DepoDur

描述

DepoDur (吗啡(硫酸)缓释脂质体注射液是一种多囊性脂质体的无菌悬浮液，采用专有的DepoFoam®配方技术，含有硫酸吗啡，用于硬膜外管理。

化学上，硫酸吗啡为7,8 -二脱氢- 4,5 α-环氧-17-甲基吗啡- 3,6 α-硫酸二醇(2:1)(盐)五水化合物，分子量为758。五水硫酸吗啡的结构式如下:

吗啡碱有一个pK_一个为7.9，生理pH值为7.4时辛醇/水分配系数为1.42。在这个pH值下，吗啡的叔氨基大部分被电离，使其分子可溶于水。

DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)是一种无菌、无热原、白色至灰白色、无防腐剂的多泡性脂基颗粒悬浮液

硫酸吗啡，美国药典。脂质体颗粒的中位直径在17 ~ 23µm之间。脂质体悬浮在0.9%氯化钠溶液中。每个小瓶含有硫酸吗啡(以五水化合物表示)，标称浓度为10mg /mL。非活性成分及其近似浓度为:1,2-二油基sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)， 4.2 mg/mL;胆固醇3.3 mg/mL;1, 2-dipalmitoyl -sn-glycero-3-phospho -rac- (1 -甘油) (DPPG)， 0.9 mg/mL;tricaprylin 0.3 mg/mL;三油酸，0.1 mg/mL。DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)的pH值在5.0 ~ 8.0之间。

将DepoDur注入硬膜外腔后，一段时间后硫酸吗啡从多泡脂质体中释放出来。

相对于未包封或非脂类相关药物，脂质体包封或掺入脂类复合物可显著影响药物的功能特性。此外，具有共同活性成分的不同脂质体或脂质络合产物可能在脂质成分的化学组成和物理形式方面彼此不同。这些差异可能会影响这些药品的功能特性。不要替代。

迹象

DepoDur是一种硫酸吗啡脂质体缓释注射剂，用于硬膜外单剂量给药腰椎用于治疗大手术后的疼痛。DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)在手术前或夹紧血管后使用脐带在剖腹产.

DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)不用于鞘内、静脉或静脉注射肌肉内的管理。DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)的应用胸硬膜外腔或更高的空间尚未评估，因此不建议。

剂量和给药方法

DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)仅用于腰椎硬膜外给药术前或脐部夹紧后绳剖宫产时。DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射剂)可通过针或导管在腰椎水平。DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射剂)不建议在胸部或更高水平使用，因为尚未对其进行研究。DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)可以不稀释给药，也可以用防腐剂- free 0.9%正常稀释至5ml生理盐水.

DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)的小瓶在从小瓶中取出之前，应立即轻轻倒置以重新悬浮颗粒。避免过激的激动。不需要进一步的重组或稀释。

对于下肢的主要骨科手术，DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)的推荐剂量为15mg。对于下腹部或骨盆手术时，DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)的推荐剂量为10- 15mg。一些患者可能受益于20mg剂量的DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)，但在临床试验中，严重呼吸不良事件的发生率与剂量有关。对于剖宫产，推荐剂量为10mg。

对于任何给定的疼痛程度，患者的疼痛程度差异很大鸦片要求。对每位患者调整DepoDur(硫酸吗啡脂质体注射液)的剂量至关重要，要考虑到患者的年龄、体重、身体状况、既往使用阿片类镇痛药的经验、风险因素呼吸抑郁，以及手术前或手术中共同服用的药物。

老年患者(> 65岁)应在仔细评估其潜在医疗状况并考虑与DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)相关的风险后给予DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)。警惕围手术期老年患者接受硫酸吗啡脂质体注射时应进行监测。一般来说，与所有阿片类药物一样，老年或衰弱患者的剂量应在剂量范围的低端。

虽然DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)适用于脐带夹紧后剖宫产的妇女，但DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)不应用于阴道分娩和分娩的妇女。

DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定，不建议在这一人群中使用。

DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)应由具有硬膜外给药技术经验并完全熟悉药物相关风险的医生或在其直接监督下给药。它只应在有充分病人监测的环境中使用。应立即提供复苏设备和特异性拮抗剂(纳洛酮注射液)，用于治疗呼吸抑制。给药后应继续监测患者至少48小时，因为可能发生延迟性呼吸抑制(见警告）.

