Diastat Acudial

描述

安定直肠凝胶直肠给药系统是一种非无菌地西泮凝胶，在预填充的单位剂量直肠给药系统中提供。地西泮直肠凝胶含有5 mg/mL地西泮、丙二醇、乙醇(10%)、羟丙基甲基纤维素、苯甲酸钠、苯甲醇(1.5%)、苯甲酸和水。安定直肠凝胶清亮至微黄色，pH值在6.5-7.2之间。

安定是安定直肠凝胶的有效成分，是一种苯二氮卓类药物抗惊厥的化学名称为7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基- 2h -1,4-苯二氮平-2- 1。结构公式如下:

迹象

地西泮直肠凝胶用于急性治疗2岁及以上癫痫患者的间歇性、刻板的频繁发作活动发作(即发作集群、急性重复性发作)，这些发作不同于患者通常的发作模式。参考ID: 4768405

剂量和给药方法

(见还有患者/护理人员包装说明书）

本节主要针对处方者;但是，开处方者也应了解患者包装说明书中提供的剂量信息和使用说明。

开地西泮直肠凝胶的决定不仅仅是诊断和为病人选择正确的剂量。

首先，处方者必须从历史报告和/或个人观察中确信，患者表现出可识别的特征性发作群，可以由负责给药地西泮直肠凝胶的护理人员与患者的通常发作活动区分开来。

其次，由于地西泮直肠凝胶仅用于辅助使用，开处方者必须确保患者正在接受标准抗癫痫药物治疗的最佳方案，并且继续经历这些特征性发作。

第三，由于非卫生专业人员将有义务确定适合治疗的发作，在此基础上做出实施治疗的决定，给药，监测患者，并评估治疗反应的充分性，处方过程的一个主要组成部分涉及到个人的必要指导。

第四，处方者和护理者必须对什么是适合治疗的癫痫发作，什么不是癫痫发作，与癫痫发作有关的给药时间，给药机制，如何以及在给药后观察什么，以及什么将构成需要立即和直接医疗护理的结果有共同的理解。

计算处方剂量

地西泮直肠凝胶剂量应个体化，以获得最大的有益效果。地西泮直肠凝胶推荐剂量为0.2-0.5 mg/kg，视年龄而定。具体建议见剂量表。

年龄(年)	推荐剂量
2至5	0.5毫克/公斤
6至11	0.3毫克/公斤
12岁及以上	0.2毫克/公斤

因为地西泮直肠凝胶以2.5、5、7.5、10、12.5、15、17.5和20mg的单位剂量提供，处方剂量是通过向上舍入到下一个可用剂量来获得的。下表提供了每种剂量和年龄类别的可接受体重范围，以便患者接受的剂量在计算推荐剂量的90%至180%之间。该策略的安全性已在临床试验中得到证实。

2 - 5年0.5 mg/kg		6 - 11岁0.3毫克/公斤		12年以上0.2 mg/kg
体重(公斤)	剂量(毫克)	体重(公斤)	剂量(毫克)	体重(公斤)	剂量(毫克)
6 - 10	5	10 ~ 16	5	14至25岁	5
11至15岁	7.5	17至25岁	7.5	26至37岁	7.5
16至20岁	10	26 - 33岁	10	38 - 50	10
21至25岁	12.5	34 ~ 41	12.5	51 - 62	12.5
26至30岁	15	42 - 50	15	63 - 75	15
31至35岁	17.5	51 - 58	17.5	76至87	17.5
36至44岁	20.	59至74岁	20.	88至111	20.

直肠输送系统包括一个塑料涂抹器与一个灵活的，模制的尖端可在两个长度。DIASTAT®ACUDIAL™10毫克注射器可与4.4厘米尖端和DIASTAT®ACUDIAL™20毫克注射器可与6.0厘米尖端。DIASTAT®2.5毫克也可与4.4厘米的尖端。

在老年和虚弱的患者中，建议降低剂量以减少共济失调或过度镇静的可能性。

地西泮直肠凝胶的处方剂量应由医生定期调整，以反映患者的年龄或体重的变化。

DIASTAT®2.5 mg剂量也可作为部分替代剂量用于可能排出部分首次剂量的患者。

额外的剂量

开处方者可能希望开第二剂地西泮直肠凝胶。需要时，可在第一剂后4-12小时给予第二剂。

处理频率

建议使用地西泮直肠凝胶治疗每月不超过五次发作，每五天不超过一次发作。

药剂师指令

如何提供

地西泮直肠凝胶直肠给药系统是一种非无菌，预充，单位剂量，直肠给药系统。直肠输送系统包括一个塑料涂抹器与一个灵活的，模制尖端可在两个长度，指定为方便的10毫克输送系统和20毫克输送系统。20mg给药系统的可用剂量为12.5 mg, 15mg, 17.5 mg和20mg。10mg给药系统的可用剂量有5mg、7.5 mg和10mg。地西泮直肠凝胶给药系统有以下三种介绍:

DIASTAT®	直肠尖端大小	国防委员会
2.5 mg双装	4.4厘米	66490-650-20
DIASTAT®ACUDIAL™	直肠尖端大小	国防委员会
10毫克递送系统双包	4.4厘米	0187-0658-20
20毫克给药系统双包	6.0厘米	0187-0659-20

