安定

描述

地西泮是苯二氮卓类药物的衍生物。地西泮的化学名称是7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基- 2h -1,4-苯二氮平-2- 1。无色至浅黄色结晶性化合物，不溶于水。分子式是C₁₆H₁₃ClN₂O，分子量是284.74。结构公式如下:

地西泮可口服，片剂含有2毫克、5毫克或10毫克地西泮。除了有效成分地西泮，每片含有以下非活性成分:胶体硅二氧化硅，硬脂酸镁，微晶纤维素，预糊化淀粉(玉米)和十二烷基硫酸钠。使用了以下着色剂:

2毫克-无
5毫克- FD&C黄6号铝湖
10毫克- FD&C蓝色1号铝湖和D&C黄色10号铝湖。

描述

安定注射液(USP)是一种无菌、无热原的溶液，用于肌肉注射或静脉注射。每毫升含有5毫克地西泮;40%丙二醇;10%的酒精;加入5%苯甲酸钠和苯甲酸作为缓冲液;并添加1.5%的苯甲醇作为防腐剂。pH值6.6(6.2至6.9)。注:溶液可能呈无色至淡黄色。

地西泮是一种苯二氮卓类衍生物，化学上命名为7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基- 2h -1,4-苯二氮卓-2- 1。它是一种无色结晶化合物，不溶于水，分子结构如下:

迹象

安定片(USP)用于治疗焦虑障碍或短期缓解焦虑症状。与日常生活压力相关的焦虑或紧张通常不需要抗焦虑药治疗。

在急性酒精戒断中，地西泮片可用于缓解急性躁动、震颤、临发或急性震颤性谵妄和幻觉症。

地西泮片是一种有效的辅助药物，用于缓解由于局部病理(如肌肉或关节炎症，或继发于创伤)引起的反射性痉挛引起的骨骼肌痉挛，由上运动神经元紊乱引起的痉挛(如脑瘫和截瘫)，运动失调和僵硬综合征。

口服地西泮片可作为惊厥性疾病的辅助治疗，但尚未证明它是有效的唯一治疗方法。

地西泮片长期使用，即4个月以上的有效性，尚无系统的临床研究评价。医生应定期重新评估药物对个别病人的有用性。

剂量和给药方法

剂量应个体化，以获得最大的有益效果。虽然下面给出的常规日剂量可以满足大多数患者的需要，但仍有一些患者可能需要更高的剂量。在这种情况下，应谨慎增加剂量，以避免不良反应。

成人:	日常剂量:
焦虑障碍的管理和焦虑症状的缓解	根据症状的严重程度- 2毫克至10毫克，每日2至4次
急性酒精戒断的症状缓解	最初24小时服用10毫克，3或4次，根据需要减少到5毫克，每天服用3或4次
缓解骨骼肌痉挛的佐剂	2毫克至10毫克，每天3或4次
辅助治疗惊厥性疾病	2毫克到10毫克，每天2到4次
老年患者，或有衰弱性疾病的患者	2毫克至2.5毫克，最初每日1或2次;根据需要和耐受性逐渐增加
儿科患者:
由于对中枢神经系统作用药物的不同反应，以最低剂量开始治疗，并根据需要增加剂量。不适用于6个月以下的儿科患者	1毫克至2.5毫克，最初每日3或4次;根据需要和耐受性逐渐增加

如何提供

安定片USP中含有2毫克、5毫克或10毫克的地西泮。

的2毫克牌位是白色的圆形记分牌位，一边是MYLAN超过271，另一边是记分牌位。可提供的资料如下:

国防委员会0378-0271-01瓶100片
国防委员会0378-0271-05每瓶500片

的5毫克药片是橙色的，圆形的，有分数的药片，一边是MYLAN超过345，另一边是得分的。可提供的资料如下:

国防委员会0378-0345-01每瓶100片
国防委员会0378-0345-05每瓶500片

的10毫克牌位是绿色的，圆形的，有分数的牌位，一边是MYLAN超过477，另一边是记分的。可提供的资料如下:

国防委员会每瓶100片
国防委员会0378-0477-05瓶500片

储存在20°至25°C(68°至77°F)。[参见USP控制的室温。]

避光。

按照USP的定义，使用防儿童封闭，在一个严密的，不透光的容器中分配。

Mylan Pharmaceuticals Inc.: Morgantown, WV 26505 U.S.A.修订:2015年9月

副作用

最常见的副作用是嗜睡，疲劳，肌肉无力，和共济失调。还报告了下列情况:

中枢神经系统:困惑、抑郁、构音障碍头痛，口齿不清，地震，眩晕

消化系统:便秘、恶心、胃肠干扰

特殊感官:视力模糊,复视、头晕

心血管系统:低血压

精神病学和矛盾反应:刺激，不安，急性亢奋状态，焦虑，激动，攻击性，易怒，愤怒，幻觉，精神病，妄想，肌肉增加痉挛状态失眠、睡眠障碍和噩梦。不当行为和其他不良行为的影响已报告使用时苯二氮平类药物。如果出现上述情况，应停止用药。它们更容易发生在儿童和老年人身上。

泌尿生殖系统:尿失禁，变化性欲、尿潴留

皮肤及附属物:皮肤反应

实验室:转氨酶和碱性磷酸酶升高

其他:唾液分泌的变化，包括口干,多涎

广泛性、遗忘使用治疗剂量时可能发生，剂量越高，风险越高。失忆效应可能与不当行为有关。

在脑电图描记器在地西泮治疗期间和之后的患者中观察到的模式，通常是低电压的快速活动，没有已知的意义。

因为孤立的报道嗜中性白血球减少症和黄疸在长期治疗期间，建议定期进行血液计数和肝功能检查。

上市后经验

伤害、中毒和手术并发症

有报道称苯二氮卓类药物使用者摔倒和骨折。同时服用镇静剂(包括酒精)和老年人的风险增加。

药物滥用和依赖

地西泮受1970年《受控物质法》附表IV管制。苯二氮卓类药物的滥用和依赖已有报道。上瘾,倾向个人(如吸毒者或酗酒者)在接受地西泮或其他精神药物治疗时应受到严密监视，因为这类患者容易产生习惯和依赖。一旦对苯二氮卓类药物产生身体依赖，终止治疗将伴随着戒断症状。这种风险在长期治疗的患者中更为明显。

突然停用地西泮后出现的戒断症状与巴比妥类药物和酒精的戒断症状相似。这些戒断症状可能包括震颤、腹部和肌肉痉挛、呕吐、出汗、头痛、肌肉疼痛、极度焦虑、紧张、不安、困惑和易怒。在严重的情况下，可能出现以下症状:现实感丧失、人格解体、听觉亢进、四肢麻木和刺痛、对光、噪音和身体接触过敏、幻觉或癫痫发作。更严重的戒断症状通常仅限于那些在较长时间内接受过量剂量的患者。一般戒断症状较轻(例如，烦躁不安和失眠)有报道在突然停止服用治疗水平的苯二氮卓类药物几个月后。因此，在延长治疗后，通常应避免突然停药，并遵循逐渐减量的时间表。

长期使用(即使在治疗剂量)可能导致身体依赖的发展:停止治疗可能导致戒断或反弹现象。

反弹的焦虑

导致用安定治疗的症状以增强形式复发的一种短暂综合征。这可能在停止治疗时发生。它可能伴有其他反应，包括情绪变化、焦虑和不安。

由于突然停药后出现停药现象和反弹现象的风险较大，建议逐渐减少剂量。

药物的相互作用

集中代理

如果地西泮与其他中枢作用药物合用，应慎重考虑药理学特别是与可能增强或被增强地西泮作用的化合物一起使用的药物，如吩噻嗪类、抗精神病药、抗焦虑药/镇静剂、催眠药、抗惊厥药，麻醉麻醉剂,止痛剂镇静剂抗组胺药抗抑郁药。

酒精

不建议与酒精同时使用，因为会增强镇静效果。

抗酸药

当抗酸药同时使用时，安定的峰值浓度降低30%。然而，对吸收程度没有影响。较低的峰值浓度出现是由于吸收速度较慢，在抗酸剂存在时达到峰值浓度所需的时间平均要长20至25分钟。然而，这种差异在统计学上并不显著。

