描述
去纤维肽钠是一种寡核苷酸具有溶纤原蛋白特性的混合物。去纤维肽钠的化学名称是聚脱氧核糖核苷酸钠盐。去纤维肽钠是一种多分散混合物，主要由单链(ss)多脱氧核糖核苷酸钠盐衍生而来猪肠组织，平均加权分子量为13- 20kda，效力为每毫克27-39和28-38生物单位，这是通过两次单独的测定去纤维肽钠、纤溶酶和纤溶酶底物之间接触形成的产物的释放来确定的。去纤维肽钠的初级结构如下图所示。
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DEFITELIO(去纤维肽钠)注射液是一种透明，淡黄色至棕色，无菌，不含防腐剂的溶液，单例静脉注射用小瓶。每毫升注射液含有80毫克去纤维肽钠和10毫克柠檬酸钠(USP)，注射用水(USP)。盐酸(NF)和/或氢氧化钠(NF)可以用来调节pH值至6.8-7.8。
迹象
DEFITELIO适用于治疗造血干细胞移植(HSCT)后伴有肾或肺功能障碍的成人和儿童肝静脉闭塞病(VOD)，也称为窦状静脉阻塞综合征(SOS)。
剂量和给药方法
推荐剂量
成人和儿童患者DEFITELIO的推荐剂量为每6小时6.25 mg/kg，静脉输注2小时。剂量应基于患者的基线体重，定义为患者在HSCT准备方案前的体重。
服用DEFITELIO至少21天。如果21天后肝脏VOD的症状和体征没有消失，则继续DEFITELIO直至VOD消失或最多60天。
政府的指令
- DEFITELIO输注前必须稀释[见]准备指令］.
- 在使用DEFITELIO之前，确认患者没有临床上明显的出血，并且在不超过一种血管加压药的情况下血流动力学稳定[见]警告和预防措施］.
- 给药DEFITELIO持续静脉输注超过2小时。
- 使用配备0.2微米在线过滤器的输液器给药稀释的DEFITELIO溶液。在给药前后立即用5%葡萄糖注射液(USP)或0.9%氯化钠注射液(USP)冲洗静脉给药管(外周或中央)。
- 不要在同一静脉内同时给药DEFITELIO和其他静脉药物。
治疗修改
修改治疗，包括暂时或永久停用DEFITELIO，应遵循表1中的建议。
表1:毒性或侵入性手术的治疗修改
| 事件 | 建议的行动 |
| 过敏反应 | |
| 严重或危及生命(过敏反应) |
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| 出血 | |
| 持续性的、严重的或可能危及生命的 |
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| 反复大出血 |
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| 侵入性程序 | |
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准备指令
在5%葡萄糖注射液(USP)或0.9%氯化钠注射液(USP)中稀释DEFITELIO至4mg /mL至20mg /mL的浓度。使用稀释后的溶液超过2小时。
小瓶不含抗菌防腐剂，仅供单个患者使用。部分用过的小瓶应丢弃。稀释后的DEFITELIO溶液在室温下保存4小时内使用，在冷藏下保存24小时内使用。一次最多可配制四剂DEFITELIO溶液，如果冷藏。
准备指令
- 根据个体患者的基线体重(HSCT准备方案前的体重)确定DEFITELIO的剂量(mg)和瓶数。
- 计算所需DEFITELIO的体积，从小瓶中取出，加入每剂量含0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液的输注袋中，使终浓度为4mg /mL ~ 20mg /mL。
- 轻轻混合溶液以供输液。
- 在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查非注射药物是否有颗粒物质和变色。只能使用没有可见颗粒的透明溶液。根据稀释剂的种类和数量，稀释后的溶液的颜色可能从无色到淡黄色不等。
如何提供
剂型及剂量
注射:200毫克/2.5毫升(80毫克/毫升)去纤维肽钠，透明，淡黄色至棕色溶液，装在单个患者使用的玻璃小瓶中。
储存和处理
DEFITELIO(去纤维肽钠)注射液提供在一个单一的病人使用，透明玻璃小瓶作为一个透明，淡黄色至棕色，无菌，无防腐剂的静脉输液溶液。每个小瓶(国防委员会68727-800-01)含有200 mg/2.5 mL(浓度为80 mg/mL)的去纤维肽钠。
DEFITELIO(去纤维肽钠)注射液每盒(国防委员会68727-800-02)包含10个小瓶。
DEFITELIO(去纤维肽钠)注射液保存在20°C-25°C(68°F-77°F);允许在15°C至30°C(59°F至86°F)之间的偏移(见USP控制室温）.