每双包包含两个地西泮直肠凝胶输送系统，两包润滑果冻，管理和处置说明可在包装的底部。DIASTAT ACUDIAL还包装了从药房收到的护理人员说明。

保存在25°C(77°F);允许在15°C至30°C(59°F至86°F)范围内的偏移[见USP控制室温]。

DIASTAT®ACUDIAL™

从药房收到护理人员的说明

• 将注射器从盒中取出。
• 确认你的医生开的剂量是可见的，如果知道，是正确的。

每个注射器:

• 确认处方剂量在剂量显示窗口中可见。
• 确认绿色“READY”波段是可见的。
• 将注射器放回箱子。

如果您对这些说明有任何疑问，请咨询药剂师。

说明书也可在每个药品包装的底部找到。

警告:联邦法律禁止将本药物转让给除患者以外的任何人。

制造为:Bausch Health US, LLC Bridgewater, NJ 08807 USA。制造商:DPT实验室有限公司圣安东尼奥，德克萨斯州78215美国。修订日期:2021年3月

副作用

地西泮直肠凝胶不良事件数据来自双盲、安慰剂对照研究和开放标签研究。大多数不良事件的严重程度为轻至中度，性质短暂。

接受地西泮直肠凝胶治疗的2例患者在治疗后7至15周死亡;这些死亡都被认为与地西泮直肠凝胶无关。

在两项双盲安慰剂对照研究中，最常见的与安定直肠凝胶相关的不良事件是嗜睡(23%)。较不常见的不良事件有头晕、头痛、疼痛、腹痛、神经紧张、血管舒张、腹泻、共济失调、欣快、协调失调、哮喘、鼻炎和皮疹，这些不良事件发生在大约2-5%的患者中。

在癫痫临床试验中，573名接受地西泮直肠凝胶治疗的患者中约有1.4%因不良事件而停止治疗。与停药相关的最常见不良事件(发生在3例患者中)是嗜睡。其他最常与停药相关的不良事件发生在2例患者中，包括通气不足和皮疹。1例患者出现的不良事件为乏力、运动亢进、协调不协调、血管舒张和荨麻疹。这些事件被认为与地西泮直肠凝胶有关。

在两项国内双盲、安慰剂对照、平行组研究中，使用地西泮直肠凝胶治疗组因不良事件而停止治疗的患者比例为2%，而安慰剂组为2%。在地西泮直肠凝胶组中，被认为是停药主要原因的不良事件在两名停药患者中有所不同;一个因皮疹停药，另一个因昏睡停药。使用安慰剂治疗的患者停药的主要原因是缺乏疗效。

对照临床试验中的不良事件发生率

表1列出了在平行组、安慰剂对照试验中超过1%的患者中出现的治疗紧急体征和症状，并且在地西泮直肠凝胶组中更常见。不良事件的强度通常为轻度或中度。

开处方者应该意识到，这些数据是在并发抗癫痫药物治疗中加入地西泮直肠凝胶时获得的，不能用于预测在常规医疗实践过程中不良事件的频率，因为患者的特征和其他因素可能与临床研究中普遍存在的不同。同样，引用的频率也不能直接与其他涉及不同治疗、用途或研究者的临床研究中获得的数据进行比较。然而，对这些频率的检查确实为开处方的医生提供了一个基础，以估计药物和非药物因素对研究人群中不良事件发生率的相对贡献。

表1:在平行组、安慰剂对照试验中，治疗后出现的体征和症状在> 1%的患者中出现，并且在地西泮直肠凝胶组中更常见

身体系统	COSTART术语	DIASTAT N = 101%	安慰剂 N = 104%
整体身体	头疼	5％	4%
心血管	血管舒张	2％	0%
消化	腹泻	4%	<1％
紧张	共济失调	3％	<1％
	头晕	3％	2％
	兴奋	3％	0%
	不协调	3％	0%
	嗜眠症	23%	8%
呼吸	哮喘	2％	0%
皮肤和附属物	皮疹	3％	0%

在对照试验中有1%或更多的患者报告了其他事件，但安慰剂组的发生率与地西泮直肠凝胶组相同或更高，包括腹痛、疼痛、神经紧张和鼻炎。少于1%的患者报告的其他事件有感染、厌食、呕吐、贫血、淋巴结病、大惊厥、运动亢进、咳嗽加重、瘙痒、出汗、流涕和尿路感染。

不同年龄、种族和性别群体的不良事件模式相似。

在所有临床试验中观察到的其他不良事件

在所有临床试验中，573例癫痫患者服用了安定直肠凝胶，其中只有一部分是安慰剂对照。在这些试验中，临床研究者使用他们自己选择的术语记录了所有不良事件。为了对发生不良事件的个体比例提供有意义的估计，使用修改后的COSTART词典术语，将相似类型的事件分组为较少数量的标准化类别。这些类别在下面的清单中使用。在573名接触地西泮直肠凝胶的个体中，至少有1%发生了下面列出的所有事件。

所有报告的事件都包括在内，除了上面已经列出的事件、不太可能与药物有关的事件和那些太一般而不能提供信息的事件。包括事件，而不考虑与地西泮的因果关系的确定。

整体:整体:衰弱

心血管疾病:低血压,血管舒张

紧张:激动，神志不清，抽搐，构音障碍，情绪不稳定，语言障碍，思维异常，眩晕

呼吸系统:打嗝

地西泮直肠凝胶未见以下少见的不良事件，但在使用地西泮时曾报道过:抑郁、言语不清、晕厥、便秘、性欲改变、尿潴留、心动过缓、心血管衰竭、眼球震颤、荨麻疹、中性粒细胞减少和黄疸。

