迹象
水肿
DEMADEX适用于治疗与心力衰竭、肾脏疾病或肝脏疾病相关的水肿。
高血压
DEMADEX适用于治疗高血压，以降低血压。降低血压可降低致死性和非致死性心血管事件的风险，主要是中风和心肌梗死。这些益处已经在各种药理学类别的抗高血压药物的对照试验中看到，包括该药物主要所属的类别。没有对照试验证明使用DEMADEX可以降低风险。
高血压的控制应成为心血管风险综合管理的一部分，包括适当的脂质控制、糖尿病管理、抗血栓治疗、戒烟、运动和限制钠摄入量。许多患者需要一种以上的药物来达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参阅已出版的指南，例如国家高血压教育计划的国家预防、检测、评估和治疗高血压联合委员会(JNC)的指南。
许多抗高血压药物，从不同的药理学类别和不同的作用机制，已经在随机对照试验中显示出降低心血管发病率和死亡率，可以得出结论，它是降低血压，而不是药物的其他药理学性质，是这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结果益处是卒中风险的降低，但心肌梗死和心血管死亡率的降低也经常出现。
收缩压或舒张压升高会导致心血管疾病风险增加，而在血压较高的情况下，每毫米汞柱的绝对风险增加更大，因此即使轻微降低严重高血压也能带来实质性的好处。在绝对风险不同的人群中，降低血压所带来的相对风险降低是相似的，因此，对于独立于高血压的高风险患者(例如，糖尿病或高脂血症患者)，绝对益处更大，这类患者将有望从更积极的治疗中获益，以达到降低血压的目标。
DEMADEX在黑人患者中的降压效果平均大于非黑人患者[见]临床药理学]．一些降压药对黑人患者的降压作用较小(作为单一疗法)，许多降压药还有其他经批准的适应症和作用(例如，对心绞痛、心力衰竭或糖尿病肾病)。这些考虑可以指导治疗的选择。
DEMADEX可单独使用或与其他抗高血压药物合用。
剂量和给药方法
水肿的治疗
与心力衰竭相关的水肿
推荐初始剂量为10mg或20mg口服DEMADEX，每日一次。如果利尿反应不足，向上滴定，大约加倍，直到获得所需的利尿反应。超过200毫克的剂量尚未得到充分研究。
水肿与慢性肾衰竭有关
推荐初始剂量为口服DEMADEX 20mg，每日一次。如果利尿反应不足，向上滴定，大约加倍，直到获得所需的利尿反应。超过200毫克的剂量尚未得到充分研究。
与肝硬化相关的水肿
推荐初始剂量为每日一次口服DEMADEX 5mg或10mg，与醛固酮拮抗剂或保钾利尿剂联合使用。如果利尿反应不足，向上滴定，大约加倍，直到获得所需的利尿反应。在这一人群中尚未对高于40毫克的剂量进行充分研究。
高血压的治疗
推荐初始剂量为5毫克，每日一次。如果5毫克的剂量不能在4 - 6周内充分降低血压，增加到10毫克，每天一次。如果10mg的反应不足，在治疗方案中加入另一种降压药。
如何提供
剂型及剂量
DEMADEX可作为白色评分片在5,10,20和100毫克的强度。
储存和处理
口服DEMADEX为白色记分片剂，如下所示:
| 剂量 | 形状 | 沈花制法 | NDC 0037 - xxxx - xx | |
| 方1 | 方2 | 瓶/ 100 | ||
| 5毫克 | 椭圆 | 5 | 5005 | 3505 - 01 |
| 10毫克 | 椭圆 | 10 | 5010 | 3510 - 01 |
| 20毫克 | 椭圆 | 20. | 5020 | 3520 - 01 |
| 100毫克 | 胶囊的形状 | One hundred. | 5001 | 3500 - 01 |
储存在15°至30°C(59°至86°F)。
制造单位:Meda Manufacturing GmbH，科隆，德国萨默塞特，新泽西州08873-4120。修订日期:2017年2月
副作用
其他部分将详细讨论以下风险:
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