分发方:Jazz Pharmaceuticals, Inc.， Palo Alto, CA 94304。修订日期:2016年3月
副作用
以下不良反应在标签的其他部分有更详细的讨论:
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
DEFITELIO的安全性在176例成人和儿童肝VOD合并肺和/或肾功能障碍的HSCT患者中进行了检测，这些患者每6小时接受DEFITELIO 6.25 mg/kg的治疗临床研究］.如果患者在研究开始时有明显的急性出血、活动性B-D级移植物抗宿主病或需要多种血管加压药物来提供血压支持，则被排除在这些试验之外。为了在临床试验中记录不良事件，如果事件与肝脏VOD有关，或者如果事件预计在造血干细胞移植(HSCT)后发生，则不需要报告，除非事件严重或4-5级。
安全人群的中位年龄为25岁(范围1个月至72岁)，63%年龄≥17岁。60%的患者为男性，78%为白人，89%接受过同种异体造血干细胞移植，43%的患者诊断为急性白血病。在研究开始时，13%依赖透析，18%依赖呼吸机。DEFITELIO的给药时间中位数为21天(范围:1至83天)。
102例患者获得了导致永久停药的不良反应信息，其中35例(34%)患者出现了永久停药的不良反应。导致永久停药的不良反应包括5例(5%)患者肺泡出血;肺出血、低血压、导管部位出血和多器官功能衰竭，各3例(3%);脑出血和败血症各2例(2%)。
所有176例患者均可获得任何级别的不良反应信息。最常见的不良反应(发生率≥10%且与因果关系无关)是低血压、腹泻、呕吐、恶心和鼻出血。最常见的严重不良反应(发生率≥5%且独立于因果关系)是低血压(11%)和肺泡出血(7%)。104例(59%)患者报告了任何类型和任何级别的出血事件，35例(20%)患者报告了4-5级出血事件。
表2列出了在DEFITELIO治疗的患者中报告的不良反应≥10%，任何级别或4/5级≥2%。
表2:不良反应≥10%或4-5级不良反应≥2%
| 不良反应一个 | DEFITELIO (n = 176) |
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| 任何年级 | 4 - 5级b | |
| 低血压 | 65例(37%) | 12 (7%) |
| 腹泻 | 43 (24%) | 0 |
| 呕吐 | 31 (18%) | 0 |
| 恶心想吐 | 28 (16%) | 0 |
| 鼻出血 | 24 (14%) | 0 |
| 肺泡出血 | 15 (9%) | 12 (7%) |
| 胃肠道出血 | 15 (9%) | 5 (3%) |
| 脓毒症 | 12 (7%) | 9 (5%) |
| 移植物抗宿主病 | 11 (6%) | 7 (4%) |
| 肺浸润 | 10 (6%) | 5 (3%) |
| 肺炎 | 9 (5%) | 5 (3%) |
| 肺出血 | 7 (4%) | 4 (2%) |
| 感染 | 6 (3%) | 4 (2%) |
| 出血颅内 | 5 (3%) | 4 (2%) |
| 高尿酸血 | 4 (2%) | 4 (2%) |
| 脑出血c | 3 (2%) | 3 (2%) |
| 一个排除被认为是由于潜在疾病引起的事件:多器官功能衰竭、静脉闭塞性疾病、呼吸衰竭、肾功能衰竭和缺氧 b被认为危及生命或致命的不良反应 c由于临床相关性，脑出血已列入表中 |
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药物的相互作用
抗血栓形成的代理
DEFITELIO可能增强抗血栓/纤溶药物(如肝素或阿替普酶)的药效学活性。由于出血风险增加，DEFITELIO与抗血栓或纤溶药物同时使用是禁忌的禁忌症］.