矛盾的反应，如急性亢奋状态，焦虑，幻觉，增加肌肉痉挛，失眠，愤怒，睡眠障碍和刺激已报道与地西泮;如果出现上述情况，应停用地西泮直肠凝胶。

如需报告疑似不良反应，请致电1-800-321-4576联系Bausch Health US, LLC或1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

药物滥用和依赖

控制物质

地司他含有地西泮，一种附表四管制物质。

滥用

DIASTAT是一种苯二氮卓类药物和中枢神经系统抑制剂，具有滥用和成瘾的可能性。滥用是指为了达到预期的心理或生理效果而有意地、非治疗性地使用一种药物，即使只有一次。滥用是指个人为了治疗目的故意使用一种药物，而不是按照卫生保健提供者的规定或没有为其开处方的方式使用。吸毒成瘾是一组行为、认知和生理现象，可能包括强烈的吸毒欲望、控制吸毒的困难(例如，不顾有害后果继续吸毒，将吸毒置于其他活动和义务之上)，以及可能的耐受或身体依赖。即使按照处方服用苯二氮卓类药物，也可能使患者面临滥用和误用药物的风险。滥用和误用苯二氮卓类药物可能导致成瘾。苯二氮卓类药物的滥用和误用通常(但并非总是)涉及使用大于最大推荐剂量的剂量，通常涉及同时使用其他药物、酒精和/或非法药物，这与严重不良后果的发生频率增加有关，包括呼吸抑制、过量或死亡。苯二氮卓类药物通常由滥用药物和其他物质的个人以及有成瘾障碍的个人寻求(见警告，滥用、误用和上瘾）.

苯二氮卓类药物滥用和/或误用会发生以下不良反应:腹痛、健忘症、厌食症、焦虑、攻击性、共济失调、视力模糊、精神错乱、抑郁、去抑制、定向障碍、头晕、欣快感、注意力和记忆力受损、消化不良、易怒、肌肉疼痛、言语不清、震颤和眩晕。

滥用和/或误用苯二氮卓类药物会发生以下严重不良反应:谵妄、偏执、自杀意念和行为、癫痫发作、昏迷、呼吸困难和死亡。死亡通常与多种物质的使用有关(特别是苯二氮卓类药物与其他中枢神经系统抑制剂，如阿片类药物和酒精)。

依赖

使用DIASTAT后的身体依赖比推荐的频繁

如果使用频率超过建议，DIASTAT可能会产生身体依赖性。身体依赖是由于反复使用药物而产生的生理适应状态，表现为药物突然停药或显著减少剂量后的戒断体征和症状。尽管DIASTAT仅适用于间歇性使用(参见适应症及用法和剂量和给药方法)，如果使用频率超过建议，突然停药或迅速减少剂量或给药氟马西尼(苯二氮卓类拮抗剂)可能导致急性戒断反应，包括可能危及生命的癫痫发作。在苯二氮卓类药物停药或快速减量后出现戒断不良反应风险增加的患者包括那些服用较高剂量(即更高和/或更频繁的剂量)和使用时间较长的患者(见警告，依赖和戒断反应）.

对于使用DIASTAT频率高于推荐的患者，为减少停药反应的风险，应逐渐逐渐停用DIASTAT(见警告，依赖和戒断反应）.

急性戒断症状和体征

与苯二氮卓类药物相关的急性戒断体征和症状包括异常不自主运动、焦虑、视力模糊、人格丧失、抑郁、现实丧失、头晕、疲劳、胃肠道不良反应(如恶心、呕吐、腹泻、体重减轻、食欲下降)、头痛、听觉亢进、高血压、易怒、失眠、记忆障碍、肌肉疼痛和僵硬、惊恐发作、畏光、不安、心动过速和震颤。更严重的急性戒断体征和症状，包括危及生命的反应，包括紧张症、抽搐、震颤性谵妄、抑郁、幻觉、躁狂、精神病、癫痫发作和自杀。

长期戒断综合症

与苯二氮卓类药物相关的长期戒断综合征的特征是焦虑、认知障碍、抑郁、失眠、症状、运动症状(如虚弱、震颤、肌肉抽搐)、感觉异常和耳鸣，这些症状在苯二氮卓类药物最初戒断后持续4至6周以上。长期戒断症状可能持续数周至12个月以上。因此，可能难以区分戒断症状与使用苯二氮卓类药物时可能再次出现或持续出现的症状。

宽容

使用频率超过推荐值后，可能会对DIASTAT产生耐受性。耐受性是一种生理状态，其特征是反复给药后对药物的反应减少(即，需要更高剂量的药物才能产生低剂量时产生的相同效果)。对苯二氮卓类药物的治疗效果可能产生耐受性;然而，对苯二氮卓类药物引起的遗忘反应和其他认知障碍几乎没有耐受性。

