丙戊酸钠呃

描述

双丙戊酸钠是由丙戊酸钠和丙戊酸按1:1比例组成的稳定的配位化合物摩尔丙戊酸与0.5等量氢氧化钠部分中和时形成的关系。化学上它被称为钠氢bis (2-propylpentanoate)。双丙戊酸钠的结构如下:

双丙戊酸钠呈白色粉末，具有特有的气味。

双巴科特ER 250和500毫克片剂为口服。Depakote ER片剂含有双丙戊酸钠，每天一次缓释配方，相当于250和500毫克丙戊酸。

活性成分

deakote ER 250和500毫克片剂:FD&C Blue No. 1、羟丙纤维素、乳糖、微晶纤维素、聚乙二醇、山梨酸钾、丙二醇、二氧化硅、二氧化钛和三乙酸素。

此外，500毫克片剂含有氧化铁和聚葡萄糖。

符合USP溶出度试验2。

迹象

躁狂

Depakote ER是丙戊酸盐的一种，用于治疗伴有或不伴有精神病性特征的双相情感障碍的急性躁狂或混合性发作。躁狂发作是一段明显的、不正常的、持续升高的、膨胀的或易怒的情绪。躁狂的典型症状包括言语压力、运动亢进、睡眠需求减少、思维混乱、浮夸、判断力差、攻击性和可能的敌意。混合性发作的特征是躁狂发作的标准与重度抑郁发作的标准相结合(情绪低落，对几乎所有活动都失去兴趣或乐趣)。

Depakote ER的疗效部分基于Depakote(双丙戊酸钠缓释片)在这一适应症中的研究，并在一项针对符合DSM-IV双相I型障碍、躁狂或混合型、因急性躁狂住院的患者的3周试验中得到证实临床研究]。

丙戊酸钠长期治疗躁狂症(即超过3周)的有效性尚未在对照临床试验中得到证实。因此，选择长期使用Depakote ER的医疗保健提供者应不断地重新评估该药物对个体患者的长期风险-收益。

癫痫

Depakote ER适用于单独发生或与其他类型癫痫发作相关的复杂部分性癫痫的成人患者和10岁以下儿童患者的单药治疗和辅助治疗。Depakote ER也适用于成人和10岁及以上儿童的单纯和复杂失神发作的单独和辅助治疗，以及成人和10岁及以上儿童的多种癫痫类型(包括失神发作)的辅助治疗。

单纯性缺失被定义为非常短暂的感觉模糊或意识丧失，伴有某些广泛性癫痫放电，无其他可检测的临床体征。复杂缺席是指其他迹象同时出现时使用的术语。

偏头痛

双乙酰胆酸钠可用于预防偏头痛。没有证据表明双戊酸钠在偏头痛的急性治疗中是有用的。

重要的限制

由于丙戊酸钠有可能导致胎儿智商下降、神经发育障碍、神经管缺陷和其他主要先天性畸形，这些可能发生在妊娠早期，因此丙戊酸钠不应用于治疗怀孕或计划怀孕的癫痫或双相情感障碍妇女，除非其他药物不能提供足够的症状控制或其他不可接受的情况。有生育能力的妇女不应使用丙戊酸盐，除非其他药物不能提供足够的症状控制或在其他方面是不可接受的警告和注意事项，特定人群使用,患者咨询信息]。

对于偏头痛的预防，Depakote ER是孕妇和未使用有效避孕措施的育龄妇女的禁忌症禁忌症]。

剂量和给药方法

Depakote ER是一种缓释产品，每天口服一次。双巴科特ER片剂应整个吞下，不应压碎或咀嚼。

躁狂

双巴科特ER片剂口服。推荐初始剂量为25mg /kg/天，每日1次。剂量应尽可能快地增加，以达到产生所需临床效果或所需血浆浓度范围的最低治疗剂量。在一项急性躁狂或混合型的安慰剂对照临床试验中，患者的谷血药浓度在85至125微克/毫升之间，以达到临床反应。最大推荐剂量为60mg /kg/天。

没有来自对照试验的大量证据来指导临床医生对急性躁狂发作的Depakote ER治疗期间改善的患者进行长期管理。虽然人们普遍认为，在躁狂的急性反应之后进行药物治疗是可取的，无论是维持初始反应还是预防新的躁狂发作，没有数据支持Depakote ER在这种长期治疗(即超过3周)中的益处。

癫痫

双丙戊酸钠缓释片口服，必须整个吞下。当Depakote ER剂量向上滴定时，氯硝西泮、地西泮、乙硫胺、拉莫三嗪、甲苯丁胺、苯巴比妥、卡马西平和/或苯妥英的浓度可能受到影响[见]药物的相互作用]。

复杂部分性癫痫发作

成人及10岁以上儿童不宜观看。

单药治疗(初始治疗)

Depakote ER作为初始治疗尚未进行系统研究。患者应以10 - 15mg /kg/天的剂量开始治疗。剂量应增加5 ~ 10mg /kg/周，以达到最佳临床疗效。通常，最佳临床反应是在日剂量低于60mg /kg/天时实现的。如果没有达到满意的临床反应，应测量血浆水平，以确定它们是否在通常接受的治疗范围内(50至100微克/毫升)。对于丙戊酸钠在超过60mg /kg/天的剂量下使用的安全性，没有建议。

当丙戊酸总谷血药浓度在女性110微克/毫升以上，男性135微克/毫升以上时，血小板减少的可能性显著增加。高剂量改善癫痫发作控制的益处应与更大不良反应发生率的可能性进行权衡。

转为单一疗法

患者应以10 - 15mg /kg/天的剂量开始治疗。剂量应增加5 ~ 10mg /kg/周，以达到最佳临床疗效。通常，最佳临床反应是在日剂量低于60mg /kg/天时实现的。如果没有达到满意的临床反应，应测量血浆水平，以确定它们是否在通常接受的治疗范围内(50 -100微克/毫升)。对于丙戊酸钠在超过60mg /kg/天的剂量下使用的安全性，没有建议。

同时服用抗癫痫药物(AED)的剂量通常每2周减少约25%。这种减少可以在Depakote ER治疗开始时开始，或者如果担心减少可能会发生癫痫发作，则推迟1至2周。同时停用AED的速度和时间变化很大，在此期间应密切监测患者癫痫发作频率的增加。

辅助治疗

可在患者方案中以10 - 15mg /kg/天的剂量添加双戊酸酯ER。剂量可增加5 ~ 10mg /kg/周，以达到最佳临床疗效。通常，最佳临床反应是在日剂量低于60mg /kg/天时实现的。如果没有达到满意的临床反应，应测量血浆水平，以确定它们是否在通常接受的治疗范围内(50至100微克/毫升)。对于丙戊酸钠在超过60mg /kg/天的剂量下使用的安全性，没有建议。

在一项复杂部分性癫痫的辅助治疗研究中，患者除了丙戊酸盐外还接受卡马西平或苯妥英，不需要调整卡马西平或苯妥英的剂量[见]临床研究]。然而，由于丙戊酸盐可能与这些药物或其他同时使用的aed药物以及其他药物相互作用，建议在治疗早期定期测定伴随使用的aed药物的血药浓度[见]药物的相互作用]。

简单和复杂的失神发作

推荐初始剂量为15mg /kg/天，每隔一周增加5 - 10mg /kg/天，直至癫痫发作得到控制或副作用阻止进一步增加剂量。最大推荐剂量为60mg /kg/天。

日剂量、血清浓度和治疗效果之间尚未建立良好的相关性。然而，大多数失神性癫痫患者的治疗性丙戊酸血清浓度被认为在50至100微克/毫升之间。有些患者可控制较低或较高的血清浓度临床药理学]。

当双巴科特ER剂量向上滴定时，苯巴比妥和/或苯妥英的血药浓度可能受到影响[见]药物的相互作用]。

为预防癫痫发作而服用抗癫痫药物的患者不应突然停用抗癫痫药物，因为抗癫痫药物极有可能诱发癫痫持续状态并伴有缺氧和生命威胁。

偏头痛

双乙酰胆酸钠可用于成人偏头痛的预防。

建议起始剂量为500mg每日一次，持续1周，之后增加至1000mg每日一次。尽管Depakote ER在偏头痛患者中的使用剂量不超过1000mg，每日一次，但Depakote(双丙戊酸钠缓释片)在这些患者中的有效剂量范围为500- 1000mg /天。与其他丙戊酸产品一样，Depakote ER的剂量应个体化，可能需要调整剂量。如果患者需要比Depakote ER更小的剂量调整，则应改用Depakote。

从Depakote到Depakote ER的转换

对于成人患者和10岁及以上癫痫患者既往接受Depakote治疗，Depakote ER应每日一次，剂量比Depakote每日总剂量高8 - 20%(表1)。对于Depakote每日总剂量不能直接转换为Depakote ER的患者，在转换为适当的Depakote ER的总日剂量之前，临床医生可以考虑将患者的Depakote的总日剂量增加到下一个更高的剂量。

表1:剂量换算

每日总剂量(mg)	二氯乙酸ER (mg)
500* - 625	750
750* - 875	1000年
1000 * -1125	1250年
1250 - 1375	1500年
1500 - 1625	1750年
1750年	2000年
1875 - 2000	2250年
2125 - 2250	2500年
2375年	2750年
2500 - 2750	3，000
2875年	3250年
3000 - 3125	3，500
*这些Depakote的每日总剂量不能直接转换为Depakote ER的每日总剂量高出8%至20%，因为Depakote ER所需的剂量强度无法获得。在转换为适当的Depakote ER的总日剂量之前，可根据临床医生的判断考虑将患者的Depakote总日剂量增加到下一个更高的剂量。

对于DEPAKOTE剂量超过3125 mg/天的患者，没有足够的数据支持换算因子推荐。血浆丙戊酸Cmin浓度平均与DEPAKOTE相等，但在转换后可能因患者而异。如果没有达到满意的临床反应，应测量血浆水平，以确定其是否在通常接受的治疗范围内(50至100微克/毫升)[见]临床药理学]。

一般给药建议

老年患者的用药

由于游离丙戊酸清除率降低，老年人可能对嗜睡更敏感，因此应减少这些患者的起始剂量。老年人起始剂量低于250毫克只能通过使用Depakote来实现。应缓慢增加剂量，并定期监测液体和营养摄入、脱水、嗜睡和其他不良反应。对于食物或液体摄入量减少和嗜睡过度的患者，应考虑减少丙戊酸的剂量或停药。最终治疗剂量应在耐受性和临床反应的基础上确定[见]警告和注意事项，特定人群使用,临床药理学]。

剂量相关的不良反应

不良反应的频率(特别是肝酶升高和血小板减少)可能与剂量有关。当丙戊酸总浓度≥110微克/毫升(女性)或≥135微克/毫升(男性)时，血小板减少的可能性明显增加[见]警告和注意事项]。高剂量提高治疗效果的益处应与不良反应发生率增加的可能性进行权衡。

特种部队刺激

肠胃不适的患者可以通过与食物一起服用或从最初的低剂量慢慢增加剂量来获益。

合规

应告知患者按规定每天服用Depakote。如果错过了一次剂量，应尽快服用，除非几乎到了下一次剂量的时间。如果跳过一次剂量，病人不应该在下次剂量加倍。

服用鲁非胺患者的剂量

在服用丙戊酸之前稳定服用鲁非胺的患者应开始低剂量的丙戊酸治疗，并滴定至临床有效剂量[见]药物的相互作用]。

如何提供

剂型及剂量

Depakote ER 250毫克每片含有相当于250毫克丙戊酸的双丙戊酸钠，可作为:

• 白色卵形片剂，带有“a”标志和代码HF
• 白色卵形片剂，代码HF

Depakote ER 500毫克每片含有相当于500毫克丙戊酸的双丙戊酸钠，可作为:

• 灰色卵形片剂，带有“a”标志和代码HC
• 灰色卵形片剂，代码HC

储存和处理

Depakote ER 250毫克白色卵形片剂，每片含有相当于250毫克丙戊酸的双丙戊酸钠，包装尺寸如下:

每瓶100片，片剂带有“a”标志和代码HF -国防委员会0074-3826-13
每瓶100片，片剂编号HF -国防委员会0074-7401-13

Depakote ER 500毫克呈灰色卵形片剂，每片含有相当于500毫克丙戊酸的双丙戊酸钠，包装尺寸如下:

每瓶100片，片剂带有“a”标志和代码HC -国防委员会0074-7126-13
每瓶100片，片剂编号HC -国防委员会0074-7402-13
每瓶500片，片剂带有“a”标志和代码HC -国防委员会0074-7126-53
单位剂量每包100片，带有“a”标志和代码HC -国防委员会0074-7126-11

推荐的存储

25°C(77°F)保存片剂;允许在15-30°C(59-86°F)范围内移动[见USP控制室温]。

Depakote ER片剂:250 mg是Mfd。由艾伯维有限公司，巴塞罗那，pr00617 500毫克是Mfd。艾伯维公司(AbbVie Inc.)，北芝加哥，IL 60064美国或艾伯维有限公司(AbbVie LTD .)，巴塞罗那，PR 00617Depakote Sprinkle Capsules:AbbVie Inc, North Chicago, IL 60064, U.S.A.修订:2023年2月

