Dificid

描述

DIFICID (fidaxomicin)是一种大环内酯物抗菌口服药物。它的CAS化学名称是氧环-3,5,9,13,15-戊烯-2- 1,3 -[[6-脱氧-4- o-(3,5-二氯-2-乙基-4,6-二羟基苯甲酰)-2-甲基-β-D- c -甲基-4- o-(2-甲基-1-氧丙基)]-12-[[6-脱氧-5- c -甲基-4- o-(2-甲基-1-氧丙基)]-11-乙基-8 -羟基-18-[(1R)-1-羟乙基]-9,13,15-三甲基-，(3E,5E,8S,9E,11S,12R,13E, 13E,15E,18S)-。非达霉素的结构式如图1所示。

图1:非达霉素结构式

DIFICID片剂(200mg)为薄膜包衣，含有以下无活性成分:微晶纤维素、预糊化淀粉、羟丙基纤维素、丁基羟基甲苯、乙醇酸淀粉钠、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇和卵磷脂(大豆)。

迹象

艰难梭菌相关性腹泻

DIFICID是一种大环内酯类抗菌药，适用于成人(≥18岁)艰难梭状芽胞杆菌-相关性腹泻(CDAD)

使用

为减少耐药细菌的产生并保持DIFICID和其他抗菌药物的有效性，DIFICID应仅用于经证实或强烈怀疑由以下因素引起的感染艰难梭状芽胞杆菌．当培养和敏感性信息可用时，在选择或修改抗菌治疗时应考虑这些信息。在缺乏此类数据的情况下，当地流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

剂量和给药方法

推荐剂量为200mg DIFICID片剂，每日口服两次，连用10天，伴或不伴食物。

如何提供

剂型及剂量

200毫克白色到灰白色薄膜包衣，长圆形片剂;每一块平板上都印着“FDX”和“200”字样。

储存和处理

DIFICID®片剂为白色至灰白色薄膜包衣的椭圆形片剂，含200 mg非达霉素;每一块平板上都印着“FDX”和“200”字样。

DIFICID片剂每瓶供应，每瓶20片(国防委员会52015-080-01)。

存储

储存:20°-25°C(68°-77°F);允许在15°-30°C(59°-86°F)的范围内远足。看到USP控制室温．

制造商:Patheon公司密西沙加，安大略省，L5N 7K9，加拿大制造商:Merck & CO, INC的子公司Merck Sharp & Dohme Corp.， White house Station, NJ 08889, USA。修订日期:2019年3月

副作用

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在两项主动比较对照试验中，564例CDAD患者评估了DIFICID 200 mg片剂的安全性，每天两次，持续10天，86.7%的患者接受了整个疗程的治疗。

33名接受DIFICID治疗的患者(5.9%)因不良反应(AR)退出试验。导致退出研究的AR类型差异很大。呕吐是导致停药的主要不良反应;在3期研究中，非达霉素和万古霉素患者的发生率均为0.5%。

表1:在对照组中，DIFICID患者报告的不良反应发生率≥2%

系统器官类别 首选项	DIFICID N=564 N (%)	万古霉素 (N=583) (%)
血液和淋巴系统紊乱
贫血	14 (2%)	12 (2%)
嗜中性白血球减少症	14 (2%)	6 (1%)
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	62例(11%)	66例(11%)
呕吐	41 (7%)	37 (6%)
腹部疼痛	33 (6%)	23 (4%)
胃肠道出血	20 (4%)	12 (2%)

在对照试验中，服用DIFICID片的患者中有以下不良反应:

胃肠道功能紊乱:腹胀，腹部压痛，消化不良，吞咽困难，肠胃气胀，肠梗阻，巨结肠

调查:血碱性磷酸酶增高，血碱性磷酸酶降低碳酸氢，肝酶增加，减少血小板计数

代谢和营养紊乱:高血糖、代谢酸中毒

皮肤及皮下组织疾病:药物爆发,瘙痒、皮疹

营销后经历

在上市后环境中报告的不良反应来自未知规模的人群自愿的在自然界中。因此，在估计其频率或建立与药物接触的因果关系方面并不总是可靠的。

超敏反应(呼吸困难，血管性水肿如皮疹和瘙痒)均有报道。

药物的相互作用

非达霉素及其主要代谢物OP-1118是外排转运体P-的底物糖蛋白(P-gp)，表达于胃肠道．

环孢霉素

环孢素是多种转运蛋白的抑制剂，包括P-gp。当环孢素与DIFICID联合使用时，非达霉素和OP-1118的血浆浓度显著升高，但仍保持在ng/mL范围内[见]临床药理学]．非达霉素和OP-1118的浓度也可在作用部位降低(即:胃肠通过P-gp抑制;然而，在对照临床试验中，同时使用P-gp抑制剂对非达霉素治疗患者的安全性或治疗结果没有可归因的影响。基于这些结果，非达霉素可与P-gp抑制剂联合使用，不建议调整剂量。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