药物的相互作用

目前尚无临床研究或文献报道评价直肠给药地西泮与其他药物的相互作用。与所有药物一样，多种机制的潜在相互作用是可能的。

苯二氮卓类药物与阿片类药物同时使用的影响

同时使用苯二氮卓类药物和阿片类药物会增加呼吸抑制的风险，因为中枢神经系统中控制呼吸的不同受体位点发生作用。苯二氮卓类药物在GABAA位点相互作用，阿片类药物主要在mu受体相互作用。当苯二氮卓类药物和阿片类药物联合使用时，苯二氮卓类药物可能会显著加重阿片类药物相关的呼吸抑制。限制苯二氮卓类药物和阿片类药物同时使用的剂量和持续时间，密切跟踪患者呼吸抑制和镇静情况。

其他精神药物或其他中枢神经系统抑制剂

西咪替丁

地西泮和某些其他苯二氮卓类药物的清除可能因西咪替丁的使用而延迟。临床意义尚不清楚。

丙戊酸钠

丙戊酸可能增强地西泮的中枢神经系统抑制作用。

其他药物对安定代谢的影响

使用人肝制剂的体外研究表明，CYP2C19和CYP3A4是参与地西泮初始氧化代谢的主要同工酶。因此，当地西泮与影响CYP2C19和CYP3A4活性的药物同时使用时，可能会发生潜在的相互作用。CYP2C19的潜在抑制剂(如西咪替丁、奎尼丁和丙基环丙胺)和CYP3A4(如酮康唑、troleandomycin和氯曲霉唑)可降低地西泮的消除率，而CYP2C19的诱导剂(如利福平)和CYP3A4(如卡马西平、苯妥英、地塞米松和苯巴比妥)可增加地西泮的消除率。

安定对其他药物代谢的影响

没有关于地西泮可以抑制或诱导哪些同工酶的报道。但是，基于地西泮是CYP2C19和CYP3A4的底物这一事实，地西泮可能会干扰作为CYP2C19底物的药物(如奥美拉唑、心得安和丙咪嗪)和CYP3A4(如环sporine、紫杉醇、特非那定、茶碱和华法林)的代谢，从而导致潜在的药物-药物相互作用。

警告

一般

地西泮直肠凝胶只能由以下护理人员给药:在处方医生看来，1)能够从患者的普通癫痫发作活动中区分出不同的癫痫发作(和/或推测预示其发作的事件)，2)已被指示并判断有能力进行直肠治疗，3)明确了解哪些癫痫发作表现可以或不可以用地西泮直肠凝胶治疗。4)能够监测临床反应，并认识到这种反应何时需要立即进行专业医疗评估。

与阿片类药物同时使用的风险

同时使用苯二氮卓类药物，包括司他特和司他特，以及阿片类药物可能导致深度镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡。由于存在这些风险，应将苯二氮卓类药物和阿片类药物的合用处方保留给替代治疗方案不足的患者。

观察性研究表明，与单独使用阿片类药物相比，同时使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物会增加药物相关死亡率的风险。如果决定与阿片类药物同时开DIASTAT或DIASTAT ACUDIAL，应规定最低有效剂量和最短同时使用时间，并密切跟踪患者呼吸抑制和镇静的体征和症状。当与阿片类药物一起使用舒司他或舒司他时，应告知患者和护理人员呼吸抑制和镇静的风险(见预防措施）.

滥用、误用和上瘾

苯二氮卓类药物的使用，包括DIASTAT，使使用者面临滥用、误用和成瘾的风险，这可能导致过量或死亡。苯二氮卓类药物的滥用和误用通常(但并非总是)涉及使用超过最大推荐剂量的剂量，并通常涉及同时使用其他药物、酒精和/或非法药物，这与严重不良后果的发生频率增加有关，包括呼吸抑制、过量或死亡(见药物滥用和依赖：滥用）.

在处方DIASTAT之前和整个治疗过程中，评估每位患者的滥用、误用和成瘾风险。使用DIASTAT，特别是高风险患者，需要就DIASTAT的风险和正确使用进行咨询，同时监测滥用、误用和成瘾的体征和症状。不要超过建议的给药频率;避免或尽量减少同时使用中枢神经系统抑制剂和其他与滥用、误用和成瘾相关的物质(如阿片类镇痛药、兴奋剂);并建议患者如何妥善处理未使用的药物。如果怀疑有物质使用障碍，对患者进行评估，并酌情进行(或转诊)早期治疗。

使用DIASTAT后的依赖和戒断反应比推荐的更频繁

对于使用DIASTAT频率高于推荐剂量的患者，为了减少停药反应的风险，应逐渐减少停用DIASTAT(应采用患者特定计划来减少剂量)。

在苯二氮卓类药物停药或快速减量后出现停药不良反应风险增加的患者包括那些服用较高剂量的患者和那些使用时间较长的患者。

急性戒断反应

继续使用苯二氮卓类药物可能导致临床上明显的身体依赖。尽管DIASTAT仅适用于间歇性使用(参见适应症及用法和剂量和给药方法)，如果使用频率超过推荐，突然停药或迅速减少剂量，或使用氟马西尼(苯二氮卓类拮抗剂)可能会引起急性戒断反应，可能危及生命(例如癫痫发作)(见药物滥用和依赖：依赖）.

长期戒断综合症

在某些情况下，苯二氮卓类药物使用者出现长期戒断综合征，戒断症状持续数周至12个月以上(见药物滥用和依赖：依赖）.

