆小脑功能障碍和/或小脑萎缩。因此，在出现急性毒性症状时，应立即检查血清水平。如果血清中苯妥英含量过高，则需要减少剂量;如果症状持续，建议终止治疗。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息）.

政府信息

告知服用苯妥英的患者严格遵守处方给药方案的重要性，并告知医生任何不能按处方口服该药的临床情况，例如手术等。

指导患者在使用本药物时使用精确校准的测量装置，以确保准确给药。

停用抗癫痫药物

建议患者在未咨询医疗保健提供者的情况下不要停止使用DILANTIN。通常应逐渐停用苯妥英，以减少癫痫发作频率和癫痫持续状态增加的可能性[见]警告和注意事项]。

自杀意念与行为

告知患者、其护理人员和家属，包括DILANTIN在内的aed可能会增加自杀想法和行为的风险，并建议他们需要警惕抑郁症状的出现或恶化、情绪或行为的任何异常变化、自杀想法、行为或自残想法的出现。应立即向医疗保健提供者报告令人担忧的行为[见]警告和注意事项]。

严重皮肤反应

告知患者严重皮肤不良反应的早期体征和症状，并立即向医生报告任何情况[见]警告和注意事项]。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)及其他全身反应的药物反应的潜在迹象

告知患者早期毒性体征和潜在血液、皮肤、过敏或肝脏反应的症状。这些症状可能包括但不限于发烧，喉咙痛皮疹，口腔溃疡，易瘀伤，淋巴结肿大，面部肿胀，以及点疱或紫癜出血在肝脏反应的情况下，厌食症恶心/呕吐或黄疸。建议患者，因为这些体征和症状可能预示着严重的反应，他们必须立即向医生报告任何情况。此外，建议患者即使症状轻微或在长期使用后出现也应报告这些体征和症状[见]警告和注意事项]。

心脏的影响

告知患者，在苯妥英推荐剂量和水平下，以及与苯妥英毒性相关的心动过缓和心脏骤停病例均有报告。患者应向医疗保健提供者报告心脏体征或症状[见]警告和注意事项和过量]。

血管性水肿

如果患者出现血管性水肿的体征或症状，如面部、口周或上呼吸道肿胀，建议停用DILANTIN并立即就医[见]警告和注意事项]。

酒精使用与其他药物和非处方药相互作用的影响

在没有征求医生意见的情况下，告诫患者不要使用其他药物或酒精饮料[见]药物的相互作用]。

告知患者某些非处方药(如抗酸药、西咪替丁和奥美拉唑)、维生素(如叶酸)和草药补充剂(如圣约翰草)可以改变他们的苯妥英含量。

高血糖

告知患者DILANTIN可能导致血糖水平(见警告和注意事项]。

牙龈增生

告知患者良好口腔卫生的重要性，以尽量减少牙龈增生及其并发症的发生。

神经系统的影响

告知患者苯妥英可能引起头晕，步态干扰，协调能力下降嗜眠症。建议服用DILANTIN的患者不要开车、操作复杂机械或从事其他危险活动，直到他们习惯了DILANTIN的任何相关影响。

孕期使用

告知孕妇和有生育潜力的妇女，怀孕期间使用苯妥英可能会对胎儿造成伤害，包括风险增加唇裂和/或腭裂(唇裂)、心脏缺陷、颅骨畸形和面部特征、指甲和手指发育不全、生长异常(包括小头畸形)和认知缺陷。在适当情况下，向孕妇和有生育潜力的妇女咨询替代治疗方案。建议有生育潜力但不计划怀孕的妇女在使用DILANTIN时使用有效的避孕措施，记住有可能降低激素避孕的效果[见]药物的相互作用]。

指导患者在治疗期间怀孕或打算怀孕时通知医生，在治疗期间母乳喂养或打算母乳喂养时通知医生特定人群使用]。

如果患者怀孕，鼓励他们在北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处登记。该登记处正在收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息[见]特定人群使用]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用(见警告和注意事项］

在致癌性研究中，苯妥英通过饮食给予小鼠(10、25或45 mg/kg/天)和大鼠(25、50或100 mg/kg/天)2年。在最高剂量下，雄性和雌性小鼠的肝细胞肿瘤发生率均增加。大鼠肿瘤发生率未见增加。在这些研究中测试的最高剂量与低于人体治疗浓度的血清苯妥英浓度峰值有关。

在文献报道的致癌性研究中，苯妥英在饮食中以高达600 ppm(约160 mg/kg/天)的剂量给予小鼠2年，以高达2400 ppm(约120 mg/kg/天)的剂量给予大鼠。除最低剂量外，雌性小鼠的肝细胞肿瘤发生率均有所增加。大鼠肿瘤发生率未见增加。