副作用

以下严重不良反应在下文和标签的其他地方有描述:

• 肝功能衰竭[见警告和注意事项]
• 出生缺陷[参见警告和注意事项]
• 在子宫内暴露导致智商下降警告和注意事项]
• 胰腺炎(见警告和注意事项]
• 高氨血症脑病[见]警告和注意事项]
• 自杀行为和念头[参见警告和注意事项]
• 出血和其他造血功能紊乱[见警告和注意事项]
• 体温过低(见警告和注意事项]
• 伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)/多器官过敏反应[见]警告和注意事项]
• 老年人嗜睡[见警告和注意事项]

由于临床研究是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床研究中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

关于儿科不良反应的信息见第8节。

躁狂

根据两项为期三周的双相情感障碍相关躁狂发作的双相情感障碍双相情感障碍安慰剂对照临床试验的综合数据，确定了治疗突发事件的发生率。

表3总结了这些试验中Depakote er治疗组发生率大于5%且大于安慰剂发生率的患者报告的不良反应。

表3:急性躁狂症安慰剂对照试验中，> 5%的depakote治疗患者报告的不良反应¹

不良事件	丙戊酸钠呃 (n = 338) %	安慰剂 (n = 263) %
嗜眠症	26	14
消化不良	23	11
恶心想吐	19	13
呕吐	13	5
腹泻	12	8
头晕	12	7
疼痛	11	10
腹部疼痛	10	5
意外伤害	6	5
衰弱	6	5
咽炎	6	5
1以下不良反应/事件在安慰剂组的发生率等于或高于双巴科特ER组:头痛

在对照临床试验中，超过1%的Depakote er治疗患者报告了以下额外的不良反应:

身体整体:背部疼痛，寒战，寒战和发烧，药物水平增加，流感综合征，感染，真菌感染，颈部僵硬。

心血管系统:心律失常，高血压，低血压，体位性低血压。

消化系统:便秘、口干、吞咽困难、大便失禁、肠胃胀气、肠胃炎、舌炎、牙龈出血、口腔溃疡。

血液和淋巴系统:贫血，出血时间增加，瘀斑，白细胞减少。

代谢和营养紊乱:低蛋白血症，周围水肿。

肌肉骨骼系统:关节、肌痛。

神经系统:步态异常，躁动，紧张性反应，构音障碍，幻觉，高张力，运动障碍，精神病，反射增加，睡眠障碍，迟发性运动障碍，震颤。

呼吸系统:打嗝,鼻炎。

皮肤及附属物:盘状红斑狼疮、结节性红斑、疖病、斑疹丘疹、瘙痒、皮疹、脂溢病、出汗、水泡性皮疹。

特殊的感觉:结膜炎、干眼症、眼疾、眼痛、畏光、味觉变态。

泌尿生殖系统:膀胱炎、尿路感染、月经紊乱、阴道炎。

癫痫

根据一项辅助治疗复杂部分性癫痫的安慰剂对照试验，Depakote通常耐受性良好，大多数不良反应的严重程度被评定为轻度至中度。不耐受是depakote治疗患者停药的主要原因(6%)，而安慰剂治疗患者停药的比例为1%。

表4列出了在辅助治疗复杂部分性癫痫的安慰剂对照试验中，≥5%的depakote治疗患者报告的治疗中出现的不良反应，其发生率高于安慰剂组。由于患者同时接受其他抗癫痫药物治疗，因此在大多数情况下，无法确定以下不良反应是否可归因于Depakote单独或Depakote与其他抗癫痫药物联合使用。

表4:复杂部分性癫痫辅助治疗的安慰剂对照试验中，丙戊酸盐治疗患者报告的不良反应≥5%

身体系统/事件	丙戊酸钠 (N = 77) %	安慰剂 (N = 70) %
整体身体
头疼	31	21
衰弱	27	7
发热	6	4
消化系统
恶心想吐	48	14
呕吐	27	7
腹部疼痛	23	6
腹泻	13	6
厌食症	12	0
消化不良	8	4
便秘	5	1
神经系统
嗜眠症	27	11
地震	25	6
头晕	25	13
复视	16	9
弱视/视力模糊	12	9
共济失调	8	1
眼球震颤	8	1
情绪不稳	6	4
思想不正常	6	0
失忆	5	1
呼吸系统
流感综合征	12	9
感染	12	6
支气管炎	5	1
鼻炎	5	4
其他
脱发	6	1
减肥	6	0

表5列出了在Depakote单药治疗复杂部分性癫痫的对照试验中，高剂量丙戊酸组≥5%的患者报告的治疗中出现的不良反应，其发生率高于低剂量组。由于在试验的第一部分，患者正在滴定另一种抗癫痫药物，因此在许多情况下，不可能确定下列不良反应是否可归因于Depakote单独，或丙戊酸盐和其他抗癫痫药物的组合。

表5:丙戊酸单药治疗复杂部分性癫痫的对照试验中，高剂量组患者报告的不良反应≥5%¹

身体系统/事件	高剂量 (n = 131) %	低剂量 (n = 134) %
整体身体
衰弱	21	10
消化系统
恶心想吐	34	26
腹泻	23	19
呕吐	23	15
腹部疼痛	12	9
厌食症	11	4
消化不良	11	10
贫血性/淋巴系统
Thrombocytopeni一	24	1
瘀斑	5	4
代谢/ N utritional
体重增加	9	4
外周水肿	8	3.
神经系统
地震	57	19
嗜眠症	30.	18
头晕	18	13
失眠	15	9
紧张	11	7
失忆	7	4
眼球震颤	7	1
抑郁症	5	4
呼吸系统
感染	20.	13
咽炎	8	2
呼吸困难	5	1
皮肤和附属物
脱发	24	13
特殊的感觉
弱视/视力模糊	8	4
耳鸣	7	1
1头痛是唯一在高剂量组≥5%患者中发生的不良事件，在低剂量组发生率相等或更高。

在358例复杂部分性癫痫发作的对照试验中，丙戊酸治疗的患者报告了以下额外的不良反应大于1%但小于5%:

身体整体:背痛，胸痛，全身不适。

心血管系统:心动过速，高血压，心悸。

消化系统:食欲增加，胀气，吐血，呕吐，胰腺炎，牙周脓肿。

血液和淋巴系统:瘀斑。

代谢和营养紊乱:SGOT升高，SGPT升高。

肌肉骨骼系统:肌痛，抽搐，关节痛，腿抽筋，肌无力。

神经系统:焦虑，神志不清，步态异常，感觉异常，张力过大，身体不协调，梦境异常，人格障碍。

呼吸系统:鼻窦炎、咳嗽加重、肺炎、鼻出血。

皮肤及附属物:皮疹、瘙痒、皮肤干燥。

特殊的感觉:味觉变态，视力异常，耳聋，中耳炎。

泌尿生殖系统:尿失禁，阴道炎，痛经，闭经，尿频。

偏头痛

根据两项安慰剂对照临床试验及其长期延长，丙戊酸盐的耐受性一般良好，大多数不良反应的严重程度被评为轻度至中度。在安慰剂对照试验中暴露于丙戊酸盐的202例患者中，17%因不耐受而停药。相比之下，81名安慰剂患者的这一比例为5%。包括长期扩展研究在内，248例丙戊酸治疗患者中，报告的主要停药不良反应为脱发(6%)、恶心和/或呕吐(5%)、体重增加(2%)、震颤(2%)、嗜睡(1%)、SGOT和/或SGPT升高(1%)和抑郁(1%)。

表6列出了安慰剂对照试验中Depakote er治疗组发生率大于5%且大于安慰剂组的患者报告的不良反应。

表6:偏头痛安慰剂对照试验中，>5%的Depakote er治疗患者报告的不良反应发生率高于安慰剂组患者¹

身体系统事件	丙戊酸钠呃 (n = 122) %	安慰剂 (n = 115) %
消化系统
恶心想吐	15	9
消化不良	7	4
腹泻	7	3.
呕吐	7	2
腹部疼痛	7	5
神经系统
嗜眠症	7	2
其他
感染	15	14
1以下不良反应发生在超过5%的接受Depakote ER治疗的患者中，安慰剂组的发生率高于Depakote ER组:虚弱和流感综合征。

在偏头痛预防安慰剂对照临床试验中，经Depakote er治疗的患者中有大于1%但不超过5%的患者报告了以下额外不良反应，其发生率高于安慰剂:

身体整体:意外伤害，病毒感染。

消化系统:食欲增加，牙齿紊乱。

代谢和营养紊乱:水肿，体重增加。

神经系统:步态异常、头晕、高张力、失眠、紧张、震颤、眩晕。

呼吸系统:咽炎,鼻炎。

皮肤及附属物:皮疹。

特殊的感觉:耳鸣。

表7列出了安慰剂对照试验中丙戊酸治疗组发生率大于5%且大于安慰剂组的不良反应报告。

表7:在偏头痛安慰剂对照试验中，> 5%的丙戊酸治疗患者报告的不良反应发生率高于服用安慰剂的患者¹

身体系统反应	丙戊酸钠 (n = 202) %	安慰剂 (n = 81) %
消化系统
恶心想吐	31	10
消化不良	13	9
腹泻	12	7
呕吐	11	1
腹部疼痛	9	4
增加食欲	6	4
神经系统
衰弱	20.	9
嗜眠症	17	5
头晕	12	6
地震	9	0
其他
体重增加	8	2
背部疼痛	8	6
脱发	7	1
1在接受Depakote治疗的患者中，有超过5%的患者出现了以下不良反应:流感综合征和咽炎，安慰剂组的发生率高于Depakote组。

在202例丙戊酸治疗的对照临床试验中，报告了以下额外不良反应大于1%但不超过5%:

身体整体:胸部疼痛。

心血管系统:血管舒张。

消化系统:便秘、口干、胀气、口炎。

血液和淋巴系统:瘀斑。

代谢和营养紊乱:外周水肿。

肌肉骨骼系统:腿抽筋。

神经系统:异常梦境，精神错乱，感觉异常，语言障碍，思维异常。

呼吸系统:呼吸困难，鼻窦炎。

皮肤及附属物:瘙痒。

泌尿生殖系统:子宫出血。

上市后经验

在批准后使用Depakote期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

皮肤:发质改变，发色改变，光敏性，多形性红斑，中毒性表皮坏死松解，指甲和甲床疾病，Stevens-Johnson综合征。

精神:情绪不安、精神病、攻击性、精神运动过动、敌意、注意力障碍、学习障碍和行为恶化。

神经系统:悖论性抽搐，帕金森症

有几份报告显示，与丙戊酸治疗相关的影像学显示急性或亚急性认知能力下降和行为改变(冷漠或易怒)伴脑假性萎缩;认知/行为改变和脑假性萎缩在丙戊酸停药后部分或完全逆转。

有急性或亚急性脑病的报告，在没有升高的氨水平，升高的丙戊酸水平，或神经影像学改变。丙戊酸停药后脑病部分或完全逆转。

肌肉骨骼:骨折，骨密度降低，骨质减少，骨质疏松和虚弱。

血液:相对淋巴细胞增多、巨噬细胞增多、白细胞减少、贫血，包括巨噬细胞伴或不伴叶酸缺乏、骨髓抑制、全血细胞减少、再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症和急性间歇性卟啉症。

内分泌:月经不调，继发性闭经，雄激素过多，多毛，睾酮水平升高，乳房增大，溢乳，腮腺肿大，多囊卵巢疾病，肉毒碱浓度降低，低钠血症，高血糖症，ADH分泌不当。

范可尼综合症主要发生在儿童身上的报道很少。

新陈代谢和营养:体重增加。

生殖:精子症、无精子症、精子数量减少、精子活力下降、男性不育和精子形态异常。

泌尿生殖器的:遗尿、尿路感染和肾小管间质性肾炎。

特殊的感觉:听力损失。

其他:过敏反应，过敏反应，发育迟缓，骨痛，心动过缓，皮肤血管炎。

药物的相互作用

联合用药对丙戊酸清除的影响

影响肝酶表达水平的药物，特别是那些提高葡萄糖醛基转移酶水平的药物(如利托那韦)，可能会增加丙戊酸的清除率。例如，苯妥英、卡马西平和苯巴比妥(或普米酮)可使丙戊酸的清除率加倍。因此，与接受抗癫痫药物联合治疗的患者相比，接受单一治疗的患者通常具有更长的半衰期和更高的浓度。

相反，细胞色素P450同质酶抑制剂，如抗抑郁药，可能对丙戊酸清除影响不大，因为与葡萄糖醛酸化和β -氧化相比，细胞色素P450微粒体介导的氧化是一种相对次要的次级代谢途径。