中枢神经系统抑郁

因为地西泮直肠凝胶会产生中枢神经系统抑制，所以在完全恢复到基线功能水平之前，那些有能力和资格接受这种药物治疗的患者应该被警告不要从事需要精神警惕性的危险职业，如操作机械、驾驶机动车或骑自行车。

虽然地西泮直肠凝胶仅适用于间歇性使用，但当与酒精或其他中枢神经系统抑制剂同时使用时，处方医生必须考虑其协同中枢神经系统抑制作用的潜力，并向患者和/或护理人员提出适当的建议。

在使用地西泮治疗的新生儿中观察到延长的中枢神经系统抑制。因此，地西泮直肠凝胶不推荐用于6个月以下的儿童。

怀孕的风险

没有临床研究对孕妇使用地西泮直肠凝胶。来自几个来源的数据引起了对怀孕期间使用地西泮的担忧。

动物研究结果

地西泮单次口服剂量为100mg /kg或更大(约为人类最大推荐剂量的8倍[MRHD= 1mg /kg/天]或更大(按mg/m²计算)时，已被证明对小鼠和仓鼠具有致畸性。腭裂和畸形是这些物种中最常见和一致报道的畸形，是在器官发生过程中由高剂量的母体毒性地西泮引起的。啮齿动物研究表明，产前暴露于与临床使用剂量相似的地西泮可以产生细胞免疫反应、脑神经化学和行为的长期变化。

抗惊厥药的一般注意事项

报告显示，癫痫妇女使用抗惊厥药物与这些妇女所生儿童出生缺陷发生率升高之间存在关联。关于苯妥英和苯巴比妥的数据更为广泛，但较少的系统或轶事报告表明，与所有已知抗惊厥药物的使用可能存在类似的关联。

报告显示，药物治疗的癫痫妇女的儿童出生缺陷发生率升高，不能被认为足以证明一种明确的因果关系。在获得关于药物对人类致畸性的充分数据方面存在内在的方法学问题;也有可能存在其他因素，例如遗传因素或癫痫状况本身，在导致出生缺陷方面可能比药物治疗更重要。绝大多数服用抗惊厥药物的母亲都生下了正常的婴儿。重要的是要注意，抗惊厥药物不应该停药的患者给药，以防止癫痫发作，因为沉淀的可能性很大癫痫持续状态伴有缺氧和生命危险。在个别情况下，癫痫发作的严重程度和频率使药物的解除不会对患者构成严重威胁，可考虑在怀孕前和怀孕期间停药，尽管不能有把握地说，即使是轻微的癫痫发作也不会对发育中的胚胎或胎儿造成某些危害。

对苯二氮卓类药物的一般关注

一些研究表明，使用苯二氮卓类药物会增加先天性畸形的风险。

在怀孕期间使用苯二氮卓类药物也可能存在非致畸性风险。有报道称，在怀孕后期服用苯二氮卓类药物的母亲所生的孩子出现新生儿虚弱、呼吸和喂养困难以及体温过低。此外，怀孕后期定期服用苯二氮卓类药物的母亲所生的孩子在产后可能有出现戒断症状的风险。

有生育潜力的妇女使用地西泮直肠凝胶的建议

一般来说，在有生育潜力的妇女，特别是在已知怀孕期间，只有在临床情况保证对胎儿有风险时才应考虑使用地西泮直肠凝胶。

在治疗或咨询这些妇女时，应权衡上述关于在具有生育能力的癫痫妇女中使用抗惊厥药的具体考虑。

根据对苯二氮卓类药物其他成员的研究经验，地西泮直肠凝胶被认为能够在妊娠早期给孕妇使用时增加先天性异常的风险。有生育潜力的妇女在接受治疗时可能怀孕的可能性应予以考虑。如果在怀孕期间使用该药，或者如果患者在服用该药期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。患者也应被告知，如果他们在治疗期间怀孕或打算怀孕，他们应该与他们的医生沟通关于停药的可取性。

长期使用

地西泮直肠凝胶不建议长期每日使用作为抗惊厥药，因为对地西泮有可能产生耐受性。长期每日使用地西泮可增加强直性阵挛性发作的频率和/或严重程度，需要增加标准抗惊厥药物的剂量。在这种情况下，慢性地西泮的突然停药也可能与癫痫发作频率和/或严重程度的暂时增加有关。

用于小疾病患者

主音癫痫持续状态在静脉注射地西泮治疗小病状态或小病变状态的患者中沉淀。

预防措施

患者信息

与阿片类药物同时使用的风险

告知患者和护理人员，如果与阿片类药物一起使用DIASTAT或DIASTAT ACUDIAL，可能会发生潜在致命的附加效应，除非在卫生保健提供者的监督下，否则不要同时使用此类药物(见药物的相互作用）.

滥用、误用和上瘾

告知患者，即使在推荐剂量下，使用DIASTAT的频率超过建议，也会使使用者面临滥用、误用和成瘾的风险，这可能导致过量使用和死亡，特别是当与其他药物(如阿片类镇痛药)、酒精和/或非法药物合用时。告知患者苯二氮卓类药物滥用、误用和成瘾的体征和症状;如果出现这些体征和/或症状，寻求医疗帮助;以及如何妥善处理未使用的药物(见警告，滥用、误用和上瘾和药物滥用和依赖）.