诱变

苯妥英在艾姆斯测试在在体外中国仓鼠卵巢(CHO)细胞致裂性试验。

在文献报道的研究中，苯妥英在在体外小鼠淋巴瘤试验及在活的有机体内小鼠微核试验。苯妥英在小鼠中具有致裂性在体外CHO细胞姐妹染色单体交换试验。

生育能力

苯妥英对男性或女性生育能力的影响尚未得到充分评估。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于抗癫痫药物(aed)(如DILANTIN)的妇女的妊娠结局。医生建议服用DILANTIN的孕妇在北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处登记。这可以通过拨打免费电话1-888- 233-2334来完成，并且必须由患者自己完成。有关登记处的信息也可在网站http://www.aedpregnancyregistry.org/上找到。

风险概述

在人类中，产前接触苯妥英可能会增加先天性畸形和其他不良发育结果的风险。产前苯妥英暴露与主要畸形的发生率增加有关，包括口面裂和心脏缺陷。此外，据报道，在怀孕期间单独服用或与其他抗癫痫药物联合使用苯妥英的癫痫妇女所生的儿童中，胎儿苯妥英综合征，一种畸形模式，包括颅骨畸形和面部特征，指甲和手指发育不全，生长异常(包括小头畸形)和认知缺陷[见]数据]。有几例恶性肿瘤的报道，包括神经母细胞瘤，在母亲怀孕期间接受苯妥英的孩子。

在临床相关剂量下，对怀孕动物施用苯妥英会导致多个物种胎儿畸形和其他发育毒性表现(包括胎胎死亡、生长障碍和行为异常)的发生率增加[见]数据]。

在美国普通人群中，主要出生缺陷的估计背景风险和流产临床确认的妊娠率分别为2 - 4%和15 - 20%。该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

临床考虑

与疾病相关的产妇风险

由于苯妥英药代动力学的改变，妊娠期间癫痫发作频率可能会增加。定期测定血清苯妥英浓度在孕妇管理中作为适当调整剂量的指导可能是有价值的[见]剂量和给药方法]。然而,产后可能需要恢复原来的剂量[见]临床药理学]。

胎儿/新生儿不良反应

暴露于苯妥英的新生儿可能发生与维生素k依赖性凝血因子水平降低有关的潜在危及生命的出血性疾病在子宫内。这种药物引起的情况可以通过在产前给母亲服用维生素K和在出生后给新生儿服用维生素K来预防。

数据

人类的数据

使用已发表的观察性研究和登记数据的荟萃分析估计，任何专业的风险都增加了约2.4倍畸形产前接触苯妥英的儿童与对照组比较。据报道，心脏缺陷、面部裂缝和手指发育不全的风险增加。胎儿海因素综合征是一种先天性异常，包括颅面异常、指甲和手指发育不全、产前生长缺陷和神经发育缺陷。

动物的数据

在器官发生期间给怀孕的大鼠、兔和小鼠施用苯妥英可导致胚胎死亡、胎儿畸形和胎儿生长下降。畸形(包括颅面、心血管，神经剂量分别低至100、75和12.5 mg/kg时，在大鼠、兔和小鼠中观察到四肢和手指异常)。

泌乳

风险概述

苯妥英在人乳中分泌。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对DILANTIN的临床需要以及DILANTIN对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响或潜在的母亲状况一起考虑。

儿童使用

最初，5毫克/公斤/天，分两次或三次等分剂量，随后个体化剂量至每日最大300毫克。建议每日维持剂量通常为4至8mg /kg。6岁以上儿童和青少年可能需要最低成人剂量(300毫克/天)[见]剂量和给药方法]。

老年使用

苯妥英清除率随着年龄的增长而下降[见]临床药理学]。可能需要更低或更少的剂量[见]剂量和给药方法]。

肾和/或肝损害或低白蛋白血症

肝脏是苯妥英生物转化的主要部位;肝功能受损患者、老年患者或重病患者可能出现早期毒性症状。

由于肾病或肝病患者或低白蛋白血症患者的非结合苯妥英含量增加，因此监测这些患者的苯妥英血清水平应以非结合苯妥英含量为基础。

用于CYP2C9功能降低的患者

CYP2C9底物代谢中等或较差的患者(如*1/*3、*2/*2、*3/*3)与正常代谢者(如*1/*1)相比，苯托英血清浓度可能升高。因此，与正常代谢者相比，已知为中等或较差代谢者的患者最终可能需要较低剂量的苯妥英来维持相似的稳态浓度。如果早期症状与剂量有关中枢神经系统(CNS)发生毒性时，应立即检查血清浓度[见]临床药理学]。

