描述
氯化钠注射用达托霉素含有达托霉素，一种环状脂肽抗菌由玫瑰孢链霉菌发酵而成的制剂。其化学名称为n -癸酰- l-色氨酸-d -天冬酰胺- l-天冬氨酸- l-苏酰酰- l-鸟硝基- l-天冬氨酸-d -丙氨酰- l-天冬氨酸-二酰-3-甲基- l-谷氨酰胺-3-蒽酰- l-丙氨酸ε1-lactone。其化学结构为:
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实验式是C72H101N17O26;分子量为1620.67。
达托霉素氯化钠注射液是一种单剂量冷冻、预混、等渗透、无菌、无热原溶液，每50 mL GALAXY容器(PL 2040塑料)含有350毫克或500毫克达托霉素;或700毫克或1000毫克达托霉素，每100毫升GALAXY容器(PL 2040塑料)。达托霉素氯化钠注射液必须是透明的微黄色溶液。加入氯化钠，USP(0.9%)调节渗透压。近似的渗透压是320 mOsmol/kg。加入一碱式磷酸钠(USP)和二碱式磷酸钠(USP)作为缓冲剂，pH可以用盐酸(NF)和/或氢氧化钠(NF)调节。加入注射用水(USP)作为药物载体。不含防腐剂。该溶液在解冻至室温后用于静脉注射。
这个GALAXY容器(PL 2040塑料)是由特殊设计的多层塑料(PL 2040)制成的。溶液与该容器的聚乙烯层接触，可以在有效期内滤出少量塑料中的某些化学成分。然而，根据美国药典对塑料容器的生物试验以及组织培养毒性研究，塑料的适宜性已在动物试验中得到证实。
副作用
下列具有临床意义的不良反应在说明书的其他地方有说明:
- 过敏反应/超敏反应[见警告和注意事项］
- 肌病和横纹肌溶解[见]警告和注意事项］
- 嗜酸性粒细胞性肺炎[见警告和注意事项］
- 药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状[见]警告和注意事项］
- 肾小管间质性肾炎警告和注意事项］
- 周围神经病[见]警告和注意事项］
- 国际标准化比率(INR)增加/凝血酶原时间延长[见]警告和注意事项)和药物相互作用(7.2)]
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
成人患者临床试验经验
临床试验纳入1864例注射用达托霉素治疗的成人患者和1416例比较剂治疗的成人患者。
成人复杂皮肤和皮肤结构感染试验
在成人患者的3期复杂皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)试验中，15/534(2.8%)患者因不良反应停用注射用达托霉素，17/558(3.0%)患者停用比较药。
成人cSSSI患者(注射用达托霉素4mg /kg)中观察到的最常见不良反应发生率，按身体系统分类见表6。
表6:3期cSSSI试验中注射用达托霉素治疗组和比较药物治疗组≥2%的成人患者不良反应发生率
| 不良反应 | 成年患者(%) | |
| 注射用达托霉素4mg /kg (N = 534) |
比较器* (N = 558) |
|
| 胃肠道功能紊乱 | ||
| 腹泻 | 5.2 | 4.3. |
| 神经系统紊乱 | ||
| 头疼 | 5.4 | 5.4 |
| 头晕 | 2.2 | 2.0 |
| 皮肤和皮下障碍 | ||
| 皮疹 | 4.3. | 3.8 |
| 诊断调查 | ||
| 肝功能检查异常 | 3.0 | 1.6 |
| 肌酸磷酸激酶升高 | 2.8 | 1.8 |
| 感染 | ||
| 尿路感染 | 2.4 | 0.5 |
| 血管疾病 | ||