在批准前的研究中，DEMADEX已经在大约4000名受试者中进行了安全性评估;其中800多名患者接受DEMADEX治疗至少6个月，380多名患者治疗超过1年。在美国的试验中，564名受试者接受了DEMADEX，另外274名受试者接受了安慰剂。
美国接受DEMADEX治疗的患者因不良反应停药的发生率为3.5%，接受安慰剂治疗的患者因不良反应停药的发生率为4.4%。
在美国安慰剂对照试验中，过量排尿发生在6.7%的患者中，而接受安慰剂的患者为2.2%。在这些试验中使用的DEMADEX的日剂量范围为1.25 mg至20 mg，大多数患者接受5 mg至10 mg;治疗持续时间为1 ~ 52天，中位数为41天。
在安慰剂对照的高血压研究中，过量排尿与剂量有关;1%的患者接受安慰剂，4%的患者接受每日5mg DEMADEX治疗，15%的患者接受每日10mg DEMADEX治疗。在因心脏、肾脏或肝功能衰竭而接受DEMADEX治疗的患者中，通常未报告过量排尿。
年龄和性别对不良反应的发生率没有影响。
实验室参数
钾
在美国的对照研究中，DEMADEX以每天5mg或10mg的剂量给高血压患者。服用这些剂量6周后，血清钾平均下降约0.1 mEq/L。在研究期间，血清钾水平低于3.5 mEq/L的患者比例在DEMADEX组为1.5%，安慰剂组为3%。在随访1年的患者中，平均血清钾水平没有进行性变化。在充血性心力衰竭、肝硬化或肾病患者中，使用DEMADEX治疗的剂量高于美国降压试验中研究的剂量，低钾血症的发生率更高，且与剂量相关。
血尿素氮(BUN)、肌酐和尿酸
DEMADEX在这些实验室值中都会产生小剂量相关的增加。高血压患者每日服用DEMADEX 10 mg，连续6周，血清尿素氮平均升高1.8 mg/dL (0.6 mmol/L)，血清肌酐平均升高0.05 mg/dL (4 mmol/L)，血清尿酸平均升高1.2 mg/dL (70 mmol/L)。长期治疗几乎没有进一步的变化，停止治疗后所有的变化都逆转了。
葡萄糖
每日服用10 mg DEMADEX的高血压患者在治疗6周后，血清葡萄糖浓度平均增加5.5 mg/dL (0.3 mmol/L)，在随后的一年中进一步增加1.8 mg/dL (0.1 mmol/L)。在糖尿病患者的长期研究中，平均空腹血糖值与基线相比没有显著变化。
血清脂质
在短期高血压研究中，DEMADEX 20mg引起总胆固醇和甘油三酯的小幅增加。这种变化随着慢性治疗而消退。
上市后经验
在批准后使用DEMADEX期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
消化系统:胰腺炎，腹痛
神经系统:感觉异常，神志不清，视力受损，食欲不振
血液:白细胞减少，血小板减少，贫血
肝胆的:肝转氨酶，谷氨酰转移酶升高
代谢:缺乏硫胺素(维生素B1)
皮肤过敏:史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死松解，光敏反应，瘙痒
泌尿生殖:急性尿潴留
药物的相互作用
非甾体抗炎药
由于DEMADEX和水杨酸盐竞争肾小管分泌，接受高剂量水杨酸盐治疗的患者在同时使用DEMADEX时可能出现水杨酸盐毒性。
同时使用非甾体抗炎药(NSAIDs)和torsemide与急性肾衰竭的发生有关。非甾体抗炎药可降低DEMADEX的降压和利尿作用。
在饮食钠摄入量限制(50 mEq/天)的情况下，同时使用吲哚美辛可以部分抑制DEMADEX的利钠作用，但在正常钠摄入量(150 mEq/天)的情况下，DEMADEX没有部分抑制作用。
细胞色素P450 2C9抑制剂和诱导剂
Torsemide是CYP2C9的底物。同时使用CYP2C9抑制剂(如胺碘酮、氟康唑、咪康唑、奥雄龙)可降低托塞米清除率，增加托塞米血浆浓度。同时使用CYP2C9诱导剂(如利福平)可增加托塞米清除率并降低血浆托塞米浓度。监测与CYP2C9抑制剂或诱导剂联合使用时的利尿效果和血压。必要时调整托雷塞米剂量。
由于其对CYP2C9代谢的抑制作用，托尔塞米可能影响敏感的CYP2C9底物(如塞来昔布)或治疗范围较窄的底物(如华法林或苯妥英)的疗效和安全性。监测患者并在必要时调整剂量。
