Didronel

描述

Didronel®片剂含有400毫克的依地膦酸二钠，即(1羟乙基乙烯)二膦酸的二钠盐，用于口服。这种化合物，也被称为EHDP，调节骨骼新陈代谢．白色粉末，易溶于水，分子量为250，分子式如下:

活性成分

每片含有硬脂酸镁、微晶纤维素和淀粉。

迹象

地屈奈适用于治疗症状性骨佩吉特病，预防和治疗全髋关节置换术后或脊髓损伤引起的异位骨化。地屈奈未被批准用于治疗骨质疏松症。

佩吉特氏病

地屈奈用于治疗有症状的骨佩吉特病。狄德罗治疗通常能阻止或显著阻碍疾病进程，证据如下:

• 症状缓解，包括疼痛减轻和/或活动能力增强(5例患者中有3例经历)。
• 血清碱性磷酸酶和尿羟脯氨酸水平降低(5例患者中有4例降低30%或更多)。
• 组织形态测定显示破骨细胞和成骨细胞数量减少，板层骨形成增多。
• 骨扫描显示病变部位放射性核素摄取减少。

此外，在一些患者中还观察到心排血量和皮肤温度的降低。

在许多患者中，在停止治疗后，疾病进程将被抑制至少1年。这一期限的上限尚未确定。

对无症状佩吉特病患者的治疗效果尚无研究。然而，如果广泛受累威胁到不可逆的神经损伤、主要关节或主要承重骨，则需要使用地屈酮治疗。

异位骨化

地屈奈适用于预防和治疗全髋关节置换术后或脊髓损伤引起的异位骨化。

地屈奈可将临床上重要的异位骨的发生率降低约三分之二。在那些形成异位骨的患者中，地屈奈延缓了未成熟病变的进展，并将严重程度降低了至少一半。随访数据(治疗后至少9个月)表明这些益处持续存在。

在全髋关节置换术患者中，地屈乃不促进松弛假肢或阻碍转子再附着。

在脊髓损伤患者中，地屈奈没有抑制作用骨折脊柱的愈合或稳定

剂量和给药方法

地诺应单次口服。与其他双膦酸盐一样，推荐地地龙与一整杯水(6 - 8盎司)一起吞下。患者服药后不能躺下。然而,应该胃肠出现不适时，可分剂量服用。为了最大限度地吸收，患者应避免在给药两小时内服用以下物品:

• 食物，尤指钙含量高的食物，如牛奶或奶制品
• 维生素与矿物质补充剂或抗酸剂，高金属，如钙，铁，镁或铝。

佩吉特氏病

初始治疗方案

5 ~ 10mg /kg/天，不超过6个月，或11 ~ 20mg /kg/天，不超过3个月。

推荐初始剂量为5mg /kg/天，疗程不超过6个月。大于10mg /kg/天的剂量应保留用于以下情况:1)低剂量无效或2)迫切需要抑制快速骨转换(特别是当可能发生不可逆的神经损伤时)或降低升高心输出量．剂量不建议超过20mg /kg/天。

再处理指南

只有在1)无地屈龙至少90天后才应开始再治疗，2)有生化疾病进展的症状或其他证据。建议每3至6个月监测一次患者，尽管有些患者可能会长期不用药。再治疗方案与初次治疗相同。对于大多数患者，初始剂量足以再治疗。如果没有，应考虑在建议的指导方针范围内增加剂量。

异位骨化

• 以下治疗方案已被证明是有效的:
• 全髋关节置换患者:20 mg/kg/天，术前1个月，术后3个月(共4个月)。

脊髓受伤患者:20 mg/kg/天，连续2周，随后10 mg/kg/天，连续10周(共12周)。在受伤后医学上可行的情况下，应尽快开始地屈内尔治疗，最好是在有证据表明异位骨化．

再处理还没有研究。

如何提供

Didronel®(替地膦酸二钠)是一种400毫克的白色、有刻痕的胶囊状片剂，片面分别标有“N|E”和“406”。

国防委员会每瓶60片

保存在25°C(77°F);允许在15至30°C(59至86°F)范围内移动[见USP控制室温］

制造商:Norwich Pharmaceuticals, Inc。北诺维奇，纽约13814。销售:华纳奇尔科特(美国)有限责任公司Rockaway, NJ 07866。1-800-521-8813。修订日期:2015年3月

副作用

5 mg/kg/天的地屈奈与安慰剂组的胃肠道疾病发生率(腹泻、恶心)相同，约为1 / 15。在10 ~ 20mg /kg/天时，发病率可增加到2 / 10或3 / 10。这些症状通常通过除以每日总剂量得到缓解。