对困难梭菌相关腹泻以外的感染缺乏疗效

DIFICID只能用于治疗梭状芽孢杆菌相关的腹泻。DIFICID对其他类型的感染无效，因为它对非达霉素的全身吸收极小。

过敏反应

急性过敏反应，包括呼吸困难，皮疹瘙痒，口腔、咽喉和面部血管性水肿，已被报道使用非达索霉素。如果发生严重的超敏反应，应停用DIFICID®，并进行适当的治疗。

一些有超敏反应的患者还报告有过敏到其他大环内酯。给已知大环内酯类药物过敏的患者开DIFICID的医生应注意过敏反应的可能性。

耐药细菌的发展

在没有证实或强烈怀疑的情况下开DIFICID处方梭状芽孢杆菌感染不太可能给患者带来好处，并增加耐药细菌发展的风险。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

长期致癌性研究尚未进行评估致癌非达霉素的潜力。

在Ames实验中，fidaxomicin和OP-1118都不具有诱变性。非达霉素在大鼠微核试验中也呈阴性。而非达霉素对中国仓鼠卵巢细胞有致裂作用。

静脉注射6.3 mg/kg剂量的非达索霉素不影响雌雄大鼠的生育能力。暴露量(AUC0-t)约为人体暴露量的100倍。

特定人群使用

怀孕

风险概述

关于孕妇使用DIFICID的现有数据有限，不足以说明任何与药物相关的重大出生缺陷风险。流产或者母体或胎儿的不良结局。在器官发生期间，对大鼠和家兔进行的胚胎-胎儿生殖研究显示，非达霉素和OP-1118(其主要代谢物)的暴露量是DIFICID推荐剂量的65倍或更高，没有证据表明对胎儿有害数据]．

对于指定人群的主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物的数据

在怀孕大鼠中，从妊娠第6天到第17天(器官发生期间)，以4,8和15mg /kg/天的剂量静脉注射非达索霉素。在本研究中，非达霉素暴露量(AUC)比DIFICID推荐剂量高193倍，OP-1118暴露量(AUC)比临床暴露量高65倍时，未发现胚胎/胎儿影响。

在怀孕的家兔中，从妊娠第6天到第18天(器官发生期间)，以2、4和7.5 mg/kg/天的剂量静脉注射非达索霉素。在本研究中，非达霉素暴露量比DIFICID推荐剂量高66倍，OP-1118暴露量比DIFICID推荐剂量高245倍，未发现对胚胎/胎儿的影响。

泌乳

风险概述

目前尚无关于非达索霉素或其主要代谢物OP-1118在母乳中的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对DIFICID的临床需要以及DIFICID或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响一并考虑。

儿童使用

DIFICID在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在DIFICID®对照试验的患者总数中，50%为65岁及以上，31%为75岁及以上。与万古霉素相比，非达霉素在这些受试者和年轻受试者之间的安全性和有效性没有总体差异。

在对照试验中，老年患者(≥65岁)的非达霉素及其主要代谢物OP-1118的血浆浓度高于非老年患者(<65岁)[见]临床药理学]．然而，在老年患者中，更多的暴露被认为没有临床意义。老年患者不建议调整剂量。

过量

在人类中没有急性过量的病例报告。在连续3个月以9600毫克/天的剂量(超过人剂量的100倍，按体重计算)给狗服用非达霉素片剂时，未发现药物相关的不良反应。

禁忌症

DIFICID禁忌用于已知对非达霉素或DIFICID中任何其他成分过敏的患者[见]警告和预防措施]．

临床药理学

作用机制

非达霉素是一种抗菌药物微生物学]．

药效学

非达霉素局部作用于胃肠道梭状芽孢杆菌．在一项剂量范围试验中(N=48)，使用50 mg、100 mg和200 mg，每日两次，连续10天，观察到疗效的剂量-反应关系。