由于丙戊酸清除率的这些变化，无论何时引入或停用酶诱导药物，都应增加对丙戊酸和伴随药物浓度的监测。

以下列表提供了几种常用处方药对丙戊酸药代动力学的潜在影响的信息。这个列表并不详尽，也不可能详尽，因为新的相互作用不断被报道出来。

已观察到具有潜在重要相互作用的药物

阿斯匹林

一项涉及儿科患者(n=6)以退热剂量(11至16 mg/kg)阿司匹林与丙戊酸酯共同给药的研究显示，蛋白质结合减少，丙戊酸酯代谢受到抑制。与单独服用丙戊酸相比，服用阿司匹林时游离丙戊酸的比例增加了4倍。由2- e -丙戊酸、3- oh -丙戊酸和3-酮丙戊酸组成的β-氧化途径从丙戊酸单独排出的总代谢物的25%下降到阿司匹林存在时的8.3%。本研究中观察到的相互作用是否适用于成人尚不清楚，但如果丙戊酸盐和阿司匹林联合使用，应谨慎观察。

碳青霉烯抗生素

据报道，在接受碳青霉烯类抗生素(例如厄他培南、亚胺培南、美罗培南;这不是一个完整的列表)，并可能导致癫痫发作失控。这种相互作用的机制尚不清楚。开始碳青霉烯类药物治疗后，应经常监测血清丙戊酸浓度。如果血清丙戊酸浓度显著下降或癫痫发作控制恶化，应考虑使用其他抗菌或抗惊厥药物治疗警告和注意事项]。

含雌激素激素避孕药

含雌激素的激素避孕药可能会增加丙戊酸的清除，这可能导致丙戊酸浓度降低，并可能增加癫痫发作的频率。开处方者在添加或停用含雌激素产品时应监测血清丙戊酸盐浓度和临床反应。

Felbamate

一项研究显示，癫痫患者(n=10)同时服用非丙酸酯和丙戊酸酯1200毫克/天，与单独服用丙戊酸酯相比，丙戊酸酯的平均峰值浓度增加了35%(从86微克/毫升增加到115微克/毫升)。将非丙酸盐剂量增加到2,400 mg/天，丙戊酸盐的平均峰值浓度增加到133 mcg/mL(又增加16%)。当开始非苯丙酸治疗时，可能需要减少丙戊酸的剂量。

甲氨蝶呤

甲氨蝶呤可能降低血清丙戊酸水平，并可能导致癫痫发作频率增加或双相症状。开处方者在添加或停用甲氨蝶呤时应监测血清丙戊酸浓度和临床反应，必要时应调整丙戊酸剂量。

利福平

一项研究显示，每天服用利福平(600mg) 5晚后36小时给予单剂量丙戊酸(7mg /kg)，丙戊酸的口服清除率增加了40%。丙戊酸钠与利福平合用时可能需要调整剂量。

丙戊酸盐对其他药物的影响

丙戊酸已被发现是一些P450同工酶、环氧化物氢化酶和葡萄糖醛酸转移酶的弱抑制剂。

下面的列表提供了关于丙戊酸联合给药对几种常用处方药的药代动力学或药效学的潜在影响的信息。这个列表并不详尽，因为不断有新的相互作用被报道出来。

观察到丙戊酸相互作用具有潜在重要性的药物

阿米替林/去甲替林

15名接受丙戊酸盐(500mg BID)治疗的正常志愿者(10男5女)口服单剂量阿米替林50mg，阿米替林血浆清除率降低21%，去甲替林净清除率降低34%。罕见的同时使用丙戊酸和阿米替林导致阿米替林水平升高的上市后报告已经收到。同时使用丙戊酸和阿米替林很少与毒性有关。对于同时服用丙戊酸钠和阿米替林的患者，应考虑监测阿米替林的水平。在丙戊酸存在时，应考虑降低阿米替林/去甲替林的剂量。

卡马西平/ carbamazepine-10 11-Epoxide

卡马西平(CBZ)与卡马西平-10,11-环氧化物(CBZ- e)合用后，癫痫患者血清卡马西平(CBZ)水平下降17%，而卡马西平-10,11-环氧化物(CBZ- e)水平升高45%。

氯硝西泮

同时使用丙戊酸钠和氯硝西泮可能导致缺勤状态的患者有缺勤型癫痫发作的历史。

安定

丙戊酸盐取代地西泮的血浆白蛋白结合位点并抑制其代谢。在健康志愿者(n=6)中，丙戊酸酯(每日1500毫克)的联合用药使地西泮(10毫克)的游离含量增加了90%。丙戊酸存在时，游离地西泮的血浆清除率和分布体积分别降低了25%和20%。添加丙戊酸后地西泮的消除半衰期保持不变。

乙琥胺

丙戊酸抑制乙氧亚胺的代谢。健康志愿者(n=6)服用单剂量500 mg乙氧亚胺和丙戊酸盐(800 ~ 1600 mg/天)，与单独服用乙氧亚胺相比，乙氧亚胺的消除半衰期增加25%，总清除率降低15%。服用丙戊酸钠和乙氧亚胺的患者，特别是与其他抗惊厥药同时服用的患者，应监测两种药物的血清浓度变化。

拉莫三嗪

在一项涉及10名健康志愿者的稳态研究中，与丙戊酸酯共同给药时，拉莫三嗪的消除半衰期从26小时增加到70小时(增加165%)。拉莫三嗪与丙戊酸钠合用时应减少剂量。严重的皮肤反应(如Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解)与拉莫三嗪和丙戊酸钠同时使用有报道。有关拉莫三嗪与丙戊酸钠同时服用的详细信息，请参阅拉莫三嗪包装说明书。

苯巴比妥

发现丙戊酸抑制苯巴比妥的代谢。正常受试者(n=6)同时服用丙戊酸钠(BID 250mg, 14天)和苯巴比妥导致半衰期增加50%，苯巴比妥血浆清除率降低30%(单剂量60mg)。在丙戊酸存在时，苯巴比妥剂量不变的排泄比例增加了50%。

有证据表明伴有或不伴有巴比妥酸盐或丙戊酸盐血清浓度显著升高的严重中枢神经系统抑制。所有同时接受巴比妥治疗的患者应密切监测其神经毒性。如有可能，应测定血清巴比妥酸盐浓度，适当时应减少巴比妥酸盐剂量。

Primidone代谢为巴比妥酸盐，可能与丙戊酸盐有类似的相互作用。

苯妥英

丙戊酸盐从血浆白蛋白结合位点取代苯妥英并抑制其肝脏代谢。在正常志愿者(n=7)中，丙戊酸盐(400 mg TID)和苯妥英(250 mg)的联合用药与苯妥英游离含量增加60%相关。丙戊酸存在时，苯妥英的总血浆清除率和表观分布容积增加30%。游离苯妥英的清除率和表观分布体积均降低了25%。

在癫痫患者中，有报道称丙戊酸盐和苯妥英联合使用会出现突破性癫痫发作。苯妥英的用量应根据临床情况调整。

异丙酚

丙戊酸盐和异丙酚的同时使用可能导致血液中异丙酚水平升高。与丙戊酸酯合用时，减少异丙酚的剂量。密切监测患者镇静增强或心肺抑制的迹象。

Rufinamide

根据人群药代动力学分析，丙戊酸降低了鲁非胺清除率。鲁非胺浓度增加<16%至70%，取决于丙戊酸的浓度(在高剂量或高浓度丙戊酸的儿科患者中，增幅较大)。在服用丙戊酸之前稳定服用鲁非胺的患者应开始低剂量的丙戊酸治疗，并滴定至临床有效剂量[见]剂量和给药方法]。同样，服用丙戊酸盐的患者应开始服用鲁非胺剂量低于每天10mg /kg(儿科患者)或每天400mg(成人)。

甲苯磺丁脲

从体外实验来看，当添加到接受丙戊酸治疗的患者的血浆样品中时，甲磺丁酰胺的未结合部分从20%增加到50%。这种移位的临床意义尚不清楚。

华法令阻凝剂

在一项体外研究中，丙戊酸盐使华法林的未结合部分增加了32.6%。这与治疗的相关性尚不清楚;然而，如果在服用抗凝剂的患者中实施丙戊酸治疗，则应监测凝血试验。

齐多夫定

在6例HIV血清阳性患者中，给予丙戊酸钠(250或500 mg q8h)后齐多夫定(100 mg q8h)清除率降低38%;齐多夫定的半衰期不受影响。

托吡酯

丙戊酸酯和托吡酯同时服用与伴有或不伴有脑病的高氨血症有关[见]禁忌症和警告和注意事项]。托吡酯与丙戊酸同时服用也与单独耐受任何一种药物的患者体温过低有关。对于报告发生过体温过低的病人，检查血氨水平可能是谨慎的警告和注意事项]。

大麻二酚

丙戊酸钠和大麻二酚的联合用药与ALT和/或AST升高的风险增加有关。通过减少剂量，或者在更严重的情况下，通过停止一种或两种药物，这是可以控制的。同时治疗期间应监测肝功能，包括血清转氨酶和总胆红素水平[见]警告和注意事项]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

肝毒性

关于肝毒性的一般信息

在接受丙戊酸钠治疗的患者中曾发生肝功能衰竭导致死亡。这些事件通常发生在治疗的前六个月。严重或致死性肝毒性发生前可能有非特异性症状，如不适、虚弱、嗜睡、面部水肿、厌食和呕吐。在癫痫患者中，也可能发生癫痫发作失控。应密切监测患者是否出现这些症状。治疗前应进行血清肝脏检查，治疗后应定期进行血清肝脏检查，特别是在丙戊酸治疗的前六个月。然而，医疗保健提供者不应完全依赖血清生化，因为这些测试可能在所有情况下都不正常，但也应考虑仔细的中期病史和体格检查的结果。

有肝脏病史的患者使用丙戊酸盐产品时应谨慎。服用多种抗惊厥药物的患者、儿童、先天性代谢障碍患者、伴有智力迟钝的严重癫痫发作患者和器质性脑疾病患者可能特别危险。见下文“已知或怀疑线粒体疾病的患者”。

经验表明，两岁以下儿童发生致命性肝毒性的风险要高得多，特别是那些患有上述疾病的儿童。当Depakote ER用于该患者组时，应极其谨慎地使用，并作为单独用药。应该权衡治疗的益处和风险。在逐渐变老的患者群体中，癫痫的经验表明，致命性肝毒性的发生率大大降低。

已知或疑似线粒体疾病患者

已知患有由POLG突变引起的线粒体疾病的患者和临床怀疑患有线粒体疾病的两岁以下儿童禁用Depakote ER禁忌症]。据报道，由线粒体DNA聚合酶γ (POLG)基因突变引起的遗传性神经代谢综合征(例如alpers - hutenlocher综合征)患者中丙戊酸盐诱导的急性肝衰竭和肝脏相关死亡的发生率高于没有这些综合征的患者。大多数报告的肝功能衰竭病例在这些综合征的患者中被确定为儿童和青少年。

有polg相关疾病家族史或提示症状的患者应怀疑polg相关疾病，包括但不限于不明原因的脑病、难治性癫痫(局灶性、肌阵挛性)、首发时癫痫持续状态、发育迟缓、精神运动退行、轴突感觉运动神经病变、小脑性共济失调肌病、眼麻痹或伴有枕部先兆的复杂偏头痛。POLG突变检测应按照目前的临床实践进行诊断评估。大约2/3的常染色体隐性遗传性polg相关疾病患者存在A467T和W748S突变。

对于2岁以上临床怀疑患有遗传性线粒体疾病的患者，只有在其他抗惊厥药物失效后才应使用Depakote ER。在使用Depakote ER治疗期间，应密切监测这组老年患者是否发生急性肝损伤，并定期进行临床评估和血清肝试验监测。

如果有明显或可疑的肝功能障碍，应立即停药。在一些病例中，尽管停药，肝功能仍有进展[见]黑框警告和禁忌症]。

结构性先天缺陷

孕妇服用丙戊酸盐会对胎儿造成伤害。妊娠登记数据显示，孕妇使用丙戊酸盐可导致神经管缺陷和其他结构异常(如颅面缺陷、心血管畸形、尿道下裂、肢体畸形)。使用丙戊酸酯的母亲所生婴儿的先天性畸形率比使用其他抗癫痫单一疗法的癫痫母亲所生婴儿的先天性畸形率高出约四倍。有证据表明，在怀孕前和怀孕前三个月补充叶酸可以降低一般人群患先天性神经管缺陷的风险特定人群使用]。

在子宫内暴露导致智商下降

丙戊酸在子宫内暴露会导致智商下降。已发表的流行病学研究表明，在子宫内暴露于丙戊酸盐的儿童的认知测试分数低于在子宫内暴露于另一种抗癫痫药物或没有抗癫痫药物的儿童。这些研究中规模最大的¹在美国和英国进行的一项前瞻性队列研究发现，产前暴露于丙戊酸盐(n=62)的儿童在6岁时的智商得分(97 [95% C.I. 94-101])低于产前暴露于其他抗癫痫药物单药治疗的儿童:拉莫三嗪(108 [95% C.I. 105 - 110])、卡马西平(105 [95% C.I. 102 - 108])和苯托英(108 [95% C.I. 104 - 112])。目前尚不清楚丙戊酸暴露儿童在怀孕期间的认知影响何时发生。由于这项研究中的妇女在整个怀孕期间都服用抗癫痫药物，因此无法评估智商下降的风险是否与怀孕期间的特定时间段有关。