| 低血压 | 2.4 | 1.4 |
| 呼吸系统疾病 | ||
| 呼吸困难 | 2.1 | 1.6 |
| *比较物:万古霉素(每12小时1克静脉注射)或抗葡萄球菌半合成青霉素(即萘西林、氧西林、氯西林或氟氯西林);4 ~ 12g /天，分次静脉注射)。 | ||
在cSSSI试验中，<1%的注射用达托霉素成人患者发生的药物相关不良反应(可能或可能与药物相关)如下:
- 身体整体:疲劳、虚弱、僵硬、潮红、过敏
- 血液/淋巴系统:白细胞增多，血小板减少，血小板增多，嗜酸性粒细胞增多，国际标准化比率(INR)升高
- 心血管系统:室上性心律失常
- 皮肤系统:湿疹
- 消化系统:腹胀，口炎，黄疸，血清乳酸脱氢酶增高
- 代谢/营养系统:低镁血症，血清碳酸氢盐升高，电解质紊乱
- 肌肉骨骼系统:肌痛，肌肉痉挛，肌肉无力，关节痛
- 神经系统:眩晕，精神状态改变，感觉异常
- 特殊感觉:味觉障碍，眼睛刺激
成人金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验
在金黄色葡萄球菌在涉及成人患者的菌血症/心内膜炎试验中，注射用达托霉素有20/120(16.7%)患者因不良反应停药，而比较药有21/116(18.1%)患者停药。
严重的革兰氏阴性感染(包括血液感染)在10/120(8.3%)注射用达托霉素治疗的患者和0/115比较剂治疗的患者中报告。对照组患者接受包括初始庆大霉素4天的双重治疗。在治疗期间以及早期和晚期随访期间报告了感染。革兰氏阴性感染包括胆管炎、酒精性胰腺炎、胸骨骨髓炎/纵隔炎、肠梗死、复发性克罗恩病、复发性脓毒症和由多种不同革兰氏阴性菌引起的复发性尿脓毒症。
最常见的不良反应发生率，按系统器官分类(SOC)，观察成人患者金黄色葡萄球菌表7显示了菌血症/心内膜炎(注射用达托霉素6mg /kg)。
表7注射用达托霉素治疗组和比较药物治疗组成人患者不良反应发生率≥5%金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验
| 不良反应* | 成人患者n (%) | |
| 注射用达托霉素6mg /kg (N = 120) |
比较器组合 (N = 116) |
|
| 感染和侵扰 | ||
| 脓毒症号 | 6 (5%) | 3 (3%) |
| 菌血症 | 6 (5%) | 0 (0%) |
| 胃肠道功能紊乱 | ||
| 腹痛no | 7 (6%) | 4 (3%) |
| 一般疾病和行政现场情况 | ||
| 胸部疼痛 | 8 (7%) | 7 (6%) |
| 水肿号 | 8 (7%) | 5 (4%) |
| 呼吸，胸部和纵隔疾病 | ||
| Pharyngolaryngeal疼痛 | 10 (8%) | 2 (2%) |
| 皮肤和皮下组织紊乱 | ||
| 瘙痒 | 7 (6%) | 6 (5%) |
| 出汗了 | 6 (5%) | 0 (0%) |
| 精神疾病 | ||
| 失眠 | 11 (9%) | 8 (7%) |
| 调查 | ||
| 血肌酸磷酸激酶升高 | 8 (7%) | 1 (1%) |
| 血管疾病 | ||
| 高血压号 | 7 (6%) | 3 (3%) |
| *NOS，未另行指定。 †比较物:万古霉素(每12小时1克静脉注射)或抗葡萄球菌半合成青霉素(即萘西林、氧西林、氯西林或氟氯西林);2 g静脉注射(每4小时一次)，每次初始使用低剂量庆大霉素。 |
||
以下未包括在上面的反应，在注射用达托霉素组被报道可能或可能与药物相关:
- 血液和淋巴系统疾病:嗜酸性粒细胞增多症，淋巴结病，血小板增多症，血小板减少症
- 心脏疾病:心房颤动心房扑动心脏骤停
- 耳和迷宫症:耳鸣
- 眼部疾病:视力模糊
- 胃肠道功能紊乱:口干，上腹不适，牙龈疼痛，口腔感觉减退
- 感染和侵扰:念珠菌感染NOS、阴道念珠菌病、真菌血症、口腔念珠菌病、泌尿道真菌感染
- 调查:血磷增高，血碱性磷酸酶增高，INR增高，肝功能检查异常，谷丙转氨酶增高，天冬氨酸转氨酶增高，凝血酶原时间延长
- 代谢和营养紊乱:食欲减退NOS
- 肌肉骨骼和结缔组织疾病:肌痛
- 神经系统紊乱:运动障碍、感觉异常
- 精神障碍:幻觉号
- 肾脏和泌尿系统疾病:蛋白尿，肾损害NOS
- 皮肤及皮下组织疾病:全身瘙痒，皮疹，水疱
其他成人试验
在成人患者社区获得性肺炎(CAP)的3期试验中，注射用达托霉素治疗的患者死亡率和严重心肺不良事件发生率高于对照治疗的患者。这些差异是由于注射用达托霉素在治疗出现这些不良事件的CAP患者时缺乏治疗效果[见]适应症及用法]。
成人的实验室变化
成人复杂皮肤和皮肤结构感染试验
在接受注射剂量为4mg /kg的达托霉素的成人患者的3期cSSSI试验中，15/534(2.8%)注射用达托霉素治疗的患者报告了CPK升高的临床不良事件，而10/558(1.8%)对照治疗的患者报告了CPK升高。在534例接受注射用达托霉素治疗的患者中，1例(0.2%)出现与CPK升高超过正常上限(ULN) 4倍相关的肌肉疼痛或无力症状。症状在3天内消失，停止治疗后7至10天内CPK恢复正常[见]警告和注意事项]。表8总结了cSSSI成人试验中CPK从基线到治疗结束的变化。
表8:在3期cSSSI成人试验中，注射用达托霉素治疗组或对照治疗组治疗期间CPK较基线升高的发生率
| CPK的变化 | 所有成年患者 | 基线CPK正常的成人患者 | ||||||
| 注射用达托霉素4mg /kg (N = 430) |
比较器* (N = 459) |
注射用达托霉素4mg /kg (N = 374) |
比较器* (N = 392) |
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| ％ | n | ％ | n | ％ | n | ％ | n | |
| 没有增加 | 90.7 | 390 | 91.1 | 418 | 91.2 | 341 | 91.1 | 357 |
| 最大值>1x ULN† | 9.3 | 40 | 8.9 | 41 | 8.8 | 33 | 8.9 | 35 |
| > 2 x ULN | 4.9 | 21 | 4.8 | 22 | 3.7 | 14 | 3.1 | 12 |
| > 4 x ULN | 1.4 | 6 | 1.5 | 7 | 1.1 | 4 | 1.0 | 4 |
| > 5 x ULN | 1.4 | 6 | 0.4 | 2 | 1.1 | 4 | 0.0 | 0 |
| > 10 x ULN | 0.5 | 2 | 0.2 | 1 | 0.2 | 1 | 0.0 | 0 |
| 注:成人患者接受达托霉素或比较药物治疗时，CPK升高在临床或统计学上无显著差异。 *比较物:万古霉素(每12小时1克静脉注射)或抗葡萄球菌半合成青霉素(即萘西林、氧西林、氯西林或氟氯西林);4 ~ 12g /天，分次静脉注射)。 †ULN(正常上限)定义为200u /L。 |
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成人金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验