消胆胺
同时使用托尔塞米和胆甾胺尚未在人类中进行研究，但在一项动物研究中，胆甾胺的联合使用减少了口服托尔塞米的吸收。如果DEMADEX和胆胺同时使用，至少在给药前1小时或给药后4 - 6小时使用DEMADEX。
有机阴离子药物
肾小管分泌显著的有机阴离子药物(如probenecid)的共同给药可能会减少DEMADEX向近端小管的分泌，从而降低DEMADEX的利尿活性。同时监测利尿效果和血压。
锂
像其他利尿剂一样，托尔塞米降低了锂的肾脏清除率，引起锂中毒的高风险。当torsemide联合使用时，定期监测锂水平。
耳毒性的药物
袢利尿剂增加其他耳毒性药物的耳毒性潜能，包括氨基糖苷类抗生素和乙酸。据报道，同时使用托尔塞米和庆大霉素会产生这种效果。如果可能，避免同时使用DEMADEX和氨基糖苷类抗生素。
肾素-血管紧张素抑制剂
DEMADEX与ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂合用可增加低血压和肾功能损害的风险。
Radiocontrast代理
DEMEDEX可增加与放射造影剂施用相关的肾毒性风险。
皮质类固醇和促肾上腺皮质激素
与DEMEDEX同时使用可能增加低钾血症的风险
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
低血压和肾功能恶化
过度利尿可能导致潜在的症状性脱水、血容量减少、低血压和肾功能恶化，包括急性肾功能衰竭，特别是在盐耗尽患者或服用肾素-血管紧张素醛固酮抑制剂的患者中。同时使用肾毒性药物(如氨基糖苷类、顺铂和非甾体抗炎药)也可发生肾功能恶化。定期监测容积状态和肾功能。
电解质和代谢异常
DEMADEX可引起潜在的症状性低钾血症、低钠血症、低镁血症、低钙血症和低氯血症碱中毒。用DEMADEX治疗可引起血糖水平升高和高血糖，可发生无症状的高尿酸血症，痛风可能很少沉淀。定期监测血清电解质和血糖。
耳毒性
耳鸣和听力损失(通常是可逆的)已观察到环形利尿剂，包括DEMADEX。高于推荐剂量、严重肾功能损害和低蛋白血症似乎会增加耳毒性的风险。
临床前毒理学
致癌、诱变和生育障碍
当torsemide在大鼠和小鼠的一生中以高达9 mg/kg/天(大鼠)和32 mg/kg/天(小鼠)的剂量给药时，没有发现肿瘤发生率的总体增加。按体重计算，这些剂量是20毫克人体剂量的27至96倍;按体表面积计算，它们是这个剂量的5至8倍。在大鼠研究中，高剂量雌性组表现为肾小管损伤，间质炎症，肾腺瘤和癌的发生率有统计学意义的增加。然而，该组的肿瘤发病率并不比历史对照组的发病率高多少。在其他利尿剂如速尿和氢氯噻嗪的大剂量动物研究中也报道了类似的慢性非肿瘤性肾损伤迹象。
没有检测到任何一种的诱变活性在活的有机体内和在体外托尔塞米及其主要人体代谢物的试验。测试包括艾姆斯测试在细菌中(有或没有代谢激活)，人类淋巴细胞中染色体畸变和姐妹染色单体交换的测试，在仓鼠和小鼠中发现的细胞中各种核异常的测试骨髓在小鼠和大鼠以及其他动物身上测试计划外的DNA合成。
剂量高达25mg /kg/天(按体重计算，人体剂量为20mg的75倍);以体表面积为基础的剂量的13倍)，torsemide没有不利影响雌雄大鼠生殖性能的研究。
特定人群使用
怀孕
风险概述
目前尚无关于孕妇使用DEMADEX和重大出生缺陷风险的数据流产．在怀孕的大鼠和家兔中，以mg/m²为基础，分别以人剂量20mg /天的10倍和1.7倍给药，没有胎儿毒性或致畸性。然而，在怀孕的大鼠和家兔中，分别给予50和6.8倍的人剂量，体重下降，胎儿减少吸收延迟胎儿骨化被观察到。
该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，临床确认的妊娠中发生重大畸形和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。
数据