尽管所有现有的研究都有方法上的局限性，但证据的重要性支持子宫内丙戊酸暴露会导致儿童智商下降的结论。

在动物研究中，产前接触丙戊酸盐的后代出现了与人类相似的畸形，并表现出神经行为缺陷特定人群使用]。

用于有生育能力的妇女

由于丙戊酸盐对胎儿的风险是智商下降、神经发育障碍和主要先天性畸形(包括神经管缺陷)，这些可能发生在妊娠早期，除非其他药物不能提供足够的症状控制或在其他方面是不可接受的，否则不应该给有生育潜力的妇女使用丙戊酸盐。当丙戊酸盐用于通常与永久性损伤或死亡无关的疾病(如预防偏头痛)时，这一点尤为重要禁忌症]。妇女在使用丙戊酸时应采取有效的避孕措施。

有生育能力的妇女应定期接受有关怀孕期间丙戊酸盐使用的相对风险和益处的咨询。这对计划怀孕的妇女和青春期开始的女孩尤其重要;对于这些患者应考虑其他治疗方案[见]黑框警告和特定人群使用]。

为了防止严重癫痫发作，丙戊酸不应突然停药，因为这可能导致癫痫持续状态，导致母体和胎儿缺氧并威胁生命。

有证据表明，在怀孕前和怀孕前三个月补充叶酸可以降低一般人群患先天性神经管缺陷的风险。目前尚不清楚服用丙戊酸酯的妇女的后代患神经管缺陷或智商下降的风险是否会因补充叶酸而降低。对于使用丙戊酸盐的患者，应常规推荐在受孕前和怀孕期间补充叶酸。

胰腺炎

在接受丙戊酸盐治疗的儿童和成人中都有危及生命的胰腺炎病例的报道。有些病例被描述为出血性，从最初症状到死亡进展迅速。有些病例发生在初次使用后不久以及使用几年后。基于报告病例的比率超过了一般人群的预期，并且在再次使用丙戊酸后出现胰腺炎复发的病例。在临床试验中，2,416例患者中有2例无其他病因的胰腺炎，代表1,044例患者年的经验。应提醒患者和监护人，腹痛、恶心、呕吐和/或厌食可能是胰腺炎的症状，需要及时进行医学评估。如果诊断为胰腺炎，通常应停用Depakote ER。应根据临床指示开始对潜在疾病进行替代治疗[见]黑框警告]。

尿素循环紊乱

双戊酸钙ER是已知尿素循环障碍(UCD)患者的禁忌症。

尿素循环障碍是一组罕见的遗传异常，特别是鸟氨酸转氨基甲酰基酶缺乏症，在开始丙戊酸治疗后出现高氨血症脑病，有时是致命的。在开始Depakote ER治疗之前，应考虑以下患者的UCD评估:1)有不明原因的脑病或昏迷史、与蛋白质负荷相关的脑病、妊娠相关或产后脑病、不明原因的智力低下或血浆氨或谷氨酰胺升高史的患者;2)周期性呕吐嗜睡、发作性极度烦躁、共济失调、低BUN或蛋白质回避者;3)有UCD家族史或有不明原因婴儿死亡家族史者(尤其是男性);4)有其他UCD体征或症状者。在接受丙戊酸治疗时出现不明原因高氨血症脑病症状的患者应及时接受治疗(包括停止丙戊酸治疗)，并评估潜在的尿素循环障碍[见]禁忌症和警告和注意事项]。

自杀行为与意念

抗癫痫药物(AEDs)，包括Depakote ER，会增加因任何适应症服用这些药物的患者产生自杀念头或行为的风险。对于任何适应症使用AED治疗的患者，应监测其抑郁、自杀念头或行为的出现或恶化，和/或情绪或行为的任何异常变化。

对11种不同aed的199项安慰剂对照临床试验(单药和辅助治疗)的汇总分析表明，随机分配到其中一种aed的患者与随机分配到安慰剂的患者相比，自杀念头或行为的风险(调整相对风险1.8,95% CI:1.2, 2.7)大约是两倍。在这些中位治疗持续时间为12周的试验中，27,863名接受aed治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.43%，而16,029名接受安慰剂治疗的患者中自杀行为或念头的估计发生率为0.24%，表明每530名接受治疗的患者中大约增加了一例自杀念头或行为。在试验中，接受药物治疗的患者中有4人自杀，而接受安慰剂治疗的患者中没有人自杀，但这个数字太小，无法得出药物对自杀的影响的结论。

早在开始使用aed药物治疗一周后就观察到使用aed产生自杀念头或行为的风险增加，并在评估治疗期间持续存在。由于分析中包括的大多数试验都没有超过24周，因此无法评估24周后自杀念头或行为的风险。

在分析的数据中，各种药物产生自杀念头或行为的风险大体上是一致的。不同作用机制的除颤器和一系列适应症的风险增加表明，该风险适用于任何适应症的所有除颤器。在所分析的临床试验中，这种风险在年龄(5-100岁)之间没有显著差异。

表2显示了所有评估的aed的绝对和相对危险度。

表2:合并分析中抗癫痫药物的适应症风险

指示	每1000名患者发生事件的安慰剂患者	每1000名患者中发生事件的药物患者	相对危险度:药物患者事件发生率/安慰剂患者事件发生率	风险差异:每1000名患者中发生事件的额外药物患者
癫痫	1.0	3.4	3.5	2.4
精神病学	5.7	8.5	1.5	2.9
其他	1.0	1.8	1.9	0.9
总计	2.4	4.3	1.8	1.9

在临床试验中，自杀念头或行为的相对风险更高癫痫与精神疾病或其他疾病的临床试验相比，但癫痫和精神疾病适应症的绝对风险差异相似。

有没有人考虑开双巴可特呃或任何其他AED必须平衡自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病的风险。癫痫和许多其他使用抗癫痫药的疾病本身就与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。如果在治疗过程中出现自杀的想法和行为，开处方者需要考虑这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。

出血和其他造血系统疾病

丙戊酸与剂量相关血小板减少症。在一项丙戊酸单药治疗癫痫患者的临床试验中，34/126例患者(27%)平均接受约50 mg/kg/天的治疗，其血小板至少有一个值≤75 x 10⁹/ L。这些患者中大约有一半停止治疗，血小板计数恢复正常。其余患者的血小板计数在继续治疗后恢复正常。在这项研究中，当丙戊酸总浓度≥110 mcg/mL(女性)或≥135 mcg/mL(男性)时，血小板减少的可能性似乎显著增加。因此，应该权衡高剂量可能带来的治疗益处与更大的不良反应发生率的可能性。丙戊酸盐的使用也与其他细胞系和骨髓异常增生的减少有关。

由于细胞减少的报道，抑制的第二阶段血小板聚集，和不正常凝固参数(例如:low纤维蛋白原凝血因子缺乏;收购了血管性血友病(血管性血友病)，建议在开始治疗前和定期进行全血细胞计数和凝血试验。建议接受Depakote ER治疗的患者在计划手术前和怀孕期间监测血液计数和凝血参数[见]特定人群使用]。的证据出血瘀伤或…的混乱止血/凝血是减少剂量或停止治疗的指征。

Hyperammonemia

据报道，高氨血症与丙戊酸治疗有关，尽管肝功能检查正常，但仍可能存在。出现不明原因症状的患者嗜睡呕吐或精神状态变化，高氨血症脑病是否应该被考虑氨应该测量水平。出现以下症状的患者也应考虑高氨血症体温过低(见警告和注意事项]。如果氨升高，丙戊酸盐治疗应停止。应采取适当的干预措施治疗高氨血症，并对此类患者进行潜在的调查尿素周期紊乱[参见禁忌症和警告和注意事项]。

在安慰剂控制的儿科躁狂在试验中，接受丙戊酸治疗的青少年(5%)中有1(1)人出现血浆氨水平升高，而接受安慰剂治疗的患者中没有(0)人出现血浆氨水平升高。

无症状的氨升高更常见，当出现时，需要密切监测血浆氨水平。如果升高持续，应考虑停用丙戊酸盐治疗。

伴随使用托吡酯的高氨血症和脑病

同时服用托吡酯和丙戊酸与单独耐受任何一种药物的患者伴有或不伴有脑病的高氨血症有关。高氨血症脑病的临床症状通常包括意识和/或意识水平的急性改变认知伴有昏睡或呕吐。体温过低也可能是高氨血症的一种表现警告和注意事项]。在大多数情况下，症状和体征随着停药而减轻。这种不良反应不是由于药代动力学相互作用。患者的先天错误新陈代谢或者肝细胞减少线粒体活动性高氨血症伴或不伴脑病的风险增加。虽然没有研究，但托吡酯和丙戊酸的相互作用可能会加剧现有的缺陷或暴露易感人群的缺陷。对于出现不明原因嗜睡、呕吐或精神状态改变的患者，应考虑为高氨血症脑病，并测量氨水平[见]禁忌症和警告和注意事项]。

体温过低

低体温，定义为身体核心温度意外下降至< 35°C(95°F)，有报道称与丙戊酸治疗相关，同时伴有高氨血症或无高氨血症。在开始托吡酯治疗或增加托吡酯日剂量后，托吡酯与丙戊酸同时使用的患者也可能发生这种不良反应药物的相互作用]。出现低温症的患者应考虑停用丙戊酸盐，低温症可能表现为各种临床异常，包括嗜睡、意识不清、昏迷和其他主要器官系统(如心脏)的显著改变心血管还有呼吸系统。临床管理和评估应包括检查血氨水平。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)/多器官过敏反应

药物反应嗜酸性粒细胞全身症状(DRESS)，也被称为多器官过敏，在服用丙戊酸盐的患者中有报道。DRESS可能致命或危及生命。DRESS通常表现为发烧、皮疹、淋巴结病，和/或面部肿胀，与其他器官系统受累有关，如肝炎，性肾炎血液学异常;心肌炎,或肌炎有时类似于急性病毒感染。嗜酸性粒细胞增多常出现。由于这种疾病在表达上是可变的，其他器官系统也可能参与其中。值得注意的是，过敏的早期表现，如发烧或淋巴结病，即使皮疹不明显也可能存在。如果出现这些体征或症状，应立即对患者进行评估。丙戊酸钠应停用，如果有其他选择，则不应重新使用病因因为无法确定体征或症状。

碳青霉烯类抗生素的相互作用

碳青霉烯类抗生素(例如，厄他培南、亚胺培南、美罗培南;这不是一个完整的列表)可能会降低血清丙戊酸浓度到亚治疗水平，导致损失癫痫发作控制。开始碳青霉烯类药物治疗后，应经常监测血清丙戊酸盐浓度。替代抗菌或抗惊厥的如果血清丙戊酸盐浓度显著下降或癫痫发作控制恶化，则应考虑治疗药物的相互作用]。

老年人嗜睡

在一项双盲、多中心试验中，丙戊酸治疗老年患者痴呆(平均年龄= 83岁)，剂量增加125毫克/天至20毫克/公斤/天的目标剂量。丙戊酸钠患者有明显较高的比例嗜眠症与安慰剂相比，尽管没有统计学意义，但脱水患者的比例更高。停止治疗嗜睡的比例也明显高于安慰剂组。在一些嗜睡(大约一半)的患者中，营养摄入减少和体重减轻有关。经历过这些事件的患者有降低基线的趋势白蛋白浓度，丙戊酸清除率较低，而较高包子。对于老年患者，应缓慢增加剂量，并定期监测液体和营养摄入、脱水、嗜睡和其他不良反应。对于食物或液体摄入量减少的患者和嗜睡过度的患者，应考虑减少丙戊酸的剂量或停药[见]剂量和给药方法]。

监测:药物血药浓度

由于丙戊酸可能与同时使用的具有酶诱导作用的药物相互作用，建议在治疗早期定期测定丙戊酸和伴随用药的血药浓度[见]药物的相互作用]。

对酮和甲状腺功能试验的影响

丙戊酸在尿液中作为酮代谢产物部分消除，这可能导致对尿液的错误解释酮测试。

有报道称甲状腺与丙戊酸相关的功能试验这些的临床意义尚不清楚。

对HIV和CMV病毒复制的影响

有体外研究表明丙戊酸盐能刺激艾滋病毒和巨细胞病毒病毒在一定的实验条件下。临床后果，如果有的话，尚不清楚。此外，这些体外研究结果的相关性对于接受最大抑制的患者是不确定的抗逆转录病毒疗法。然而，在解释接受丙戊酸治疗的HIV感染患者的病毒载量定期监测结果或临床随访CMV感染患者时，应牢记这些数据。

粪便中的药物残留

很少有药物残留的报道凳子。部分患者有解剖(包括回肠造口术或结肠造口术)或功能性的胃肠缩短的障碍胃肠道运输时间。在一些报告中，药物残留发生在腹泻的情况下。建议在出现粪便药物残留的患者中检查血浆丙戊酸盐水平，并监测患者的临床状况。如果有临床指征，可以考虑其他治疗方法。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南)。