在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎在成人患者的试验中，剂量为6 mg/kg的注射治疗患者中，11/120(9.2%)的达托霉素，包括2例基线CPK水平>500 U/L的患者，CPK升高到>500 U/L的水平，相比之下，1/116(0.9%)的比较治疗患者。在11例注射用达托霉素治疗的患者中，4例患者先前或同时使用羟甲基甲基辅酶a还原酶抑制剂治疗。11例注射用达托霉素治疗的患者中有3例因CPK升高而停止治疗，而1例对照治疗的患者未停止治疗警告和注意事项]。
儿科患者临床试验经验
儿科患者复杂皮肤和皮肤结构感染试验
一项临床试验(cSSSI)评估了注射用达托霉素的安全性，该试验包括256例静脉注射用达托霉素治疗的儿科患者(1至17岁)和133例使用比较药物治疗的患者。患者根据年龄每天给予一次剂量，治疗期长达14天(中位治疗期为3天)。按年龄组给予的剂量如下:1至2岁以下10毫克/公斤，2至6岁9毫克/公斤，7至11岁7毫克/公斤，12至17岁5毫克/公斤[见临床研究]。接受注射用达托霉素治疗的患者中男性占51%，女性占49%，高加索人占46%，亚洲人占32%。
导致停药的不良反应
在cSSSI研究中，7/256(2.7%)例注射用达托霉素患者因不良反应停药，而7/133(5.3%)例比较药患者停药。
最常见不良反应
表9显示了这些cSSSI患儿中观察到的最常见不良反应发生率，按身体系统分类。
表9:在cSSSI儿科试验中，注射用达托霉素治疗组中≥2%的儿科患者发生的不良反应大于或等于比较治疗组
| 不良反应 | 注射用达托霉素 (N = 256) N (%) |
比较器* N = 133 N (%) |
| 胃肠道功能紊乱 | ||
| 腹泻 | 18 (7.0) | 7 (5.3) |
| 呕吐 | 7 (2.7) | 1 (0.8) |
| 腹部疼痛 | 5 (2.0) | 0 |
| 皮肤和皮下组织紊乱 | ||
| 瘙痒 | 8 (3.1) | 2 (1.5) |
| 一般疾病和行政现场情况 | ||
| 发热 | 10 (3.9) | 4 (3.0) |
| 调查 | ||
| 血液CPK升高 | 14 (5.5) | 7 (5.3) |
| 神经系统紊乱 | ||
| 头疼 | 7 (2.7) | 3 (2.3) |
| *比较者包括静脉注射万古霉素、克林霉素或抗葡萄球菌半合成青霉素(萘西林、氧西林或氯西林) | ||
cSSSI儿童患者临床试验的安全性与cSSSI成人患者的安全性相似。
儿童金黄色葡萄球菌菌血症试验
一项临床试验评价了注射用达托霉素的安全性金黄色葡萄球菌细菌血症)，治疗55例静脉注射用达托霉素患儿和26例比较药物患儿。患者根据年龄给予每日一次的剂量，治疗期长达42天(静脉注射治疗平均持续时间为12天)。按年龄组划分的剂量如下:1至6岁12毫克/公斤，7至11岁9毫克/公斤，12至17岁7毫克/公斤[见临床研究]。接受注射用达托霉素治疗的患者中男性占69%，女性占31%。没有1至<2岁的患者入组。
导致停药的不良反应
在菌血症研究中，3/55(5.5%)例注射用达托霉素患者因不良反应停药，2/26(7.7%)例比较药患者停药。
最常见不良反应
表10显示了在这些菌血症患儿中观察到的最常见不良反应的发生率，按身体系统组织。
表10:在儿童菌血症试验中，注射用达托霉素治疗组≥5%的儿科患者发生的不良反应发生率大于或等于比较治疗组
| 不良反应 | 注射用达托霉素 N = 55 N (%) |
