Diabeta

描述

Diaβ埃塔^®(格列本脲)是一种口服降糖药磺酰脲类类。它是一种白色结晶化合物，配制成1.25毫克、2.5毫克和5毫克强度的片剂，口服给药。糖尿病β - eta片USP含有活性成分格列本脲和以下非活性成分:二碱性磷酸钙USP、硬脂酸镁NF、微晶纤维素NF、海藻酸钠NF、滑石粉USP。Diaβeta 1.25 mg片剂USP还含有D&C黄#10铝湖和FD&C红#40铝湖。diabeeta 2.5 mg片剂USP中还含有FD&C红#40铝湖。美国药典还含有D&C黄#10铝湖和FD&C蓝#1。在化学上，二β乙酯被鉴定为1-[[p-[2-(5-氯-o-异氨基)乙基]苯基]磺酰基]-3-环己基脲。

CAS注册号为10238-21-8。

结构公式为:

分子量是493.99。由于盐的形成，葡萄糖β β的水溶性随着pH值的增加而增加。

迹象

糖尿病βeta被认为是饮食和运动的辅助手段，可以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

剂量和给药方法

没有固定的剂量方案来管理糖尿病与糖尿病βeta或任何其他降糖药。必须定期测量患者的空腹血糖，以确定患者的最小有效剂量;检测原发性失败，即在最大推荐剂量下血糖降低不足;并检测继发性失效，即在初始有效期后失去足够的降糖反应。应定期进行糖化血红蛋白测定。

在通常通过饮食控制良好的患者暂时失去控制期间，短期给予糖尿病β - eta可能是足够的。

1. 通常起始剂量

   通常的起始剂量为每日2.5 - 5mg，与早餐或第一顿正餐同时服用。那些可能对降糖药更敏感的患者应该从每天1.25毫克开始。(见预防措施风险增加部分)。不遵循适当的给药方案可能导致低血糖。不遵守规定的饮食和药物治疗方案的患者更容易对治疗表现出不满意的反应。

   将患者从其他口服降糖方案转移到diabeeta应保守进行，初始日剂量应为2.5至5mg。当将患者从氯丙胺以外的口服降糖药转移到Diaβeta时，不需要过渡期，也不需要初始启动剂量。当转移患者停用氯丙胺时，应在头两周内特别小心，因为氯丙胺在体内的长期滞留和随后的重叠药物作用可能引起低血糖。

   生物利用度研究表明，甘氨酸酶^®* PresTab^®* 3mg片剂与usp5mg的diabeeta片剂不具有生物等效性。因此，这些产品是不可替代的，如果患者转移，应撤回。

   一些用胰岛素治疗的II型糖尿病患者对糖尿病β - eta的反应令人满意。如果胰岛素的剂量小于每天20个单位，可以尝试用2.5 - 5mg的Diaβeta代替每天一次的剂量。如果胰岛素剂量在20 - 40单位/天之间，患者可直接服用5毫克/天的单剂量的糖尿病βeta。如果每日胰岛素剂量超过40单位，则需要一段过渡期才能转化为β - β - eta。在这些患者中，胰岛素剂量减少50%，并开始每日5mg的糖尿病βeta。请参考日常维持剂量作进一步解释。

   当colesevam与格列本脲共给药时，最大血浆浓度和格列本脲的总暴露量降低。因此，糖尿病β - eta应在治疗前至少4小时给药。

2. 常用维持剂量

通常的维持剂量为每日1.25至20毫克，可单次给药或分次给药(见剂量间隔部分)。剂量的增加应根据患者的血糖反应，以每周不超过2.5毫克的间隔进行。

diabeeta与其他口服降糖药之间不存在确切的剂量关系。虽然患者可以从其他磺脲类药物的最大剂量转移，但应观察到最大起始剂量为5mg的Diaβeta。维持剂量5mg Diaβeta提供的血糖控制程度与250 ~ 375 mg氯丙胺、250 ~ 375 mg托拉唑胺、500 ~ 750 mg乙己胺或1000 ~ 1500 mg甲苯丁胺大致相同。