肝毒性

提醒患者和监护人注意恶心、呕吐、腹痛、厌食症、腹泻、衰弱和/或黄疸可能是肝毒性的症状，因此，需要进一步的医学评估迅速[见警告和注意事项]。

胰腺炎

警告患者和监护人腹痛，恶心，呕吐，和/或厌食可能是症状胰腺炎因此，需要立即进行进一步的医疗评估[见]警告和注意事项]。

出生缺陷和智商下降

告知孕妇和有生育潜力的妇女(包括开始进入青春期的女孩)，怀孕期间使用丙戊酸盐会增加出生缺陷的风险，减少智商以及在子宫内接触过的儿童的神经发育障碍。建议妇女在服用丙戊酸盐时采取有效的避孕措施。在适当的时候，向这些患者咨询其他治疗方案。当丙戊酸盐被考虑用于通常与永久性伤害或死亡不相关的情况时，这一点尤其重要预防的偏头痛(见禁忌症]。建议患者阅读药物指南，它出现在标签的最后一部分警告和注意事项和特定人群使用]。

怀孕注册表

建议妇女讨论生育潜力怀孕计划与医生联系，如果认为自己怀孕了，立即与医生联系。

如果怀孕，鼓励服用Depakote ER的妇女在北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处登记。该登记处正在收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息。要登记，患者可以拨打免费电话1-888-233-2334或访问网站http://www.aedpregnancyregistry.org/特定人群使用]。

自杀的想法和行为

告知患者、其护理人员和家属，包括Depakote ER在内的aed可能会增加自杀想法和行为的风险，并警惕抑郁症状的出现或恶化、情绪或行为的任何异常变化、自杀想法、行为或自残想法的出现。指导患者、护理人员和家属立即向医疗保健提供者报告所关注的行为[见]警告和注意事项]。

Hyperammonemia

告知患者与高氨血症性脑病相关的体征和症状，并在出现任何这些症状时通知处方医生[见]警告和注意事项]。

中枢神经系统抑郁

由于丙戊酸盐产品可能导致中枢神经系统抑制，特别是与另一种中枢神经系统抑制剂(如酒精)联合使用时，建议患者不要从事危险活动，如驾驶汽车或操作危险机械，直到确定他们不会因药物而昏昏欲睡。

多器官超敏反应

告知患者，伴有其他器官系统受累(皮疹、淋巴结病等)的发热可能与药物有关，应立即向医生报告[见]警告和注意事项]。

粪便中的药物残留

指导患者通知他们的医疗保健提供者，如果他们注意到在粪便中的药物残留[见警告和注意事项]。

临床前毒理学

致癌、诱变和生育障碍

致癌作用

大鼠和小鼠口服丙戊酸钠，剂量分别为80和170 mg/kg/天(小于以mg/m²为基础的人类最大推荐剂量)，持续两年。研究的主要发现是高剂量丙戊酸雄性大鼠皮下纤维肉瘤的发生率增加，并有剂量相关的趋势良性的服用丙戊酸钠的雄性小鼠肺腺瘤。

诱变

丙戊酸钠在体外细菌试验中不具有诱变作用(艾姆斯测试)，没有生产占主导地位的致命的在小鼠体内的细胞遗传学研究中，并没有增加染色体畸变的频率。姐妹染色单体交换(SCE)的频率增加在一项癫痫儿童服用丙戊酸酯的研究中有报道;在另一项对成人进行的研究中没有观察到这种关联。

生育能力受损

在对幼年和成年大鼠和狗的慢性毒性研究中，丙戊酸盐的施用导致睾丸萎缩和减少精子发生大鼠口服剂量为400mg /kg/天或更高(以mg/m²为基础，大约等于或大于人类最大推荐剂量(MRHD))，狗口服剂量为150mg /kg/天或更高(以mg/m²为基础，大约等于或大于MRHD)。在大鼠中进行的生育研究表明，口服丙戊酸盐剂量高达350 mg/kg/天(大约等于MRHD，以mg/m²为基础)60天，对生育能力没有影响。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于抗癫痫药物(AEDs)(包括Depakote ER)的妇女的妊娠结局。鼓励怀孕期间服用Depakote ER的妇女通过拨打免费电话1-888-233-2334或访问网站http://www.aedpregnancyregistry.org/登记北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处。这必须由病人自己来做。

风险概述

用于预防偏头痛头痛、丙戊酸禁忌用于孕妇和未采取有效避孕措施的育龄妇女禁忌症]。

用于治疗癫痫或双相情感障碍因此，丙戊酸不应用于治疗怀孕或计划怀孕的妇女，除非其他药物不能提供足够的症状控制或在其他方面是不可接受的黑框警告和警告和注意事项]。怀孕时服用丙戊酸盐的癫痫妇女不应突然停用丙戊酸盐，因为这可能会沉淀癫痫持续状态与由此产生的母体和胎儿缺氧还有对生命的威胁。

孕妇在怀孕期间使用丙戊酸盐的任何适应症都会增加先天性畸形,尤其是神经管材缺陷包括脊柱裂，但也包括涉及其他身体系统的畸形(例如，包括口腔裂在内的颅面缺陷、心血管畸形、尿道下裂肢体畸形)。这种风险是剂量依赖性的;但是，不能确定低于该剂量就不存在危险的阈值剂量。子宫内暴露于丙戊酸盐也可能导致听力损伤或听力丧失。与单一AED治疗相比，丙戊酸钠联合其他AED治疗与先天性畸形的发生率增加有关。主要结构异常的风险在妊娠的前三个月是最大的;然而，在整个妊娠期间使用丙戊酸盐可能会产生其他严重的发育影响。在怀孕期间使用丙戊酸的癫痫母亲所生婴儿的先天性畸形率比使用其他抗癫痫单一疗法的癫痫母亲所生婴儿的先天性畸形率高出约4倍[见]警告和注意事项和数据(人类)]。

流行病学研究表明，与在子宫内接触其他AED或没有AED的儿童相比，在子宫内接触丙戊酸盐的儿童智商得分较低，神经发育障碍的风险更高[见]警告和注意事项和数据(人类)]。

一项观察性研究表明，怀孕期间接触丙戊酸盐产品会增加患自闭症谱系障碍[参见数据(人类)]。

在动物研究中，怀孕期间服用丙戊酸会导致胎儿结构畸形，类似于在人类中看到的情况，并且在临床相关剂量下会导致后代神经行为缺陷[见]数据(动物)]。

有报道称低血糖症妊娠期间母亲使用丙戊酸钠后新生儿和婴儿肝功能衰竭的致命病例。

服用丙戊酸的孕妇可能出现肝功能衰竭或凝血异常，包括血小板减少症、低纤维蛋白原血症和/或其他凝血因子降低，这可能导致出血性并发症新生儿包括死亡[参见警告和注意事项]。

可用产前使用丙戊酸的孕妇应进行神经管和其他缺陷的诊断检测。

证据表明叶酸前补充概念在怀孕的前三个月降低了一般人群患先天性神经管缺陷的风险。目前尚不清楚服用丙戊酸酯的妇女的后代患神经管缺陷或智商下降的风险是否会因补充叶酸而降低。对于使用丙戊酸盐的患者，应常规推荐在受孕前和怀孕期间补充叶酸警告和注意事项]。

所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，估计主要出生缺陷的背景风险和流产临床确认的妊娠率分别为2 - 4%和15 - 20%。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

为了防止严重癫痫发作，女性癫痫患者不应突然停用丙戊酸钠，因为这可能导致癫痫持续状态，导致母体和胎儿缺氧并威胁生命。即使是轻微的癫痫发作也可能对发育中的胚胎或胎儿造成一定的危害警告和注意事项]。然而，在个别病例中，如果癫痫发作的严重程度和频率对患者不构成严重威胁，可以考虑在怀孕前和怀孕期间停药。

产妇不良反应

服用丙戊酸钠的孕妇可能出现凝血异常，包括血小板减少症、低纤维蛋白原血症和/或其他凝血因子减少，这可能导致新生儿出血性并发症，包括死亡[见]警告和注意事项]。如果妊娠期间使用丙戊酸盐，应仔细监测母亲的凝血参数。如果在母亲中出现异常，那么这些参数也应该在新生儿中进行监测。

服用丙戊酸盐的患者可能出现肝功能衰竭黑框警告和警告和注意事项]。在母体妊娠期间使用丙戊酸后，在子宫内暴露于丙戊酸的婴儿肝功能衰竭的致命病例也有报道。

母亲在怀孕期间服用丙戊酸盐的新生儿有低血糖的报道。

数据

人类

神经管缺陷和其他结构异常

有大量证据表明，子宫内接触丙戊酸盐会增加神经管缺陷和其他结构异常的风险。根据美国疾病控制与预防中心(cdc)国家出生缺陷预防网络公布的数据，一般人群中脊柱裂的风险约为0.06至0.07%(每10,000名新生儿中有6至7名)，而子宫内丙戊酸盐暴露后的风险估计约为1%至2%(每10,000名新生儿中有100至200名)。

NAAED妊娠登记处报告了一项重大畸形怀孕期间平均每天接受1000毫克丙戊酸单药治疗的妇女的后代发病率为9-11%。这些数据显示，在子宫内暴露于丙戊酸盐后发生任何重大畸形的风险比在子宫内暴露于其他单一治疗的aed后的风险增加了5倍。主要的先天性畸形包括神经管缺陷、心血管畸形、颅面缺陷(如唇裂、颅缝早闭)、尿道下裂、肢体畸形(例如:畸形足，多指趾畸形)，以及涉及其他身体系统的其他不同严重程度的畸形[见警告和注意事项]。

对智商和神经发育的影响

已发表的流行病学研究表明，在子宫内接触丙戊酸盐的儿童的智商得分低于在子宫内接触其他AED或没有AED的儿童。这些研究中规模最大的¹是一个未来的队列研究在美国和英国进行的一项研究发现，产前暴露于丙戊酸盐(n=62)的儿童在6岁时的智商得分(97 [95% C.I. 94-101])低于产前暴露于其他抗癫痫药物单药治疗的儿童:拉莫三嗪(108 [95% C.I. 105 - 110])、卡马西平(105 [95% C.I. 102 - 108])和苯妥英(108 [95% C.I. 104 - 112])。目前尚不清楚丙戊酸暴露儿童在怀孕期间的认知影响何时发生。由于这项研究中的妇女在整个怀孕期间都暴露在aed下，智商下降的风险是否与怀孕期间的特定时期有关，因此无法评估警告和注意事项]。

尽管现有的研究存在方法学上的局限性，但证据的权重支持子宫内丙戊酸暴露与随后对神经发育的不良影响之间存在因果关系，包括自闭症谱系障碍和注意力缺陷的增加多动障碍(注意力缺陷多动症)。一项观察性研究表明，怀孕期间接触丙戊酸盐产品会增加患自闭症谱系障碍的风险。在这项研究中，怀孕期间使用丙戊酸酯产品的母亲所生的孩子患自闭症谱系障碍的风险是怀孕期间未使用丙戊酸酯产品的母亲所生的孩子的2.9倍(95%置信区间[CI]: 1.7-4.9)。valproateÂexposed儿童患自闭症谱系障碍的绝对风险为4.4% (95% CI: 2.6%-7.5%)，未暴露于丙戊酸产品的儿童为1.5% (95% CI: 1.5%-1.6%)。另一项观察性研究发现，在子宫内接触丙戊酸盐的儿童患ADHD的风险增加(调整后的HR为1.48;95% CI, 1.09-2.00)。由于这些研究本质上是观察性的，关于子宫内丙戊酸暴露与自闭症谱系障碍和多动症风险增加之间的因果关系的结论不能被认为是确定的。

其他

有已发表的病例报告，在怀孕期间使用丙戊酸酯的妇女的后代发生致命性肝功能衰竭。

动物

在对小鼠、大鼠、兔子和猴子进行的发育毒性研究中，胎儿结构异常的发生率增加，宫内生长迟缓在器官发生期间，妊娠动物按临床相关剂量(按体表面积[mg/m²]计算)给药丙戊酸后发生胚胎-胎儿死亡。丙戊酸钠诱导多器官系统畸形，包括骨骼、心脏和泌尿生殖缺陷。在小鼠中，除了其他畸形外，在器官发生的关键时期服用丙戊酸后还报道了胎儿神经管缺陷产生畸形的反应与母体药物峰值水平相关。行为异常(包括认知、运动和社会交往缺陷)和脑组织病理学改变也在产前暴露于临床相关剂量丙戊酸的小鼠和大鼠后代中有报道。

泌乳

风险概述

丙戊酸盐在人乳中排泄。已发表文献中的数据描述了母乳中丙戊酸盐的存在(范围:0.4微克/毫升至3.9微克/毫升)，相当于母体血清水平的1%至10%。从出生后3天至分娩后12周母乳喂养的婴儿中采集的丙戊酸血清浓度范围为0.7微克/毫升至4微克/毫升，为母体血清丙戊酸水平的1%至6%。一项已发表的针对6岁以下儿童的研究没有报告通过母乳接触丙戊酸盐对发育或认知的不良影响数据(人类)]。