在注射DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)之前，应排除在硬膜外间隙放置针或导管不当的可能性。检测针头或导管放置不当的技术包括:a)愿望检查是否有血或脑脊髓液和/或b)给予3ml试验剂量的1.5%无防腐剂利多卡因和肾上腺素(1:200,000)。如果给予试验剂量，则应观察患者心动过速或者突然发作的节段性麻醉表明鞘内注射已经发生。为了尽量减少DepoDur(硫酸吗啡脂质体注射液)与试验剂量的药代动力学相互作用，用1ml无防腐剂的0.9%生理盐水冲洗硬膜外导管，并在给药试验剂量后等待至少15分钟。减少DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)与既往用药的药代动力学相互作用止痛剂布比卡因(0.25%，20 mL)，用1 mL不含防腐剂的0.9%生理盐水冲洗硬膜外导管，布比卡因给药后等待至少30分钟。

不要将DepoDur(硫酸吗啡或脂质体注射液)与任何其他药物混合使用。一旦给药DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)，至少48小时内不应再给其他药物进入硬膜外腔。

在给药DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)期间不要使用在线过滤器。

虽然DepoDur(硫酸吗啡脂质体注射液)是一种无菌剂，但它不含任何抑菌剂。因此，DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)必须在从小瓶中取出后4小时内给药。不要加热消毒或气体消毒。

以适合于附表II物质的方式丢弃任何未使用的部分。

保护DEPODUR(硫酸吗啡xr脂质体注射液)不被冷冻。如果怀疑药瓶已被冷冻，请勿使用硫酸吗啡脂质体注射液。

安全和操作说明

DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)由吗啡组成封装在多泡脂质对卫生保健工作者不构成已知处理风险的基颗粒。DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)的小瓶在从小瓶中取出之前，应立即轻轻倒置以重新悬浮颗粒。每瓶DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)含有一种强效阿片类药物，与卫生保健提供者滥用和依赖有关。应采取适当措施控制该产品在医院或诊所的使用，包括严格核算、严格控制浪费、限制使用访问.

保护DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)不被冷冻。如果怀疑药瓶已被冷冻，请勿使用DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)。每盒DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)包括冷冻指示剂，应在给药前检查。不要使用DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)，如果冷冻指示器的灯泡从透明变为粉红色或紫色，因为这表明该产品可能已经冻结。冷冻可能对硫酸吗啡脂质体注射液的释放机制产生不利影响。

为了方便医院的药剂师，每盒DepoDur(硫酸吗啡xr脂体注射剂)都有药房贴纸，标明每瓶何时从冰箱中取出，并建议在使用前重新悬挂。从小瓶中取出DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)后，在给药前可在15°至30°C(59°至86°F)下保存4小时。

如何提供

无防腐剂DepoDur(硫酸吗啡缓释脂质体注射液)可在10mg /mL一次性使用，琥珀色小瓶硬膜外给药。

10mg / 1ml小瓶，每盒5个(国防委员会24477-020-04)

15毫克/1.5毫升小瓶，每盒5个(国防委员会24477-020-05)

存储

防止受冻。DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)应常规保存在2°至8°C(36°至46°F)的冰箱中。保存DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)小瓶在冷藏期间。DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)可在室温下保存30天密封的,完整的(未开封)瓶。在室温控制下储存的小瓶可以与纸箱分开，但不应放回冰箱。在室温下存放超过30天的小瓶应丢弃

制造用于:EKR治疗公司。新泽西州贝德明斯特07921。Pacira Pharmaceuticals, San Diego, CA 92121。2008年11月

副作用

在DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)的对照和开放标签临床研究中，大多数不良事件是典型的阿片类药物，预计在手术人群中也会出现。在DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)治疗的患者中，最常见的不良事件(大于10%)报告至少一次为血氧饱和度降低;低血压尿潴留、呕吐、便秘、恶心、瘙痒发热,贫血头痛、头晕。不良事件发生在5-10%的研究患者中缺氧，心动过速，失眠，还有肠胃气胀.其他不太常见的副作用(在2-5%接受硫酸吗啡脂质体注射的患者中可见)包括呼吸抑制、血碳酸过多症，麻痹性肠梗阻，嗜眠症，膀胱痉挛，腹胀，感觉迟钝，高血压，少尿，心动过缓、焦虑、背部疼痛出汗增多，消化不良艰苦,呼吸困难，低钾血，感觉异常，减少血细胞比容.

在临床试验中接受DepoDur(硫酸吗啡xr脂粒注射液)治疗的患者中，有4%的患者表现出呼吸抑制的迹象，需要用DepoDur进行治疗麻醉拮抗剂。在临床试验中，90%的呼吸抑制发生在使用DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)后24小时内。然而，超过48小时后，0.6%的患者出现呼吸抑制。

在上市后的经历中，中枢神经系统(CNS)抑郁，包括减轻感觉，不可唤醒状态，无反应，困惑，和嗜睡据报道，硬膜外给药DepoDur(硫酸吗啡脂质体注射)。在大多数中枢神经系统抑郁的病例中，同时给予不同的麻醉药或催眠药镇静剂术后用药情况。

在上市后的经历中，严重的呼吸抑制，涉及呼吸暂停在给药标记剂量的硫酸吗啡脂粒注射液(DepoDur)后，有报告出现呼吸骤停和心脏骤停。

长时间的呼吸抑制或呼吸暂停可能与硬膜外DepoDur(硫酸吗啡脂质体注射)相关蛛网膜下腔穿刺。

药物滥用和依赖

DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)是一种n-受体激动剂是附表二管制物质。吗啡，与其他鸦片剂一起用于镇痛，可被滥用，并可被刑事转移。药物成瘾的特点是强迫性使用、非医疗目的使用和不顾伤害或伤害风险继续使用。