过量

的致命的儿科患者的剂量尚不清楚。成人的致死剂量估计为2至5克。最初的症状是眼球震颤，共济失调,构音障碍。其他迹象包括地震反射亢进,嗜睡言语不清、视力模糊、恶心和呕吐。病人可能会陷入昏迷降血压药。已报道过心动过缓和心脏骤停[见]警告和注意事项]。死亡是由呼吸和循环抑郁症。

个体间苯妥英血清水平的显著差异可能导致毒性的发生。眼球震颤,横向凝视，通常在20 mcg/mL时出现，共济失调在30 mcg/mL时出现，当血清浓度超过40 mcg/mL时出现构音障碍和嗜睡，但高达50 mcg/mL的浓度已报道无毒性证据。服用治疗剂量的25倍可使血清浓度超过100微克/毫升并完全恢复。不可逆转的小脑功能障碍和萎缩已被报道。

治疗:治疗是非特异性的，因为没有已知的解药。

应仔细观察呼吸和循环系统的充分性，并采取适当的支持措施。血液透析可以考虑，因为苯妥英没有完全结合血浆蛋白。总交流输血已被用于治疗严重中毒的儿科患者。

在急性过量服用时，应考虑到其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)的可能性。

禁忌症

下述患者禁用DILANTIN:

• 对苯妥英、其非活性成分或其他苯妥英过敏史[见警告和注意事项]。反应包括血管性水肿。
• 既往有因苯妥英引起的急性肝毒性病史[见]警告和注意事项]。
• 与德拉韦林共给药，因为可能丧失病毒学应答，并可能对德拉韦林或非核苷类产生耐药性逆转录酶抑制剂。

临床药理学

作用机制

苯妥英发挥其治疗作用的确切机制尚未确定，但被认为涉及对膜钠通道的电压依赖性阻断，导致持续高频神经元放电的减少。

药物动力学

吸收

对于DILANTIN-125混悬液，在给药后1.5至3小时达到峰值。在开始治疗后至少7至10天(5至7个半衰期)达到稳态治疗水平，推荐剂量为300mg /天。当需要测定血清水平时，应在治疗开始、剂量变化或在方案中加入或减少另一种药物后至少5至7个半衰期进行测定，以达到平衡或稳定状态。

分布

苯妥英与血浆蛋白广泛结合。

消除

口服苯妥英后，人血浆半衰期平均为22小时，范围为7至42小时。

新陈代谢

苯妥英主要由肝细胞色素P450酶CYP2C9代谢，少量由CYP2C19代谢。由于苯妥英在肝脏中通过一种酶系统羟基化，这种酶系统在高血清水平时是饱和的，所以小剂量的增加可能会增加半衰期，并在血清水平处于较高范围时产生非常显著的增加。当剂量增加10%或更多时，稳态水平可能不成比例地增加，导致中毒。

在大多数维持稳定剂量的患者中，苯妥英的血清水平是稳定的。在同等剂量的情况下，苯妥英的血清水平可能存在广泛的患者间差异。异常低水平的患者可能是苯妥英不适应或高代谢。异常高的水平源于肝脏疾病变异CYP2C9和CYP2C19等位基因，或药物相互作用导致代谢干扰。患者血清苯妥英含量变化大，尽管标准剂量，提出了一个困难的临床问题。这类患者的血清水平测定可能特别有用。由于苯妥英与蛋白质高度结合，游离苯妥英水平可能在蛋白质结合特征不同于正常的患者中发生改变。

排泄

大部分的药物是通过肠道排出的胆汁作为无活性的代谢物，然后从肠道重新吸收并随尿液排出。苯妥英及其代谢物的尿排泄部分发生于肾小球过滤，但更重要的是通过小管分泌。

特定的人群

年龄:老年人口

苯妥英清除率随着年龄的增长而降低(70岁以上患者的清除率比20 - 30岁患者低20%)。由于老年患者的苯妥英清除率略有下降，因此可能需要更低或更少的剂量剂量和给药方法]。