戒断反应

告知患者，使用DIASTAT的频率超过推荐可能导致临床上显著的身体依赖，突然停药或迅速减少DIASTAT的剂量可能导致急性停药反应，这可能危及生命。告知患者，在某些情况下，服用苯二氮卓类药物的患者出现了长期戒断综合征，戒断症状持续数周至12个月以上(见警告，依赖和戒断反应和药物滥用和依赖）.

政府

强烈建议开处方者采取一切合理措施，以确保护理人员充分了解他们在对其护理的个体施用地西泮直肠凝胶方面的作用和义务。处方医师应定期讨论患者/护理人员说明书中的步骤(见患者/护理人员说明书打印在产品标签的末尾，也包括在产品纸箱中）.

地西泮直肠凝胶的成功和安全使用在很大程度上取决于护理者的能力和表现。

处方医师应告知护理人员，如果患者出现任何不属于患者特征性癫痫发作的新发现，他们希望立即得到通知。

肾功能受损患者注意事项

地西泮直肠凝胶的代谢物由肾脏排泄;为避免其过量积累，对肾功能受损的患者应谨慎用药。

肝损害患者注意事项

已知伴有肝脏疾病会降低安定的清除率(见临床药理学，特殊人群，肝损伤）.因此，肝病患者应慎用地西泮直肠凝胶。

儿科应用

证明地西泮直肠凝胶有效的对照试验包括两岁及以上的儿童。尚未进行临床研究以确定地西泮直肠凝胶在两岁以下儿童中的有效性和安全性。

用于呼吸功能受损患者

地西泮直肠凝胶在伴有并发疾病过程(如哮喘、肺炎)或神经损伤的呼吸功能受损患者中应谨慎使用。

长者使用

老年患者应谨慎使用地西泮直肠凝胶，因为其半衰期增加，游离地西泮清除率相应降低。还建议减少剂量以减少共济失调或过度镇静的可能性。

对认知和运动表现的干扰

由于苯二氮卓类药物有可能损害判断、思考或运动技能，在患者合理确定地西泮直肠凝胶治疗不会对其产生不利影响之前，应谨慎操作危险机械，包括汽车。

怀孕

在使用地西泮直肠凝胶治疗期间，如果患者怀孕或打算怀孕，应告知医生警告）.

护理

由于在急性使用地西泮直肠凝胶后，地西泮及其代谢物可能在母乳中存在较长时间，因此应建议患者在接受地西泮直肠凝胶治疗后的适当时间内不要母乳喂养。参考ID: 4768405

伴随药物

虽然地西泮直肠凝胶仅适用于间歇性使用，但当与酒精或其他中枢神经系统抑制剂同时使用时，处方医生必须考虑其协同抑制中枢神经系统作用的可能性，并向患者和/或护理人员提出适当的建议。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

直肠用地西泮的致癌潜力尚未得到评估。在研究中，小鼠和大鼠分别以75 mg/kg/天的剂量在饮食中给予地西泮(分别约为6倍和12倍，最大推荐人类剂量[MRHD=1 mg/kg/天]，以mg/m²为基础)，持续80周和104周，观察到两种物种的雄性肝脏肿瘤发生率增加。

目前可用的数据不足以确定地西泮的致突变潜力。

对大鼠的生殖研究表明，在交配前和交配期间以及整个妊娠期和哺乳期，口服剂量为100mg /kg/天(约为MRHD的16倍，以mg/m²为基础)后，怀孕次数和存活后代数量减少。80 mg/kg/天的剂量(约为MRHD的13倍，以mg/m²为基础)对生育能力或后代生存能力没有不良影响。

怀孕(见警告）

分娩和分娩

在人类中，在母体和脐带血中发现了可测量量的地西泮，这表明药物可以通过胎盘转移。在获得更多信息之前，地西泮直肠凝胶不推荐用于产科。

哺乳期妇女

由于在急性使用地西泮直肠凝胶后，地西泮及其代谢物可能在母乳中存在较长时间，因此应建议患者在接受地西泮直肠凝胶治疗后的适当时间内不要母乳喂养。

过量

在临床研究中，有两名患者接受的剂量超过目标剂量的两倍;无不良事件报告。

先前关于地西泮过量的报道表明，地西泮过量的表现包括嗜睡、精神错乱、昏迷和反射减弱。呼吸、脉搏和血压应该监测，就像在所有药物过量的情况下一样，尽管一般来说，这些影响很小。应采取一般支持措施，同时静脉输液，并保持适当的气道。低血压可通过左旋肾上腺素或甲氨醇治疗。透析的价值有限。

氟马西尼是一种特异性苯二氮卓受体拮抗剂，用于完全或部分逆转苯二氮卓类药物的镇静作用，可用于已知或怀疑苯二氮卓类药物过量的情况。在使用氟马西尼之前，应采取必要措施确保气道、通气和静脉通路。氟马西尼是作为苯二氮卓类药物过量适当管理的辅助，而不是替代。接受氟马西尼治疗的患者应在治疗后一段适当的时间内监测是否有镇静、呼吸抑制和其他残留的苯二氮卓类药物效应。开处方者应意识到氟马西尼治疗有癫痫发作的风险，特别是长期苯二氮卓类药物使用者和周期抗抑郁药过量者。完整的氟马西尼包装说明书，包括禁忌症，警告和预防措施，应在使用前咨询。