尚无数据评估Depakote对产奶量或排泄的影响。

临床考虑

母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对Depakote的临床需求以及Depakote或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响一并考虑。

监测母乳喂养的婴儿是否有肝损伤的迹象，包括黄疸和不寻常的瘀伤或出血。有报道称，怀孕期间使用丙戊酸酯的妇女的后代出现肝功能衰竭和凝血异常特定人群使用]。

数据

人类

在一项已发表的研究中，从11名癫痫患者中获得母乳和母亲血液样本，这些患者在产后3至6天服用丙戊酸盐，剂量从300毫克/天到2400毫克/天不等。在4例仅服用丙戊酸盐的患者中，母乳中丙戊酸盐的平均浓度为1.8微克/毫升(范围:1.1微克/毫升至2.2微克/毫升)，相当于母体血浆浓度的4.8%(范围:2.7%至7.4%)。在所有患者中(其中7人同时服用其他aed)，母乳浓度(1.8 mcg/mL，范围:0.4 mcg/mL至3.9 mcg/mL)和母体血浆比率(5.1%，范围:1.3%至9.6%)的结果相似。

一项已发表的研究测量了6对母乳喂养的母婴在母亲治疗双相情感障碍期间的血清丙戊酸水平(750毫克/天或1000毫克/天)。没有母亲在怀孕期间服用丙戊酸盐，婴儿在评估时的年龄从4周到19周。婴儿血清水平从0.7微克/毫升到1.5微克/毫升不等。当母体血清丙戊酸水平接近或在治疗范围内时，婴儿暴露量为母体水平的0.9%至2.3%。同样，在两份已发表的病例报告中，在3个月和1个月大的婴儿母乳喂养期间，母亲的剂量分别为500毫克/天或750毫克/天，婴儿的暴露量分别为母亲的1.5%和6%。

一项前瞻性观察性多中心研究评估了使用AED对儿童神经发育的长期影响。接受癫痫单一疗法的孕妇被纳入研究，并对她们3岁和6岁的孩子进行评估。母亲在母乳喂养期间继续接受AED治疗。母乳喂养和非母乳喂养儿童3岁时的调整智商分别为93 (n=11)和90 (n=24)。6岁时，母乳喂养和非母乳喂养儿童的得分分别为106 (n=11)和94 (n=25) (p=0.04)。对于6岁时评估的其他认知领域，没有观察到通过母乳持续暴露于AED(包括丙戊酸盐)的不良认知影响。

生殖潜能的女性和男性

避孕

有生育潜力的妇女在服用丙戊酸盐时应采取有效的避孕措施黑框警告，警告和注意事项，药物的相互作用,特定人群使用]。当丙戊酸盐用于通常与永久性损伤或死亡无关的疾病(如预防偏头痛)时，这一点尤为重要禁忌症]。

不孕不育

有男性的报道不孕不育与丙戊酸治疗一致[见不良反应]。

在动物研究中，以临床相关剂量口服丙戊酸盐会对雄性产生不利的生殖影响[见]临床前毒理学]。

儿童使用

经验表明，两岁以下的儿科患者发生致命性肝毒性的风险相当高，特别是那些有上述情况的患者黑框警告和警告和注意事项]。当Depakote ER用于该患者组时，应极其谨慎地使用，并作为单独用药。应该权衡治疗的益处和风险。2岁以上癫痫患者的经验表明，在逐渐变老的患者群体中，致命性肝毒性的发生率显著降低。

年幼的儿童，特别是那些接受酶诱导药物的儿童，将需要更大的维持剂量来达到目标的总丙戊酸和非结合丙戊酸浓度。儿科患者(即3个月至10岁)以体重(即mL/min/kg)表示的清除率比成人高50%。10岁以上儿童的药代动力学参数与成人相近。

游离分数的可变性限制了监测血清丙戊酸总浓度的临床应用。对儿童丙戊酸浓度的解释应考虑影响肝脏代谢和蛋白质结合的因素。

儿科临床试验

七项儿科临床试验对Depakote进行了研究。

其中两项儿科研究是双盲安慰剂对照试验，以评估Depakote ER对躁狂症(150例10 - 17岁患者，其中76例使用Depakote ER)和偏头痛(304例12 - 17岁患者，其中231例使用Depakote ER)适应症的疗效。治疗偏头痛或躁狂症的疗效尚未确定。在小儿躁狂症对照研究中，最常见的药物相关不良反应(报告率>5%，是安慰剂的两倍)为恶心、上腹痛、嗜睡、氨升高、胃炎和皮疹。

其余5项试验为长期安全性研究。进行了两项为期六个月的儿科研究，以评估Depakote ER用于躁狂适应症的长期安全性(292例10至17岁的患者)。进行了两项为期12个月的儿科研究，以评估Depakote ER用于偏头痛指征的长期安全性(353例12至17岁的患者)。进行了一项为期12个月的研究，以评估Depakote喷雾胶囊在部分癫痫发作适应症中的安全性(169例3至10岁的患者)。

在这7项临床试验中，Depakote在儿科患者中的安全性和耐受性与成人患者相当不良反应]。

幼年动物毒理学

在对未成熟动物丙戊酸的研究中，在成年动物中未观察到的毒性作用包括视网膜发育不良在大鼠治疗期间新生儿期间(从出生后第4天开始)和大鼠肾毒性在新生期和幼年期(从出生后第14天开始)处理。这些发现的无效应剂量小于以mg/m²为基础的最大推荐人体剂量。

老年使用

没有65岁以上的患者被纳入双相躁狂症相关的双盲前瞻性临床试验。在583例患者的病例回顾研究中，72例患者(12%)年龄大于65岁。65岁以上的患者报告意外伤害、感染、疼痛、嗜睡和失眠的比例较高地震。停止丙戊酸偶尔与后两种事件有关。目前尚不清楚这些事件是否表明额外的风险，还是由于这些患者先前存在的医学疾病和伴随的药物使用。

一项对老年痴呆患者的研究显示药物相关性嗜睡和停止嗜睡[见]警告和注意事项]。这些患者应减少起始剂量，对于嗜睡过度的患者应考虑减少剂量或停药[见]剂量和给药方法]。

目前还没有足够的信息来确定丙戊酸预防65岁以上偏头痛患者的安全性和有效性。

老年患者(年龄范围:68至89岁)消除丙戊酸盐的能力已被证明比年轻人(年龄范围:22至26岁)要低[见]临床药理学]。

疾病的影响

肝脏疾病

肝脏疾病损害消除丙戊酸盐的能力[见黑框警告，禁忌症，警告和注意事项,临床药理学]。

过量

过量服用丙戊酸可能导致嗜睡，心传导阻滞，深度昏迷，和高钠血。有死亡报告;然而，患者在丙戊酸水平高达2120微克/毫升后恢复。

在药物过量的情况下，不与蛋白质结合的药物比例很高血液透析或串联血液透析加血液灌流可导致显著的药物去除。的好处胃灌洗或呕吐会随着摄入后的时间而变化。一般支持措施应特别注意维持足够的尿量。

烯丙羟吗啡酮据报道可以逆转丙戊酸过量对中枢神经系统的抑制作用。因为纳洛酮理论上也可以逆转丙戊酸的抗癫痫作用，所以在癫痫患者中应谨慎使用。

禁忌症

• 双戊酸钠内啡肽不应用于有肝病或肝功能不全的患者警告和注意事项]。
• 对于已知有线粒体疾病的患者，Depakote ER是禁忌的线粒体DNA聚合酶γ;例如，alpers - hutenlocher综合征)和怀疑患有polg相关疾病的两岁以下儿童[见]警告和注意事项]。
• 对于已知对该药过敏的患者，双戊酸钠ER是禁忌症警告和注意事项]。
• 双戊酸钠ER在已知尿素循环障碍的患者中禁用警告和注意事项]。
• 用于预防偏头痛:Depakote ER禁忌用于孕妇和未采取有效避孕措施的育龄妇女[见]警告和注意事项和特定人群使用]。

临床药理学

作用机制

双丙戊酸钠解离成丙戊酸离子胃肠道。丙戊酸发挥其治疗作用的机制尚未确定。有人认为它在癫痫中的活动与大脑中增加的γ-氨基丁酸(GABA)。

药效学

血浆浓度与临床反应之间的关系尚未得到很好的证明。其中一个影响因素是丙戊酸盐的非线性、浓度依赖性蛋白质结合，影响药物的清除率。因此，监测总血清丙戊酸盐可能不能提供一个可靠的指标生物活性丙戊酸钠的物种。

例如，由于丙戊酸的血浆蛋白结合是浓度依赖性的，游离分数从40微克/毫升时的约10%增加到130微克/毫升时的18.5%。在老年人、高脂血症患者和肝肾疾病患者中，游离分数高于预期。

癫痫

癫痫的治疗范围通常被认为是50至100微克/毫升的总丙戊酸，尽管一些患者可以控制较低或较高的血浆浓度。

躁狂

在急性躁狂症的安慰剂对照临床试验中，患者的最低血药浓度在85至125微克/毫升之间，以达到临床反应[见]剂量和给药方法]。

药物动力学

吸收和生物利用度

相对于静脉输注，餐后单次给药的Depakote ER片的绝对生物利用度约为90%。

当每日总剂量相等时，双丙戊酸钠缓释片的生物利用度低于双丙戊酸钠缓释片。在健康受试者(N=82)和癫痫患者(N=86)的5项多剂量研究中，在禁食和非禁食条件下给药时，每日一次的Depakote ER相对于给予BID、TID或QID的Depakote每日总剂量的平均生物利用度为89%。给药后中位时间至血浆丙戊酸盐浓度最大值(Cmax)范围为4 ~ 17小时。多次每日一次给药后，血浆丙戊酸盐浓度的峰谷波动比给予BID、TID或QID的常规双戊酸盐组低10-20%。

从Depakote到Depakote ER的转换

当双戊酸钠ER的剂量比双戊酸钠的总日剂量高8 - 20%时，两种制剂具有生物等效性。在两项随机交叉研究中，将每日多次剂量的Depakote与每日一次剂量的Depakote ER进行了8%至20%的比较。在这两项研究中，Depakote ER和Depakote方案在曲线下面积(AUC;衡量生物利用度的尺度)。此外，相对于Depakote ER方案，丙戊酸Cmax较低，Cmin较高或无差异(见表8)。

表8所示。当双戊酸ER剂量高出8 - 20%时，双戊酸ER片相对于双戊酸ER片的生物利用度

研究人群	方案	相对生物利用度
	Depakote ER和Depakote	AUC24	Cmax	Cmin
健康志愿者(N=35)	1,000和1,500毫克Depakote ER vs. 875和1,250毫克Depakote	1.059	0.882	1.173
癫痫患者同时服用酶诱导抗癫痫药物(N = 64)	1000到5000毫克双戊酸酯ER对比875到4250毫克双戊酸酯	1.008	0.899	1.022

同时使用抗癫痫药物(托吡酯、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英和拉莫三嗪)诱导细胞色素P450同功酶系统，在Depakote和Depakote ER之间转换时，没有显著改变丙戊酸的生物利用度。

分布

蛋白结合

丙戊酸的血浆蛋白结合是浓度依赖性的，游离分数从40 mcg/mL时的约10%增加到130 mcg/mL时的18.5%。在老年人、慢性肝病患者、肾功能损害患者和存在其他药物(如阿司匹林)的情况下，丙戊酸的蛋白质结合减少。相反，丙戊酸盐可能取代某些蛋白质结合的药物(如苯妥英、卡马西平、华法林和甲苯丁胺)[见]药物的相互作用有关丙戊酸与其他药物的药代动力学相互作用的更多详细信息]。

中枢神经系统分布

丙戊酸盐浓度脑脊髓液（脑脊液)血浆中约未结合的浓度(约占总浓度的10%)。

新陈代谢

丙戊酸盐几乎完全由肝脏代谢。在接受单药治疗的成人患者中，给药剂量的30-50%以葡萄糖醛酸盐缀合物的形式出现在尿液中。线粒体β氧化是另一个主要的代谢途径，通常占剂量的40%以上。通常，只有不到15-20%的剂量被其他氧化机制消除。不到3%的给药剂量不变地随尿液排出。

剂量与丙戊酸总浓度呈非线性关系;浓度不随剂量成比例增加，而是由于饱和血浆蛋白结合而在较小程度上增加。的动力学非结合药物的线性关系。

消除

总丙戊酸钠的平均血浆清除率和分布容积分别为0.56 L/hr/1.73 m²和11 L/1.73 m²。游离丙戊酸的平均血浆清除率和分布容积分别为4.6 L/hr/1.73 m²和92 L/1.73 m²。丙戊酸单药治疗的平均终末半衰期为口服剂量250 - 1000mg后9 - 16小时。

引用的估计主要适用于不服用影响肝代谢酶系统药物的患者。例如，服用酶诱导抗癫痫药物(卡马西平、苯妥英和苯巴比妥)的患者会更快地清除丙戊酸。由于丙戊酸清除率的这些变化，当引入或停用抗癫痫药物时，应加强对抗癫痫药物浓度的监测。