给大鼠服用最多5mg /kg/天的托尔塞米(按mg/kg计算，这是人剂量20mg /天的15倍)，没有发现胎儿毒性或致畸性;以mg/ m2为基础，动物剂量是人剂量的10倍，或以1.6 mg/kg/天(以mg/kg为基础，是人剂量20mg /kg/天的5倍)的家兔剂量;以毫克/平方米为单位，是这个剂量的1.7倍)。给药剂量为4倍(家兔)和5倍(大鼠)的家兔和大鼠出现胎母毒性(平均体重下降、胎儿吸收增加和胎儿骨化延迟)。
泌乳
风险概述
没有关于母乳中存在DEMADEX或DEMADEX对母乳喂养儿童影响的数据。利尿剂能抑制泌乳。
儿童使用
在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
给早产儿另一种利尿剂的管理与沉淀有关肾钙质沉着症/肾结石．肾钙质沉着症/肾结石症也见于4岁以下的儿童，且无糖尿病史早产长期服用另一种利尿剂的患者。另一种利尿剂，如果在出生后的头几周使用，也有报道称会增加持续性尿潴留的风险动脉导管未闭．在这类患者中使用DEMADEX尚未进行研究。
老年使用
在美国临床研究中接受DEMADEX的患者总数中，24%的患者年龄在65岁及以上，约4%的患者年龄在75岁及以上。在年轻患者和老年患者之间没有观察到与年龄相关的有效性或安全性差异。
用于肾脏损害
在非无尿肾衰竭患者的单剂量研究中，高剂量DEMADEX (20 ~ 200 mg)导致水和钠排泄明显增加。对于非无尿性肾衰竭的患者，严重到需要血液透析在美国，每日服用200毫克DEMADEX的慢性治疗并没有显示出改变稳态液体潴留。当病人在研究时急性肾衰竭接受每日总剂量520毫克至1200毫克的DEMADEX, 19%发生癫痫发作。96名患者在本研究中接受了治疗;6/32的托塞米组出现癫痫发作，6/32的速尿组出现癫痫发作，1/32的安慰剂组出现癫痫发作癫痫发作．
用于肝损害
DEMADEX会导致液体和电解液平衡，可能沉淀肝昏迷患者的肝病与肝硬化和腹水．在这些病人中，利尿最好在医院开始使用DEMADEX。
利尿剂治疗可引起或促成血容量减少，低钾血、代谢碱中毒，低钠血症或氮血症哪些会导致新的或恶化的肝脏脑病．考虑暂停或停止使用DEMADEX禁忌症]．
为了防止低钾血症和代谢性碱中毒，使用安醛固酮拮抗剂或钾DEMADEX在肝病患者中的应用。
当与醛固酮拮抗剂联合使用时，DEMADEX也引起肝硬化水肿或腹水患者钠和液体排泄增加。肝硬化患者尿钠排泄率相对于DEMADEX尿排泄率低于健康人(可能是由于高醛甾酮症以及由此产生的钠潴留，这是门静脉的特征高血压和腹水)。但由于肝硬化患者对DEMADEX的肾脏清除率增加，这些因素往往相互平衡，结果是一个整体利钠与健康受试者的反应相似。慢性使用任何利尿剂治疗肝病尚未在充分和良好对照的试验中进行研究。
过量
过量的体征和症状可预期包括过度的药理作用:脱水、低血容量、低血压、低钠血症、低钾血症、低氯血症性碱中毒和血液浓度。过量用药的治疗应包括补充液体和电解质。托尔塞米及其代谢物的血清水平的实验室测定并不广泛可用。没有数据表明生理调节(例如，调节尿液pH值)可能会加速torsemide及其代谢物的消除。托尔塞米不能透析，因此血液透析不会加速消除。
禁忌症
已知对DEMADEX或聚维酮过敏的患者禁用DEMADEX。
DEMADEX禁忌用于无尿患者。
DEMADEX禁忌用于肝性昏迷患者。
临床药理学
作用机制
在动物身上进行的微穿刺研究表明，torsemide从体内起作用流明在Henle环的厚上升部分，它抑制Na+/K+/2Cl——载流子体系。临床药理学研究已经证实这一部位在人体中起作用，并对其他部分产生影响肾元还没有被证明。因此，利尿活性与尿中药物排泄率的关系比与血中药物浓度的关系更密切。
托尔塞米增加尿中钠、氯和水的排泄，但没有明显改变肾小球滤过率，肾血浆流量，或者酸碱平衡．
药效学
口服1小时内利尿起效，1小时或2小时达到利尿高峰，利尿持续约6 ~ 8小时。在给单剂量的健康受试者中，钠排泄的剂量-反应关系在2.5 mg至20 mg的剂量范围内呈线性关系。单次剂量高达10mg后，钾排泄量的增加可以忽略不计，单次剂量为20mg后，钾排泄量的增加仅轻微(5meq至15meq)。