抑制某些肝酶的化合物

地西泮与抑制某些肝酶(特别是细胞色素P450 3A和2C19)的化合物之间存在潜在的相关相互作用。数据表明，这些化合物影响地西泮的药代动力学，并可能导致镇静作用增强和延长。目前，已知西咪替丁、酮康唑、氟伏沙明、氟西汀和奥美拉唑会发生这种反应。

苯妥英

也有报道称安定会降低苯妥英的代谢消除。

警告

安定不推荐用于精神病患者的治疗，不应代替适当的治疗。

因为安定有中枢神经系统在安定治疗期间，应建议患者避免同时摄入酒精和其他中枢神经系统抑制剂。

和其他特工一样抗惊厥的活动，当地西泮用作治疗惊厥性疾病的辅助药物时，可能增加痉挛的发生频率和/或严重程度癫痫大发作癫痫发作可能需要增加标准抗惊厥药物的剂量。在这种情况下突然停用地西泮也可能与癫痫发作频率和/或严重程度的暂时增加有关。

怀孕

患病风险增加先天性畸形和其他发育异常与怀孕期间使用苯二氮卓类药物有关。在怀孕期间使用苯二氮卓类药物也可能存在非致畸性风险。有报道称新生儿虚弱，呼吸和进食困难，还有体温过低在怀孕后期服用苯二氮卓类药物的母亲所生的孩子。此外，怀孕后期定期服用苯二氮卓类药物的母亲所生的孩子在产后可能有出现戒断症状的风险。

安定已经被证明是产生畸形的每日口服剂量为100mg /kg或更高(约为人类最大推荐剂量[MRHD = 1mg /kg/天]的8倍或更高(以mg/m²为基础)。腭裂和脑病在这些物种中，最常见和一致报道的畸形是由在器官发生期间给予高剂量的母体毒性地西泮而产生的。啮齿动物研究表明产前与临床使用剂量相似的地西泮暴露可产生细胞免疫反应、脑神经化学和行为的长期变化。

一般来说，有生育潜力的妇女，特别是在已知怀孕期间，只有在临床情况保证对胎儿有风险时才应考虑使用地西泮。有生育潜力的妇女在接受治疗时可能怀孕的可能性应予以考虑。如果在怀孕期间使用该药，或者如果患者在服用该药期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。患者也应被告知，如果他们在治疗期间怀孕或打算怀孕，他们应该与他们的医生沟通关于停药的可取性。

分娩和分娩

在分娩和分娩过程中使用地西泮时必须特别小心，因为单次高剂量可能会导致胎儿心率和胎心异常张力减退新生儿有吸吮不良、体温过低和中度呼吸抑制。对于新生儿，必须记住，参与药物分解的酶系统尚未完全发育(特别是早产儿)。

哺乳期妇女

安定会进入母乳。因此，不建议接受地西泮治疗的患者母乳喂养。

预防措施

一般

药物的相互作用）.

通常的预防措施适用于严重抑郁症患者或有任何证据表明潜在的与抑郁相关的抑郁或焦虑，特别是认识到可能存在自杀倾向，可能需要采取保护措施。

当使用苯二氮卓类药物时，已知会发生精神和矛盾反应(见不良反应）.如果发生这种情况，应停止使用该药。这些反应更容易发生在儿童和老年人身上。

慢性糖尿病患者建议使用较低剂量呼吸功能不全，由于风险呼吸抑郁。

有酒精或药物滥用史的患者应慎用苯二氮卓类药物药物滥用和依赖）.

