Depacon

描述

Depacon(丙戊酸钠)是丙戊酸的钠盐，命名为二十丙戊酸钠。丙戊酸钠的结构如下:

丙戊酸钠的分子量是166.2。它本质上是一种白色无味的结晶性潮解粉末。

Depacon溶液为5ml单剂量小瓶，可用于静脉注射。每毫升含有丙戊酸钠相当于100毫克丙戊酸，依地酸二钠0.40毫克，注射用水至体积。pH值用氢氧化钠和/或盐酸调节到7.6。溶液清澈无色。

迹象

癫痫

在下列情况下，对于口服丙戊酸酯产品暂时不可行的患者，Depacon可作为静脉注射的替代药物:

Depacon适用于单独发生或与其他类型癫痫发作相关的复杂部分性癫痫患者的单药治疗和辅助治疗。Depacon也适用于单纯和复杂失神性癫痫患者的单独和辅助治疗，以及包括失神性癫痫在内的多种癫痫类型患者的辅助治疗。

单纯性缺失被定义为非常短暂的感觉模糊或意识丧失，伴有某些广泛性癫痫放电，无其他可检测的临床体征。复杂缺席是指其他迹象同时出现时使用的术语。

看到警告和注意事项关于致命性肝功能障碍的陈述。

重要的限制

由于丙戊酸钠有可能导致胎儿智商下降、神经发育障碍、神经管缺陷和其他主要先天性畸形，这些可能发生在妊娠早期，因此丙戊酸钠不应用于治疗怀孕或计划怀孕的癫痫或双相情感障碍妇女，除非其他药物不能提供足够的症状控制或其他不可接受的情况。有生育能力的妇女不应使用丙戊酸盐，除非其他药物不能提供足够的症状控制或在其他方面是不可接受的警告和注意事项，特定人群使用,患者信息]。

对于偏头痛的预防，丙戊酸禁忌用于孕妇和未使用有效避孕措施的育龄妇女禁忌症]。

剂量和给药方法

癫痫

迪帕康仅用于静脉注射。

使用Depacon超过14天的时间没有研究。在临床可行的情况下，患者应尽快改用口服丙戊酸盐产品。

尽管血浆浓度监测和剂量调整可能是必要的，但Depacon应以与口服产品相同的频率输液60分钟(但不超过20mg /min)。

在一项临床安全性研究中，约90例血浆丙戊酸水平不可测的癫痫患者在5-10分钟(1.5-3.0 mg/kg/min)内单次输注Depacon(最高15 mg/kg，平均剂量1184 mg)。病人通常能很好地忍受更快的输注不良反应]。本研究的目的不是评估这些方案的有效性。快速输注的药代动力学见临床药理学。

初次接触丙戊酸盐

以下剂量建议是从使用口服双丙戊酸钠产品的研究中获得的。

复杂部分性癫痫发作

成人及10岁以上儿童不宜观看。

单药治疗(初始治疗)

Depacon作为初始治疗还没有系统的研究。患者应以10 - 15mg /kg/天的剂量开始治疗。剂量应增加5 ~ 10mg /kg/周，以达到最佳临床疗效。通常，最佳临床反应是在日剂量低于60mg /kg/天时实现的。如果没有达到满意的临床反应，应测量血浆水平，以确定它们是否在通常接受的治疗范围内(50至100微克/毫升)。对于丙戊酸钠在超过60mg /kg/天的剂量下使用的安全性，没有建议。

当丙戊酸总谷血药浓度在女性110微克/毫升以上，男性135微克/毫升以上时，血小板减少的可能性显著增加。高剂量改善癫痫发作控制的益处应与更大不良反应发生率的可能性进行权衡。

转为单一疗法

患者应以10 - 15mg /kg/天的剂量开始治疗。剂量应增加5 ~ 10mg /kg/周，以达到最佳临床疗效。通常，最佳临床反应是在日剂量低于60mg /kg/天时实现的。如果没有达到满意的临床反应，应测量血浆水平，以确定它们是否在通常接受的治疗范围内(50-100微克/毫升)。对于丙戊酸钠在超过60mg /kg/天的剂量下使用的安全性，没有建议。同时服用抗癫痫药物(AED)的剂量通常每2周减少约25%。减量可在Depacon治疗开始时开始，如果担心减量时可能发生癫痫发作，则可推迟1至2周。同时停用AED的速度和时间变化很大，在此期间应密切监测患者癫痫发作频率的增加。

辅助治疗

Depacon可以以10至15mg /kg/天的剂量添加到患者的方案中。剂量可增加5 ~ 10mg /kg/周，以达到最佳临床疗效。通常，最佳临床反应是在日剂量低于60mg /kg/天时实现的。如果没有达到满意的临床反应，应测量血浆水平，以确定它们是否在通常接受的治疗范围内(50至100微克/毫升)。对于丙戊酸钠在超过60mg /kg/天的剂量下使用的安全性，没有建议。如果每日总剂量超过250毫克，应分次服用。

在一项复杂部分性癫痫的辅助治疗研究中，患者除了丙戊酸盐外还接受卡马西平或苯妥英，不需要调整卡马西平或苯妥英的剂量[见]临床研究]。然而，由于丙戊酸盐可能与这些药物或其他同时使用的aed药物以及其他药物相互作用，建议在治疗早期定期测定伴随使用的aed药物的血药浓度[见]药物的相互作用]。

简单和复杂的失神发作

推荐初始剂量为15mg /kg/天，每隔一周增加5 - 10mg /kg/天，直至癫痫发作得到控制或副作用阻止进一步增加剂量。最大推荐剂量为60mg /kg/天。如果每日总剂量超过250毫克，应分次服用。

日剂量、血清浓度和治疗效果之间尚未建立良好的相关性。然而，大多数失神性癫痫患者的治疗性丙戊酸血清浓度被认为在50至100微克/毫升之间。有些患者可控制较低或较高的血清浓度临床药理学]。

当地帕康剂量增加时，苯巴比妥和/或苯妥英的血药浓度可能受到影响[见]药物的相互作用]。

为预防癫痫发作而服用抗癫痫药物的患者不应突然停用抗癫痫药物，因为抗癫痫药物极有可能诱发癫痫持续状态并伴有缺氧和生命威胁。

替代疗法

当从口服丙戊酸产品转换时，Depacon的总日剂量应等于口服丙戊酸产品的总日剂量[见]临床药理学]，并应以与口服产品相同的频率输液60分钟(但不超过20mg /min)，尽管可能需要进行血浆浓度监测和剂量调整。接受剂量接近最大推荐日剂量60mg /kg/天的患者，特别是未接受酶诱导药物的患者，应更密切地监测。如果每日总剂量超过250毫克，则应分两次给药。在接受Depacon作为替代疗法的患者中，没有更快输注的经验。然而，在稳定状态下，Depacon和口服丙戊酸盐产品(Depakote)之间的等效性仅在每6小时的方案中进行评估。当Depacon的使用频率较低(即每天两次或三次)时，其谷底水平是否会低于通过相同方案给予口服剂型的水平，目前尚不清楚。因此，当Depacon每天给药两次或三次时，可能需要密切监测谷血浆水平。

一般给药建议

老年患者的用药

由于游离丙戊酸清除率降低，老年人可能对嗜睡更敏感，因此应减少这些患者的起始剂量。应缓慢增加剂量，并定期监测液体和营养摄入、脱水、嗜睡和其他不良反应。对于食物或液体摄入量减少和嗜睡过度的患者，应考虑减少丙戊酸的剂量或停药。最终治疗剂量应在耐受性和临床反应的基础上确定[见]警告和注意事项，特定人群使用,临床药理学]。

剂量相关的不良反应

不良反应的频率(特别是肝酶升高和血小板减少)可能与剂量有关。当丙戊酸总浓度≥110微克/毫升(女性)或≥135微克/毫升(男性)时，血小板减少的可能性明显增加[见]警告和注意事项]。高剂量提高治疗效果的益处应与不良反应发生率增加的可能性进行权衡。

政府

快速输注Depacon与不良反应的增加有关。在癫痫患者中，输注时间小于60分钟或输注速率> 20mg /min的经验有限[见]不良反应]。

如上所述，Depacon应静脉滴注60分钟。应用至少50ml的相容稀释剂稀释。任何未使用的小瓶内容物都应丢弃。

在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查非注射药物是否有颗粒物质和变色。

兼容性和稳定性

在控制室温15-30°C(59-86°F)下，将Depacon储存在玻璃或聚氯乙烯(PVC)袋中，在以下非注射溶液中至少24小时具有物理相容性和化学稳定性。

• 葡萄糖(5%)注射液
• 氯化钠注射液(0.9%
• 乳酸林格氏注射液

服用鲁非胺患者的剂量

在服用丙戊酸之前稳定服用鲁非胺的患者应开始低剂量的丙戊酸治疗，并滴定至临床有效剂量[见]药物的相互作用]。

如何提供

剂型及剂量

Depacon(丙戊酸钠注射液)，相当于每毫升100毫克丙戊酸，是一种透明的无色溶液，装在5毫升单剂量小瓶中，装在10小瓶的托盘中。

推荐的存储

将小瓶保存在室温控制的15-30°C(59-86°F)。没有添加任何防腐剂。容器未使用的部分应丢弃。

储存和处理

地帕康(丙戊酸钠注射液)，相当于每毫升100毫克丙戊酸，是一种无色透明溶液，装在5毫升单剂量小瓶中，每瓶装10小瓶(国防委员会0074-1564-10)。

推荐的存储

将小瓶保存在室温控制的15-30°C(59-86°F)。没有添加任何防腐剂。容器未使用的部分应丢弃。

由Hospira公司制造。Lake Forest, IL 60045 USA。修订日期:2020年5月

副作用

以下严重不良反应在下文和标签的其他地方有描述:

• 肝功能衰竭[见警告和注意事项］
• 出生缺陷[参见警告和注意事项］
• 智商下降在子宫内暴露(见警告和注意事项］
• 胰腺炎(见警告和注意事项］
• 高氨血症脑病[见]警告和注意事项］
• 出血和其他造血功能紊乱[见警告和注意事项］
• 体温过低(见警告和注意事项］
• 伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)/多器官过敏反应[见]警告和注意事项］
• 老年人嗜睡[见警告和注意事项］

由于临床研究是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床研究中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

使用Depacon可能导致的不良反应包括所有与口服丙戊酸盐相关的不良反应。以下具体描述了使用Depacon的经验。在涉及111名健康成年男性志愿者和352名癫痫患者的临床试验中，Depacon的耐受性普遍良好，剂量为125至6,000毫克(每日总剂量)。由于不良反应，总共有2%的患者停止使用Depacon治疗。导致停药的最常见不良反应为恶心/呕吐和淀粉酶升高各2例。导致停药的其他不良反应有幻觉、肺炎、头痛、注射部位反应和步态异常。眩晕和注射部位疼痛在100mg /min注射速率下比在33mg /min注射速率下更常见。在200 mg/min剂量下，眩晕和味觉变态的发生频率高于100 mg/min剂量。所研究的最大输注速率为200mg /min。

Depacon临床试验中至少0.5%的受试者/患者报告的不良反应汇总于表1。

表1。德帕康研究中的不良反应报告

人体系统/反应	N = 463 ％
整体身体
头疼	4.3
注射部位疼痛	2.6
注射部位反应	2.4
胸部疼痛	1.7
疼痛(不明)	1.3
注射部位炎症	0.6
心血管
血管舒张	0.9
皮肤病学的
出汗	0.9
消化系统
恶心想吐	3.2
呕吐	1.3
腹部疼痛	1.1
腹泻	0.9
神经系统
头晕	5.2
嗜眠症	1.7
兴奋	0.9
紧张	0.9
感觉异常	0.9
感觉减退	0.6
地震	0.6
呼吸
咽炎	0.6
特殊的感觉
品味曲解	1.9

在另一项临床安全试验中，112名患者癫痫在5 ~ 10分钟内(1.5 ~ 3.0 mg/kg/min)输注Depacon(最高15mg /kg)。常见不良反应(> 2%)为嗜眠症(10.7%)，头晕(7.1%)，感觉异常(7.1%),衰弱(7.1%)、恶心(6.3%)和头痛(2.7%)。虽然这些不良反应的发生率普遍高于表1(包括标准的、慢得多的输注速率)，例如嗜睡(1.7%)、头晕(5.2%)、感觉异常(0.9%)、乏力(0%)、恶心(3.2%)和头痛(4.3%)，但由于患者群体和研究设计的差异，不能直接比较两个队列中不良反应的发生率。

氨静脉注射丙戊酸后的高氨血症水平尚未系统研究，因此无法估计静脉注射Depacon后高氨血症的发生率。Hyperammonemia与脑病已报道2例患者在输注Depacon后出现。

癫痫

下一节中描述的数据是使用双丙戊酸钠片获得的。

根据一项辅助治疗复杂部分性癫痫的安慰剂对照试验，双丙戊酸钠(Depakote)通常耐受性良好，大多数不良反应的严重程度被评定为轻度至中度。不耐受是depakote治疗患者停药的主要原因(6%)，而安慰剂治疗患者停药的比例为1%。

表2列出了在辅助治疗复杂部分性癫痫的安慰剂对照试验中，≥5%的depakote治疗患者报告的治疗中出现的不良反应，其发生率高于安慰剂组。由于患者同时接受其他抗癫痫药物治疗，因此在大多数情况下，无法确定以下不良反应是否可归因于Depakote单独或Depakote与其他抗癫痫药物联合使用。

表2。在辅助治疗复杂部分性癫痫的安慰剂对照试验中，使用双乙酰白钙治疗的患者报告的不良反应≥5%

人体系统/反应	丙戊酸钠 (n = 77) ％	安慰剂 (n = 70) ％
整体身体
头疼	31	21
衰弱	27	7
发热	6	4
消化系统
恶心想吐	48	14
呕吐	27	7
腹部疼痛	23	6
腹泻	13	6
厌食症	12	0
消化不良	8	4
便秘	5	1
神经系统
嗜眠症	27	11
地震	25	6
头晕	25	13
复视	16	9
弱视/视力模糊	12	9
共济失调	8	1
眼球震颤	8	1
情绪不稳	6	4
思想不正常	6	0
失忆	5	1
呼吸系统
流感综合征	12	9
感染	12	6
支气管炎	5	1
鼻炎	5	4
其他
脱发	6	1
减肥	6	0

表3列出了在Depakote单药治疗复杂部分性癫痫的对照试验中，高剂量丙戊酸组≥5%的患者报告的治疗中出现的不良反应，其发生率高于低剂量组。由于在试验的第一部分，患者正在滴定另一种抗癫痫药物，因此在许多情况下，不可能确定下列不良反应是否可归因于Depakote单独，或丙戊酸盐和其他抗癫痫药物的组合。

表3。丙戊酸单药治疗复杂部分性癫痫的对照试验中，高剂量组不良反应发生率≥5%¹

人体系统/反应	高剂量 (n = 131) ％	低剂量 (n = 134) ％
整体身体
衰弱	21	10
消化系统
恶心想吐	34	26
腹泻	23	19
呕吐	23	15
腹部疼痛	12	9
厌食症	11	4
消化不良	11	10
贫血性/淋巴系统
血小板减少症	24	1
瘀斑	5	4
代谢和营养
体重增加	9	4
外周水肿	8	3.
神经系统
地震	57	19
嗜眠症	30.	18
头晕	18	13
失眠	15	9
紧张	11	7
失忆	7	4
眼球震颤	7	1
抑郁症	5	4
呼吸系统
感染	20.	13
咽炎	8	2
呼吸困难	5	1
皮肤和附属物
脱发	24	13
特殊的感觉
弱视/视力模糊	8	4
耳鸣	7	1
1头痛是唯一在高剂量组≥5%患者中发生的不良反应，在低剂量组发生率相等或更高。

在358例复杂部分性癫痫发作的对照试验中，丙戊酸治疗的患者报告了以下额外的不良反应大于1%但小于5%:

身体整体:背部疼痛胸痛;不适。

心血管系统:心动过速，高血压,心悸。

消化系统:增加食欲,肠胃气胀，吐血，打嗝，胰腺炎，牙周脓肿。

血液和淋巴系统:瘀斑。

代谢和营养紊乱:血清谷增加,血糖增加了。

肌肉骨骼系统:肌痛，抽搐，关节痛、腿抽筋、肌无力。

神经系统:焦虑、困惑、不正常步态感觉异常,高渗性不协调，不正常梦想，人格障碍。

呼吸系统:鼻窦炎咳嗽加重;肺炎，鼻出血。

皮肤及附属物:皮疹,瘙痒皮肤干燥。

特殊的感觉:味觉变态，视力异常，耳聋，中耳炎。

泌尿生殖系统:尿失禁，阴道炎痛经,闭经尿频。

躁狂

尽管Depacon治疗的安全性和有效性尚未得到评价躁狂与…相关的情节双相情感障碍在双丙戊酸钠双丙戊酸钠片的两项安慰剂对照临床试验中，有1%或更多的患者报告了以下未列出的不良反应。

身体整体:发冷、颈部疼痛颈部僵硬。

心血管系统:低血压，体位性低血压，血管舒张。

消化系统:大便失禁，肠胃炎，舌炎。

肌肉骨骼系统:关节。

神经系统:搅动紧张性精神症的反应，运动不足，反射增强，迟发性运动障碍，眩晕。

皮肤及附属物:疖病、斑疹、皮脂溢。

特殊的感觉:结膜炎、眼干、眼痛。

泌尿生殖:排尿困难。

偏头痛

尽管Depacon尚未在临床试验中进行安全性和有效性评估预防治疗偏头痛在双丙戊酸钠片的两项安慰剂对照临床试验中，1%或更多的患者报告了上述未列出的以下不良反应。

身体整体:脸水肿。

消化系统:口干性口炎。

泌尿生殖系统:膀胱炎，子宫出血和阴道出血。

上市后经验

在批准后使用Depakote期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

皮肤:发质改变，发色改变，光敏性，多形性红斑，中毒性表皮坏死松解指甲和甲床疾病，以及史蒂文斯—约翰逊综合征。

精神:情绪沮丧,精神病攻击性，精神运动性多动、敌意、注意力障碍、学习障碍和行为恶化。

神经系统:矛盾的痉挛，帕金森症

有几例急性或亚急性认知与丙戊酸治疗相关的影像学表现为脑假性萎缩的衰退和行为改变(冷漠或易怒);认知/行为改变和脑假性萎缩在丙戊酸停药后部分或完全逆转。

有急性或亚急性脑病的报告，在没有升高的氨水平，升高的丙戊酸水平，或神经影像学改变。丙戊酸停药后脑病部分或完全逆转。

肌肉骨骼:骨折,减少骨密度，骨量减少，骨质疏松症和软弱。

血液:相对淋巴球增多、巨噬细胞增多症、白细胞减少症;贫血包括macrocytic有或没有叶酸不足之处,骨髓抑制,全血细胞减少症，再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症急性间断性卟啉症。