特定的人群

年龄的影响

儿科

在一项针对儿童和青少年的多剂量、非禁食、开放标签、多中心研究中，研究了Depakote ER给药后丙戊酸盐的药代动力学特征。双戊酸钠每日一次的剂量范围为250- 1750毫克。在儿童患者(10-17岁)中，每日给药Depakote ER产生的血浆VPA浓度-时间谱与在成人中观察到的相似。

上了年纪的

老年患者(年龄范围:68至89岁)消除丙戊酸盐的能力已被证明比年轻人(年龄范围:22至26岁)降低。内在净空降低39%;游离分数增加了44%。因此，老年人的初始剂量应减少[见剂量和给药方法]。

性的影响

男性和女性的体表面积调整的游离清除率没有差异(分别为4.8±0.17和4.7±0.07 L/hr / 1.73 m²)。

种族的影响

种族对丙戊酸酯动力学的影响尚未研究。

疾病的影响

肝脏疾病

肝病损害了丙戊酸的清除能力。在一项研究中，游离丙戊酸清除率降低了50%的7例患者肝硬化在4例急性肝炎患者中，与6例健康受试者相比，降低了16%。在那项研究中，丙戊酸的半衰期从12小时增加到18小时。肝病也与白蛋白浓度降低和丙戊酸未结合部分增加(2 - 2.6倍)有关。因此，监测总浓度可能会产生误导，因为肝病患者的游离浓度可能大幅升高，而总浓度可能看起来正常[见]黑框警告，禁忌症,警告和注意事项]。

肾脏疾病

据报道，肾功能衰竭患者丙戊酸的非结合清除率略有降低(27%)(肌酐清除率< 10 mL/分钟);然而，血液透析通常会使丙戊酸盐浓度降低约20%。因此，对于肾功能衰竭患者，似乎不需要调整剂量。这些患者的蛋白质结合显著减少;因此，监测总浓度可能会产生误导。

药物相互作用研究没有相互作用或可能临床上不重要的相互作用

抗酸药

一项涉及500 mg丙戊酸与常用抗酸剂(马洛酮、三索凝胶和替曲乐- 160 mEq剂量)共同给药的研究未显示对丙戊酸吸收程度有任何影响。

氯丙嗪

一项研究显示，对已经接受丙戊酸(BID 200 mg)治疗的精神分裂症患者给予氯丙嗪100 - 300 mg/天，丙戊酸谷底血浆水平增加15%。

氟哌啶醇

一项对已经接受丙戊酸(BID 200 mg)治疗的精神分裂症患者给予氟哌啶醇6 - 10mg /天的研究显示丙戊酸通过血浆水平没有显著变化。

西米替丁和雷尼替丁

西咪替丁和雷尼替丁不影响丙戊酸的清除率。

对乙酰氨基酚

丙戊酸对大鼠的药代动力学参数均无影响对乙酰氨基酚当它同时应用于三个癫痫患者时。

氯氮平

在精神病患者(n=11)中，丙戊酸盐与氯氮平合用时未观察到相互作用。

锂

丙戊酸钠(BID 500 mg)和碳酸锂(300 mg TID)对正常男性志愿者(n=16)的稳态动力学没有影响锂。

氯羟去甲安定

正常男性志愿者(n=9)同时服用丙戊酸酯(BID 500 mg)和劳拉西泮(BID 1 mg)，可使劳拉西泮的血浆清除率降低17%。

奥氮平

当奥氮平与丙戊酸同时使用时，不需要调整剂量。健康成人(n=10)同时服用丙戊酸盐(BID 500 mg)和奥氮平(5mg)，可使Cmax降低15%，奥氮平AUC降低35%。

口服避孕药类固醇

给药单剂量炔雌醇(50微克)/levonorgestrel(250微克)对6名服用丙戊酸酯(200毫克BID)治疗2个月的妇女没有发现任何药代动力学相互作用。

临床研究

躁狂

双丙戊酸钠缓释片(Depakote ER)治疗急性躁狂症的有效性部分是基于对双丙戊酸钠缓释片(Depakote)治疗这一适应症的有效性的研究。在一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、为期3周的多中心研究中证实了Depakote er的有效性。本研究旨在评价Depakote ER治疗的安全性和有效性双相I型障碍，躁狂或混合型，在成人中。有电流的成年男性和女性患者dsm - iv初步诊断为双相I型障碍，躁狂型或混合型，并因急性躁狂住院的TR纳入本研究。起始剂量为25 mg/kg/天，每日1次，第3天增加500 mg/天，然后调整至血浆丙戊酸盐浓度在85-125 mcg/mL范围内。观察病例的平均每日Depakote ER剂量分别为2,362 mg(范围:500-4,000)、2,874 mg(范围:1,500-4,500)、2,993 mg(范围:1,500-4,500)、3,181 mg(范围:1,500-5,000)和3,353 mg(范围:1,500-5,500)，分别为第1、5、10、15和21天。在第5、10、15和21天，丙戊酸盐的平均浓度分别为96.5 mcg/mL、102.1 mcg/mL、98.5 mcg/mL、89.5 mcg/mL。对患者进行躁狂评定量表(MRS;得分范围从0-52)。

在降低MRS总分方面，双帕科特ER明显优于安慰剂。

癫痫

在两项对照试验中，丙戊酸酯在降低单独或与其他癫痫类型相关的复杂部分性癫痫发作(CPS)发生率方面的疗效得到了证实。

在一项采用附加设计(辅助治疗)的多诊所安慰剂对照研究中，144名患者在8周的单药治疗期间每8周持续遭受8次或更多CPS，卡马西平或苯妥英剂量足以确保血浆浓度在“治疗范围”内，随机接受Depakote或安慰剂，除了原始抗癫痫药物(AED)。随机选取的患者将被随访16周。下表列出了调查结果。

表9:辅助治疗研究每8周CPS的中位发病率

附加治疗	患者人数	基线发病率	实验发病率
丙戊酸钠	75	16.0	8.9 *
安慰剂	69	14.5	11.5
在p≤0.05水平上，丙戊酸组比安慰剂组从基线的减少有统计学意义。

图1为患者比例(X轴)，其从基线减少的百分比复杂部分癫痫发作发生率至少与辅助治疗研究中Y轴显示的相同。正的百分比减少表示改善(即，癫痫发作频率减少)，而负的百分比减少表示恶化。因此，在这种类型的显示中，有效治疗的曲线移到了安慰剂曲线的左边。该图显示，与安慰剂相比，丙戊酸酯组患者达到任何特定水平改善的比例始终较高。例如，45%接受丙戊酸治疗的患者并发症降低≥50%部分癫痫发作与安慰剂组23%的患者相比。

图1

第二项研究评估了丙戊酸盐作为唯一的AED时降低CPS发生率的能力。该研究比较了随机分到高剂量组和低剂量组的患者中CPS的发生率。有资格进入本研究的随机比较阶段的患者只有:1)在8至12周的单药治疗期间，每4周持续经历2次或更多的CPS，并使用足够剂量的AED(即苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或普米酮)，2)他们在两周间隔内成功过渡到丙戊酸盐。进入随机阶段的患者随后被给予指定的目标剂量，逐渐减少其伴随的AED，并随访长达22周。然而，只有不到50%的随机患者完成了研究。在转换为Depakote单药治疗的患者中，低剂量组和高剂量组在单药治疗期间的平均丙戊酸总浓度分别为71和123 mcg/mL。

下表列出了所有随机的至少有过一次post-随机化评估。

表10:单药治疗研究每8周CPS的中位发病率

治疗	患者人数	基线发病率	随机相位发生率
高剂量丙戊酸盐	131	13.2	10.7 *
低剂量丙戊酸盐	134	14.2	13.8
*在p≤0.05水平上，高剂量组比低剂量组较基线的减少有统计学意义。

图2显示了患者的比例(X轴)，其复杂部分性癫痫发作率从基线下降的百分比至少与单药治疗研究中Y轴显示的百分比相同。正的百分比减少表示改善(即，癫痫发作频率减少)，而负的百分比减少表示恶化。因此，在这种类型的显示中，用于更有效治疗的曲线被移到用于较不有效治疗的曲线的左侧。该图显示，高剂量丙戊酸盐患者达到任何特定水平的降低的比例始终高于低剂量丙戊酸盐患者。例如，当从卡马西平、苯妥英、苯巴比妥或普里米酮单药治疗转向高剂量丙戊酸单药治疗时，63%的患者复杂部分性癫痫发作率没有变化或减少，而接受低剂量丙戊酸的患者中这一比例为54%。

图2

关于儿科研究的信息在第8节中提出。

偏头痛

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组临床试验的结果表明，Depakote ER在急性脑卒中中的有效性预防治疗偏头痛。这项试验招募了有或没有偏头痛病史的患者光环前三个月平均每月发生两次或两次以上。排除丛集性头痛或慢性每日头痛患者。有生育能力的妇女如果被认为采取了有效的避孕方法，就可以参加试验。

在4周基线期经历≥2次偏头痛的患者以1:1的比例随机分配到Depakote ER或安慰剂，治疗12周。患者开始的治疗剂量为每天500毫克，持续一周，然后增加到每天1000毫克，如果发生不耐受，可以在治疗的第二周将剂量永久减少到每天500毫克。114名接受Depakote er治疗的患者中有98名(86%)和110名接受安慰剂治疗的患者中有100名(91%)在治疗期间维持每日1000mg一次的剂量。与基线期相比，治疗期间4周偏头痛发生率的减少是评估治疗结果的基础。

患者(男性50例，女性187例)年龄从16岁到69岁，接受Depakote ER (N=122)或安慰剂(N=115)治疗。18岁以下4例，65岁以上3例。202例患者(每组101例)完成治疗期。Depakote ER组4周偏头痛发生率平均减少1.2，而基线平均值为4.4，安慰剂组为0.6，基线平均值为4.2。治疗差异有统计学意义(见图3)。

图3:4周偏头痛发生率的平均降低

参考文献

1.张建军，张建军，张建军，等。6岁时胎儿抗癫痫药物暴露和认知结局(NEAD研究):一项前瞻性观察研究。《柳叶刀》神经学2013;12(3): 244 - 252。

患者信息

丙戊酸钠呃
(双丙戊酸钠)缓释片，口服

丙戊酸钠
(双丙戊酸钠)缓释片，口服

DEPAKOTE喷雾胶囊
(depa - kote)(口服双丙戊酸钠缓释胶囊

关于DEPAKOTE，我应该知道的最重要的信息是什么?

在与医疗保健提供者交谈之前，不要停止Depakote。突然停止Depakote可能会导致严重的问题。癫痫患者突然停用癫痫药物会导致癫痫发作无法停止(癫痫持续状态)。

双磷酸盐会导致严重的副作用，包括:

1.严重肝损伤，可导致死亡，尤其是2岁以下儿童和线粒体疾病患者。这种严重肝损伤的风险更有可能发生在治疗的前6个月内。

如果您出现以下任何症状，请立即致电您的医疗保健提供者:

• 感到非常虚弱、疲倦或不舒服(不适）
• 脸上浮肿
• 不觉得饿
• 恶心或呕吐持续不退
• 腹泻
• 胃(腹部)右侧疼痛
• 尿色深
• 你的皮肤变黄或眼睛变白
• 癫痫患者癫痫发作失控

在某些情况下，即使停药，肝损伤仍会继续。您的医疗保健提供者将在使用DEPAKOTE治疗前和治疗期间对您的肝脏进行血液检查。

2.Depakote可能会伤害你未出生的宝宝。

• 如果你在怀孕期间因为任何疾病服用了双帕科特，你的宝宝就有可能出现严重的先天缺陷，影响大脑和大脑脊髓(如脊柱裂或神经管缺陷)。这些缺陷可能在第一个月就开始了，甚至在你知道自己怀孕之前。其他影响心脏、头部、手臂、腿和排尿口结构的出生缺陷(尿道)的底部阴茎也可能发生。听力下降或听力丧失也可能发生。
• 即使没有服用任何药物和没有其他危险因素的妇女所生的孩子也可能出现出生缺陷。
• 在怀孕前和怀孕早期服用叶酸补充剂可以降低生下患有糖尿病的婴儿的几率神经管缺损。
• 如果你在怀孕期间因任何疾病服用双巴可得，你的孩子可能会有低智商的风险，也可能有患自闭症或注意力缺陷/多动障碍的风险。
• 可能还有其他药物可以治疗你的病情，这些药物导致孩子出生缺陷、智商下降或其他疾病的几率较低。
• 孕妇不能服用Depakote来预防偏头痛。
• 所有育龄妇女(包括青春期开始的女孩)都应该与她们的医疗保健提供者讨论使用其他可能的治疗方法，而不是Depakote。如果决定使用Depakote，你应该采取有效的避孕措施。
• 如果您在服用Depakote期间怀孕，请立即告知您的医疗保健提供者。您和您的医疗保健提供者应决定是否在您怀孕期间继续服用Depakote。
• 怀孕注册表:如果您在服用Depakote期间怀孕，请与您的医疗保健提供者讨论在北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处注册。您可以通过拨打免费电话1-888-233-2334或访问网站http://www.aedpregnancyregistry.org/进行注册。该登记处的目的是收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息。

3.胰腺肿胀(炎症)和出血(出血)可能导致死亡。

如果出现以下任何症状，请立即致电您的医疗保健提供者:

• 严重的胃痛，你可能还会感到背部疼痛
• 恶心或呕吐持续不退
• 不觉得饿

4.像其他抗癫痫药物一样，Depakote可能会引起极少数人的自杀念头或行为，大约500人中有1人。

如果你有任何这些症状，特别是如果它们是新的，更严重的，或让你担心的，立即打电话给医疗保健提供者:

• 关于自杀或死亡的想法
• 企图自杀
• 新的或更严重的抑郁症
• 新的或更严重的焦虑
• 感到焦躁不安
• 恐慌症
• 睡眠困难(失眠)
• 新的或更严重的易怒
• 好斗的表现出侵略性、生气或暴力的
• 冲动行事危险
• 活动和说话的急剧增加(狂躁)
• 其他不寻常的行为或情绪变化

我如何观察自杀想法和行为的早期症状?