与所有强效微激动剂阿片类药物一样，无论给药途径(静脉、肌肉、鞘内、硬膜外或口服)如何，都可能产生对吗啡的耐受性以及心理和生理依赖性。耐受性是一种情况，在这种情况下，以前接触过阿片类药物，为了产生同样程度的镇痛，需要越来越大的药物剂量。戒断症状，表明存在心理生理依赖，可能发生在长期给药镇痛后突然停止吗啡，或在给药时含有全部或部分鸦片剂拮抗剂效果。必须注意避免维持用药的病人停药注射用药物的/口服阿片类药物前硬膜外给药DepoDur(硫酸吗啡脂质体注射)。

有鸦片或其他药物史的人药物滥用会被认为有更大的成瘾或滥用的风险，因为他们更倾向于对吗啡的欣快性和强化特性作出反应。然而，对阿片类药物滥用、成瘾或转移的担忧不应妨碍对疼痛的适当管理。

DepoDur(硫酸吗啡脂质体注射)仅用于硬膜外使用。当通过其他途径给药时，滥用DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射剂)可能造成过量和死亡的危险。同时使用其他药物或非法药物会增加这种风险。

药物的相互作用

局部麻醉剂(试验剂量-利多卡因1.5%和肾上腺素1:20万):在3 mL试验剂量(利多卡因1.5%和肾上腺素1:20万)后3分钟给予DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)可增加吗啡的峰值血清浓度(见临床药理学）.增加试验剂量和DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)给药之间的间隔至少15分钟，可以最大限度地减少这种药代动力学相互作用。

局部麻醉剂(镇痛剂量-布比卡因0.25%，20 mL):在布比卡因镇痛剂量后给予DepoDur(硫酸吗啡xr脂粒注射)可增加吗啡的峰值血清浓度(见临床药理学）.增加镇痛剂量和DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)给药间隔至30分钟以上可减少这种药代动力学相互作用。

DepoDur(硫酸吗啡xr脂粒注射液)与硬膜外镇痛剂量利多卡因加肾上腺素(用于传导麻醉)联合使用的安全性和有效性尚未在临床试验中研究。

中枢神经系统抑制剂:同时使用其他中枢神经系统(CNS)抑制剂，包括镇静剂、催眠药、全身麻醉剂、哌啶醇、吩噻嗪或其他镇静剂或酒精，会增加呼吸抑制、低血压、深度镇静或昏迷的风险。在服用这些药物的患者中谨慎使用并警惕监测。

单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)MAOIs能显著增强吗啡的作用。服用MAOIs的患者或停药后14天内不应使用DepoDur(硫酸吗啡脂质体注射液)。

肌肉松弛剂:吗啡相关的呼吸抑制可延缓自发性肺损伤的恢复通风当神经肌肉阻断剂是共同使用的。

警告

由于采用硬膜外给药方式存在严重不良事件的风险，因此必须在设备齐全且人员配备齐全的环境中观察患者环境给药后至少48小时。该设施必须配备对严重阿片类药物过量患者进行复苏的设备，并且在这种情况下，工作人员必须熟悉特定麻醉拮抗剂(纳洛酮、纳曲酮)的使用和局限性。

尚无临床研究评估鞘内注射硫酸吗啡脂质体(DepoDur)的安全性。DepoDur(硫酸吗啡脂质体注射)仅用于硬膜外给药。然而，鞘内给药DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)的病例在上市后的经历中有报道。在所有病例中，观察到长时间呼吸抑制的迹象需要麻醉拮抗剂(纳洛酮)或呼吸支持。

当使用硬膜外DepoDur(硫酸吗啡xr脂体注射)与蛛网膜下腔穿刺相关时，会发生长时间和严重的呼吸抑制或呼吸暂停。在这些病例中，在麻醉明显恢复后给予硫酸吗啡脂质体注射12小时内发生呼吸抑制。硫酸吗啡xr脂质体注射引起的呼吸抑制可以用a治疗烯丙羟吗啡酮大剂量或更常见的纳洛酮输注;插管和机械通风在某些情况下可能是必要的。

因为硬膜外腔的鞘内渗漏可能会通过裂口发生硬铝对于近期硬膜穿刺的患者，如果没有长时间(48小时)警惕监测呼吸功能并提供紧急机械通气，不应给予DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)，以尽量减少严重呼吸抑制的风险。

DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)应由或在具有硬膜外给药技术经验并熟悉硬膜外阿片类药物给药后患者管理(包括呼吸抑制管理)的医生指导下给药。

在给药之前，医生应该熟悉病人的情况(如注射部位的感染、出血)素质当前和预期的抗凝剂治疗等)需要对潜在的收益和风险进行特别评估。

受损的呼吸

呼吸抑制是所有鸦片制剂的主要危害。呼吸抑制更常见于老年或体弱患者，以及伴有缺氧或高碳酸血症的患者，在这些患者中，即使适度的治疗剂量也可能显著减少肺通气。

阿片类药物与其他镇静或催眠药物联合使用或不联合使用均会加重病情气道阻塞阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者。患者肥胖患这种综合征的风险特别高，在给药前可能未被诊断。

DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)可发生呼吸抑制。接受DepoDur(硫酸吗啡xr脂体注射)治疗的患者中，有4%需要使用麻醉拮抗剂治疗呼吸抑制。90%的呼吸抑制事件发生在服用DepoDur(硫酸吗啡脂质体注射)后的最初24小时内。然而，48小时后开始的呼吸抑制的发生率为0.6%(900例患者中有5例)，可能与DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)有关。呼吸抑制风险增加的患者，如呼吸驱动受损的患者，睡眠呼吸暂停老年人，可能需要监测超过48小时的时间。

由于有呼吸抑制的危险，该设施必须配备抢救病人的设备。必须在设备齐全、人员配备齐全的环境中对患者进行至少48小时的密切监测。

如果在使用DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)后取消手术，可能会增加呼吸抑制的风险，应高度警惕地监测患者。

硬膜外局麻药不应在DepoDur(硫酸吗啡加脂质体注射)之前或之后使用，除非:

1. 以3ml试验剂量的形式，利多卡因1.5%和肾上腺素1:20万或
2. 布比卡因治疗剂量0.25% - 20ml。(见注意事项:药物的相互作用不要与任何其他药物(包括局部麻醉剂)混合或共同使用DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)。一旦给药DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)，至少48小时内不应再给其他药物进入硬膜外腔。

误用、滥用和转移鸦片剂

DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)的有效成分是吗啡，一种n-阿片类激动剂。DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)是附表II管制物质。这些药物是药物滥用者和有成瘾障碍的人寻求的。将附表II产品转作用途是一种应受到刑事处罚的行为。DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)可以类似于其他阿片类激动剂的方式滥用，合法或非法。

对滥用、成瘾和转移的担忧不应妨碍对疼痛的适当管理。医疗保健专业人员应联系他们的国家专业许可委员会或国家管制物质管理局，了解如何防止和检测滥用或转移本产品。

低血压患者的影响

DepoDur(硫酸吗啡脂质体注射)，像所有其他阿片类药物一样，可能导致个体严重低血压，其维持血压的能力已经被血容量耗尽或同时服用药物，如吩噻嗪或全身麻醉剂(见预防措施:药物的相互作用）.可能产生DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)直立性低血压和晕厥在流动病人中。如果病人进展到循环冲击， DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)可制成复苏由于血管扩张更困难。

胃肠道梗阻

DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)不应用于以下患者胃肠阻塞，尤指麻痹肠梗阻，因为DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)减少了腹腔的推进性蠕动波胃肠道并可能延长梗阻。

与其他中枢神经系统抑制剂一起使用

吗啡的中枢神经抑制作用在其他中枢神经抑制剂如酒精、其他阿片类药物、镇静剂、抗组胺药或精神药物的作用下会增强。神经抑制剂或全身麻醉剂与硬膜外吗啡联合使用可能增加呼吸抑制的风险。

分娩和分娩

DepoDur(硫酸吗啡脂质体注射液)不应用于阴道分娩和分娩的妇女。DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)仅用于夹住脐带后剖宫产的妇女。

预防措施

一般

硬膜外输送阿片类药物对患者有风险，需要高水平的技能才能成功完成。治疗这些患者的任务必须由经验丰富的临床团队承担，他们精通患者选择和新兴的护理标准。考虑到患者的年龄、体重、身体状况、既往使用阿片类镇痛药的经验、呼吸抑制的危险因素以及术前或术中联合使用的药物，调整每位患者的DepoDur(硫酸吗啡加脂质体注射液)剂量至关重要剂量和给药方法）.

大剂量吗啡可引起癫痫发作。已知患者癫痫疾病是否应该仔细观察吗啡诱导的证据癫痫发作活动。

用于肝脏或肾脏疾病

硫酸吗啡从DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)中释放并被全身吸收后，其分布新陈代谢预计其排泄与其他吗啡制剂相同。

DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)用于单剂量给药;因此，即使在肝肾功能受损的患者中，吗啡或其代谢物的积累也不可预期。

用于胆道手术或胆道疾病

吗啡被释放到全身循环硬膜外给药后。因此,平滑肌高渗可导致胆绞痛.

DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)应谨慎用于胆道疾病患者，包括急性胰腺炎，因为吗啡可能引起Oddi括约肌痉挛，减少胆道和胰腺分泌物。

用于泌尿系统疾病

硬膜外阿片类镇痛剂的使用与神经功能紊乱有关排尿尤其是男性前列腺癌患者肥大.提示早期识别尿潴留并及时干预。

术后移动

循环血容量减少、心肌功能受损或接受交感神经溶解药物的患者应监测是否可能发生直立性低血压，这是一种常见的低血压并发症单次硬膜外给药吗啡镇痛。

静脉注射或肌肉注射

通过静脉或肌肉注射途径给药DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)尚未在人类中进行研究，DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)不应通过这些途径给药。

致癌性/诱变性/生育力损害

以动物为研究对象进行评价致癌硫酸吗啡的电位尚未测定。目前还没有正式的研究来评估吗啡的致突变潜能。在已发表的文献中体外研究表明吗啡在黑腹果蝇致命的突变试验和产生没有证据表明染色体畸变与小鼠脾细胞孵育。与这些结果相反，吗啡被发现在孵育过程中会增加DNA碎片在体外和人类一起淋巴瘤细胞系。在活的有机体内据报道，在美国，吗啡会增加大脑中微核的频率骨髓细胞和未成熟细胞红细胞在小鼠微核试验和诱导小鼠淋巴细胞和精子染色体畸变。一些已据报道，吗啡对小鼠的致裂作用可能与糖皮质激素吗啡在这个物种中产生的水平。

怀孕

致畸效应(妊娠C类)

没有正式的研究来评估产生畸形的吗啡对动物的影响已被证实。一些文献报道表明，吗啡皮下注射在妊娠早期小鼠和仓鼠产生神经系统软组织和骨骼异常。除了一个例外，所报告的影响是在母体中毒的剂量之后发生的，所注意到的异常是在母体中毒时观察到的特征。在一项研究中，在小鼠皮下注射大于或等于0.15 mg/kg的剂量后，肾盂积水,肠出血在没有母体毒性的情况下，注意到枕骨上裂、胸骨畸形和剑突畸形。在仓鼠中，妊娠第8天皮下注射硫酸吗啡可导致畸形和颅裂。吗啡的作用不显著畸胎原在大鼠体内的暴露水平远远超过临床实践中通常遇到的水平。然而，在一项研究中，在交配前10天，雄性大鼠给药剂量约为人类每日最大推荐剂量(MRHDD)的3倍，观察到其后代的产仔数和生存能力下降。在对家兔进行的两项研究中，皮下剂量高达100 mg/kg时没有报告致畸性的证据。

在人类中，频率先天性据报道，在70名在怀孕头4个月接受吗啡治疗的妇女或448名在怀孕期间接受吗啡治疗的妇女的孩子中，异常情况并不比预期的大。此外，在怀孕前三个月服用过量吗啡和其他药物企图自杀的妇女的婴儿中没有观察到畸形。

Nonteratogenic效果

已发表的文献表明，在怀孕期间接触吗啡与动物后代的生长减慢和一系列行为异常有关。在大鼠、仓鼠、豚鼠和家兔的器官发生妊娠期吗啡治疗导致以下治疗相关的胚胎毒性和新生儿一项或多项研究中的毒性:减少产仔数，胚胎-胎儿生存能力，胎儿和新生儿体重，绝对脑和小脑出生时和新生儿时期的体重、长度或宽度、运动和性成熟延迟以及新生儿死亡率增加;黄萎病和体温过低.雌性后代生育能力下降，血浆和睾丸水平降低促黄体激素和睾酮，睾丸重量减少，有精子小管收缩，生发细胞发育不全，减少精子发生在雄性后代中也观察到。胎儿动物长期暴露于吗啡导致的行为异常包括反射和运动技能发育改变，轻度戒断和持续到成年的吗啡反应性改变。

只有当阿片类镇痛的需要明显超过对胎儿的潜在风险时，孕妇才应使用硫酸吗啡。

分娩和分娩

看到警告。

哺乳期妇女

在硬膜外注射硫酸吗啡的研究中，在母乳中检测到少量吗啡。在给药DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)后，硫酸吗啡从人乳中排泄的程度尚未研究。由于许多药物在母乳中排泄，并且由于吗啡对哺乳婴儿的潜在不良反应，应决定是否允许在DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)后的最初48小时内进行护理。

儿童使用

DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定，不建议在这一人群中使用。

老年人使用

对876例硫酸吗啡脂质体注射液进行了临床研究;222例65岁及以上，其中43例75岁及以上。在相同或较低剂量的DepoDur下，这些老年患者的疗效和阿片不良事件与年轻人相似(见剂量和给药方法）.然而，老年患者(65岁或以上)可能对吗啡的敏感性增加。合并症可能使老年人群出现呼吸抑制、肠梗阻、低血压等严重不良事件心肌梗死.

一般来说，对于老年患者，应谨慎选择DepoDur(硫酸吗啡脂质体注射液)的剂量。剂量通常应该在这个范围的低端。

老年患者(> 65岁)应在仔细评估其潜在医疗状况并考虑与DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)相关的风险后给予DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)。对接受硫酸吗啡脂质体注射的老年患者，应安排严密的围手术期监测。

过量

吗啡过量的特点是呼吸抑制，伴有或不伴有中枢神经系统抑制。严重过量可导致呼吸暂停、循环衰竭、心脏骤停和死亡。可能导致过量用药的情况因患者而异。在标签剂量指南范围内的DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)剂量可能会超过单个患者的耐受范围。在上市后的经验中，在给药标记DepoDur剂量后，有自发性呼吸暂停、呼吸骤停和心脏骤停的病例报告(见警告和不良事件）.由于呼吸骤停可能通过直接抑制呼吸中枢或缺氧导致，因此应首先注意通过提供a来建立足够的呼吸交换专利辅助或控制通气的气道和机构。在DepoDur(硫酸吗啡xr脂粒注射)之外使用阿片类药物来控制疼痛可能会沉淀或加重呼吸抑制等不良事件。额外的阿片类药物应谨慎使用。