内分泌:不规则的月经,继发性闭经雄激素过多症,多毛症、高睾酮水平，隆胸，乳溢，腮腺肿胀，多囊卵巢疾病，肉毒碱浓度降低，低钠血症，高血糖症，和ADH分泌不当。

范可尼综合症主要发生在儿童身上的报道很少。

新陈代谢和营养:体重增加。

生殖:无精,精子缺乏,减少了精子计数，精子活力下降，男性不孕不育精子异常形态。

泌尿生殖器的:尿床和尿路感染。

特殊的感觉:听力损失。

其他:过敏反应,速发型过敏反应，发育迟缓骨痛;心动过缓,皮肤的血管炎。

药物的相互作用

联合用药对丙戊酸清除的影响

影响肝酶表达水平的药物，特别是那些提高葡萄糖醛基转移酶水平的药物(如利托那韦)，可能会增加丙戊酸的清除率。例如，苯妥英、卡马西平和苯巴比妥(或普米酮)可使丙戊酸的清除率加倍。因此，与接受抗癫痫药物联合治疗的患者相比，接受单一治疗的患者通常具有更长的半衰期和更高的浓度。

相反，作为细胞色素P450同工酶抑制剂的药物，例如抗抑郁药，可能对丙戊酸清除率影响不大，因为与葡萄糖醛酸化和β -氧化相比，细胞色素P450微粒体介导的氧化是一种相对次要的次级代谢途径。

由于丙戊酸清除率的这些变化，无论何时引入或停用酶诱导药物，都应增加对丙戊酸和伴随药物浓度的监测。

以下列表提供了几种常用处方药对丙戊酸药代动力学的潜在影响的信息。这个列表并不详尽，也不可能详尽，因为新的相互作用不断被报道出来。

已观察到具有潜在重要相互作用的药物

阿斯匹林

联合服用阿司匹林的研究退热的儿科患者(n = 6)服用丙戊酸钠(11 ~ 16 mg/kg)，发现蛋白质结合减少，并抑制新陈代谢丙戊酸钠。与单独服用丙戊酸相比，服用阿司匹林时游离丙戊酸的比例增加了4倍。由2- e -丙戊酸、3- oh丙戊酸和3-酮丙戊酸组成的β-氧化途径从丙戊酸单独排泄的总代谢物的25%下降到阿司匹林存在时的8.3%。如果丙戊酸盐和阿司匹林同时服用，应注意。

碳青霉烯抗生素

据报道，在接受碳青霉烯类抗生素(例如厄他培南，亚胺培南，美罗培南，这不是一个完整的清单)的患者中，血清丙戊酸浓度在临床上显著降低，并可能导致丧失癫痫发作控制。这种相互作用的机制尚不清楚。开始碳青霉烯类药物治疗后，应经常监测血清丙戊酸浓度。替代抗菌或抗惊厥的如果血清丙戊酸浓度显著下降或癫痫发作控制恶化，应考虑治疗警告和注意事项]。

含雌激素激素避孕药

雌激素含激素避孕药可能会增加丙戊酸的清除，这可能导致丙戊酸浓度降低，并可能增加癫痫发作的频率。开处方者在添加或停用含雌激素产品时应监测血清丙戊酸盐浓度和临床反应。

Felbamate

一项研究显示，癫痫患者(n = 10)同时服用非丙酸酯和丙戊酸酯1200毫克/天，与单独服用丙戊酸酯相比，丙戊酸酯的平均峰值浓度增加了35%(从86微克/毫升增加到115微克/毫升)。将非丙酸盐剂量增加到2,400 mg/天，丙戊酸盐的平均峰值浓度增加到133 mcg/mL(又增加16%)。当开始非苯丙酸治疗时，可能需要减少丙戊酸的剂量。

利福平

一项研究显示，每天服用利福平(600mg) 5晚后36小时给予单剂量丙戊酸(7mg /kg)，丙戊酸的口服清除率增加了40%。丙戊酸钠与利福平合用时可能需要调整剂量。

未观察到相互作用或可能在临床上不重要的相互作用的药物

抗酸药

一项涉及500 mg丙戊酸与常用抗酸剂(Maalox, Trisogel和Titralac -160 mEq剂量)共同给药的研究未显示对丙戊酸吸收程度有任何影响。

氯丙嗪

一项研究显示，对已经接受丙戊酸(BID 200 mg)治疗的精神分裂症患者给予氯丙嗪100 - 300 mg/天，丙戊酸谷底血浆水平增加15%。

氟哌啶醇

一项对已经接受丙戊酸(BID 200 mg)治疗的精神分裂症患者给予氟哌啶醇6 - 10mg /天的研究显示丙戊酸通过血浆水平没有显著变化。

西米替丁和雷尼替丁

西咪替丁和雷尼替丁不影响丙戊酸的清除率。

丙戊酸盐对其他药物的影响

丙戊酸已被发现是一些P450同工酶、环氧化物氢化酶和葡萄糖醛酸转移酶的弱抑制剂。

下面的列表提供了关于丙戊酸联合给药对几种常用处方药的药代动力学或药效学的潜在影响的信息。这个列表并不详尽，因为不断有新的相互作用被报道出来。

观察到丙戊酸相互作用具有潜在重要性的药物

阿米替林/去甲替林

单次口服50毫克阿米替林15名正常志愿者(10名男性和5名女性)接受丙戊酸钠(500mg BID)治疗，阿米替林的血浆清除率降低21%，去甲替林的净清除率降低34%。罕见的同时使用丙戊酸和阿米替林导致阿米替林水平升高的上市后报告已经收到。同时使用丙戊酸和阿米替林很少与毒性有关。对于同时服用丙戊酸钠和阿米替林的患者，应考虑监测阿米替林的水平。在丙戊酸存在时，应考虑降低阿米替林/去甲替林的剂量。

卡马西平/ carbamazepine-10 11-Epoxide

卡马西平(CBZ)与卡马西平-10,11环氧乙烷(CBZ- e)合用后，癫痫患者血清卡马西平(CBZ)水平下降17%，而卡马西平-10,11环氧乙烷(CBZ- e)水平升高45%。

氯硝西泮

同时使用丙戊酸钠和氯硝西泮可能导致缺勤状态的患者有缺勤型癫痫发作的历史。

安定

丙戊酸盐取代了血浆中的安定白蛋白结合位点并抑制其代谢。在健康志愿者(n = 6)中，同时服用丙戊酸酯(每天1,500 mg)可使游离地西泮(10 mg)的游离部分增加90%。在丙戊酸酯存在时，游离地西泮的血浆清除率和分布体积分别降低25%和20%。添加丙戊酸后地西泮的消除半衰期保持不变。

乙琥胺

丙戊酸抑制乙氧亚胺的代谢。健康志愿者(n = 6)服用单剂量500 mg乙氧亚胺和丙戊酸盐(800 ~ 1600 mg/天)，与单独服用乙氧亚胺相比，乙氧亚胺的消除半衰期增加25%，总清除率降低15%。服用丙戊酸钠和乙氧亚胺的患者，特别是与其他抗惊厥药同时服用的患者，应监测两种药物的血清浓度变化。

拉莫三嗪

在一项涉及10名健康志愿者的稳态研究中，与丙戊酸酯共同给药时，拉莫三嗪的消除半衰期从26小时增加到70小时(增加165%)。拉莫三嗪与丙戊酸钠合用时应减少剂量。严重的皮肤反应(如史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒)表皮同时使用拉莫三嗪和丙戊酸盐有坏死松解的报道。有关拉莫三嗪与丙戊酸钠同时服用的详细信息，请参阅拉莫三嗪包装说明书。

苯巴比妥

发现丙戊酸抑制苯巴比妥的代谢。正常受试者(n = 6)同时服用丙戊酸钠(BID 250mg, 14天)和苯巴比妥导致半衰期增加50%，苯巴比妥血浆清除率降低30%(单剂量60mg)。在丙戊酸存在时，苯巴比妥剂量不变的排泄比例增加了50%。

有证据表明伴有或不伴有巴比妥酸盐或丙戊酸盐血清浓度显著升高的严重中枢神经系统抑制。所有同时接受巴比妥类药物治疗的患者应密切监测神经系统毒性。如有可能，应测定血清巴比妥酸盐浓度，适当时应减少巴比妥酸盐剂量。

Primidone代谢为巴比妥酸盐，可能与丙戊酸盐有类似的相互作用。

苯妥英

丙戊酸盐从血浆白蛋白结合位点取代苯妥英并抑制其肝脏代谢。在正常志愿者(n = 7)中，丙戊酸盐(400 mg TID)和苯妥英(250 mg)的联合用药与苯妥英游离含量增加60%相关。丙戊酸存在时，苯妥英的总血浆清除率和表观分布容积增加30%。游离苯妥英的清除率和表观分布体积均降低了25%。

在癫痫患者中，有报道称丙戊酸盐和苯妥英联合使用会出现突破性癫痫发作。苯妥英的用量应根据临床情况调整。

异丙酚

同时使用丙戊酸盐和异丙酚可能会导致血液中异丙酚含量升高。与丙戊酸酯合用时，减少异丙酚的剂量。密切监测患者镇静增强或心肺抑制的迹象。

Rufinamide

根据人群药代动力学分析，丙戊酸降低了鲁非胺清除率。鲁非胺浓度增加<16%至70%，取决于丙戊酸的浓度(在高剂量或高浓度丙戊酸的儿科患者中，增幅较大)。在服用丙戊酸之前服用鲁非胺稳定的患者应该开始低剂量的丙戊酸治疗，并滴定到临床有效剂量(见剂量和给药方法]。同样，服用丙戊酸盐的患者应开始服用鲁非胺剂量低于每天10mg /kg(儿科患者)或每天400mg(成人)。