当转院患者每天接受超过40单位的胰岛素时，他们可以开始每天服用5毫克的糖尿病βeta，同时减少50%的胰岛素剂量。然后进行胰岛素的逐步停药和每2至10天增加1.25至2.5 mg的diabeeta。在胰岛素和β - β同时使用的转化期，很少发生低血糖。在胰岛素停药期间，患者应自测血糖和尿丙酮，每日至少3次，并向医生报告结果。自测尿糖是一个不太理想的选择。持续性乙尿伴糖尿提示患者为1型糖尿病，需要胰岛素治疗。

3. 最大剂量

每日剂量不建议超过20毫克。

4. 剂量间隔

每天一次的治疗通常是令人满意的，基于通常的饮食模式和10小时的半衰期的糖尿病βeta。一些患者，特别是那些每天服用超过10mg的患者，一天两次可能会有更令人满意的反应。

对于老年患者、虚弱或营养不良的患者以及肾功能或肝功能受损的患者，初始和维持剂量应保守，以避免低血糖反应。(见预防措施部分。)

如何提供

双β乙酯(格列本脲)片USP可提供以下强度和包装尺寸:

1.25毫克(桃色，蒴果状，平面，斜边碑，刻“Dia ß”，一面“Dia”与“ß”之间有划痕，另一面平)。

每瓶50瓶(国防委员会0039-0053-05)

2.5毫克(粉红色、胶囊状、平面、斜边、凹边的“Dia ß”，一面“Dia”和“ß”之间有划痕，另一面则是平纹)。

每瓶100瓶(国防委员会0039-0051-10)

5毫克(绿色，胶囊状，平面，斜边的“Dia ß”，一面“Dia”和“ß”之间有一条划痕，另一面则是平的)。

每瓶100瓶(国防委员会0039-0052-10)
每瓶1000瓶(国防委员会0039-0052-70)

保存在25°C(77°F);偏差允许在15-30°C(59-86°F)[参见USP控制的室温]。

分发在密封良好的容器与安全关闭。

制造:赛诺菲-安万特美国有限责任公司Bridgewater, NJ 08807。一家赛诺菲公司。修订日期:2016年7月。

副作用

低血糖症

看到预防措施和过量部分。

胃肠道反应

胆汁淤积性黄疸和肝炎可能很少发生，并可能发展为肝功能衰竭;如果发生这种情况，应停药。肝功能异常，包括孤立的转氨酶升高，已被报道。胃肠道紊乱，如恶心、胃上饱和胃灼热是最常见的反应，发生率为1.8%的治疗患者。它们往往与剂量有关，并可能在剂量减少时消失。

皮肤反应

1.5%的治疗患者出现皮肤过敏反应，如瘙痒、红斑、荨麻疹、麻疹状或斑疹性丘疹。这些症状可能是短暂的，即使继续使用β - eta也可能消失。大疱性反应、多形性红斑和剥脱性皮炎均有报道。如果皮肤反应持续，应停药。

磺胺脲类药物有迟发性皮肤卟啉症和光敏反应的报道。

血液反应

磺脲类药物曾报道过白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少，有时表现为紫癜、溶血性贫血、再生障碍性贫血和全血细胞减少。

代谢反应

磺脲类药物有肝卟啉反应的报道;然而，这些还没有关于β - β - eta的报道。双硫仑类反应很少报道与双硫仑β - β有关。格列本脲和所有其他磺脲类药物均有低钠血症的报道，大多数患者正在服用其他药物或有已知导致低钠血症或抗利尿激素释放增加的医疗条件。其他一些磺脲类药物也有不适当的抗利尿激素(SIADH)分泌综合征的报道，这些磺脲类药物可能增强ADH的外周(抗利尿)作用和/或增加ADH的释放。糖尿病β会导致体重增加。

其他反应

格列本脲和其他磺脲类药物有调节改变和/或视力模糊的报道。这些被认为与葡萄糖水平的波动有关。

除了皮肤反应外，过敏反应如血管性水肿、关节痛、肌痛和血管炎也有报道。

药物的相互作用

磺胺脲类药物的降糖作用可被某些药物增强，包括非甾体类抗炎药、ACE抑制剂、二乙酰氨基酰胺、氟西汀、克拉霉素和其他高度蛋白结合的药物、水杨酸盐、磺胺类药物、氯霉素、丙炔酸、单胺氧化酶抑制剂和β肾上腺素能阻滞剂。当这类药物用于接受降糖药治疗的患者时，应密切观察患者是否出现低血糖。当停用这些药物时，应密切观察患者是否失去控制。