性别和种族

性别和种族对苯妥英的药代动力学无显著影响。

肾脏或肝脏损害

未结合苯妥英在肾病或肝病患者或低白蛋白血症患者中的比例增加已被报道。

怀孕

有文献报道，苯妥英的血浆清除率一般在怀孕期间升高，在妊娠晚期达到高峰，在分娩几周或几个月后恢复到孕前水平。

药物相互作用研究

苯妥英主要由肝细胞色素P450酶CYP2C9代谢，少量由CYP2C19代谢。

苯妥英是肝脏药物代谢酶的有效诱导剂药物的相互作用]。

药物基因组学

CYP2C9活性在具有遗传变异如CYP2C9*2和CYP2C9*3等位基因的个体中降低。携带变异等位基因，导致中间代谢(如*1/*3、*2/*2)或代谢不良(如*2/*3、*3/*3)的人对苯妥英的清除率降低。其他减少或无功能的CYP2C9等位基因也可能导致苯妥英清除率降低(例如，*5、*6、*8、*11)。

的患病率CYP2C9代谢不良者表型在白人中约为2-3%，在亚洲人口中为0.5-4%，在美国人中<1%非裔美国人人口。CYP2C9中间表型患病率在白人中约为35%，在非裔美国人中约为24%，在亚洲人群中约为15-36%警告和注意事项和特定人群使用]。

患者信息

狄兰汀- 125^®
(DÎ LAN' t n-125)
(苯妥英)口服混悬液

关于DILANTIN我应该知道的最重要的信息是什么?

1. 在未与您的医疗保健提供者交谈之前，不要停止服用DILANTIN。

• 突然停用苯妥英可能会导致严重的问题。
• 突然停用癫痫药物可能会导致癫痫发作更频繁或癫痫发作无法停止(癫痫持续状态)。

2. 像其他抗癫痫药物一样，DILANTIN可能会引起极少数人的自杀念头或行为，大约500人中有1人。如果你有任何这些症状，特别是如果它们是新的，更严重的，或让你担心的，立即打电话给医疗保健提供者:

• 关于自杀或死亡的想法
• 企图自杀
• 新的或更严重的抑郁症
• 新的或更严重的焦虑
• 感到焦躁不安
• 恐慌症
• 睡眠困难(失眠)
• 新的或更严重的易怒
• 好斗的表现出侵略性、生气或暴力的
• 冲动行事危险
• 活动和说话的急剧增加(躁狂）
• 其他不寻常的行为或情绪变化

自杀的想法或行为可能是由药物以外的因素引起的。如果你有自杀的想法或行为，你的医疗保健提供者可能会检查其他原因。

我如何观察自杀想法和行为的早期症状?

• 注意任何变化，尤其是情绪、行为、思想或感觉上的突然变化。
• 请按照计划与您的医疗保健提供者进行所有后续访问。

如有需要，在两次就诊之间打电话给您的医疗保健提供者，特别是如果您担心症状。

3. 苯妥英可引起一种严重的过敏反应，可能会影响身体的不同部位，如肝脏、肾脏、血液、心脏、皮肤或身体的其他部位。这些症状非常严重，甚至会导致死亡。如果您出现以下任何或所有症状，请立即致电您的医疗保健提供者:

• 发热
• 皮疹
• 淋巴腺肿大
• 面部、眼睛、嘴唇或舌头肿胀
• 吞咽或呼吸困难
• 痛喉咙
• 嘴里有疮
• 很容易受挫伤
• 皮肤上出现紫色或红色斑点
• 增加感染
• 不想吃(厌食症)
• 恶心想吐
• 呕吐
• 皮肤和眼睛的白色部分变黄(黄疸)

即使症状很轻微，或者你已经服用DILANTIN很长一段时间，也要打电话给你的医疗保健提供者。这些症状可能是严重过敏反应的征兆。

4. 苯妥英会导致心脏问题，包括心跳缓慢。如果你有以下任何症状，请立即告知你的医疗保健提供者:

• 头晕
• 疲劳
• 感觉心脏跳动缓慢或跳不动
• 胸部疼痛

什么是苯妥英?

苯妥英是一种处方药，用于治疗强直阵挛性癫痫(癫痫大发作)和精神运动(颞叶)癫痫发作。

如果你有下列情况，不要服用DILANTIN:

• 对苯妥英或苯妥英中的任何成分过敏。有关DILANTIN的完整成分列表，请参阅本小册子的末尾。
• 曾对CEREBYX(磷妥英)、PEGANONE(乙妥英)或MESANTOIN(甲苯妥英)有过敏反应。
• 因服用苯妥英导致肝脏问题。
• delavirdine。