甲苯磺丁脲

从在体外实验表明，在接受丙戊酸治疗的患者的血浆样品中加入甲磺丁酰胺的未结合部分从20%增加到50%。这种移位的临床意义尚不清楚。

华法令阻凝剂

在一个在体外研究表明，丙戊酸盐使华法林的未结合部分增加了32.6%。这与治疗的相关性尚不清楚;然而,凝固如果对服用抗凝剂的患者实施丙戊酸治疗，则应监测检测结果。

齐多夫定

六名血清检测呈阳性的患者艾滋病毒丙戊酸钠(250、500 mg q8h)后齐多夫定(100 mg q8h)清除率下降38%;齐多夫定的半衰期不受影响。

未观察到相互作用或可能在临床上不重要的相互作用的药物

对乙酰氨基酚

丙戊酸对大鼠的药代动力学参数均无影响对乙酰氨基酚当它同时应用于三个癫痫患者时。

氯氮平

在精神病患者(n = 11)中，丙戊酸盐与氯氮平合用时未观察到相互作用。

锂

丙戊酸钠(BID 500 mg)和碳酸锂(300 mg TID)对正常男性志愿者(n = 16)的稳态无影响动力学的锂。

氯羟去甲安定

正常男性志愿者(n = 9)同时服用丙戊酸酯(BID 500 mg)和劳拉西泮(BID 1 mg)，可使劳拉西泮的血浆清除率降低17%。

奥氮平

当奥氮平与丙戊酸同时使用时，不需要调整剂量。健康成人(n=10)同时服用丙戊酸盐(BID 500 mg)和奥氮平(5mg)，可使Cmax降低15%，奥氮平AUC降低35%。

口服避孕药类固醇

给药单剂量炔雌醇(50微克)/levonorgestrel(250微克)对6名服用丙戊酸酯(200毫克BID)治疗2个月的妇女没有发现任何药代动力学相互作用。

托吡酯

丙戊酸酯和托吡酯同时服用与伴有或不伴有脑病的高氨血症有关[见]禁忌症和警告和注意事项]。托吡酯与丙戊酸同时服用也与体温过低对于单独耐受任何一种药物的患者。对于报告发生过体温过低的病人，检查血氨水平可能是谨慎的警告和注意事项]。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

肝毒性

关于肝毒性的一般信息

在接受丙戊酸钠治疗的患者中曾发生肝功能衰竭导致死亡。这些事件通常发生在治疗的前六个月。严重或致命的肝毒性之前可能有非特异性症状，如不适、虚弱、嗜睡面部水肿;厌食症呕吐。在癫痫患者中，也可能发生癫痫发作失控。应密切监测患者是否出现这些症状。治疗前应进行血清肝脏检查，治疗后应定期进行血清肝脏检查，特别是在丙戊酸治疗的前六个月。然而，医疗保健提供者不应完全依赖血清生物化学由于这些检测不一定在所有情况下都异常，但也应慎重考虑中期结果病史还有身体检查。

有肝脏病史的患者使用丙戊酸盐产品时应谨慎。服用多种抗惊厥药物的病人，儿童，那些先天性代谢性疾病，严重者癫痫疾病伴随着精神发育迟滞而那些患有器质性脑疾病的人可能特别危险。见下文，“已知或疑似线粒体疾病。”

经验表明，两岁以下儿童发生致命性肝毒性的风险要高得多，特别是那些患有上述疾病的儿童。当在该患者组中使用Depacon时，应极其谨慎地使用，并作为单独用药。应该权衡治疗的益处和风险。尚未对2岁以下儿童使用Depacon进行研究。在逐渐变老的患者群体中，癫痫的经验表明，致命性肝毒性的发生率大大降低。

已知或疑似线粒体疾病患者

Depacon禁忌用于已知有线粒体由POLG突变引起的疾病以及临床怀疑患有线粒体疾病的两岁以下儿童[见]禁忌症]。Valproate-induced急性肝衰竭而肝脏相关的死亡也有报道发生在遗传性神经代谢综合征患者中，这些患者是由基因突变引起的线粒体DNA聚合酶γ (POLG)(如alpers - hutenlocher综合征)的发生率高于没有这些综合征的患者。大多数报告的肝功能衰竭病例在这些综合征的患者中被确定为儿童和青少年。

如果患者有家族病史或有疑似polg相关疾病症状，包括但不限于不明原因的脑病，应怀疑polg相关疾病。难治性癫痫（焦肌阵挛),癫痫持续状态表现为发育迟缓，精神运动倒退，轴突感觉运动神经病变，肌病小脑共济失调如眼麻痹或合并偏头痛枕光环。POLG突变检测应按照目前的临床实践进行诊断评估。A467T和W748S突变存在于大约2/3的糖尿病患者中常染色体隐性POLG-related紊乱。

对于2岁以上临床怀疑患有遗传性线粒体疾病的患者，只有在其他抗惊厥药物失效后才应使用Depacon。在Depacon治疗期间，应密切监测老年患者是否发生急性肝损伤，并定期进行临床评估和血清肝试验监测。

如果有明显或可疑的肝功能障碍，应立即停药。在一些病例中，尽管停药，肝功能仍有进展[见]黑框警告和禁忌症]。

结构性先天缺陷

孕妇服用丙戊酸盐会对胎儿造成伤害。妊娠登记数据显示孕妇使用丙戊酸盐可引起神经导管缺损及其他结构异常(如颅面缺损、心血管畸形,尿道下裂肢体畸形)。使用丙戊酸酯的母亲所生婴儿的先天性畸形率比使用其他抗癫痫单一疗法的癫痫母亲所生婴儿的先天性畸形率高出约四倍。证据表明叶酸前补充概念在怀孕的前三个月，降低了一般人群患先天性神经管缺陷的风险特定人群使用]。

在子宫内暴露导致智商下降

丙戊酸可引起下降智商分数后在子宫内曝光。已发表的流行病学研究表明，儿童暴露于丙戊酸盐在子宫内认知测试成绩比暴露的孩子低吗在子宫内服用另一种抗癫痫药物或不服用抗癫痫药物。这些研究中规模最大的¹是一个未来的队列研究在美国和英国进行的研究发现患有产前6岁时暴露于丙戊酸钠(n=62)的儿童智商得分(97 [95% C.I. 94-101])低于产前暴露于其他抗癫痫药物单药治疗的儿童:拉莫三嗪(108 [95% C.I. 105 - 110])、卡马西平(105 [95% C.I. 102-108])和苯妥英(108 [95% C.I. 104-112])。目前尚不清楚丙戊酸暴露儿童在怀孕期间的认知影响何时发生。由于这项研究中的妇女在整个怀孕期间都服用抗癫痫药物，因此无法评估智商下降的风险是否与怀孕期间的特定时间段有关。

尽管所有现有的研究都有方法学上的局限性，但证据的权重支持丙戊酸暴露的结论在子宫内会导致儿童智商下降。

在动物研究中，产前接触丙戊酸盐的后代出现了与人类相似的畸形，并表现出神经行为缺陷特定人群使用]。

用于有生育能力的妇女

由于丙戊酸盐对胎儿的风险是智商下降、神经发育障碍和主要先天性畸形(包括神经管缺陷)，这些可能发生在妊娠早期，除非其他药物不能提供足够的症状控制或在其他方面是不可接受的，否则不应该给有生育潜力的妇女使用丙戊酸盐。当丙戊酸盐被考虑用于通常与永久性伤害或死亡不相关的情况时，这一点尤其重要预防偏头痛[见禁忌症]。妇女在使用丙戊酸时应采取有效的避孕措施。

有生育能力的妇女应定期接受有关怀孕期间丙戊酸盐使用的相对风险和益处的咨询。这对计划怀孕的妇女和青春期开始的女孩尤其重要;对于这些患者应考虑其他治疗方案[见]黑框警告和特定人群使用]。

为了防止严重癫痫发作，丙戊酸不应突然停药，因为这可能导致母体和胎儿的癫痫持续状态缺氧还有对生命的威胁。

有证据表明，在怀孕前和怀孕前三个月补充叶酸可以降低一般人群患先天性神经管缺陷的风险。目前尚不清楚服用丙戊酸酯的妇女的后代患神经管缺陷或智商下降的风险是否会因补充叶酸而降低。对于使用丙戊酸盐的患者，应常规推荐在受孕前和怀孕期间补充叶酸。

胰腺炎

在接受丙戊酸盐治疗的儿童和成人中都有危及生命的胰腺炎病例的报道。有些案例被描述为出血性从最初症状到死亡进展迅速有些病例发生在初次使用后不久以及使用几年后。基于报告病例的比率超过了一般人群的预期，并且在再次使用丙戊酸后出现胰腺炎复发的病例。在临床试验中，有2例胰腺炎没有选择病因2416例患者，代表1044例患者年经验。应提醒患者和监护人，腹痛、恶心、呕吐和/或厌食可能是胰腺炎的症状，需要及时进行医学评估。如果诊断为胰腺炎，Depacon通常应停用。应根据临床指示开始对潜在疾病进行替代治疗[见]黑框警告]。

尿素循环紊乱

Depacon禁忌用于已知的尿素周期紊乱(UCD)。

高氨血症性脑病，有时是致命的，已经报道在尿素循环障碍患者开始丙戊酸治疗后，一组罕见的遗传异常，特别是鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏。在开始Depacon治疗之前，应考虑以下患者的UCD评估:1)有不明原因脑病或昏迷史的患者，与蛋白质负荷相关的脑病患者，妊娠相关的患者或产后脑病，不明原因的智力低下，或血浆氨升高史或谷氨酰胺;2)周期性呕吐嗜睡者，发作性极度烦躁，共济失调者，低包子，或避免摄入蛋白质;3)有UCD家族史或有不明原因婴儿死亡家族史者(尤其是男性);4)有其他UCD体征或症状者。在接受丙戊酸治疗时出现不明原因高氨血症脑病症状的患者应及时接受治疗(包括停止丙戊酸治疗)，并评估潜在的尿素循环障碍[见]禁忌症和伴随使用托吡酯的高氨血症和脑病]。