阿片类拮抗剂纳洛酮是一种特异性药物解药.初始剂量为0.4 ~ 2mg，应静脉注射纳洛酮，同时进行呼吸复苏。如果没有达到预期的反应程度和呼吸功能的改善，可每隔2- 3分钟重复使用纳洛酮。如果在给予10mg纳洛酮后未观察到反应，则应质疑阿片类药物诱导或部分阿片类药物诱导毒性的诊断。如果静脉途径不可用，可使用肌肉或皮下给药。

由于纳洛酮的作用时间明显短于DepoDur(硫酸吗啡脂质体注射液)，可能需要重复给药或持续输注纳洛酮。应密切观察患者是否有呼吸抑制复发的迹象。

禁忌症

DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)禁忌用于已知对吗啡、吗啡盐或任何产品成分过敏的患者。与所有阿片类药物一样，DepoDur(硫酸吗啡脂质体注射液)禁忌用于呼吸抑制、急性或严重支气管疾病患者哮喘，以及上呼吸道阻塞。硬膜外注射的禁忌症排除了DepoDur(硫酸吗啡脂质体注射)的使用。DepoDur(硫酸吗啡脂质体注射)与所有阿片类药物一样，禁止用于任何患有或怀疑患有麻痹性肠梗阻的患者。DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)不应用于怀疑或已知的患者头部受伤或者颅内压升高。

DepoDur(硫酸吗啡脂粒注射液)是一种阿片类镇痛药，可引起血管舒张，加重低血压和灌注不足，因此在循环休克时禁用。

临床药理学

作用机制

硬膜外给药硫酸吗啡可引起镇痛，但不伴有运动、感觉或交感功能的丧失。从DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)释放的吗啡被神经轴和全身吸收。

吗啡是一种纯阿片受体激动剂，虽然在高剂量下它可以与其他阿片受体相互作用，但对μ受体具有相对的选择性。除镇痛作用外，吗啡还具有多种作用，包括呼吸抑制、嗜睡、情绪改变、胃肠运动减弱、恶心、呕吐和内分泌改变和自主神经系统.

药效学

以下所述的影响是所有含吗啡产品所共有的。

对中枢神经系统的影响：吗啡的主要治疗作用是镇痛。吗啡的其他治疗作用包括抗焦虑，兴奋还有放松的感觉。虽然镇痛作用的确切机制尚不清楚，但特定的中枢神经系统阿片受体和内生具有吗啡样活性的化合物在整个大脑和脊髓并可能在镇痛作用的表达和感知中发挥作用。和所有鸦片类药物一样，吗啡可以引起呼吸抑制，部分原因是它直接作用于大脑脑干呼吸中心。吗啡及相关阿片类药物通过直接作用于咳嗽中枢抑制咳嗽反射髓质.当剂量低于通常用于镇痛的剂量时，可能会出现止咳效果。吗啡可能导致减数分裂即使在完全的黑暗中。小瞳孔是鸦片过量的迹象;然而,当窒息是否在阿片类药物过量时出现，标记瞳孔放大发生。

对胃肠道和其他平滑肌的影响：胃吗啡使胆道和胰腺分泌减少。吗啡会导致运动能力下降，并与神经的张力增加有关腔胃和十二指肠.在食物的消化小肠是延迟和推进收缩减少。推进蠕动波在结肠均减少，而张力可增加到痉挛的程度，常导致便秘。由于Oddi括约肌痉挛，吗啡可引起胆道压力显著升高。吗啡也可能引起膀胱括约肌痉挛。

对心血管系统的影响：在治疗剂量下，吗啡通常不会对大脑产生重大影响心血管系统.吗啡和其他阿片类药物一样，会引起外周血管扩张，从而导致体位性低血压晕倒.释放组胺这可能在阿片类药物诱导的低血压中起作用。组胺释放和/或外周血管扩张的表现可能包括瘙痒、潮红、眼睛发红和出汗。

药物动力学

硬膜外给药DepoDur会导致硫酸吗啡的全身吸收和通过脑膜进入鞘内空间。DepoDur(硫酸吗啡脂质体注射液)的相对吸收与鞘内的相对吸收尚不清楚。

吸收

对19例患者进行了DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)与硬膜外给药吗啡注射液的相对全身生物利用度测定(表1)。

表1:舒泊杜硫酸吗啡注射液药动学(Mean±SD)

	DepoDur 5毫克 (n = 10)		硫酸吗啡注射液 5毫克 (n = 9)
参数	的意思是	SD	的意思是	SD
Cmax (ng / mL)	7.1	3.4	23.8	12.8
Tmax (hr) *	1.0	(0.3 - -4.0)	0.3	(0.3 - -2.0)
AUC•人力资源(ng / mL)	38.8	10.4	42.8	8.4
t1/2(人力资源)	3.8	1.0	2.2	0.5