水肿
DEMADEX已在纽约心脏协会II级至IV级患者的对照试验中进行研究心脏衰竭．在这些研究中，每日接受10mg至20mg DEMADEX的患者比接受安慰剂的患者获得了更大的体重和水肿减轻。
高血压
在患有至关重要的DEMADEX在对照研究中显示，每天服用一次，剂量为5mg至10mg，可降低血压。的抗高血压治疗4至6周后效果接近最大，但可能持续增加至12周。收缩压和舒张压仰卧的站立血压都降低了。没有明显的直立作用，血压降低只有最小的峰谷差异。
与其他利尿剂一样，DEMADEX的降压作用在黑人患者(低肾素人群)中比在非黑人患者中平均更大。
当首次使用DEMADEX时，每日尿钠排泄量增加至少一周。然而，长期服用，每日钠流失与膳食钠摄入量达到平衡。如果突然停止使用DEMADEX，血压会在几天内恢复到治疗前的水平，不会出现超调。
DEMADEX与β-肾上腺素能阻滞剂联合使用，血管紧张素转换酶抑制剂以及钙通道阻滞剂。没有观察到不良药物相互作用，也没有必要进行特殊的剂量调整。
药物动力学
吸收
DEMADEX片的生物利用度约为80%，受试者间差异较小;90%置信区间为75% ~ 89%。这种药物几乎不需要第一次就能被吸收新陈代谢血药浓度在给药后1小时内达到峰值(cmax)。在2.5 ~ 200mg范围内，口服给药后Cmax和血清浓度-时间曲线下面积与剂量成正比。同时进食可使达到Cmax的时间延迟约30分钟，但总体生物利用度(AUC)和利尿活性不变。
分布
托尔塞米在正常成人或轻度至中度肾功能衰竭患者中的分布量为12至15升充血性心力衰竭．在肝硬化患者中，分布体积大约增加一倍。Torsemide与血浆蛋白广泛结合(> 99%)。
新陈代谢
托尔塞米被肝细胞色素CYP2C9代谢，并在较小程度上被CYP2C8和CYP2C18代谢。三种主要的代谢物已经在人体中被鉴定出来。代谢产物M1由托尔塞米的甲基羟基化形成，代谢产物M3由托尔塞米的环羟基化形成，代谢产物M5由M1的氧化形成。人体内的主要代谢物是羧酸衍生物M5，它没有生物活性。代谢产物M1和M3具有一定的药理活性;然而，与torsemide相比，它们的系统性暴露要低得多。
消除
在正常受试者中，托塞米的消除半衰期约为3.5小时。托尔塞米德从循环通过肝脏代谢(约占总清除率的80%)和排泄到尿液中(肾功能正常患者约占总清除率的20%)。
由于torsemide与血浆蛋白广泛结合(> 99%)，很少通过肾小球滤过进入尿管。大多数托尔塞米的肾脏清除是通过血管的积极分泌来实现的近端小管变成小管尿。
单次口服给药后，尿中回收量为:托立塞胺21%，代谢产物M1 12%，代谢产物M3 2%，代谢产物M5 34%。
肾功能损害在肾功能衰竭患者中，托尔塞米的肾脏清除率明显降低，但总血浆清除率没有明显改变。给药剂量的一小部分被递送到腔内作用部位，并且任何给定剂量的利尿剂的利钠作用被降低。
肝损伤
在肝硬化患者中，分布体积、血浆半衰期和肾清除率均增加，但总清除率不变。与年轻人相比，老年人对托尔塞米的肾脏清除率较低，这与肾功能下降有关老化．然而，总血浆清除率和消除半衰期保持不变。
心脏衰竭
失代偿性充血性心力衰竭患者，肝清除率和肾清除率均降低，可能是由于肝功能紊乱所致交通拥堵和肾血浆流量减少。托塞米的总清除率约为健康志愿者的50%，血浆半衰期和AUC相应增加。由于肾脏清除率降低，任何给定剂量的一小部分被递送到腔内作用部位，因此在任何给定剂量下，有更少尿钠排泄心力衰竭患者比正常受试者。
药物的相互作用
地高辛
据报道，地高辛联合给药可使托塞米的AUC增加50%，但无需调整DEMADEX的剂量。托尔塞米不影响地高辛的药代动力学。
螺内酯
在健康受试者中，同时给药托尔塞米与螺内酯肾清除率显著降低相关，同时AUC相应升高。然而，托尔塞米的药代动力学特征和利尿活性没有被螺内酯改变。
托尔塞米不影响格列本脲或华法林的蛋白结合。
西咪替丁
西咪替丁不改变托尔塞米的药代动力学特征和利尿活性。
从
健康解决方案来自我们的赞助商