在同时接受格列本脲和波生坦治疗的患者中，观察到肝酶升高的发生率增加。因此，糖尿病β β β和波生坦同时使用是禁忌的(见禁忌症)。

据报道，口服咪康唑和口服降糖药可能相互作用导致严重的低血糖。这种相互作用是否也发生在咪康唑的静脉、局部或阴道制剂中尚不清楚。

据报道，格列本脲和氟喹诺酮类抗生素之间可能存在相互作用，导致格列本脲的降糖作用增强。这种相互作用的机制尚不清楚。

格列本脲和香豆素衍生物之间可能的相互作用可能增强或减弱香豆素衍生物的作用。这些相互作用的机制尚不清楚。

利福平可能使格列本脲的血糖控制恶化，因为利福平能显著诱导格列本脲代谢同工酶如CYP2C9和3A4。

某些药物容易产生高血糖，并可能导致失控。这些药物包括噻嗪类药物和其他利尿剂、皮质类固醇、吩噻嗪类药物、甲状腺产品、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经抑制剂、钙通道阻断药物和异烟肼。当这类药物被用于接受降糖药β - eta治疗的患者时，应密切观察患者是否失去控制。当停用这类药物时，应密切观察患者是否出现低血糖。

diabeeta可能增加环孢素血药浓度，并可能导致其毒性增加。因此，当两种药物同时使用时，建议对环孢素进行监测和剂量调整。

Colesevelam

同时使用colesevam和格列本脲可使格列本脲AUC和Cmax分别降低32%和47%。当格列本脲在科尔司韦仑前1小时给药时，格列本脲AUC和Cmax分别降低了20%和15%，而在科尔司韦仑前4小时给药时，格列本脲的AUC和Cmax的变化不显著(分别为-7%和4%)。因此，格列本脲应在colesvelam前至少4小时给药。

格列本脲主要被CYP 2C9代谢，少量被CYP 3A4代谢。当格列本脲与CYP 2C9的诱导剂或抑制剂共同给药时，存在潜在的药物-药物相互作用，在考虑联合治疗时应考虑到这一点。

警告

心血管死亡风险增加的特别警告

据报道，口服降糖药与单独饮食治疗或饮食加胰岛素治疗相比，心血管死亡率增加有关。这一警告是基于大学集团糖尿病项目(UGDP)进行的一项长期前瞻性临床试验，旨在评估降糖药物在预防或延缓非胰岛素依赖型糖尿病患者血管并发症方面的有效性。该研究涉及823名患者，他们被随机分配到四个治疗组(Diabetes 19 (supp. 2): 747- 830,1970)。

UGDP报告说，接受饮食加固定剂量的tolbuamide(每天1.5克)治疗5至8年的患者心血管死亡率约为单独接受饮食治疗患者的2.5倍。没有观察到总死亡率的显著增加，但由于心血管死亡率的增加而停止使用甲苯丁胺，因此限制了研究显示总死亡率增加的机会。尽管对这些结果的解释存在争议，但UGDP研究的结果为这一警告提供了充分的基础。应告知患者糖尿病β - eta的潜在风险和优势以及其他治疗方式。

虽然本研究只纳入了磺脲类中的一种药物(甲苯丁胺)，但从安全的角度考虑，这一警告也可能适用于该类中的其他口服降糖药，因为它们在作用方式和化学结构上非常相似。

对其他磺胺衍生物过敏的人也可能对格列本脲产生过敏反应。

预防措施

一般

Macrovascular结果

目前还没有临床研究确定糖尿病β - eta或任何其他抗糖尿病药物能降低大血管风险的确凿证据。

低血糖症

所有磺脲类药物都能引起严重的低血糖。正确的患者选择、剂量和指导对于避免低血糖发作很重要。严重的肾功能或肝功能不全可引起血中糖尿病β β β水平升高，后者也可降低糖异生能力，这两种情况都会增加发生严重、长期低血糖反应的风险。老年人、体弱或营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能不全的患者特别容易受到降糖药物的降糖作用的影响。自主神经病变患者、老年人和服用β -肾上腺素能阻断药物或其他交感神经溶解药物的患者可能难以识别低血糖。