出血和其他造血系统疾病

丙戊酸与剂量相关血小板减少症。在一项将Depakote(双丙戊酸钠)作为癫痫患者单药治疗的临床试验中，34/126例患者(27%)平均接受约50 mg/kg/天的治疗，其血小板至少有一个值≤75 x 10⁹/ L。这些患者中大约有一半停止治疗，血小板计数恢复正常。其余患者的血小板计数在继续治疗后恢复正常。在这项研究中，当丙戊酸总浓度≥110 mcg/mL(女性)或≥135 mcg/mL(男性)时，血小板减少的可能性似乎显著增加。因此，应该权衡高剂量可能带来的治疗益处与更大的不良反应发生率的可能性。丙戊酸盐的使用也与其他细胞系和骨髓异常增生的减少有关。

由于细胞减少的报道，抑制的第二阶段血小板聚集和凝血参数异常(如低纤维蛋白原凝血因子缺乏;收购了血管性血友病)，建议在开始治疗前和定期进行全血细胞计数和凝血试验。建议接受Depacon治疗的患者在计划手术前和妊娠期间监测血液计数和凝血参数[见]特定人群使用]。出血、瘀伤或疾病的迹象止血/凝血是减少剂量或停止治疗的指征。

Hyperammonemia

据报道，高氨血症与丙戊酸治疗有关，尽管肝功能检查正常，但仍可能存在。出现不明原因嗜睡、呕吐或精神状态改变的患者，应考虑为高氨血症脑病，并测量氨水平。出现体温过低的患者也应考虑高氨血症[见]体温过低]。如果氨升高，丙戊酸盐治疗应停止。应采取适当的干预措施治疗高氨血症，并对此类患者进行潜在尿素循环障碍的调查[见]禁忌症和尿素循环障碍、高氨血症和脑病与托吡酯的伴随使用]。

无症状的氨升高更常见，当出现时，需要密切监测血浆氨水平。如果升高持续，应考虑停用丙戊酸盐治疗。

伴随使用托吡酯的高氨血症和脑病

同时服用托吡酯和丙戊酸与单独耐受任何一种药物的患者伴有或不伴有脑病的高氨血症有关。高氨血症脑病的临床症状通常包括意识和/或认知功能水平的急性改变，伴有嗜睡或呕吐。体温过低也可能是高氨血症的一种表现体温过低]。在大多数情况下，症状和体征随着停药而减轻。这种不良反应不是由于药代动力学相互作用。先天性代谢缺陷或肝线粒体活性降低的患者伴或不伴脑病的高氨血症风险可能增加。虽然没有研究，但托吡酯和丙戊酸的相互作用可能会加剧现有的缺陷或暴露易感人群的缺陷。对于出现不明原因嗜睡、呕吐或精神状态改变的患者，应考虑为高氨血症脑病，并测量氨水平[见]禁忌症和Hyperammonemia]。

体温过低

低体温，定义为身体核心温度意外下降至<35°C(95°F)，有报道称与丙戊酸治疗相关，同时伴有高氨血症或无高氨血症。在开始托吡酯治疗或增加托吡酯日剂量后，托吡酯与丙戊酸同时使用的患者也可能发生这种不良反应药物的相互作用]。出现低温症的患者应考虑停用丙戊酸盐，低温症可能表现为各种临床异常，包括嗜睡、精神错乱、昏迷和其他主要器官系统(如心血管和呼吸系统)的显著改变。临床管理和评估应包括检查血氨水平。

嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)/多器官过敏反应

药物反应嗜酸性粒细胞全身症状(DRESS)，也被称为多器官过敏，在服用丙戊酸盐的患者中有报道。DRESS可能致命或危及生命。DRESS通常表现为发烧、皮疹、淋巴结病，和/或面部肿胀，与其他器官系统受累有关，如肝炎，性肾炎血液学异常;心肌炎,或肌炎有时类似于急性病毒感染。嗜酸性粒细胞增多常出现。由于这种疾病在表达上是可变的，其他器官系统也可能参与其中。值得注意的是，过敏的早期表现，如发烧或淋巴结病，即使皮疹不明显也可能存在。如果出现这些体征或症状，应立即对患者进行评估。如果不能确定体征或症状的其他病因，丙戊酸钠应停用，不能重新使用。

碳青霉烯类抗生素的相互作用

碳青霉烯类抗生素(例如，厄他培南、亚胺培南、美罗培南;这不是一个完整的列表)可能降低血清丙戊酸浓度到亚治疗水平，导致癫痫发作失去控制。开始碳青霉烯类药物治疗后，应经常监测血清丙戊酸盐浓度。如果血清丙戊酸盐浓度显著下降或癫痫发作控制恶化，应考虑使用其他抗菌或抗惊厥药物治疗药物的相互作用]。

老年人嗜睡

在一项双盲、多中心试验中，丙戊酸治疗老年患者痴呆(平均年龄= 83岁)，剂量增加125毫克/天至20毫克/公斤/天的目标剂量。与安慰剂组相比，丙戊酸组患者嗜睡的比例明显更高，尽管没有统计学意义，但患者脱水的比例更高。停止治疗嗜睡的比例也明显高于安慰剂组。在一些嗜睡(大约一半)的患者中，营养摄入减少和体重减轻有关。经历这些事件的患者有较低的基线白蛋白浓度、较低的丙戊酸清除率和较高的BUN的趋势。对于老年患者，应缓慢增加剂量，并定期监测液体和营养摄入、脱水、嗜睡和其他不良反应。对于食物或液体摄入量减少的患者和嗜睡过度的患者，应考虑减少丙戊酸的剂量或停药[见]剂量和给药方法]。

创伤后癫痫

本研究旨在评价静脉注射丙戊酸钠预防急性颅脑损伤患者创伤后癫痫发作的效果。患者随机他们被分配接受静脉注射丙戊酸酯一周(随后随机分配口服丙戊酸酯产品1个月或6个月)或静脉注射苯妥英一周(随后服用安慰剂)。在这项研究中，与静脉注射苯妥英治疗组相比，丙戊酸治疗组和静脉注射苯妥英治疗组的死亡率更高(分别为13%和8.5%)。其中许多患者病情危重，伴有多处和(或)严重损伤，对死亡原因的评估未发现任何与药物有关的具体原因。此外，在静脉注射治疗的最初一周没有安慰剂对照的情况下，不可能确定是否死亡率在接受丙戊酸治疗的患者中，是否高于或低于未接受丙戊酸治疗的类似组的预期，或者在静脉注射苯妥英治疗的患者中所见的比率是否低于预期。尽管如此，在获得进一步的信息之前，对于急性头部患者，不使用Depacon似乎是谨慎的创伤预防创伤后癫痫发作。

监控

药物血药浓度

由于丙戊酸可能与同时使用的具有酶诱导作用的药物相互作用，建议在治疗早期定期测定丙戊酸和伴随用药的血药浓度[见]药物的相互作用]。

对酮和甲状腺功能试验的影响

丙戊酸在尿液中作为酮代谢产物部分消除，这可能导致对尿液的错误解释酮测试。

有报道称甲状腺与丙戊酸相关的功能试验这些的临床意义尚不清楚。

对HIV和CMV病毒复制的影响

有在体外研究表明丙戊酸盐会刺激HIV病毒的复制巨细胞病毒病毒在一定的实验条件下。临床后果，如果有的话，尚不清楚。此外，这些的相关性在体外对于接受最大抑制治疗的患者，结果不确定抗逆转录病毒疗法。然而，在解释接受丙戊酸治疗的HIV感染患者的病毒载量定期监测结果或临床随访CMV感染患者时，应牢记这些数据。

临床前毒理学

致癌、诱变和生育障碍

致癌作用

给大鼠和小鼠口服丙戊酸钠，剂量分别为80和170 mg/kg/天(低于1 mg/m的人体最大推荐剂量)²(基础)，为期两年。研究的主要发现是高剂量丙戊酸雄性大鼠皮下纤维肉瘤的发生率增加，并有剂量相关的趋势良性的服用丙戊酸钠的雄性小鼠肺腺瘤。

诱变

丙戊酸钠对小鼠无诱变作用在体外细菌化验(艾姆斯测试)，没有生产占主导地位的致命的对小鼠的染色体畸变率无显著影响，而对小鼠染色体畸变率无显著影响在活的有机体内大鼠细胞遗传学研究。姐妹染色单体交换(SCE)的频率增加在一项癫痫儿童服用丙戊酸酯的研究中有报道;在另一项对成人进行的研究中没有观察到这种关联。

生育能力受损

在对幼年和成年大鼠和狗的慢性毒性研究中，丙戊酸盐的施用导致睾丸萎缩和减少精子发生大鼠口服剂量为400mg /kg/天或更高(约等于或大于人体最大推荐剂量(MRHD)，剂量为每mg/m²在狗的基础上)和150毫克/公斤/天或更高(大约等于或大于MRHD每毫克/米²基础)。在大鼠中进行的生育研究表明，口服丙戊酸盐剂量高达350毫克/千克/天(大约等于每毫克/千克的MRHD)对生育能力没有影响²基础)，为期60天。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，监测妊娠期间暴露于抗癫痫药物(aed)(包括Depacon)的妇女的妊娠结局。鼓励怀孕期间服用Depacon的妇女通过拨打免费电话1-888-233-2334或访问网站，登记北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处。http://www.aedpregnancyregistry.org/。这必须由病人自己来做。