中位数(范围)

DepoDur的全身AUC与硫酸吗啡注射液相当(约90%)，但全身Cmax为硫酸吗啡注射液的30%。

基于全身AUC, DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)在5 - 25mg剂量范围内表现出剂量正比性。相比之下，全身Cmax不表现出剂量正比性，其增加幅度往往小于剂量的比例变化(表2)。

表2:硬膜外给药DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)后吗啡血浆药动学参数(Mean, SD)

参数	DepoDur 5mg (n=14)	DepoDur 10毫克(n=36)	DepoDur 15毫克(n=71)	DepoDur 20mg (n=63)	DepoDur 25mg (n=32)	DepoDur 30mg (n=25)
Cmax (ng / mL)	9.4 (5.7)	20.0 (9.5)	18.6 (10.4)	26.4 (18.6)	22.6 (15.4)	47.3 (28.9)
AUC0 -∞•人力资源(ng / mL)	41.0 (10.6)	124.9 (98.1)	131.6 (73.7)	185.9 (81.4)	207.3 (77.7)	341.5 (136.9)
t1/2(人力资源)	4.2 (2.1)	16.2 (19.7)	20.0 (20.6)	23.9 (25.4)	32.9 (24.2)	25.6 (14.6)

分布

硫酸吗啡从DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)中释放出来并被全身吸收后，吗啡的分布预计与其他吗啡制剂相同。

吗啡一旦被吸收，就会分布到骨骼肌、肾脏、肝脏、肠道、肺、脾和大脑。吗啡的分布体积约为1 ~ 4l /kg。吗啡有20%到35%可逆地与血浆蛋白结合。吗啡也能穿过胎盘膜，在母乳中也有发现。

新陈代谢

硫酸吗啡从DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)中释放出来并被全身吸收后，吗啡代谢预期与其他吗啡制剂相同。

吗啡的主要解毒途径是与肝脏中的d -葡萄糖醛酸结合产生葡萄糖醛酸酯或与硫酸结合产生吗啡-3-醚硫酸酯。尽管一小部分(不到5%)吗啡被去甲基化，但实际上，几乎所有吗啡都被转化为葡萄糖醛酸代谢产物，包括吗啡-3葡萄糖醛酸M3G(约50%)和吗啡-6葡萄糖醛酸M6G(约5%至15%)。M3G无明显镇痛作用。M6G已被证明对人类具有阿片激动剂和镇痛活性。

排泄

硫酸吗啡从DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)中释放出来并被全身吸收后，预计吗啡的排泄量与其他吗啡制剂相同。DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)适用于单剂量给药，因此，即使在肝肾功能受损的患者中，也不会出现吗啡或其代谢物的积累。

大约10%的吗啡剂量不变地随尿液排出。大部分剂量以M3G和M6G的形式随尿液排出。少量的葡萄糖醛酸代谢产物随胆汁排出，并有少量的肠肝循环。注射吗啡的百分之七到十会随粪便排出体外。成人平均血浆清除率约为20 - 30ml /min /kg。据报道，静脉注射吗啡后的有效终末半衰期约为2小时。在一些涉及较长时间血浆取样的研究中，据报道吗啡的终末半衰期较长，约为15小时。

特殊人群

老年:老年患者(65岁或以上)可能对DepoDur(硫酸吗啡脂质体注射)和其他阿片类药物的敏感性增加。在老年患者(65岁以上)中，Cmax与65岁或65岁以下患者相似，但老年患者的清除率降低了约13%。

儿科:DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)在儿科患者中的药代动力学尚未研究。

肝衰竭:据报道，吗啡的全身药代动力学在有肝硬化.发现清除率随着半衰期的相应增加而减少。这些受试者的M3G和M6G与吗啡的血浆AUC比值也下降，表明代谢活动减弱。DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)适用于单剂量给药，因此即使在肝功能受损的患者中也不会出现吗啡或其代谢物的积累。

肾功能不全:肾功能衰竭患者全身吗啡药代动力学改变。与肾功能正常的患者相比，肾功能衰竭患者的清除率降低，代谢物M3G和M6G可能积聚到更高的血浆水平。DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)用于单剂量给药，因此即使在肾功能受损的患者中也不会出现吗啡或其代谢物的积累。

药物之间相互作用

药代动力学药物相互作用与试验剂量的利多卡因和镇痛剂量的布比卡因已被评估在活的有机体内(见下面）.体外研究表明，类似的相互作用预计与其他酰胺局麻药。

没有体外或已用酯类局部麻醉剂进行了研究。已知的涉及吗啡的药物-药物相互作用是药效学的，而不是药代动力学的预防措施:药物的相互作用）.