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
出血
DEFITELIO增加体外纤溶酶活性，可能增加造血干细胞移植(HSCT)后VOD患者出血的风险。活动性出血患者不要使用DEFITELIO。监测病人的出血迹象。如果使用DEFITELIO的患者出现出血，应停止使用DEFITELIO，治疗潜在原因，并提供支持性护理，直到出血停止剂量和给药方法］.
同时使用DEFITELIO和全身抗凝或纤溶治疗(不包括用于常规维持或重新开放中心静脉线)可能增加出血的风险。在DEFITELIO治疗前停用抗凝药物和纤溶药物，并考虑延迟开始使用DEFITELIO，直到抗凝作用减弱[见]禁忌症］.
过敏反应
在接受DEFITELIO治疗的患者中，过敏反应的发生率不到2%。这些反应包括皮疹、荨麻疹和血管性水肿。报告1例既往接受过DEFITELIO的患者发生过敏反应。监测患者是否有过敏反应，特别是有既往接触史的患者。如果发生严重的超敏反应，停止使用DEFITELIO，按照标准护理进行治疗，并进行监测，直到症状消退[见]剂量和给药方法］.
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
没有关于静脉注射去纤维肽钠的致癌性研究。
去纤肽钠无致突变性在体外细菌反向突变试验(Ames试验)。去纤肽钠在实验中无致裂性在体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变测定在活的有机体内静脉输注去纤维肽钠对大鼠骨髓微核的影响。
对去纤维肽钠静脉给药的生育能力的研究没有进行。在重复剂量一般毒理学研究中，当给大鼠和狗静脉注射去纤维肽钠长达13周时，对雄性或雌性生殖器官没有影响。
动物毒理学和/或药理学
在对大鼠和狗进行的为期13周的毒性研究中，静脉给药去纤维肽钠短暂延长了活化的部分凝血活素时间(APTT)，大鼠连续给药1200和4800 mg/kg/天，狗每天给药300和1600 mg/kg/天，每次2小时，每天4次。大鼠凝血酶原时间(PT)也在4800 mg/kg/天时短暂升高。以毫克/平方米为基础的剂量比临床剂量25毫克/公斤/天至少高6倍时观察到这些结果。根据观察到的剂量依赖性反应，对APTT和PT的影响可能是由于对凝血的直接影响。
特定人群使用
怀孕
风险概述
尚无DEFITELIO在孕妇中的使用数据。在器官发生期间给孕兔以与基于体表面积的人体推荐剂量相当的剂量时，去纤维肽钠减少了植入物的数量和活胎的数量。告知孕妇流产的潜在风险。
该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。
数据
动物的数据
在大鼠和家兔中进行了胚胎-胎儿毒性评估，但由于所有剂量的高产妇死亡率、流产和胎儿吸收，无法进行评估。妊娠大鼠从妊娠第6 ~ 15天开始以0、240、1200、4800 mg/kg/天连续静脉输注24小时或以60、120、240 mg/kg/天连续2小时输注4次，每天输注4次。孕兔从妊娠第6 ~ 18天开始，每天4次按0、30、60或120 mg/kg/天滴注去纤维肽钠，每次2小时。
在另一项对怀孕家兔的研究中，在器官发生期间，对3个独立的亚组动物进行80 mg/kg/天的去纤维肽钠2小时滴注，每天4次，每次5天，每次交错注射。80mg /kg/天的剂量大致相当于以mg/m²为单位的推荐临床剂量。亚组1从GD 6至10给药，亚组2从GD 10至14给药，亚组3从GD 14至18给药。在去纤维肽钠治疗的动物中观察到单侧植入发生率增加。用去纤维肽钠治疗导致着床和存活胎儿数量减少。
泌乳
风险概述
没有关于DEFITELIO存在于母乳中的信息，对母乳喂养的婴儿的影响，或对产奶量的影响。由于可能发生严重的不良反应，包括母乳喂养的婴儿出血，建议患者在使用DEFITELIO治疗期间不建议母乳喂养。
儿童使用
DEFITELIO在儿科患者中的安全性和有效性已得到证实。DEFITELIO的使用得到了一项充分且控制良好的研究和DEFITELIO在成人和儿童VOD患者中使用的证据的支持，这些患者在HSCT后存在肾脏或肺功能障碍。临床试验招募了以下年龄组的66名儿科患者:22名婴儿(1个月至2岁以下)，30名儿童(2岁至12岁以下)和14名青少年(12岁至17岁以下)。在临床试验中，儿童和成人患者的疗效和安全性结果是一致的不良反应和临床研究］.