风险概述

在预防偏头痛方面，丙戊酸禁忌用于孕妇和未采取有效避孕措施的育龄妇女禁忌症]。

对于癫痫或双相情感障碍，丙戊酸不应用于怀孕或计划怀孕的妇女，除非其他药物不能提供足够的症状控制或在其他方面不可接受[见]黑框警告和警告和注意事项]。怀孕期间服用丙戊酸的癫痫妇女不应突然停用丙戊酸，因为这可能导致癫痫持续状态，导致母体和胎儿缺氧并威胁生命。

孕妇在怀孕期间使用丙戊酸盐的任何适应症都会增加先天性畸形的风险，特别是神经管缺陷，包括脊柱裂，但也包括涉及其他身体系统的畸形(例如，颅面缺陷，包括口腔裂、心血管畸形、尿道下裂、肢体畸形)。这种风险是剂量依赖性的;但是，不能确定低于该剂量就不存在危险的阈值剂量。在子宫内丙戊酸暴露也可能导致听力损伤或听力丧失。与单一AED治疗相比，丙戊酸钠联合其他AED治疗与先天性畸形的发生率增加有关。主要结构异常的风险在妊娠的前三个月是最大的;然而，在整个妊娠期间使用丙戊酸盐可能会产生其他严重的发育影响。在怀孕期间使用丙戊酸的癫痫母亲所生婴儿的先天性畸形率比使用其他抗癫痫单一疗法的癫痫母亲所生婴儿的先天性畸形率高出约4倍[见]警告和注意事项和数据（人类)]。

流行病学研究表明，儿童暴露于丙戊酸盐在子宫内与接触其他AED的儿童相比，智商分数更低，神经发育障碍的风险更高在子宫内或者没有aed在子宫内(见警告和注意事项和数据（人类)]。

一项观察性研究表明，怀孕期间接触丙戊酸盐产品会增加患自闭症谱系障碍[参见数据（人类)]。

在动物研究中，怀孕期间服用丙戊酸会导致胎儿结构畸形，类似于在人类中看到的情况，并且在临床相关剂量下会导致后代神经行为缺陷[见]数据（动物)]。

有报道称低血糖症妊娠期间母亲使用丙戊酸钠后新生儿和婴儿肝功能衰竭的致命病例。

服用丙戊酸盐的孕妇可能出现肝功能衰竭或凝血异常，包括血小板减少症、低纤维蛋白原血症和/或其他凝血因子减少，这可能导致出血并发症新生儿包括死亡[参见警告和注意事项]。

应向使用丙戊酸的孕妇提供可用的产前诊断检测，以检测神经管和其他缺陷。

有证据表明，在怀孕前和怀孕前三个月补充叶酸可以降低一般人群患先天性神经管缺陷的风险。目前尚不清楚服用丙戊酸酯的妇女的后代患神经管缺陷或智商下降的风险是否会因补充叶酸而降低。对于使用丙戊酸盐的患者，应常规推荐在受孕前和怀孕期间补充叶酸警告和注意事项]。

所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，估计主要出生缺陷的背景风险和流产临床确认的妊娠率分别为2 - 4%和15 - 20%。

临床考虑

与疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

为了防止严重癫痫发作，女性癫痫患者不应突然停用丙戊酸钠，因为这可能导致癫痫持续状态，导致母体和胎儿缺氧并威胁生命。即使是轻微的癫痫发作也可能对发育中的胚胎或胎儿造成一定的危害警告和注意事项]。然而，在个别病例中，如果癫痫发作的严重程度和频率对患者不构成严重威胁，可以考虑在怀孕前和怀孕期间停药。

产妇不良反应

服用丙戊酸钠的孕妇可能出现凝血异常，包括血小板减少症、低纤维蛋白原血症和/或其他凝血因子减少，这可能导致新生儿出血性并发症，包括死亡[见]警告和注意事项]。如果妊娠期间使用丙戊酸盐，应仔细监测母亲的凝血参数。如果在母亲中出现异常，那么这些参数也应该在新生儿中进行监测。

服用丙戊酸盐的患者可能出现肝功能衰竭黑框警告和警告和注意事项]。暴露于丙戊酸盐的婴儿肝功能衰竭的致命病例在子宫内也有孕妇在怀孕期间使用丙戊酸盐的报告。

母亲在怀孕期间服用丙戊酸盐的新生儿有低血糖的报道。

数据

人类

神经管缺损及其他结构异常

有大量证据表明，接触丙戊酸盐在子宫内增加神经管缺陷和其他结构异常的风险。根据美国疾病控制与预防中心国家出生缺陷预防网络公布的数据，与以下风险相比，普通人群中脊柱裂的风险约为0.06%至0.07%(每10,000个新生儿中有6至7个)在子宫内丙戊酸暴露率估计约为1%至2%(1万例分娩中有100至200例)。

NAAED妊娠登记处报告了一项重大畸形怀孕期间平均每天接受1000毫克丙戊酸单药治疗的妇女的后代发病率为9-11%。这些数据显示，丙戊酸暴露后任何主要畸形的风险增加了5倍在子宫内与暴露后的风险相比在子宫内其他抗癫痫药作为单一疗法。主要的先天性畸形包括神经管缺陷、心血管畸形、颅面缺陷(如唇裂、颅缝早闭)、尿道下裂、肢体畸形(例如:畸形足，多指趾畸形)，以及涉及其他身体系统的其他不同严重程度的畸形[见警告和注意事项]。

对智商和神经发育的影响

已发表的流行病学研究表明，儿童暴露于丙戊酸盐在子宫内比接触其他AED的孩子智商更低在子宫内或者没有aed在子宫内。这些研究中规模最大的¹在美国和英国进行的一项前瞻性队列研究发现，产前暴露于丙戊酸盐(n=62)的儿童在6岁时的智商得分(97 [95% C.I. 94-101])低于产前暴露于其他抗癫痫药物单药治疗的儿童:拉莫三嗪(108 [95% C.I. 105 - 110])、卡马西平(105 [95% C.I. 102-108])和苯妥英(108 [95% C.I. 104-112])。目前尚不清楚丙戊酸暴露儿童在怀孕期间的认知影响何时发生。由于这项研究中的妇女在整个怀孕期间都暴露在aed下，智商下降的风险是否与怀孕期间的特定时期有关，因此无法评估警告和注意事项]。

虽然现有的研究有方法学上的局限性，但证据的权重支持丙戊酸盐暴露之间的因果关系在子宫内以及随后对神经发育的不利影响，包括自闭症谱系障碍和注意力缺陷/多动障碍(注意力缺陷多动症)。一项观察性研究表明，怀孕期间接触丙戊酸盐产品会增加患自闭症谱系障碍的风险。在这项研究中，怀孕期间使用丙戊酸酯产品的母亲所生的孩子患自闭症谱系障碍的风险是怀孕期间未使用丙戊酸酯产品的母亲所生的孩子的2.9倍(95%置信区间[CI]: 1.7-4.9)。丙戊酸暴露儿童患自闭症谱系障碍的绝对风险为4.4% (95% CI: 2.6%-7.5%)，未暴露于丙戊酸产品的儿童为1.5% (95% CI: 1.5%-1.6%)。另一项观察性研究发现，接触丙戊酸盐的儿童在子宫内患ADHD的风险增加(调整后的HR为1.48;95% CI, 1.09-2.00)。因为这些研究本质上是观察性的，关于因果关系的结论在子宫内丙戊酸暴露和自闭症谱系障碍和多动症的风险增加不能被认为是决定性的。

其他

有已发表的病例报告，在怀孕期间使用丙戊酸酯的妇女的后代发生致命性肝功能衰竭。

动物

在对小鼠、大鼠、兔子和猴子进行的发育毒性研究中，胎儿结构异常的发生率增加，宫内生长迟缓在器官发生期间，妊娠动物按临床相关剂量(按体表面积[mg/m]计算)给药丙戊酸后发生胚胎-胎儿死亡²]基础)。丙戊酸钠诱导多器官系统畸形，包括骨骼、心脏和泌尿生殖缺陷。在小鼠中，除了其他畸形外，在器官发生的关键时期服用丙戊酸后还报道了胎儿神经管缺陷产生畸形的反应与母体药物峰值水平相关。行为异常(包括认知、运动和社会交往缺陷)和脑组织病理学改变也在产前暴露于临床相关剂量丙戊酸的小鼠和大鼠后代中有报道。

泌乳

风险概述

丙戊酸盐在人乳中排泄。已发表文献中的数据描述了母乳中丙戊酸盐的存在(范围:0.4微克/毫升至3.9微克/毫升)，相当于母体血清水平的1%至10%。从出生后3天至分娩后12周母乳喂养的婴儿中采集的丙戊酸血清浓度范围为0.7微克/毫升至4微克/毫升，为母体血清丙戊酸水平的1%至6%。一项已发表的针对6岁以下儿童的研究没有报告通过母乳接触丙戊酸盐对发育或认知的不良影响数据（人类)]。

尚无数据评估Depacon对牛奶生产或排泄的影响。

临床考虑

母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对Depacon的临床需要以及Depacon对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不利影响一并考虑。