禁忌症

地西泮直肠凝胶对地西泮过敏的患者禁用。地西泮直肠凝胶可用于接受适当治疗的开角型青光眼患者，但急性窄角型青光眼禁用。

临床药理学

作用机制

虽然地西泮发挥其抗癫痫作用的确切机制尚不清楚，但动物和体外研究表明，地西泮通过与γ-氨基丁酸(GABA) a型受体(GABAA)相互作用来抑制癫痫发作。GABA是中枢神经系统(CNS)中主要的抑制性神经递质，作用于该受体，打开膜通道，使氯离子流入神经元。氯离子的进入引起抑制电位，降低神经元去极化到产生动作电位所必需的阈值电位的能力。过度的神经元去极化与癫痫发作的发生和扩散有关。据信，地西泮通过使GABA更紧密地与GABAA受体结合而增强GABA的作用。

药物动力学

通过对健康成人进行的研究，获得了直肠给药后地西泮的药代动力学信息。没有在儿科患者中进行药代动力学研究。因此，来自文献的信息被用来定义儿科人群的药代动力学标签。

地西泮直肠凝胶在直肠给药后吸收良好，在1.5小时内达到血药浓度峰值。地西泮直肠凝胶相对于注射安定的绝对生物利用度为90%。地西泮直肠凝胶的分布体积计算约为1 L/kg。服用15 mg地西泮直肠凝胶后，地西泮和去甲基地西泮的平均消除半衰期分别约为46小时(CV=43%)和71小时(CV=37%)。参考ID: 4768405

安定及其主要活性代谢物去甲基地西泮与血浆蛋白广泛结合(95% -98%)。

图1:地司他或静脉注射地西泮后地西泮和去甲基地西泮的血浆浓度

代谢和消除

据文献报道，地西泮在血浆中被广泛代谢为一种主要活性代谢物(去甲基地西泮)和两种次要活性代谢物3Âhydroxydiazepam(替马西泮)和3-羟基- n -地西泮(恶西泮)。在治疗剂量下，血浆中去甲基地西泮的浓度与地西泮相当，而通常无法检测到恶西泮和替马西泮。的新陈代谢地西泮的作用主要发生在肝脏，包括去甲基化(主要涉及CYP2C19和CYP3A4)和3-羟基化(主要涉及CYP3A4)，然后是葡萄糖醛酸化。文献中报道的地西泮清除率的显著个体间差异可能归因于CYP2C19的变异(已知其表现为遗传变异)多态性;大约3-5%的白种人很少或没有CYP3A4活性，是“代谢不良者”)和CYP3A4。对CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1或CYP1A2选择性抑制剂的存在未发现抑制作用，表明这些酶不显著参与地西泮的代谢。参考ID: 4768405

特殊人群

肝损伤

地西泮直肠凝胶在肝损害患者中未进行药代动力学研究。文献综述表明，静脉注射0.1至0.15 mg/kg的地西泮后，酒精中毒受试者的地西泮半衰期延长了2至5倍肝硬化(n=24)与年龄匹配的对照组(n=37)相比，清除率相应降低了一半。然而，这些受试者的确切肝损害程度并未在该文献中描述(见预防措施）.

肾功能损害

地西泮的药代动力学尚未在肾功能受损的受试者中进行研究(见预防措施）.

儿科

在儿科人群中没有进行地西泮直肠凝胶的药代动力学研究。然而，文献综述表明，静脉给药(0.33 mg/kg)后，地西泮在新生儿中的半衰期更长(出生长达一个月;大约50-95小时)和婴儿(一个月到两岁;约40-50小时)，而儿童的半衰期较短(2至12年;大约15-21小时)和青少年(12至16岁;约18-20小时)(见预防措施）.

上了年纪的

一项对地西泮单次静脉给药(0.1 mg/kg)的研究表明，地西泮的消除半衰期随年龄线性增加，从18岁时的约15小时(健康年轻人)到95岁时的约100小时(健康老年人)不等，游离地西泮的清除率相应减少(见预防措施和剂量和给药方法）.

性别、种族和吸烟的影响

目前还没有针对性的药代动力学研究来评估性别、种族和年龄的影响香烟吸烟对安定药代动力学的影响。然而，对接受地西泮直肠凝胶治疗的患者进行的协变量分析表明，性别和吸烟对地西泮的药代动力学没有任何影响。

临床研究

地西泮直肠凝胶的有效性已在两项充分且控制良好的儿童和成人临床研究中得到证实癫痫发作在适应症和用法下面描述的模式。

一项随机双盲研究比较了顺序剂量的地西泮直肠凝胶和安慰剂在91例患者(47名儿童，44名成人)中表现出适当的癫痫发作特征。在确定的发作开始时给予第一剂。儿童在第一次给药后4小时再次给药，总共观察12小时。成人分别在第一次给药后4小时和12小时给药，共观察24小时。这项研究的主要结果是观察期间的癫痫发作频率，以及考虑到癫痫发作的严重程度和性质及其频率的整体评估。