幼年动物毒性数据
对21日龄大鼠进行了幼年毒性研究，分别以40、150或320 mg/kg/天静脉滴注去纤维肽钠，持续4周。在所有剂量下都观察到包皮分离的平均年龄延迟，表明男性青春期的开始延迟。40毫克/千克/天的剂量约为儿童临床剂量的0.4倍(按毫克/平方米计算)。这一发现与人类男性青春期开始的相关性尚不清楚。
老年使用
DEFITELIO的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。
临床药理学
作用机制
去纤维肽钠的作用机制尚未完全阐明。在体外例如，去纤维肽钠可以增强纤溶蛋白水解纤维蛋白凝块的酶活性。评价去纤维肽钠对内皮细胞(ECs)药理作用的研究主要是在人微血管内皮细胞系中进行的。在体外，去纤维肽钠增加组织型纤溶酶原激活物(t-PA)和血栓调节素的表达，降低血管性血友病因子(vWF)和纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1)的表达，从而降低EC的活化，增加EC介导的纤维蛋白溶解。去纤维肽钠保护内皮细胞免受化疗、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、血清饥饿和灌注引起的损伤。
药效学
心脏电生理学
在最大推荐剂量的2.4倍剂量下，DEFITELIO不会延长QTc间隔到任何临床相关的程度。
PAI-1抑制
在研究2中，对PAI-1的血浆浓度进行了探索性评估，作为药效的潜在药效学指标。PAI-1是t-PA的抑制剂，因此是纤维蛋白溶解的抑制剂。完全缓解(CR)患者和活到第100天的患者在第7天和第14天的平均PAI-1水平低于基线水平，但这一趋势没有达到统计学意义。两组间PAI-1水平的差异无统计学意义。
药物动力学
吸收
静脉给药后，去纤维肽钠的血药浓度峰值大约出现在每次输注结束时。
分布
去纤维肽钠与人血浆蛋白高度结合(平均93%)，其体积分布为8.1 ~ 9.1 L。
消除
代谢后的尿液排泄可能是主要的消除途径。估计总间隙为3.4 ~ 6.1 L/h。去纤维肽钠的消除半衰期小于2小时。VOD患者在初始和多次给药(每6小时6.25 mg/kg，连续5天)后，血浆浓度分布相似。因此，在多次给药后，预计不会有积累。
新陈代谢
血浆中去纤维肽钠降解的确切途径在活的有机体内在很大程度上是未知的，有人认为核酸酶、核苷酸酶、核苷酶、脱氨酶和磷酸化酶将多核苷酸逐步代谢为寡核苷酸、核苷酸、核苷，然后代谢为游离的2'-脱氧核糖、嘌呤和嘧啶碱基。
研究了去纤维肽钠的生物转化在体外通过与不同年龄供体的人肝细胞孵育，发现去纤维肽钠在人肝细胞中没有明显的代谢。
排泄
DEFITELIO以6.25 mg/kg至15 mg/kg剂量输注2小时后，约有总剂量的5-15%以去纤维肽钠的形式随尿排出，大部分在前4小时排出。
特定的人群
年龄:儿科人群
在儿科患者中收集的PK数据不足，无法得出结论。
肾功能损害
在血液透析依赖性终末期肾病(ESRD)患者和不需要透析的严重肾脏疾病或ESRD患者中，对6.25 mg/kg 2小时静脉输注DEFITELIO的安全性、耐受性和药代动力学进行了评估。血液透析未清除去纤维肽钠，对血浆去纤维肽钠清除率无显著影响。终末半衰期始终小于2小时，重复给药后没有去纤维肽钠的积累。严重肾功能损害或ESRD患者的去纤肽钠暴露(AUC)比匹配的健康受试者高50%至60%。单次和多次给药后，峰值浓度(Cmax)提高35%至37%。
药物的相互作用
药代动力学药物-药物相互作用不太可能在治疗剂量。数据从在体外使用人体生物材料的研究表明，去纤维肽钠不会诱导(CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4、UGT1A1)或抑制(CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、UGT1A1、UGT2B7)主要的药物代谢酶，也不是主要药物摄取转运体(OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3)或外排转运体(P-gp和BCRP)的底物或抑制剂。
有一些证据(动物研究、离体血浆和健康志愿者)表明，去纤维肽钠可能增强肝素和阿替普酶的药效学活性药物的相互作用］.