佩吉特氏病

在佩吉特的病人中，增加或复发性骨痛pagetic部位，和/或先前疼痛的发作无症状的网站已被报道。在5mg /kg/天的剂量组中，约有1 / 10的患者报告这些现象(安慰剂组为1 / 15)。在较高的剂量下，发病率上升到约2 / 10。当治疗继续进行时，有些病人的疼痛消失了，但另一些病人的疼痛持续存在。

异位骨化

无特殊不良反应。

全球营销后经验

依地膦酸二钠在全球上市后的经验反映了其在以下批准适应症中的应用:Paget病、异位骨化和血钙过多的恶性肿瘤．这也反映了依地屈酸二钠的使用骨质疏松症在美国以外的国家获得批准其他已报道并被认为可能与依地膦酸二钠有关的不良事件包括:脱发;关节病,包括关节痛和关节炎;骨折;食管炎;舌炎;过敏反应，包括血管性水肿、毛囊疹、黄斑疹、斑疹丘疹、瘙痒，史蒂文斯—约翰逊综合征，中毒性表皮坏死松解,荨麻疹;骨软化;神经精神事件，包括失忆，困惑，沮丧，和幻觉;和感觉异常。

在接受依地膦酸二钠治疗的患者中，有罕见的粒细胞缺乏症，全血细胞减少症的报告白血球减少症再挑战时有复发。此外，也有罕见的恶化报告哮喘．现有的恶化消化性溃疡包括穿孔在内的疾病很少有报道。

在骨质疏松症的临床试验中，胃炎与接受安慰剂的患者相比，接受依地膦酸钠治疗的患者发生腿痉挛和关节痛的发生率明显更高。

药物的相互作用

有一些孤立的报告称，患者的血压升高凝血酶原依地膦酸钠加入华法林治疗的次数。这些报告大多涉及凝血酶原时间的可变升高，但无临床意义后遗症．虽然这些报告和任何机制的相关性凝固改变尚不清楚，服用华法林的患者应该有他们的凝血酶原时间监控。

警告

一般

上胃肠道不良反应

和其他口服双膦酸盐一样，地酮可引起上消化道局部刺激粘膜．由于这些可能的刺激作用和潜在疾病恶化的可能性，当给有活动性上胃肠道问题(如已知的巴雷特氏病)的患者使用地诺时应谨慎使用食道，吞咽困难,其他食管疾病、胃炎、十二指肠炎或溃疡)。

食管不良反应，如食管炎、食管溃疡和食管糜烂，偶有出血，很少继发食管狭窄在接受口服双膦酸盐治疗的患者中有穿孔的报道。在某些情况下，这些症状很严重，需要住院治疗。因此，医生应警惕任何表明可能发生食道反应的体征或症状，如果患者出现吞咽困难，应指示患者停止使用地屈奈并就医。吞咽痛，胸骨后的疼痛或新的或恶化的胃灼热．

口服双膦酸盐后躺下和/或未按建议的满杯(6 - 8盎司)水吞咽的患者，和/或出现提示食管刺激症状后继续口服双膦酸盐的患者，发生严重食道不良反应的风险似乎更大。因此，向患者提供并让患者理解完整的给药说明是非常重要的剂量和给药方法)。对于因精神残疾而不能遵守剂量说明的患者，应在适当的监督下使用地诺治疗。

有上市后的报告胃和十二指肠口腔溃疡二磷酸盐尽管在对照临床试验中未观察到风险增加，但使用时，有些严重并伴有并发症。

佩吉特氏病

在Paget的患者中，对治疗的反应可能是缓慢的，并在停止地屈奈治疗后持续数月。剂量不应过早增加。疗程之间应提供90天的无药间隔。

异位骨化

没有特别的警告。

预防措施

一般

患者应保持适当的营养状况，特别是摄入足够的钙和钙维生素D．

由于可能出现腹泻，特别是在高剂量下，一些小肠结肠炎患者已停止治疗。

地屈奈不会被代谢，而是完整地通过肾脏排出体外。高磷血症可能在剂量为10至20mg /kg/天时发生，显然是由于药物相关的磷酸盐小管重吸收增加。治疗后2 - 4周，血清磷酸盐水平一般恢复正常。目前尚无经验专门指导肾功能受损患者的治疗。当剂量减少时应减少肾小球过滤速率存在。肾损害患者应密切监测。在大约10%的患者中，在临床试验中，Didronel I。iv .输注(地替膦酸二钠)治疗恶性高钙血症，在治疗期间或治疗后观察到偶尔的轻度至中度肾功能异常(血清肌酐升高> 0.5 mg/dl)。