试验剂量相互作用

硬膜外给药3ml试验剂量(利多卡因1.5%，肾上腺素1:20万)可能影响DepoDur中硫酸吗啡的释放(见预防措施:药物的相互作用）.在试验剂量后不同时间间隔接受硬膜外注射15mg DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)的患者中，研究了这一问题(表3)。试验组包括无试验剂量组，试验剂量与DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)之间延迟3分钟、10分钟和15分钟。此外，评估试验剂量后的生理盐水冲洗。测定血清吗啡浓度为a生物标志物.

表3:试验剂量给药对DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)血清峰值浓度的影响

试验剂量和给药时间间隔	N	平均tmax hr (SD)	平均Cmax ng/mL (SD)	中位数Cmax ng/mL	Min-Max ng / mL
无试验剂量	6	2.5 (2.1)	11.5 (7.4)	10.2	4.1 - -23.5
同花顺+ 3	8	0.2 (0.04)	30.2 (8.5)	31.4	15.8 - -40.1
同花顺+ 10	7	0.6 (0.7)	15.6 (9.3)	13.3	7.4 - -34.0
同花顺+ 15	8	0.5 (0.3)	11.4 (6.4)	11.4	2.0 - -20.0
无同花顺+ 3	8	0.4 (0.7)	25.6 (10.1)	22.6	15.2 - -45.4

如果在试验剂量后15分钟给药DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)，血清吗啡Cmax与未给药组相当。除利多卡因与肾上腺素外，其他麻醉药尚未作为试验剂量进行评估。

镇痛剂量相互作用

硬膜外局麻镇痛剂量后给药DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)可能影响DepoDur中硫酸吗啡的释放(见预防措施:药物的相互作用）.在给予0.25% - 20ml布比卡因镇痛剂量后，在不同时间间隔接受15mg硬膜外DepoDur(硫酸吗啡脂质体注射)的患者中，研究了这一问题。

单独给予DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)或在布比卡因给药后> 30分钟给予DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)后血清吗啡Cmax水平具有可比性。

临床研究

DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射液)的疗效在四项临床试验中得到证实，该试验包括876名接受手术(如髋关节置换术)的患者。前列腺切除术、结肠癌切除还有剖宫产。在这些临床试验中，在DepoDur(硫酸吗啡xr脂质体注射)给药后至少48小时的疗效和长达30天的安全性被评估。

人工髋关节置换术

两项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、剂量范围研究评估了10、15、20、25和30 mg DepoDur(硫酸吗啡脂质体注射液)在314例髋关节置换术患者中的安全性和有效性。患者平均年龄59岁(18 ~ 88岁)。研究用药在手术前大约30分钟进行。术后患者自行静脉注射芬太尼通过病人自控镇痛（主成分分析)，以维持满意的止痛效果。

在一项研究(N=194)中，与安慰剂(硬膜外生理盐水注射后静脉注射芬太尼PCA)相比，单次硬膜外给药15,20和25mg DepoDur(硫酸吗啡脂体注射)具有更好的镇痛效果，通过芬太尼使用减少(图1)和视觉测量模拟评分(VAS)(图2)。髋关节置换术的第二项临床研究显示了类似的结果。

图1:48小时内芬太尼累积使用量(平均值，SE)

图2:48小时疼痛强度评分(平均值，SE)

下腹部手术

一项随机、双盲、平行组研究评估了487例接受下腹部手术(即通过脐下腹部切口手术)的患者，单次硬膜外剂量分别为10、15、20和25mg DepoDur与5mg DepoDur或5mg硫酸吗啡的安全性和有效性。研究用药在手术前约30分钟进行。术后患者通过患者自控镇痛(PCA)自行静脉注射芬太尼维持满意的镇痛效果。观察到剂量反应，表明在48小时内静脉注射芬太尼的使用减少。

剖腹产

一项随机、双盲、平行组研究评估了75例鞘内麻醉下择期剖宫产患者单次硬膜外剂量5、10和15 mg DepoDur与硬膜外硫酸吗啡注射(5 mg)的安全性和有效性。在分娩和脐带夹紧后给予研究药物。在研究者的判断下，患者被允许在术后接受对乙酰氨基酚与可待因或静脉注射硫酸吗啡作为间歇注射剂或通过PCA泵。与选择性剖宫产术后48小时内的平均硫酸吗啡疼痛评分相比，10和15 mg的DepoDur(硫酸吗啡xr脂体注射)剂量减少了抢救药物的使用，并改善了术后镇痛。

表4:剖宫产术:总阿片类药物使用，静止和活动时疼痛VAS

效果参数	硫酸吗啡注射液	DepoDur
	5毫克	10毫克	15毫克
阿片类药物使用(mg，吗啡当量*)0-48小时，中位数__	38.2	19.0	18.0
阿片类药物使用(mg，吗啡当量*)24-48小时，中位数§	16.3	9.0	6.0
VAS-R AUC 0-48 h，平均值±SD__	1186±939	454±334	484±425
VAS-A AUC 0-48 h，平均值±SD__	2086±875	1235±775	1036±726
中位数;__P < 0.05;§P < 0.001

患者信息

未提供任何资料。请参阅警告和预防措施部分。