比较器 N = 26 N (%) |
| 胃肠道功能紊乱 | ||
| 呕吐 | 6 (10.9) | 2 (7.7) |
| 调查 | ||
| 血液CPK升高 | 4 (7.3) | 0 |
| *比较者包括静脉注射万古霉素、头孢唑林或抗葡萄球菌半合成青霉素(萘西林、氧西林或氯西林) | ||
上市后经验
以下不良反应已在批准后使用注射用达托霉素期间确定。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
一般及行政场地情况:发热
免疫系统疾病:速发型过敏反应;过敏反应，包括血管性水肿，瘙痒，荨麻疹，呼吸短促，吞咽困难，躯干红斑，肺脏嗜酸性粒细胞(见禁忌症和警告和注意事项］
感染和侵扰:Clostridioides固执的-相关的腹泻[参见警告和注意事项］
实验室调查:血小板计数减少
肌肉骨骼失调:肌红蛋白增加;横纹肌溶解(一些报道涉及注射用达托霉素和HMG-CoA还原酶抑制剂同时治疗的患者)警告和注意事项，药物的相互作用,临床药理学］
呼吸、胸部和纵隔疾病:咳嗽、嗜酸性肺炎组织性肺炎[参见警告和注意事项］
神经系统紊乱:周围神经病变(见警告和注意事项］
皮肤及皮下组织疾病:严重的皮肤反应，包括药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)，水泡性皮疹(伴或不伴)粘液膜受累，包括史蒂文斯—约翰逊综合征［sj),中毒性表皮坏死松解[10])和急性全身性皮疹脓疱病(见警告和注意事项］
胃肠道功能紊乱:恶心、呕吐
肾脏和泌尿系统疾病:急性肾损伤，肾功能不全，肾功能衰竭，肾小管间质性性肾炎（锡)(见警告和注意事项］
特殊的感觉:视觉障碍
药物的相互作用
HMG-CoA还原酶抑制剂
在健康成人受试者中，注射用达托霉素和辛伐他汀同时给药对辛伐他汀的血浆谷浓度没有影响，也没有关于骨骼疾病的报道肌病(见临床药理学]。
然而，HMG-CoA还原酶的抑制剂可能引起肌病，表现为肌肉疼痛或无力，与升高的HMG-CoA还原酶水平有关肌酸磷酸激酶(CPK)。在成人阶段3金黄色葡萄球菌在菌血症/心内膜炎试验中，一些先前或同时接受HMG-CoA还原酶抑制剂治疗的患者出现CPK升高[见]不良反应]。HMG-CoA还原酶抑制剂与注射用达托霉素联合给药的经验有限;因此，在接受达托霉素氯化钠注射液的患者中，应考虑暂时停用HMGCoA还原酶抑制剂。
药物-实验室相互作用
临床相关的达托霉素血浆浓度已被观察到引起显著的浓度依赖的假延长凝血酶原时间(PT)和海拔国际标准化比率(INR)在确定时重组凝血活素试剂用于测定。由于与重组凝血活蛋白相互作用而导致PT/INR结果错误升高的可能性试剂可通过在达托霉素血药浓度谷附近抽取标本进行PT或INR测试来减少。然而，在波谷时，足够的达托霉素浓度可能会引起相互作用。
如果遇到异常高的PT/INR导致患者接受达托霉素氯化钠注射液治疗，建议临床医生:
- 重复PT/INR的评估，要求在下一次氯化钠注射剂量达托霉素之前抽取标本(即在谷浓度下)。如果在低谷获得的PT/INR值仍然大大高于预期值，则考虑使用替代方法评估PT/INR。
- 评估PT/INR结果异常升高的其他原因。
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
速发型过敏反应/超敏反应
使用抗菌剂(包括注射用达托霉素)有过敏反应/超敏反应的报道，并可能危及生命。如果对达托霉素氯化钠注射液发生过敏反应，应停药并进行适当的治疗不良反应]。
肌病和横纹肌溶解