药物动力学

表2总结了非达霉素及其主要代谢物OP-1118在健康成年男性(N=14)单次给药200 mg后的药代动力学参数。

表2:非达霉素200mg在健康成年男性体内的平均(±标准差)药代动力学参数

参数	Fidaxomicin		op - 1118
	N	价值	N	价值
Cmax (ng / mL)	14	5.20±2.81	14	12.0±6.06
最高温度(h) *	14	2.00 (1.00 - -5.00)	14	1.02 (1.00 - -5.00)
AUC0。t (ng-h /毫升)	14	48.3±18.4	14	103±39.4
AUC0 -∞(ng-h /毫升)	9	62.9±19.5	10	118±43.3
t½(h)	9	11.7±4.80	10	11.2±3.01
* Tmax，报告为中位数(范围)。 Cmax，最大观测浓度;Tmax，达到最大观测浓度的时间;AUC0-t，从时间0到最后一次测量浓度的浓度-时间曲线下面积;AUC0-∞，浓度-时间曲线下从时间0到无穷远的面积;t1 / 2，消去半衰期

吸收

口服非达霉素后全身吸收最小，治疗剂量下非达霉素和OP-1118的血浆浓度在ng/mL范围内。在对照试验中接受非达索霉素治疗的患者中，在Tmax窗口(1-5小时)内获得的非达索霉素和OP-1118的血浆浓度约为健康成人Cmax值的2- 6倍。服用DIFICID 200 mg，每天两次，连续10天，Tmax窗口内OP-1118的血浆浓度比第1天高约50%-80%，而非达索霉素的浓度在第1天和第10天相似。

在一项食物效应研究中，健康成人(N=28)在高脂肪饮食中服用DIFICID，而在禁食条件下，fidaxomicin和OP-1118的Cmax分别下降了21.5%和33.4%，而AUC0-t保持不变。Cmax的降低在临床上并不显著，因此，DIFICID可以在有或没有食物的情况下使用。

分布

口服非达索霉素后主要局限于胃肠道。在对照试验中，选择服用DIFICID 200 mg，每日两次，连续10天的患者(N=8)，在最后一次给药后24小时内获得的非达索霉素和OP-1118的粪便浓度分别为639-2710 μg和213-1210 μg /g。相比之下，在Tmax窗口(1-5小时)内，非达霉素和OP-1118的血浆浓度分别为2-179 ng/mL和10-829 ng/mL。

新陈代谢

非达霉素主要通过水解异丁基酯转化为其主要的微生物活性代谢物OP-1118。非达霉素的代谢和OP-1118的形成不依赖于细胞色素P450 (CYP)酶。

在治疗剂量下，OP-1118是健康成人中主要的循环化合物，其次是非达霉素。

排泄

非达霉素主要随粪便排出。在一项健康成人(N=11)的试验中，200 mg和300 mg单次给药后，92%以上的剂量以非达霉素和OP-1118的形式从粪便中回收。在另一项健康成人(N=6)的试验中，仅在单次给药200 mg后，0.59%的剂量以OP-1118的形式从尿液中回收。

特定的人群

老年

在接受DIFICID®200 mg，每日两次，连续10天治疗的患者的对照试验中，老年患者(≥65岁)在Tmax窗口(1-5小时)内非达索霉素和OP-1118血浆浓度的平均值和中位数比非老年患者(< 65岁)高出约2- 4倍。尽管在老年患者中暴露较多，非达霉素和OP-1118的血浆浓度仍保持在ng/mL范围内[见]特定人群使用]．

性别

在对照试验中，服用DIFICID 200 mg，每天两次，连续10天的患者，在Tmax窗口(1-5小时)内，非达索霉素和OP-1118的血浆浓度没有因性别而变化。不建议根据性别调整剂量。

肾功能损害

在DIFICID 200 mg，每日两次，连续10天的对照试验中，在Tmax窗口(1-5小时)内，非达霉素和OP-1118的血浆浓度在轻度(51-79 mL/min)，中度(31-50 mL/min)和重度(≤30 mL/min)肾功能损害的严重程度(基于肌酐清除率)之间没有变化。不建议根据肾功能调整剂量。

肝损伤

肝损害对非达霉素药代动力学的影响尚未得到评价。因为非达霉素和OP-1118似乎没有发生明显的肝损伤新陈代谢在美国，非达霉素和OP-1118的消除预计不会受到肝功能损害的显著影响。

药物的相互作用

在活的有机体内研究评估了非达索霉素作为P-gp底物、P-gp抑制剂和胃肠道中表达的主要CYP酶(CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19)抑制剂的肠药相互作用。