当热量摄入不足、剧烈或长时间运动后、摄入酒精或使用一种以上降血糖药物时，更容易发生低血糖。血糖失控:当一个稳定在任何糖尿病治疗方案下的病人暴露在诸如发烧、创伤、感染或手术等压力下时，可能会发生血糖失控。在这种情况下，可能需要停止使用糖尿病β - eta并使用胰岛素。

在许多患者中，任何口服降糖药(包括降糖药β - eta)将血糖降至所需水平的效果在一段时间后会下降，这可能是由于糖尿病严重程度的进展或对药物的反应性降低。这种现象被称为继发性失败，以区别于原发性失败，原发性失败是指药物首次给药时对单个患者无效。

溶血性贫血

葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症患者用磺脲类药物治疗可导致溶血性贫血。由于Diaβeta属于磺酰脲类药物，对于G6PD缺乏症患者应谨慎使用，并应考虑非磺酰脲类替代药物。在上市后报告中，溶血性贫血也有报道，患者没有已知的G6PD缺乏症。

实验室测试

应定期进行空腹血糖测量以监测治疗反应。糖化血红蛋白测定也应定期进行。

致癌、诱变和生育障碍

当在沙门氏菌微粒体试验(Ames试验)和DNA损伤/碱性洗脱试验中研究时，Diaβeta是非诱变的。对大鼠的研究显示，在18个月的时间里，每天300毫克/公斤的剂量没有致癌作用。

在为期两年的小鼠格列本脲致癌性研究中，在评估的任何标准中均未发现药物相关效应。

怀孕

畸形形成的影响

妊娠丙类

研究表明，β -乙二酸可以影响长骨的成熟(肱骨和股骨)，剂量为人类最大推荐剂量的6250倍。这些影响是在哺乳期而不是在器官发生期间观察到的，是骨骼的缩短，对长骨的各种结构产生影响，特别是在肱骨和股骨。

目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。由于动物生殖研究并不总是能预测人类的反应，只有在潜在的益处证明对胎儿的风险是合理的情况下，才应该在怀孕期间使用糖尿病β - eta。因为最近的信息表明这是不正常的血糖怀孕期间的水平与更高的发病率有关先天性异常，许多专家建议胰岛素在怀孕期间使用，以维持血糖水平尽可能接近正常。

Nonteratogenic效果

长期严重的低血糖症(4至10天)在分娩时服用磺脲类药物的母亲所生的新生儿中有报道。这种情况在使用半衰期较长的药物时更为常见。如果在怀孕期间使用Diaβeta，应在预产期前至少两周停用。

哺乳期妇女

虽然目前尚不清楚二氨基β是否会从人乳中排出，但已知一些磺脲类物质会从人乳中排出。由于哺乳期婴儿可能存在低血糖的潜在危险，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停止给药。如果停用糖尿病β - eta，如果单靠饮食不足以控制血糖，应考虑胰岛素治疗。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在美国格列本脲的临床研究中，2897例患者中有1406例≥60岁，515例≥70岁。这些患者与年轻患者之间的安全性和有效性差异尚未确定，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。

老年病人特别容易血糖过低的降糖药物的作用。低血糖在老年人中可能难以识别(见预防措施)。初始和维持剂量应保守，以避免低血糖反应。

在三项已发表的研究中，各有20至51名受试者，在比较格列本脲在老年人和年轻人中的药代动力学时，发现了不同的结果。然而，观察到的药效学差异表明，有必要对特定的治疗反应进行剂量滴定。

已知该药基本上由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的。

对于老年、虚弱、营养不良、肾功能或肝功能不全的患者，初始剂量、剂量增量和维持剂量应保守，以避免低血糖反应。低血糖在老年人和正在服用-肾上腺素能阻断药物或其他交感神经溶解药物的人群中可能难以识别。(见预防措施，一般;和剂量和给药方法。)