在服用苯妥英之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

• 有或曾经有过抑郁、情绪问题或自杀念头或行为
• 是否对类似DILANTIN的药物过敏，如羧胺类、巴比妥类、琥珀酰亚胺类和恶唑烷二酮类
• 有或曾经有肝脏或肾脏问题
• 有或者曾经有一种叫做卟啉症的酶问题
• Have或had高血糖(高血糖)
• 喝酒
• 怀孕或计划怀孕。苯妥英可能会伤害未出生的宝宝。
  • 如果你在怀孕期间服用苯妥英，你的宝宝有严重出生缺陷的风险。
  • 如果在服用DILANTIN期间怀孕，血液中的DILANTIN水平可能会降低，导致癫痫发作变得更严重。你的医疗保健提供者可能会改变你的苯妥英的剂量。
  • 如果你在怀孕期间服用苯妥英，你的宝宝在出生后也有出血的风险。你的医疗保健提供者可能会给你和你的宝宝药物来预防这种情况。
  • 所有育龄妇女都应该向她们的医疗保健提供者咨询使用其他可能的治疗方法而不是DILANTIN。
  • 如果你处于生育年龄，并且不打算怀孕，你应该在服用DILANTIN的同时采取有效的避孕措施。
  • 怀孕注册表如果您在服用DILANTIN期间怀孕，请咨询您的医疗保健提供者，向北美抗癫痫药物妊娠登记处注册。您可以拨打1- 888-233-2334登记。该登记处的目的是收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息。
• 正在哺乳或计划哺乳。苯妥英可以进入母乳。您和您的医疗保健提供者应决定是否在母乳喂养期间服用DILANTIN。

告诉你的医疗保健提供者你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。这些药物可以改变你血液中苯妥英的水平。

与某些其他药物一起服用苯妥英可能会产生副作用或影响其效果。在未与您的医疗保健提供者交谈之前，不要开始或停止使用其他药物。

了解你服用的药物。保留一个清单，当你得到一种新药时，把它拿给你的医疗保健提供者和药剂师看。

我该如何服用苯妥英?

• 按照医生的建议服用苯妥英。
• 您的医疗保健提供者会告诉您服用多少DILANTIN以及何时服用。
• 如果需要，您的医疗保健提供者可能会更改您的剂量。在未与您的医疗保健提供者讨论之前，不要改变DILANTIN的剂量。
• 如果你的医生给你开了DILANTIN口服混悬液，请向你的药剂师要一个药滴管或药杯来帮助你测量正确的DILANTIN剂量。不使用一个家庭茶匙。向药剂师询问如何正确使用测量仪器。
• 在未与您的医疗保健提供者交谈之前，不要停止服用DILANTIN。突然停用苯妥英可能会导致严重的问题。

服用苯妥英时应该避免什么?

• 服用DILANTIN时，请不要饮酒，除非先咨询您的医疗保健提供者。服用苯妥英时饮酒可能会改变血液中苯妥英的含量，从而导致严重的问题。
• 在你了解DILANTIN对你的影响之前，不要开车、操作重型机械或做其他危险的活动。苯妥英会减缓你的思维和运动能力。

苯妥英可能有哪些副作用?

看到“关于DILANTIN，我应该知道的最重要的信息是什么?”

苯妥英可能导致其他严重的副作用，包括:

• 肝脏问题。
• 低血细胞计数这计谋
• 这会增加你感染、瘀伤、出血和疲劳的几率。
• 骨骼软化(骨质减少、骨质疏松和骨软化)会导致骨折。高血糖(hyperglycemia)。
• 血液中浓度过高的苯妥英可能会导致精神错乱，也被称为谵妄、精神病或更严重的影响大脑工作的疾病(脑病)。

如果您有上述任何症状，请立即致电您的医疗保健提供者。

苯妥英最常见的副作用包括:

• 眼球不规则运动(眼球震颤)
• 运动和平衡问题(共济失调)
• 口齿不清
• 协调性降低
• 嗜睡(嗜睡)
• 混乱

苯妥英会导致牙龈过度生长。在服用DILANTIN的同时，经常刷牙和用牙线清洁牙齿，并去看牙医，可以帮助防止这种情况的发生。

这些还不是苯妥英可能产生的全部副作用。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何储存苯妥英?

• 将DILANTIN悬浮液保存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)。
• 避光。
• 不冻结。

将苯妥英汀和所有药物放在儿童够不到的地方。

关于DILANTIN安全有效使用的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用苯妥英。不要给其他人服用苯妥英，即使他们和你有同样的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关DILANTIN的信息，这些信息是为健康专业人员编写的。

DILANTIN悬浮液的成分是什么?

活性成分:苯妥英,USP

活性成分:酒精，USP(最大含量不大于0.6%);香蕉的味道;羧甲基纤维素钠;无水柠檬酸，USP;甘油,USP;硅酸铝镁，NF;橙油浓缩液;聚山梨酯40,NF;纯净水;苯甲酸钠; sucrose, NF; vanillin, NF; and FD&C yellow No. 6.

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。