表3总结了联合用药(P-gp抑制剂)对非达霉素药代动力学的影响[见药物的相互作用]．

表3:非达霉素和OP-1118在共给药条件下的药动学参数

参数	环孢素200毫克+非达霉素 200毫克* (N = 14)		非达霉素200毫克 (N = 14)		有/没有共同给药的平均参数比(90% CI†)无影响= 1.00
	N	的意思是	N	的意思是
Fidaxomicin
Cmax (ng / mL)	14	19.4	14	4.67	4.15 (3.23 - -5.32)
AUC0 -∞(ng-h /毫升)	8	114	9	59.5	1.92 (1.39 - -2.64)
op - 1118
Cmax (ng / mL)	14	One hundred.	14	10.6	9.51 (6.93 - -13.05)
AUC0 -∞(ng-h /毫升)	12	438	10	106	4.11 (3.06 - -5.53)
*环孢素在非达霉素前1小时给药。 †CI—置信区间

非达霉素对地高辛(P-gp底物)、咪达唑仑(CYP3A4底物)、华法林(CYP2C9底物)、奥美拉唑(CYP2C19底物)共给药的药代动力学无显著影响。当非达霉素与P-gp或CYP酶的底物共同施用时，不需要调整剂量。

微生物学

活性谱

非达霉素是一种从放线菌金芽孢杆菌中获得的发酵产物。在体外在美国，非达霉素主要对梭状芽胞杆菌有活性，包括艰难梭状芽胞杆菌．

作用机制

非达霉素对人体有杀菌作用梭状芽孢杆菌在体外，通过RNA聚合酶抑制RNA合成。

降低非达霉素敏感性的机制

在体外研究表明，非达索霉素自发耐药的频率很低梭状芽孢杆菌(范围从< 1.4 × 10⁹到12.8 × 10⁹）.RNA聚合酶β亚基的一个特异性突变(Val-ll43-Gly)与对非达霉素的易感性降低有关。这种突变是在实验室中产生的，并在临床试验中发现梭状芽孢杆菌从接受DIFICID治疗的CDAD复发患者中分离得到。的梭状芽孢杆菌非达霉素基线最低抑制浓度(MIC)从0.06 μg/mL上升到16 μg/mL。

抗力移转/协同抗生素效果

非达索霉素则没有在体外与其他种类抗菌药物交叉耐药。非达霉素及其主要代谢物OP-1118与其他种类的抗菌药物不表现出任何拮抗作用。在体外已观察到非达霉素和OP-1118的协同相互作用在体外用利福平和利福昔明对抗梭状芽孢杆菌(FIC值≤0.5)。非达索霉素显示抗生素后效应。梭状芽孢杆菌6-10小时。

敏感性测试

临床微生物实验室应提供累积结果在体外对当地医院和执业区域使用的抗菌药物的药敏试验结果定期向医生报告，描述医院和社区获得性病原体的药敏情况。这些报告应有助于医生选择适当的抗菌药物治疗。

稀释技术

定量厌氧在体外方法可测定非达霉素抑制细胞生长所需的MIC梭状芽孢杆菌隔离。MIC提供了对易感性的估计梭状芽孢杆菌分离到非达霉素。MIC应采用标准化程序确定。{1}标准化方法基于琼脂稀释法或等效方法，采用标准化接种浓度和非达霉素粉的标准化浓度。

敏感性试验解释标准

在体外非达霉素的药敏试验解释标准尚未确定。的关系在体外非达霉素MIC对非达霉素临床疗效的影响梭状芽孢杆菌可以使用在体外药敏结果采用标准化的厌氧菌药敏试验方法。

药敏试验质量控制参数

在体外建立了非达霉素的药敏试验质量控制参数，以便实验室确定其药敏梭状芽孢杆菌对非达霉素的分离株可确定药敏试验是否正确执行。标准化稀释技术要求使用实验室对照微生物来监测实验室程序的技术方面。标准化的非达霉素粉剂应向MIC提供表4所示的质量控制菌株。

表4:非达霉素可接受的质量控制范围

微生物	MIC范围(μg/mL)
梭状芽孢杆菌(写明ATCC 700057)	0.03 - -0.25

临床研究

在两项随机双盲试验中，采用非劣效性设计来证明DIFICID®(200 mg每日2次，连续10天)与万古霉素(125 mg每日4次，连续10天)在成人中的疗效艰难梭状芽胞杆菌-相关性腹泻(CDAD)

入组患者年龄≥18岁，接受万古霉素或甲硝唑预处理不超过24小时。CDAD的定义是在随机分组前24小时内有> 3次未定型的大便(或有直肠收集装置的受试者有> 200 mL未定型的大便)，且两者均存在梭状芽孢杆菌在48小时内随机检查粪便中毒素A或B。入组的患者要么没有CDAD病史，要么在过去三个月内只有一次CDAD发作。排除有危及生命/暴发性感染、低血压、感染性休克、腹膜体征、严重脱水或中毒性巨结肠的受试者。