过量

过量服用磺脲类药物，包括糖尿病βeta，可引起低血糖。无意识丧失或神经系统症状的轻度低血糖症状应积极治疗，口服葡萄糖并调整药物剂量和/或饮食模式。密切监测应继续，直到医生确信病人已脱离危险。严重的低血糖反应伴昏迷;癫痫发作，或其他神经系统损伤不常发生，但构成需要立即住院治疗的医疗紧急情况。如果诊断或怀疑低血糖昏迷，应给予患者静脉快速注射浓缩(50%)葡萄糖溶液。随后应持续输注更稀释(10%)的葡萄糖溶液，以使血糖维持在100mg /dL以上的水平。患者应密切监测至少24至48小时，因为低血糖可能在明显的临床恢复后再次发生。

禁忌症

糖尿病β - eta禁忌症:

1. 已知对该药物或其辅料过敏。
2. 1型糖尿病糖尿病或糖尿病酮症酸中毒昏迷或不昏迷。这些情况应该用胰岛素治疗。
3. 用波生坦治疗。

临床药理学

糖尿病β - eta似乎通过刺激胰腺胰岛素的释放来急剧降低血糖，这种效果依赖于胰岛中β细胞的功能。糖尿病β - eta在长期服用期间降低血糖的机制尚未明确确立。

II型糖尿病患者长期服用该药，尽管胰岛素分泌反应逐渐下降，但降糖效果持续存在。胰外效应可能参与了口服磺脲类降糖药的作用机制。

除了它的降血糖作用，糖尿病β -乙酯产生一种温和的利尿通过增强肾脏游离水的清除。迄今为止的临床经验表明，服用双硫仑样反应的患者发生率极低。

药物动力学

正常受试者的单剂量研究表明，1小时内吸收显著，4小时左右达到峰值，24小时时达到低但可检测的水平。格列本脲的平均血清水平，如血清浓度-时间曲线下的面积所反映的，随着剂量的相应增加而成比例地增加。糖尿病患者的多剂量研究显示药物水平-浓度-时间曲线与单剂量研究相似，表明药物在组织库中没有积聚。正常健康人血清格列本脲的下降呈双期性，终末半衰期约为10小时。在空腹正常受试者的单剂量研究中，血糖降低的程度和持续时间与给药剂量和药物水平-浓度-时间曲线下的面积成正比。在非空腹糖尿病患者早晨单次给药后，降血糖效果持续24小时。然而，在糖尿病患者反复给药的情况下，血药水平与空腹血糖的水平。一项针对糖尿病患者的为期一年的研究显示，给药剂量和血清药物水平之间没有可靠的相关性。

diabeeta的主要代谢产物是4- β反式-羟基的导数。第二种代谢物，3西斯羟基衍生物也会产生。这些代谢物在家兔体内的活性较弱(分别为格列本脲的1/400和1/40)，没有显著的降糖作用。

葡萄糖β β作为代谢产物排出体外胆汁还有尿液，每条路线大约有50%。这种双重排泄途径与其他主要在尿液中排泄的磺脲类药物有质的不同。

磺脲类药物与血清蛋白广泛结合。其他药物取代蛋白质结合位点可能导致降糖作用增强。在体外在美国，Diaβeta的蛋白质结合以非离子型为主，而其他磺脲类化合物(氯丙酰胺、甲苯丁酰胺、托拉唑酰胺)的蛋白质结合以离子型为主。酸性药物，如苯丁酮、华法林和水杨酸盐，从血清蛋白中取代离子结合的磺酰脲的程度远远大于非离子结合的Diaβeta。目前还没有证据表明，这种蛋白质结合的差异会导致临床使用中与糖尿病β - eta的药物相互作用减少。

患者信息

应告知患者糖尿病β - eta的潜在风险和优势以及其他治疗方式。他们还应该被告知遵守饮食指导、定期锻炼计划和定期检测血糖的重要性。

低血糖的风险，症状和治疗，以及条件使应向患者和负责任的家庭成员解释其发展情况。还应解释主要和次要故障。