对于虚弱的患者，建议将剂量限制在最小的有效量，以防止共济失调或过度镇静的发生(2毫克至2.5毫克，每天1次或2次，最初，根据需要和耐受性逐渐增加)。

在长时间重复使用地西泮后，可能会出现对苯二氮卓类药物作用的一些反应丧失。

致癌，诱变，生育障碍

在研究中，小鼠和大鼠分别以75 mg/kg/天的剂量在饮食中给予地西泮(分别约为6倍和12倍，最大推荐人类剂量[MRHD = 1 mg/kg/天]，以mg/m²为基础)，持续80周和104周，观察到两种雄性小鼠的肝脏肿瘤发生率增加。目前可用的数据不足以确定地西泮的致突变潜力。对大鼠的生殖研究表明，在交配前和交配期间以及整个妊娠期和哺乳期，口服剂量为100mg /kg/天(约为MRHD的16倍，以mg/m²为基础)后，怀孕次数和存活后代数量减少。80 mg/kg/天的剂量(约为MRHD的13倍，以mg/m²为基础)对生育能力或后代生存能力没有不良影响。

怀孕

畸形形成的影响

妊娠D类。

(见警告：怀孕）.

儿童使用

6个月以下儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在老年患者中，建议将剂量限制在最小有效量，以防止共济失调或过度镇静的发生(2 mg至2.5 mg，每日1次或2次，最初根据需要和耐受性逐渐增加)。

在健康的老年男性受试者中，长期服用地西泮后，发现地西泮及其主要代谢物去甲基地西泮大量积累。已知该药的代谢产物基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者发生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的。

肝功能不全

清除率和蛋白质结合降低，分布体积和半衰期增加肝硬化。在这类患者中，据报道平均半衰期增加2- 5倍。活性代谢物去甲基地西泮也有延迟消除的报道。苯二氮卓类药物通常与肝性脑病。在急性和慢性肝纤维化中也有半衰期增加的报道肝炎(见临床药理学：特殊人群的药代动力学：肝功能不全）.

过量

过量使用苯二氮卓类药物通常表现为中枢神经系统抑郁，从嗜睡到昏迷。在轻度病例中，症状包括嗜睡、意识不清和嗜睡。在更严重的病例中，症状可能包括共济失调、反射减弱、张力低下、低血压、呼吸抑制、昏迷(很少)和死亡(很少)。过量的苯二氮卓类药物与其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)合用可能是致命的，应密切监测。

过量用药的处理

口服苯二氮卓类药物过量后，应采取一般支持措施，包括监测呼吸，脉冲和血压。如果病人意识清醒，应诱导呕吐(一小时内)。胃如果病人是，应在保护气道的情况下进行灌洗无意识的。应静脉输液。如果排空胃没有好处，活性炭应给予以减少吸收。应特别注意呼吸和心脏功能重症监护。应采取一般支持措施，同时静脉输液，并保持适当的气道。如果出现低血压，治疗可包括静脉输液、体位调整、根据临床情况明智地使用血管加压药物(如有必要)和其他适当的对策。透析价值有限。

与任何药物的故意过量管理一样，应该考虑到可能摄入了多种药物。

氟马西尼，一种特殊的苯二氮卓受体拮抗剂用于完全或部分逆转苯二氮卓类药物的镇静作用，可用于已知或怀疑苯二氮卓类药物过量的情况。在使用氟马西尼之前，应采取必要措施确保气道安全。通风和静脉注射访问。氟马西尼是作为苯二氮卓类药物过量适当管理的辅助，而不是替代。用氟马西尼治疗的患者应监测镇静、呼吸抑制等情况剩余治疗后适当时期苯二氮卓类药物的作用。开处方者应意识到氟马西尼治疗有癫痫发作的风险，特别是长期苯二氮卓类药物使用者和周期抗抑郁药过量者。用苯二氮卓类药物治疗的癫痫患者使用氟马西尼时应注意谨慎。使用前应查阅完整的氟马西尼说明书，包括禁忌症、警告和注意事项。

在停止使用苯二氮卓类药物后会出现巴比妥类药物的戒断症状(见药物滥用和依赖）.