两项试验中入组受试者的人口统计学特征和基线CDAD特征相似。患者中位年龄为64岁，主要为白人(90%)、女性(58%)和住院患者(63%)。每天排便次数的中位数为6次，37%的受试者患有严重的CDAD(定义为每天10次或更多不成形的排便或WBC≥15000/mm³)。45%的患者仅报告腹泻，84%的受试者先前没有CDAD发作。

主要疗效终点是治疗结束时的临床缓解率，基于腹泻或其他症状的改善，根据研究者的判断，不需要进一步的CDAD治疗。另一个疗效终点是治疗结束后25天的持续临床反应。持续反应仅对治疗结束时临床成功的患者进行评估。持续缓解被定义为治疗结束时的临床缓解，以及治疗结束后25天无证实或疑似CDAD复发的生存期。

两项试验治疗结束时的临床反应结果如表5所示，基于95%置信区间(CI)下限大于-10%的非劣效裕度，表明DIFICID不劣于万古霉素。

随访结束时的持续临床反应结果，如表5所示，表明DIFICID在该终点优于万古霉素。由于治疗结束时的临床成功率和死亡率在治疗组之间相似(每组约为6%)，持续临床反应的差异是由于在DIFICID患者随访期间确诊或疑似CDAD的发生率较低。

表5:治疗结束时的临床缓解率和治疗后25天的持续缓解率

	治疗结束时的临床反应			治疗后25天持续缓解
	难度% (n)	万古霉素% (N)	差异(95% CI)*	难度% (n)	万古霉素% (N)	差异(95% CI)*
试验1	88％	86%	2.6%	70%	57%	12.7%
	(N = 289)	(N = 307)	(-2.9%, 8.0%)	(N = 289)	(N = 307)	(4.4%, 20.9%)
试验2	88％	87%	1.0%	72%	57%	14.6%
	(N = 253)	(N = 256)	(-4.8%, 6.8%)	(N = 253)	(N = 256)	(5.8%, 23.3%)
*置信区间(CI)采用Wilson评分法。每个试验和治疗组中大约5%-9%的数据缺少持续反应信息，并使用多重输入方法进行输入。

用限制性内切酶分析(REA)进行鉴定梭状芽孢杆菌BI组的基线分离株，临床试验前几年在美国与CDAD发病率和严重程度增加相关的分离株。在非达霉素治疗和万古霉素治疗感染BI分离物的患者中，治疗结束时的临床缓解率和随访期间证实或疑似CDAD的发生率相似。然而，与万古霉素相比，DIFICID在持续临床反应方面没有表现出优势(表6)。

表6:治疗后25天的持续临床反应梭状芽孢杆菌基线REA组

试验1
最初的梭状芽孢杆菌集团	DIFICID n/ n (%)	万古霉素n/ n (%)	差异(95% CI)*
BI隔离	44/76 (58%)	52/82 (63%)	-5.5% (-20.3%， 9.5%)
Non-BI隔离	105/126 (83%)	87/131 (66%)	16.9% (6.3%， 27.0%)
试验2
最初的梭状芽孢杆菌集团	DIFICID n/ n (%)	万古霉素n/ n (%)	差异(95% CI)*
BI隔离	42/65 (65%)	31/60 (52%)	12.9% (-4.2%， 29.2%)
Non-BI隔离	109/131 (83%)	77/121 (64%)	19.6% (8.7%， 30.0%)
*使用logistic回归检验BI与非BI分离株对持续缓解率的影响之间的相互作用(p值:试验1:0.009;试验2:0.29)。大约25%的mITT人群缺少REA组的数据。置信区间(CI)采用威尔逊评分法。

参考文献

1.临床和实验室标准协会(CLSI)。的方法抗菌药敏试验厌氧细菌;批准标准-第7版。CLSI文档M11-A7。CLSI，西谷路940号，1400室，韦恩，宾夕法尼亚州19087-1898,2007年。

患者信息

食物管理

应告知患者，DIFICID片剂可伴餐服用，也可不伴餐服用。

抗菌耐

应告知患者，包括DIFICID在内的抗菌药物只能用于治疗细菌感染。它们不治疗病毒感染(例如普通感冒）.当DIFICID被用于治疗a梭状芽孢杆菌患者应该被告知，虽然在治疗过程的早期感觉好转是很常见的，但药物应该完全按照指示服用。跳过剂量或未完成整个疗程可能会(1)降低立即治疗的有效性，(2)增加细菌产生耐药性的可能性，使DIFICID或其他抗菌药物将来无法治疗。