地屈奈抑制骨转换，并可能延缓骨增生过程中沉积的类骨矿化。这些影响与剂量和时间有关。在10 - 20mg /kg/天的剂量下，类骨可明显积聚，治疗后通常矿化。对于骨折患者，尤其是长骨骨折患者，建议延迟或中断治疗直至愈伤组织是很明显的。

颌骨骨坏死(ONJ)

ONJ可自发发生，通常与拔牙和/或局部感染相关，并伴有愈合延迟，在服用双膦酸盐(包括地屈奈)的患者中也有报道。已知的风险因素骨坏死颌骨包括侵入性牙科手术(例如拔牙，植牙，骨骼手术)，癌症诊断，伴随治疗(例如，化疗(皮质类固醇)，口腔卫生差，以及共存疾病(例如，牙周和/或其他已经存在的牙齿疾病，贫血、凝血功能障碍、感染、假牙不合适)。暴露于二膦酸盐的时间越长，患ONJ的风险越高。

对于需要侵入性牙科手术的患者，停止双膦酸盐治疗可降低ONJ的风险。治疗医师的临床判断和/或口腔外科医生应根据个人利益/风险评估指导每位患者的管理计划。

在双膦酸盐治疗期间发生颌骨骨坏死的患者应接受口腔护理外科医生．在这些患者中，广泛的牙科手术治疗ONJ可能会加重病情。应根据个人获益/风险评估考虑停止双膦酸盐治疗。

肌肉骨骼疼痛

在上市后的经验中，很少有报道称，服用双膦酸盐的患者出现严重的、偶尔的失能性骨、关节和/或肌肉疼痛(见不良反应)。开始服药后，症状出现的时间从一天到几个月不等。大多数患者停药后症状有所缓解。当再次使用相同的药物或另一种双膦酸盐时，一部分患者出现症状复发。

佩吉特氏病

在Paget的病人中，治疗方案超出了建议(见剂量和给药方法)每日最大剂量为20mg /kg或连续用药超过6个月可能与骨软化症和骨折风险增加有关。

长骨主要受溶解性病变，特别是对地屈内尔治疗无反应的患者，可能特别危险倾向骨折。

以溶解性病变为主的患者应进行放射学和生化监测，以便对治疗无反应的患者终止使用地诺。

致癌作用

在大鼠身上进行的长期研究表明，地屈那不是致癌．

怀孕

畸形形成的影响

妊娠丙类．在对大鼠和家兔进行的致畸学和发育毒性研究中，给药剂量高达100 mg/kg(临床剂量的5至20倍)，无不良反应或不良反应产生畸形的对后代的影响已经被观察到。经证实，当口服剂量为300 mg/kg(人剂量的15至60倍)时，伊地膦酸二钠会引起大鼠骨骼异常。对后代的其他影响(包括减少活产)是在对亲代造成显著毒性的剂量，是人类剂量的25至200倍。对骨骼的影响被认为是药物对骨骼的药理作用的结果。

双膦酸盐被纳入骨基质中，经过数周至数年的时间逐渐释放出来。二膦酸盐掺入成人骨骼的量，因此，可释放回系统的量循环，与使用双膦酸盐的剂量和持续时间直接相关。没有关于人类胎儿风险的数据。然而，如果妇女在完成一个疗程的双膦酸盐治疗后怀孕，理论上存在胎儿损伤的风险，主要是骨骼损伤。影响变量如停止双膦酸盐治疗之间的时间概念使用的特定双膦酸盐以及给药途径(静脉注射还是口服)对这种风险的影响尚未得到研究。

目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。只有在潜在的益处证明对胎儿的潜在风险是合理的情况下，才应在怀孕期间使用地屈奈。

哺乳期妇女

目前尚不清楚这种药物是否在人乳中排泄。由于许多药物在母乳中排泄，当给哺乳期妇女使用地地龙时应谨慎。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。儿童患者已使用成人推荐剂量的地屈奈治疗，以防止异位骨化或软组织钙化。据报道，在接近或超过一年的长时间服用10 mg/kg/天及以上剂量时，很少发生佝偻病综合征。在骺放射与新骨样体矿化迟缓相关的变化软骨，偶有症状报告，停药后可逆转。

老年使用

地龙耐的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者来确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，因为老年患者肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。已知该药基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此在开此药治疗时应小心谨慎。如预防措施在美国，当肾小球滤过率降低时，应减少地屈奈的剂量。此外，应密切监测肾功能损害患者。