监测母乳喂养的婴儿是否有肝损伤的迹象，包括黄疸还有不寻常的瘀伤或出血。有报道称，怀孕期间使用丙戊酸酯的妇女的后代出现肝功能衰竭和凝血异常怀孕]。

数据

人类

在一项已发表的研究中，从11名癫痫患者中获得母乳和母亲血液样本，这些患者在产后3至6天服用丙戊酸盐，剂量从300毫克/天到2400毫克/天不等。在4例仅服用丙戊酸盐的患者中，母乳中丙戊酸盐的平均浓度为1.8微克/毫升(范围:1.1微克/毫升至2.2微克/毫升)，相当于母体血浆浓度的4.8%(范围:2.7%至7.4%)。在所有患者中(其中7人同时服用其他aed)，母乳浓度(1.8 mcg/mL，范围:0.4 mcg/mL至3.9 mcg/mL)和母体血浆比率(5.1%，范围:1.3%至9.6%)的结果相似。

一项已发表的研究测量了6对母乳喂养的母婴在母亲治疗双相情感障碍期间的血清丙戊酸水平(750毫克/天或1000毫克/天)。没有母亲在怀孕期间服用丙戊酸盐，婴儿在评估时的年龄从4周到19周。婴儿血清水平从0.7微克/毫升到1.5微克/毫升不等。当母体血清丙戊酸水平接近或在治疗范围内时，婴儿暴露量为母体水平的0.9%至2.3%。同样，在两份已发表的病例报告中，在3个月和1个月大的婴儿母乳喂养期间，母亲的剂量分别为500毫克/天或750毫克/天，婴儿的暴露量分别为母亲的1.5%和6%。

一项前瞻性观察性多中心研究评估了使用AED对儿童神经发育的长期影响。接受癫痫单一疗法的孕妇被纳入研究，并对她们3岁和6岁的孩子进行评估。母亲在母乳喂养期间继续接受AED治疗。母乳喂养和非母乳喂养儿童3岁时的调整智商分别为93 (n=11)和90 (n=24)。6岁时，母乳喂养和非母乳喂养儿童的得分分别为106 (n=11)和94 (n=25) (p=0.04)。对于6岁时评估的其他认知领域，没有观察到通过母乳持续暴露于AED(包括丙戊酸盐)的不良认知影响。

生殖潜能的女性和男性

避孕

有生育潜力的妇女在服用丙戊酸盐时应采取有效的避孕措施黑框警告，警告和注意事项，药物的相互作用,怀孕]。当丙戊酸盐用于通常与永久性损伤或死亡无关的疾病(如预防偏头痛)时，这一点尤为重要禁忌症]。

不孕不育

有报道称男性不育症与丙戊酸治疗同时发生不良反应]。

在动物研究中，以临床相关剂量口服丙戊酸盐会对雄性产生不利的生殖影响[见]临床前毒理学]。

儿童使用

口服丙戊酸盐的经验表明，两岁以下的儿科患者发生致命性肝毒性的风险相当高，特别是那些有上述情况的患者黑框警告]。Depacon在2岁以下儿童中的安全性尚未进行研究。如果决定在这个年龄段使用德普康，应该非常谨慎地使用，并作为独家代理。应该权衡治疗的益处和风险。2岁以上癫痫患者的经验表明，在逐渐变老的患者群体中，致命性肝毒性的发生率显著降低。

年幼的儿童，特别是那些接受酶诱导药物的儿童，将需要更大的维持剂量来达到目标的总丙戊酸和非结合丙戊酸浓度。

游离分数的可变性限制了监测血清丙戊酸总浓度的临床应用。对儿童丙戊酸浓度的解释应考虑影响肝脏代谢和蛋白质结合的因素。

儿科临床试验

在临床试验中，35名2至17岁接受Depacon治疗的患者没有发现独特的安全性问题。

进行了一项为期12个月的研究，以评估Depakote喷雾胶囊在部分癫痫发作适应症中的安全性(169例3至10岁的患者)。Depakote在儿科患者中的安全性和耐受性与成人相当不良反应]。

幼年动物毒理学

在对未成熟动物丙戊酸的研究中，在成年动物中未观察到的毒性作用包括视网膜发育不良在大鼠治疗期间新生儿期间(从出生后第4天开始)和大鼠肾毒性在新生期和幼年期(从出生后第14天开始)处理。这些发现的无效应剂量低于人体最大推荐剂量(1毫克/米)²的基础上。

老年使用

没有65岁以上的患者被纳入双盲前瞻性临床试验躁狂与躁郁症有关。在583例患者的病例回顾研究中，72例患者(12%)年龄大于65岁。65岁以上的患者报告意外伤害、感染、疼痛、嗜睡和失眠的比例较高地震。停止丙戊酸偶尔与后两种事件有关。目前尚不清楚这些事件是否表明额外的风险，还是由于这些患者先前存在的医学疾病和伴随的药物使用。

一项对老年痴呆患者的研究显示药物相关性嗜睡和停止嗜睡[见]警告和注意事项]。这些患者应减少起始剂量，对于嗜睡过度的患者应考虑减少剂量或停药[见]剂量和给药方法]。

21例> 65岁的患者在临床试验中接受Depacon治疗，未发现独特的安全性问题。

参考文献

1.张建军，张建军，张建军，等。6岁时胎儿抗癫痫药物暴露和认知结局(NEAD研究):一项前瞻性观察研究。《柳叶刀》神经学2013;12(3): 244 - 252。

过量

过量服用丙戊酸可能导致嗜睡，心传导阻滞，深度昏迷，和高钠血。有死亡报告;然而，患者从丙戊酸血清浓度高达2120微克/毫升后恢复。

在药物过量的情况下，不与蛋白质结合的药物比例很高血液透析或串联血液透析加血液灌流可导致显著的药物去除。一般支持措施应特别注意维持足够的尿量。

烯丙羟吗啡酮据报道可以逆转丙戊酸过量对中枢神经系统的抑制作用。因为纳洛酮理论上也可以逆转丙戊酸的抗癫痫作用，所以在癫痫患者中应谨慎使用。

禁忌症

• Depacon不应用于有肝脏疾病或明显肝功能障碍的患者警告和注意事项]。
• Depacon禁忌用于已知有线粒体突变引起的线粒体疾病的患者DNA聚合酶γ(POLG;例如，alpers - hutenlocher综合征)和怀疑患有polg相关疾病的两岁以下儿童[见]警告和注意事项]。
• Depacon是已知对该药过敏的患者的禁忌症警告和注意事项]。
• Depacon是已知尿素循环障碍患者的禁忌症警告和注意事项]。
• 用于预防偏头痛:Depacon禁忌用于孕妇和未采取有效避孕措施的育龄妇女警告和注意事项和特定人群使用]。

临床药理学

作用机制

地帕康以丙戊酸盐离子的形式存在于血液中。丙戊酸发挥其治疗作用的机制尚未确定。有人认为它在癫痫中的活动与大脑中增加的γ-氨基丁酸(GABA)。

药效学

血浆浓度与临床反应之间的关系尚未得到很好的证明。其中一个影响因素是丙戊酸盐的非线性、浓度依赖性蛋白质结合，影响药物的清除率。因此，监测总血清丙戊酸盐不能提供一个可靠的指标生物活性丙戊酸钠的物种。

例如，由于丙戊酸的血浆蛋白结合是浓度依赖性的，游离分数从40微克/毫升时的约10%增加到130微克/毫升时的18.5%。在老年人、高脂血症患者和肝肾疾病患者中，游离分数高于预期。

癫痫

癫痫的治疗范围通常被认为是50至100微克/毫升的总丙戊酸，尽管一些患者可以控制较低或较高的血浆浓度。

相等剂量的双丙戊酸钠和双丙戊酸钠产生相等的血浆丙戊酸水平[见]药物动力学]。

药物动力学

生物利用度

等量静脉(IV)丙戊酸和口服丙戊酸产品，当静脉(IV)丙戊酸作为60分钟输注时，预计会导致等量Cmax、Cmin和丙戊酸离子总全身暴露。然而，丙戊酸盐离子的吸收率可能随所用配方的不同而变化。在长期使用治疗癫痫的稳定状态条件下，这些差异的临床重要性较小。

18名健康男性志愿者服用双丙戊酸钠(双丙戊酸钠)片和静脉注射丙戊酸钠(1小时输注)，每6小时250 mg，连续4天，在稳定状态下和第一次给药后的AUC、Cmax、Cmin相等。静脉给药Depacon后Tmax发生在1小时输注结束时，而口服给药Depakote后Tmax发生在约4小时。由于未结合丙戊酸酯的动力学是线性的，因此可以假设Depacon和Depakote在最大推荐剂量60mg /kg/天之前具有生物等效性。对17名健康男性志愿者，静脉注射500毫克丙戊酸钠(每次1小时)和500毫克Depakene糖浆(每次1小时)的AUC和Cmax也相同。

维持每日丙戊酸剂量为750 mg至4250 mg(每6小时分次给药)的患者，单独口服双丙戊酸钠(n = 24)或另一种稳定的抗癫痫药物[卡马西平(n = 15)，苯妥英(n = 11)或苯巴比妥(n = 1)]，当从口服双丙戊酸转换为静脉注射丙戊酸(1小时)时，丙戊酸的血浆水平相当。

11名健康志愿者分别在5分钟、10分钟、30分钟和60分钟内注射1000毫克静脉丙戊酸交叉研究。测定丙戊酸总浓度;未测量未结合浓度。注射5分钟(平均剂量为2.8 mg/kg/min)后，平均Cmax为145±32 mcg/mL，注射60分钟后，平均Cmax为115±8 mcg/mL。在开始输注90 ~ 120分钟后，所有4种输注速率的丙戊酸盐总浓度相似。因为在较高的丙戊酸总浓度下，蛋白质结合是非线性的，所以在更快的输注速率下，相应的未结合Cmax的增加会更大。