禁忌症

已知对地西泮过敏的患者以及由于缺乏足够的临床经验，6个月以下的儿科患者禁用地西泮片。地西泮也禁忌症重症肌无力，严重呼吸功能不全，严重肝功能不全，以及睡眠呼吸暂停并发症状它可用于患有开角青光眼谁正在接受适当的治疗，但在急性窄角忌讳青光眼。

临床药理学

地西泮是一种苯二氮卓类药物，具有抗焦虑、镇静、肌肉麻痹等作用松弛剂抗惊厥和健忘症作用。大多数这些影响被认为是由于促进γ氨基丁酸(GABA)的作用，一种抑制神经递质在中枢神经系统。

药物动力学

吸收

口服后，> 90%的地西泮被吸收，达到血药浓度峰值的平均时间为1 ~ 1.5小时，范围为0.25 ~ 2.5小时。与适量脂肪膳食一起服用时，吸收延迟并减少。在有食物的情况下，平均滞后时间约为45分钟，而禁食时为15分钟。与禁食时的1.25小时相比，有食物时达到峰值浓度的平均时间也增加到约2.5小时。当与食物一起服用时，Cmax平均降低20%，AUC平均降低27%(范围为15%至50%)。

分布

地西泮及其代谢物与血浆蛋白高度结合(地西泮98%)。地西泮及其代谢物能穿过血脑和胎盘屏障，在母乳中也发现其浓度约为母体血浆浓度的十分之一(产后3至9天)。在年轻健康男性中，稳态分布体积为0.8 ~ 1 L/kg。口服给药后血浆浓度-时间曲线的下降是双相的。初始分布阶段的半衰期约为1小时，尽管其范围可能大于3小时。

新陈代谢

地西泮被CYP3A4和2C19 n -去甲基化为活性代谢物n -去甲基地西泮，被CYP3A4羟基化为活性代谢物替马西泮。n -去甲基地西泮和替马西泮都进一步代谢为恶西泮。替马西泮和恶西泮在很大程度上被葡萄糖醛酸化消除。

消除

初始分配阶段之后是延长的终端消除阶段(半衰期可达48小时)。活性代谢物n -去甲基地西泮的终末消除半衰期可达100小时。地西泮及其代谢物主要以葡萄糖醛酸缀合物的形式随尿液排出。青年人对地西泮的清除率为20 ~ 30ml /min。地西泮在多次给药后会积累，有证据表明终消除半衰期会略微延长。

特殊人群的药代动力学

孩子们

据报道，在3至8岁的儿童中，地西泮的平均半衰期为18小时。

新生儿

据报道，在足月婴儿中，消除半衰期约为30小时，而在28至34周孕龄和产后8至81天的早产儿中，平均半衰期较长，为54小时。在早产儿和足月婴儿中，活性代谢物去甲基地西泮显示出与儿童相比持续积累的证据。婴儿的半衰期较长可能是由于代谢途径的不完全成熟。

老年

消除半衰期每年增加约1小时，20岁时半衰期为20小时。这似乎是由于分布体积随着年龄的增长而增加，而清除率减少。因此，老年人可能具有较低的峰浓度，而在多次给药时具有较高的谷浓度。它也需要更长的时间才能达到稳定状态。关于老年人血浆蛋白结合的变化，已经发表了相互矛盾的信息。报告的游离药物变化可能是由于血浆蛋白的显著减少，而不是单纯的原因老化。

肝功能不全

在轻度和中度肝硬化中，平均半衰期增加。据不同的报道，平均增加了2倍到5倍，个别半衰期超过500小时。配送量也有所增加，平均清仓量减少了近一半。肝纤维化的平均半衰期延长至90小时(66至104小时)，慢性活动性肝炎延长至60小时(26至76小时)，急性肝炎延长至60小时病毒性肝炎至74小时(范围49至129)。在慢性活动性肝炎中，清除率几乎下降了一半。

患者信息

为确保苯二氮卓类药物的安全和有效使用，应告知患者，由于苯二氮卓类药物可能产生心理和生理依赖，建议患者在增加剂量或突然停药前咨询医生。依赖的风险随着治疗时间的延长而增加;有酒精或药物滥用史的患者也更容易出现这种情况。

应建议患者在安定治疗期间不要同时摄入酒精和其他中枢抑制药物。与大多数作用中枢神经系统的药物一样，服用安定的患者应被警告不要从事需要完全精神警觉的危险职业，如操作机械或驾驶机动车。