过量

临床经验急性过量地诺是非常有限的。在一些患者中，大量过量服用后血清钙可能会下降。症状和体征低钙血症也可能发生在这些患者中。有些病人可能出现呕吐。在其中一个事件中，一名18岁的女性摄入了估计单次剂量4000至6000毫克(67至100毫克/公斤)的地屈奈，据报道出现轻度低钙血症(7.52毫克/分升)并出现症状感觉异常手指。灌洗及静脉滴注葡萄糖酸钙治疗6小时后，低钙血症消失。一名92岁女性意外每天服用1600毫克地替膦酸二钠3.5天，出现明显腹泻，需要治疗电解液不平衡。口服地替膦酸二钠可引起某些患者的血液学异常不良反应)。

依地膦酸二钠抑制骨转换，并可能延缓骨增生过程中形成的类骨矿化。这些影响与剂量和时间有关。在10 - 20mg /kg/天的慢性持续剂量下，类骨物质可能会明显积累，通常在治疗后矿化。

据报道，长期持续治疗(慢性过量)可引起肾病综合征和骨折。

洗胃可清除未吸收的药物。治疗低钙血症的标准程序，包括钙的施用⁺⁺静脉注射，应该能恢复生理大量的离子钙和缓解低钙血症的症状和体征。这种治疗是有效的。

禁忌症

• 食管的异常会延迟食管排空，如狭窄或失弛缓性．
• 已知对地替膦酸二钠过敏或临床表现明显的骨软化患者。

临床药理学

地屈奈主要作用于骨骼。它能抑制细菌的形成、生长和溶解羟磷灰石通过化学吸附到磷酸钙表面的晶体及其无定形前体。晶体抑制吸收在低于抑制晶体生长所需的剂量时发生。这两种效应都随着剂量的增加而增加。

地屈奈不能被代谢。口服剂量后的药物吸收量约为3%。在正常人中，依地膦酸酯的血浆半衰期(1 / 2)，基于非室室药代动力学为1 - 6小时。在24小时内，大约有一半吸收剂量随尿液排出;其余的被分配到骨间室，并从那里慢慢排出。动物研究已经得出了长达165天的骨清除估计。在人类中，在骨骼上的停留时间可能会因特定的代谢状况和骨类型．未吸收的药物随粪便排出。临床前研究表明，依地膦酸二钠不会穿过血脑屏障．

地屈那治疗不会对血清中甲状旁腺激素或钙。

佩吉特氏病

佩吉特骨病(畸形性骨炎)是一个特发性一种进行性疾病，以一块或多块骨骼的骨代谢异常和加速为特征。体征和症状可能包括骨痛和/或畸形、神经障碍、心输出量升高等血管疾病，血清碱性磷酸酶和/或尿羟脯氨酸水平升高。骨折在佩吉特病患者中很常见。

地屈奈减缓了骨转换(吸收和增生)在page病变，并在较小程度上，在正常骨。这已被组织学、闪烁学、生化学和钙学证明动能还有平衡研究。骨转换减少常伴有症状改善，包括骨痛减轻。此外，地屈酮治疗可减少先天性骨折的发生率，并可改善心输出量升高和其他血管疾病。

异位骨化

异位骨化，也称为肌炎骨化症(局限性、进行性或外伤性);异位钙化关节周围骨化或骨关节旁病变以化生为特征骨生成．它通常表现为局部炎症或疼痛、皮肤温度升高和发红。当关节附近的组织受累时，也可能出现功能丧失。

异位骨化可能在没有已知原因的情况下发生，如进行性骨化性肌炎，也可能在各种手术、职业和运动后发生创伤(例如，髋关节置换术，脊柱绳受伤,头部受伤烧伤和严重的大腿瘀伤)。异位骨化在非创伤性情况下也被观察到(例如，感染中枢神经系统，周围神经病变，破伤风，胆肝硬化如佩罗尼氏病，以及与多种良性的和恶性肿瘤)。

临床试验已经证明了地屈奈对全髋关节置换术后异位骨化或脊髓损伤的疗效。

• 全髋关节置换术并发异位骨化典型的发展术后3 ~ 8周在受累髋关节囊包膜区行x线片检查。总体发病率约为50%;这些病例中约有三分之一具有临床意义。
• 脊髓损伤所致异位骨化典型的发展伤后1至4个月影像学检查。它发生在损伤水平以下，通常在主要关节。总体发病率约为40%;这些病例中约有一半具有临床意义。

地龙酮化学吸附于钙羟基磷灰石晶体及其无定形前体，阻断这些晶体的聚集、生长和矿化。这被认为是Didronel预防或延缓异位骨化的机制。没有证据表明地屈内尔影响成熟的异位骨。

患者信息

未提供任何资料。请参阅警告和预防措施部分。