分布

蛋白结合

丙戊酸的血浆蛋白结合是浓度依赖性的，游离分数从40 mcg/mL时的约10%增加到130 mcg/mL时的18.5%。在老年人、慢性肝病患者、肾功能损害患者和存在其他药物(如阿司匹林)的情况下，丙戊酸的蛋白质结合减少。相反，丙戊酸盐可能取代某些蛋白质结合的药物(如苯妥英、卡马西平、华法林和甲苯丁胺)[见]药物的相互作用有关丙戊酸与其他药物的药代动力学相互作用的更多详细信息]。

中枢神经系统分布

丙戊酸盐浓度脑脊髓液（脑脊液)血浆中约未结合的浓度(约占总浓度的10%)。

新陈代谢

丙戊酸盐几乎完全由肝脏代谢。在接受单药治疗的成人患者中，给药剂量的30-50%以葡萄糖醛酸盐缀合物的形式出现在尿液中。线粒体β氧化是另一个主要的代谢途径，通常占剂量的40%以上。通常，只有不到15-20%的剂量被其他氧化机制消除。不到3%的给药剂量不变地随尿液排出。

剂量与丙戊酸总浓度呈非线性关系;浓度不随剂量成比例增加，而是由于饱和血浆蛋白结合而在较小程度上增加。未结合药物的动力学是线性的。

消除

总丙戊酸的平均血浆清除率和分布容积为0.56 L/hr/1.73 m²11l /1.73 m²,分别。静脉输注1000 mg丙戊酸单药治疗的平均终末半衰期为16±3.0小时。

引用的估计主要适用于不服用影响肝代谢酶系统药物的患者。例如，服用酶诱导抗癫痫药物(卡马西平、苯妥英和苯巴比妥)的患者会更快地清除丙戊酸。由于丙戊酸清除率的这些变化，当引入或停用抗癫痫药物时，应加强对抗癫痫药物浓度的监测。

特殊人群

年龄的影响

新生儿

与年龄较大的儿童和成人相比，出生后两个月内的儿童消除丙戊酸盐的能力明显下降。这是由于清除率降低(可能是由于葡萄糖醛基转移酶和其他参与丙戊酸消除的酶系统的发育延迟)以及分布体积增加(部分是由于血浆蛋白结合减少)。例如，在一项研究中，10天以下儿童的半衰期为10至67小时，而2个月以上儿童的半衰期为7至13小时。

孩子们

儿科患者(即3个月至10岁)以体重(即mL/min/kg)表示的清除率比成人高50%。10岁以上儿童的药代动力学参数与成人相近。

上了年纪的

老年患者(年龄范围:68至89岁)消除丙戊酸盐的能力已被证明比年轻人(年龄范围:22至26岁)降低。内在净空降低39%;游离分数增加了44%。因此，老年人的初始剂量应减少[见剂量和给药方法]。

性的影响

男性和女性的体表面积调节的游离清除率(4.8±0.17 L/hr / 1.73 m)没有差异(4.7±0.07 L/hr / 1.73 m)²分别)。

种族的影响

种族对丙戊酸酯动力学的影响尚未研究。

疾病的影响

肝脏疾病

肝脏疾病损害消除丙戊酸的能力。在一项研究中，游离丙戊酸清除率降低了50%的7例患者肝硬化在4例急性肝炎患者中，与6例健康受试者相比，降低了16%。在那项研究中，丙戊酸的半衰期从12小时增加到18小时。肝病也与白蛋白浓度降低和丙戊酸未结合部分增加(2 - 2.6倍)有关。因此，监测总浓度可能会产生误导，因为肝病患者的游离浓度可能大幅升高，而总浓度可能看起来正常[见]黑框警告，禁忌症,警告和注意事项]。

肾脏疾病

据报道，肾功能衰竭患者丙戊酸的非结合清除率略有降低(27%)(肌酐清除率< 10 mL/分钟);然而，血液透析通常会使丙戊酸盐浓度降低约20%。因此，对于肾功能衰竭患者，似乎不需要调整剂量。这些患者的蛋白质结合显著减少;因此，监测总浓度可能会产生误导。

临床研究

下一节中描述的研究是用口服双丙戊酸钠片进行的。

癫痫

在两项对照试验中，丙戊酸酯在降低单独或与其他癫痫类型相关的复杂部分性癫痫发作(CPS)发生率方面的疗效得到了证实。

在一项采用附加设计(辅助治疗)的多诊所安慰剂对照研究中，144名患者在8周的单药治疗期间每8周持续遭受8次或更多CPS，卡马西平或苯妥英剂量足以确保血浆浓度在“治疗范围”内，随机接受Depakote或安慰剂，除了原始抗癫痫药物(AED)。随机选取的患者将被随访16周。下表列出了调查结果。

表4。辅助治疗研究:每8周CPS的中位发病率

附加治疗	患者人数	基线发病率	实验发病率
丙戊酸钠	75	16.0	8.9 *
安慰剂	69	14.5	11.5
在p≤0.05水平上，丙戊酸组比安慰剂组从基线的减少有统计学意义。

图1为患者比例(X轴)，其从基线减少的百分比复杂部分癫痫发作发生率至少与辅助治疗研究中Y轴显示的相同。正的百分比减少表示改善(即，癫痫发作频率减少)，而负的百分比减少表示恶化。因此，在这种类型的显示中，有效治疗的曲线移到了安慰剂曲线的左边。该图显示，与安慰剂相比，丙戊酸酯组患者达到任何特定水平改善的比例始终较高。例如，45%接受丙戊酸治疗的患者并发症降低≥50%部分癫痫发作与安慰剂组23%的患者相比。

图1

第二项研究评估了丙戊酸盐作为唯一的AED时降低CPS发生率的能力。该研究比较了随机分到高剂量组和低剂量组的患者中CPS的发生率。有资格进入本研究的随机比较阶段的患者只有:1)在8至12周的单药治疗期间，每4周持续经历2次或更多的CPS，并使用足够剂量的AED(即苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或普米酮)，2)他们在两周间隔内成功过渡到丙戊酸盐。进入随机阶段的患者随后被给予指定的目标剂量，逐渐减少其伴随的AED，并随访长达22周。然而，只有不到50%的随机患者完成了研究。在转换为Depakote单药治疗的患者中，低剂量组和高剂量组在单药治疗期间的平均丙戊酸总浓度分别为71和123 mcg/mL。

下表列出了所有随机的至少有过一次post-随机化评估。

表5所示。单药治疗研究每8周CPS的中位发病率

治疗	患者人数	基线发病率	随机相位发生率
高剂量Depakote	131	13.2	10.7 *
低剂量Depakote	134	14.2	13.8
*在p≤0.05水平上，高剂量组比低剂量组较基线的减少有统计学意义。

图2显示了患者的比例(X轴)，其复杂部分性癫痫发作率从基线下降的百分比至少与单药治疗研究中Y轴显示的百分比相同。正的百分比减少表示改善(即，癫痫发作频率减少)，而负的百分比减少表示恶化。因此，在这种类型的显示中，用于更有效治疗的曲线被移到用于较不有效治疗的曲线的左侧。该图显示，高剂量丙戊酸盐患者达到任何特定水平的降低的比例始终高于低剂量丙戊酸盐患者。例如，当从卡马西平、苯妥英、苯巴比妥或普里米酮单药治疗转向高剂量丙戊酸单药治疗时，63%的患者复杂部分性癫痫发作率没有变化或减少，而接受低剂量丙戊酸的患者中这一比例为54%。

图2

关于儿科研究的信息在第8节中提出。

患者信息

肝毒性

警告患者和监护人，恶心、呕吐、腹痛、厌食、腹泻、虚弱和/或黄疸可能是肝毒性的症状，因此需要立即进一步进行医疗评估[见]警告和注意事项]。

胰腺炎

警告患者和监护人腹痛、恶心、呕吐和/或厌食可能是胰腺炎的症状，因此需要及时进行进一步的医疗评估[见]警告和注意事项]。

出生缺陷和智商下降

告知孕妇和有生育潜力的妇女(包括开始进入青春期的女孩)，怀孕期间使用丙戊酸盐会增加接触丙戊酸盐的儿童出生缺陷、智商下降和神经发育障碍的风险在子宫内。建议妇女在使用丙戊酸盐时采取有效的避孕措施。在适当的时候，向这些患者咨询其他治疗方案。当丙戊酸盐被考虑用于通常与永久性伤害或死亡不相关的情况时，这一点尤其重要，例如预防偏头痛(见禁忌症，警告和注意事项,特定人群使用]。

怀孕注册表

建议妇女讨论生育潜力怀孕计划与医生联系，如果认为自己怀孕了，立即与医生联系。

鼓励服用Depacon的妇女如果怀孕，在北美抗癫痫药物(NAAED)妊娠登记处登记。该登记处正在收集有关妊娠期间抗癫痫药物安全性的信息。要登记，患者可以拨打免费电话1-888-233-2334或访问网站，http://www.aedpregnancyregistry.org/(见特定人群使用]。

Hyperammonemia

告知患者与高氨血症性脑病相关的体征和症状，并在出现任何这些症状时通知处方医生[见]警告和注意事项]。

中枢神经系统抑郁

由于丙戊酸盐产品可能导致中枢神经系统抑制，特别是与另一种中枢神经系统抑制剂(如酒精)联合使用时，建议患者不要从事危险活动，如驾驶汽车或操作危险机械，直到确定他们不会因药物而昏昏欲睡。

多器官超敏反应

告知患者，伴有其他器官系统受累(皮疹、淋巴结病等)的发热可能与药物有关，应立即向医生报告[见]警告和注意事项]。