地西泮直肠凝胶治疗组的中位癫痫发作频率为每小时零次，而安慰剂组的中位癫痫发作频率为每小时0.3次，差异有统计学意义(p <0.0001)。整体评估的所有三个类别(癫痫发作频率，癫痫发作严重程度和“总体”)也被发现具有统计学意义，有利于地西泮直肠凝胶(p < 0.0001)。下面的直方图显示了全局评估的“总体”类别的结果。

图2:护理人员对DIASTAT疗效的整体评估

与安慰剂相比，接受地西泮直肠凝胶治疗的患者下一次癫痫发作的时间延长(p = 0.0002)，如下图所示。

图3:Kaplan-Meier生存分析的下一次癫痫发作时间 -第一次研究

此外，62%接受地西泮直肠凝胶治疗的患者在观察期间无癫痫发作，而安慰剂患者的这一比例为20%。

对性别和年龄的反应分析显示，这两个亚组的治疗之间没有实质性差异。由于非白种人的比例很小，对种族反应的分析被认为是不可靠的。

第二项双盲研究比较了114例患者(53名儿童，61名成人)单剂量地西泮直肠凝胶和安慰剂。在确定的发作开始时给予剂量，观察患者共12小时。本研究的主要结局是癫痫发作频率。地西泮直肠凝胶治疗组的中位癫痫发作频率为每12小时零次，而安慰剂组的中位癫痫发作频率为每12小时2.0次，差异有统计学意义(p < 0.03)。与安慰剂相比，使用地西泮直肠凝胶治疗的患者到下一次癫痫发作的时间更长(p = 0.0072)，如下图所示。

图4:Kaplan-Meier生存分析的下一次癫痫发作时间 -第二项研究

此外，55%接受地西泮直肠凝胶治疗的患者在观察期间无癫痫发作，而接受安慰剂治疗的患者为34%。总体而言，护理人员判断地西泮直肠凝胶比安慰剂更有效(p = 0.018)，基于10厘米视觉模拟规模。此外，研究者还评估了地西泮直肠凝胶的有效性，并判断地西泮直肠凝胶比安慰剂更有效(p < 0.001)。

性别反应分析显示，在本研究中，女性对治疗的反应差异有统计学意义，而男性对治疗的反应差异无统计学意义，两种性别对治疗的反应差异达到临界统计学意义。由于非白种人的比例很小，对种族反应的分析被认为是不可靠的。

患者信息

重要的

给使用DIASTAT®的护理人员:

请不要服用DIASTAT®，直到:

1. 你已经通读了这些说明
2. 与医生一起回顾给药步骤
3. 了解方向

对于使用DIASTAT®ACUDIAL™的护理人员:请不要在以下情况下使用DIASTAT®ACUDIAL™:

1.你已经确认:

• 处方剂量是可见的，如果知道，是正确的
• 绿色“READY”波段可见

2.你已经通读了这些说明

3.与医生一起回顾给药步骤

4.了解方向

在您对如何使用DIASTAT感到舒适之前，请不要使用DIASTAT。医生会准确地告诉你何时使用DIASTAT。当您正确安全地使用DIASTAT时，您将有助于控制癫痫发作。一定要和医生讨论你的角色的各个方面。如果你觉得不舒服，再和医生讨论一下你的角色。

帮助癫痫发作的人:

• 你必须能够区分丛集性癫痫发作和普通癫痫发作。
• 你必须感到舒适和满意，你可以给DIASTAT。
• 您需要与医生就何时使用DIASTAT治疗的确切情况达成一致。
• 你必须知道在使用DIASTAT后，你应该如何检查这个人，检查多长时间。

要知道会有什么反应:

• 你需要知道服用DIASTAT后癫痫发作多久会停止或频率会降低。
• 你需要知道如果癫痫发作没有停止，或者病人的呼吸、行为或状况发生了变化，你应该怎么做。

如果你有任何问题或不确定使用这种治疗方法，打电话给医生使用DIASTAT之前。

何时治疗。根据医生的指示或处方。医生可能会给你开第二剂地西泮直肠凝胶。如果需要第二次注射，在第一次注射后4至12小时注射。

特殊的考虑。

应谨慎使用DIASTAT:

• 对于有呼吸困难的人(例如:哮喘或肺炎）
• 在老年人中
• 有生育能力的妇女、孕妇和哺乳期妇女

如果有DIASTAT漏出或排便，事先与医生讨论你可能需要采取的其他步骤。

患者的DIASTAT剂量为:________mg

Patienta€™s静止呼吸率 _________ Patienta€™s当前重量 ____________

确认当前体重与开DIASTAT时相同___________________

检查有效期，并在使用前取下瓶盖。确保密封销与阀盖一起拆卸。

治疗1

重要的事情要告诉医生。

使用DIASTAT治疗后要做的事情:

和这个人呆在一起4个小时，并做以下笔记:

• 静止呼吸率的变化 _______________________________________________________
• 颜色的变化 ___________________________________________________________________
• 可能的副作用的治疗 _____________________________________________________
• 医生可能会给你开第二剂地西泮直肠凝胶。如果需要第二次注射，在第一次注射后4 Â小时至12小时注射。

治疗2

要告诉医生的重要事项:

使用DIASTAT治疗后要做的事情:

和这个人呆在一起4个小时，并做以下笔记:

• 静止呼吸率的变化 _______________________________________________________
• 颜色的变化 ___________________________________________________________________
• 可能的副作用的治疗 _____________________________________________________

管理和处置说明