• 注意任何变化，尤其是情绪、行为、思想或感觉的突然变化。
• 请按照计划与您的医疗保健提供者进行所有后续访问。

如有需要，在两次就诊之间打电话给您的医疗保健提供者，特别是如果您担心症状。

自杀的想法或行为可能是由药物以外的因素引起的。如果你有自杀的想法或行为，你的医疗保健提供者可能会检查其他原因。

什么是德巴科特?

Depakote ER片、Depakote缓释片、Depakote喷雾胶囊均为处方药:

• 单独或与其他药物一起治疗:
  • 成人和10岁及以上儿童的复杂部分性癫痫发作
  • 简单和复杂的失神发作
• 与其他药物治疗:
  • 包括失神发作在内的多种发作类型的患者

Depakote ER片剂和Depakote缓释片也用于预防偏头痛。

双戊酸钠ER片也用于治疗伴有或不伴有精神病性特征的双相情感障碍的急性躁狂或混合性发作。

双白钙缓释片也用于治疗双相情感障碍相关的躁狂发作。

如果您:

• 肝脏有问题。
• 患有或认为自己患有由线粒体疾病(如阿尔珀斯-胡滕洛赫综合征)引起的遗传性肝脏问题。
• 对双丙戊酸钠，丙戊酸，丙戊酸钠，或双丙戊酸钠中的任何成分过敏。请参阅本用药指南的末尾，了解Depakote的完整成分列表。
• 有遗传问题吗尿素循环紊乱。
• 服用此药是为了预防偏头痛，并且孕妇或可能因为没有采取有效的避孕措施而怀孕。

在服用Depakote之前，告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括您是否:

• 有或曾经有肝脏问题。
• 患有或认为自己患有由线粒体疾病(如阿尔珀斯-胡滕洛赫综合征)引起的遗传性肝脏问题。
• 喝酒。
• 有或曾经有过抑郁、自杀想法或行为、情绪异常变化或自残的想法
• 都是男性，打算要个孩子。DEPAKOTE可能会导致生育问题，这可能会影响你生孩子的能力。如果这对你来说是一个问题，请咨询你的医疗保健提供者。
• 怀孕或可能怀孕。DEPAKOTE可能会伤害你未出生的宝宝。看到“2。Depakote可能会伤害你未出生的宝宝”。
• 是母乳喂养。Depakote可以进入母乳，可能会伤害你的宝宝。如果你服用Depakote，和你的医疗保健提供者谈谈最好的喂养方式。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

DEPAKOTE可能会影响其他药物的作用方式，而其他药物也可能影响DEPAKOTE的作用方式。与其他药物一起使用DEPAKOTE可能会导致严重的副作用。在未与您的医疗保健提供者交谈之前，不要开始或停止使用其他药物。

特别是告诉你的医疗保健提供者，如果你服用:

• 影响肝脏分解其他药物的药物(如苯妥英、卡马西平、非胺酸酯、苯巴比妥、普里米酮、利福平)
• 阿司匹林，碳青霉烯类抗生素，或者雌激素含激素避孕药
• 甲氨蝶呤
• 托吡酯
• 大麻二酚

如果您不确定，您可以向您的医疗保健提供者或药剂师索取这些药物的清单。

了解你服用的药物。保留一个清单，并在每次获得新药时向您的医疗保健提供者和药剂师出示。

我该如何服用Depakote?

• Depakote有不同的剂型。
• 完全按照你的医疗保健提供者告诉你的方式服用Depakote。你的医疗保健提供者会告诉你服用多少Depakote以及何时服用。
• 如果需要，您的医疗保健提供者可能会更改您的剂量。
• 在未与您的医疗保健提供者交谈之前，不要改变您的Depakote剂量。
• 在没有与您的医疗保健提供者交谈之前，不要停止服用Depakote。突然停止Depakote可能会导致严重的问题。
• 德帕科特ER片或德帕科特缓释片整片吞下。不要压碎或咀嚼。如果你不能吞下Depakote ER片剂或Depakote缓释片，请告诉你的医疗保健提供者。你可能需要另一种药。
• Depakote Sprinkle胶囊可以整个吞下，也可以打开胶囊，将内容物混合到少量软食品中，如苹果酱或布丁。有关如何使用Depakote喷雾胶囊的详细说明，请参阅本药物指南附带的使用说明。
• 如果你错过了一剂双帕柯特ER片或双帕柯特缓释片，记得要尽快服用，除非差不多是下一次服药的时间了。在你的正常时间服用下一剂。不要同时服用2剂。
• 如果你服用了太多的DEPAKOTE，立即打电话给你的医疗保健提供者或中毒控制中心。

服用Depakote时应该避免什么?

• 不服用Depakote时饮酒。Depakote和酒精会相互影响，导致嗜睡和头晕等副作用。
• 在你了解Depakote对你的影响之前，不要开车、操作危险的机器或做危险的活动。Depakote会减缓你的思维和运动能力，并可能影响你的视力。

Depakote可能有哪些副作用?

如果您有下列任何症状，请立即致电您的医疗保健提供者。您的医疗保健提供者可能会在您使用DEPAKOTE治疗之前和期间对您进行额外的检查。如果您有某些副作用，您的医疗保健提供者可能会减少您的剂量，暂时停止或永久停止治疗。

双磷酸盐会导致严重的副作用，包括:

• 看到“关于德巴科特，我应该知道的最重要的消息是什么?”
• 出血的问题。如果您有任何出血症状，请致电您的医疗保健提供者，包括:
  • 皮肤上出现瘀伤或红色或紫色斑点
  • 吐血或呕吐物看起来像咖啡理由
  • 口鼻出血
  • 便血或黑便(看起来像柏油)
  • 咳血或血凝块
  • 关节疼痛和肿胀
• 血液中氨含量增加。高氨水平会严重影响你的精神活动，降低你的警觉性，使你感到疲倦，或引起呕吐(脑病)。当DEPAKOTE单独服用或与托吡酯一起服用时，就会发生这种情况。如果你有任何这些症状，打电话给你的卫生保健提供者。
• 体温过低。在使用DEPAKOTE治疗期间，你的体温可能会下降到95华氏度以下。如果您有以下任何症状，请致电您的医疗保健提供者:
  • 感觉累了
  • 睡意
  • 混乱
  • 昏迷
  • 记忆丧失
  • 瑟瑟发抖
• 严重的多器官反应。用DEPAKOTE治疗可能引起严重的多器官反应，可能危及生命或导致死亡。如果出现严重皮肤反应的任何症状，请停止服用DEPAKOTE，并立即联系您的医疗保健提供者或寻求医疗帮助:
  • 发热
  • 皮肤起泡和脱皮
  • 皮疹
  • 淋巴结肿大
  • 荨麻疹
  • 面部、眼睛、嘴唇、舌头或喉咙肿胀
  • 嘴里的疮，
  • 吞咽或呼吸困难
• 老年人的嗜睡或困倦。这种极度的困倦可能会导致你比平时吃得或喝得少。如果你不能像往常一样吃或喝，告诉你的医疗保健提供者。您的医疗保健提供者可能会开始使用较低剂量的Depakote。
• 大便中有药物残留。告诉你的医疗保健提供者，如果你有或认为你可能有药物残留在你的粪便。

DEPAKOTE的常见副作用包括:

• 头疼
• 食欲不振
• 弱点
• 减肥
• 睡意
• 增加食欲
• 头晕
• 体重增加
• 震动
• 恶心/呕吐
• 行走困难或协调问题
• 胃疼
• 耳鸣
• 腹泻
• 视力模糊
• 便秘
• 复视
• 支气管炎
• 不寻常的眼球运动
• 流感样症状
• 脱发(脱发）
• 感染
• 手臂或腿肿胀

这些还不是Depakote可能产生的全部副作用。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA1088向FDA报告副作用。

我应该如何储存Depakote?

• 储存Depakote ER片剂在室温68°F至77°F(20°C至25°C)。
• 储存Depakote缓释片低于86°F(30°C)。
• 储存Depakote洒胶囊低于77°F(25°C)。

将Depakote和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于安全有效使用Depakote的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用Depakote。不要给其他人服用Depakote，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。

您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关Depakote的信息，这些信息是为健康专业人员编写的。

Depakote的原料是什么?

活性成分:双丙戊酸钠

活性成分:

• 双巴科特ER片:FD&C蓝1号，羟丙纤维素，乳糖，微晶纤维素，聚乙二醇，钾山梨酸，丙二醇，硅二氧化钛，二氧化钛和三乙酸乙酯。500毫克片剂还含有氧化铁和葡聚糖。
• 双巴科特缓释片:纤维素聚合物、二乙酰化单甘油酯、聚维酮、预糊化淀粉(含玉米淀粉)、硅凝胶，滑石粉，二氧化钛，和香草醛。
  • 单片还含有:
    • 125mg片剂:FD&C蓝1号和FD&C红40号，
    • 250毫克片剂:FD&C黄6号和氧化铁，
    • 片剂500毫克:D&C红30号，FD&C蓝2号，还有氧化铁。

Depakote喷雾胶囊:纤维素聚合物，D&C红28号，FD&C蓝1号明胶，氧化铁，硬脂酸镁，硅胶，二氧化钛和柠檬酸三乙酯。

使用说明

DEPAKOTE®喷雾胶囊
(depa - kote)(口服双丙戊酸钠缓释胶囊

在第一次服用DEPAKOTE喷雾胶囊之前，以及每次重新服用DEPAKOTE喷雾胶囊之前，请阅读药物指南和本使用说明，了解您需要了解的最重要信息。这些信息不能代替您与您的医疗保健提供者谈论您的医疗或状况。

重要的信息

完全按照您的医疗保健提供者告诉您的方式服用DEPAKOTE喷雾胶囊。您的医疗保健提供者会告诉您服用多少DEPAKOTE以及何时服用。

• 不在没有咨询医生的情况下改变DEPAKOTE喷雾胶囊的剂量。
• DEPAKOTE喷雾胶囊可以整个吞下，也可以打开DEPAKOTE喷雾胶囊并将其内容物混合到软食品中，如苹果酱或布丁。这些糖屑是无味的。
• 与软食混合后立即服用。不要咀嚼DEPAKOTE喷雾胶囊和食物混合物。不要储存混合物以备将来使用。每次服用前，将DEPAKOTE喷雾胶囊与软性食物混合。
• 如果您有任何疑问，请联系您的医疗保健提供者或药剂师。遵守所有与医疗保健提供者的预约。

供应所需:

• DEPAKOTE喷雾胶囊
• 软的食物，如苹果酱或布丁
• 茶匙
• 小杯子或小碗
• 水

DEPAKOTE胶囊与软性食物一起制备和服用:

1. 将一茶匙软性食物放入一个小杯子或碗中。
2. 握住DEPAKOTE喷雾胶囊，使标有“This end up”的末端直立，胶囊上的箭头指向上方。DEPAKOTE喷雾胶囊是超大的，以防止溢出内容物，但要小心处理。
3. 将DEPAKOTE喷雾胶囊小心地放在装有软食的杯子或碗上。轻轻扭转胶囊的顶部，将顶部与底部分开。如果任何DEPAKOTE喷雾胶囊的内容物溢出杯子或碗外，重新开始一个新的胶囊和一个新的杯子或碗的软食物。
4. 将DEPAKOTE Sprinkle Capsule的内容物倒入软食中，并用茶匙搅拌到软食中。
5. 立即吞下DEPAKOTE喷雾胶囊和食物混合物。不要咀嚼。在服用DEPAKOTE喷雾胶囊和食物混合物后立即喝水将有助于确保所有DEPAKOTE喷雾被吞下。

储存DEPAKOTE喷雾胶囊

• 储存DEPAKOTE喷雾胶囊低于77°F(25°C)。

将DEPAKOTE喷雾胶囊和所有药物放在儿童接触不到的地方。

本使用说明已获美国食品和药物管理局批准。