临床研究
DEFITELIO的疗效在三项研究中进行了调查:两项前瞻性临床试验(研究1和研究2)和一项扩大准入研究(研究3)。
研究1招募了102名DEFITELIO治疗组的成人和儿童患者，根据以下标准诊断为VOD(胆红素至少为2mg /dL，并且至少有以下两项表现:肝肿大、腹水和hsct后+21天体重增加大于5%)，并在hsct后+28天诊断为多器官功能障碍(肺、肾或两者)。治疗组以6.25 mg/kg的剂量每6小时输注一次，持续至少21天，直至患者出院。由于出血风险增加，DEFITELIO治疗组的患者不允许同时服用肝素、华法林或阿替普酶等药物。
研究2纳入HSCT后诊断为肝脏VOD和多器官功能障碍的成人和儿童患者，其中75例患者接受DEFITELIO治疗，每6小时输注6.25 mg/kg。计划的最短治疗时间为14天。治疗可持续至肝脏VOD症状消失。
研究3是DEFITELIO治疗成人和儿童肝脏VOD的扩展准入项目。在351例接受HSCT并伴有肾或肺功能障碍的肝VOD患者中评估了去纤维肽的疗效。所有患者均以6.25 mg/kg的剂量每6小时输注一次DEFITELIO。
在这些研究中接受治疗的患者的基线人口统计信息和详细信息如下表3所示。
表3:每6小时使用6.25 mg/kg DEFITELIO治疗的患者的基线人口统计数据
| 数据源 | 研究1 | 研究2 | 研究3 |
| 设计 | 未来的 | 未来的 | 扩大可及性研究 |
| 患者人数 | 102 | 75 | 351 |
| 年龄中位数(岁)(范围) | 21岁(< 1,72岁) | 32岁(< 1,61岁) | 15岁(< 1,69岁) |
| 年龄，n (%) | |||
| < 17岁 | 44 (43%) | 22 (29%) | 189例(54%) |
| ≥17岁 | 58 (57%) | 53 (71%) | 162例(46%) |
| 种族，n (%) | |||
| 白色 | 77例(75%) | 61例(81%) | 237例(68%) |
| 黑色/非洲 | 6 (6%) | 6 (8%) | 21 (6%) |
| 美国亚洲 | 4 (4%) | 2 (3%) | 15 (4%) |
| 其他 | 15 (15%) | 6 (8%) | 78例(22%) |
| 性别，n (%) | |||
| 男性 | 64例(63%) | 41 (55%) | 184例(52%) |
| 女 | 38 (37%) | 34 (45%) | 167 (48%) |
| 治疗天数中位数(天)(范围) | 21.5天(1,58天) | 19.5天(3,83) | 21.0天(1993) |
| 接枝类型，n (%) | |||
| 同种异体移植物 | 90例(88%) | 67例(89%) | 317例(90%) |
| 自体 | 12 (12%) | 8 (11%) | 34 (10%) |
| 研究开始时依赖呼吸机或透析，n (%) | 34 (33%) | 8 (11%) | 149例(42%) |
| 一个从第一次给药到最后一次给药的治疗持续时间，因为在扩大准入研究中没有记录没有治疗的天数。 | |||
DEFITELIO的疗效基于HSCT后第100天的生存。在研究1中，移植后100天存活率为38% (95% CI: 29%， 48%)。在研究2中，移植后100天存活率为44% (95% CI: 33%， 55%)。在研究3中，Day + 100生存率为45% (95% CI: 40%， 51%)。
基于已发表的报告和对肝VOD合并肾或肺功能障碍的患者水平数据的分析支持性护理DEFITELIO以外的干预措施，100天以上的预期生存率为21% - 31%。
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