肌病，定义为肌肉疼痛或肌肉无力，同时肌酸磷酸激酶(CPK)值增加到正常上限(ULN)的10倍以上，已报道使用注射用达托霉素。横纹肌溶解，有无伴急性肾衰竭，据报道[见]不良反应]。
接受达托霉素氯化钠注射液的患者应监测肌肉疼痛或无力的发展，特别是下肢远端四肢。对于接受达托霉素氯化钠注射液的患者，应每周监测CPK水平，对于近期接受HMG-CoA还原酶抑制剂治疗或同时接受HMG-CoA还原酶抑制剂治疗或在接受达托霉素氯化钠注射液治疗期间发生CPK升高的患者，应更频繁地监测CPK水平。
对于有肾功能损害的成年患者，监测肾功能和CPK的频率应高于每周一次特定人群使用和临床药理学]。
在成人的1期研究和2期临床试验中，当注射用达托霉素每天服用一次以上时，CPK升高似乎更频繁。因此，达托霉素氯化钠注射液的剂量不应超过一天一次。
对于有无法解释的肌病体征和症状并伴有CPK升高至>1,000 U/L(~5倍ULN)的患者，以及没有报告症状但CPK明显升高且水平>2,000 U/L(≥10倍ULN)的患者，应停用达托霉素氯化钠注射液。
此外，在接受达托霉素氯化钠注射液的患者中，应考虑暂时使用与横纹肌溶解相关的悬浮剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂[见]药物的相互作用]。
嗜酸性肺炎
嗜酸性粒细胞性肺炎在接受注射用达托霉素的患者中有报道[见]不良反应]。在与注射用达托霉素相关的报告病例中，患者出现发烧，呼吸困难与缺氧呼吸功能不全弥漫性肺浸润或组织性肺炎。一般情况下，患者在开始使用注射用达托霉素后2 - 4周出现嗜酸性粒细胞性肺炎，停用注射用达托霉素后好转类固醇治疗开始了。再次暴露后嗜酸性粒细胞肺炎复发有报道。在接受达托霉素氯化钠注射液期间出现这些体征和症状的患者应及时接受医学评估，并应立即停用达托霉素氯化钠注射液。建议全身性类固醇治疗。
药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)
在注射用达托霉素上市后的经验中有DRESS的报道[见]不良反应]。接受达托霉素氯化钠注射液后出现皮疹、发热、外周嗜酸性粒细胞增多和全身器官(如肝、肾、肺)损害的患者应接受医学评估。如怀疑发生DRESS，应立即停用达托霉素氯化钠注射液并进行适当治疗。
肾小管间质性肾炎
在注射用达托霉素上市后的经验中有TIN的报道[见]不良反应]。在接受达托霉素氯化钠注射液时出现新的或加重的肾脏损害的患者应接受医学评估。如果怀疑有TIN，应立即停用达托霉素氯化钠注射液，并进行适当的治疗。
周围神经病变
外设案例神经病变曾有注射用达托霉素上市后用药经历的报道[见?不良反应]。因此，医生应警惕接受达托霉素氯化钠注射液的患者周围神经病变的体征和症状。监测神经病变并考虑停药。
12个月以下儿科患者神经系统和/或肌肉系统的潜在影响
避免在小于12个月的儿科患者中使用达托霉素氯化钠注射液，因为有潜在影响的风险肌肉发达的，神经肌肉，和/或神经系统(外周和/或中枢)新生儿静脉注射达托霉素的狗[见临床前毒理学]。
难辨梭状芽胞杆菌引起的腹泻
Clostridioides固执的据报道，几乎所有全身抗菌药(包括注射用达托霉素)均可导致
梭状芽孢杆菌产生毒素A和B，这有助于CDAD的发展。产生高毒素的菌株梭状芽孢杆菌导致发病率和死亡率增加，因为这些感染可以耐火材料来抗菌治疗，可能需要结肠切除术。所有使用抗菌药物后出现腹泻的患者必须考虑CDAD。小心病史是必要的，因为有报道称CDAD发生在使用抗菌剂2个多月后。
如果怀疑或确认CDAD，持续使用抗菌药物不针对梭状芽孢杆菌可能需要停止使用。适当的液体和电解液管理，补充蛋白质，抗菌治疗梭状芽孢杆菌，应根据临床需要进行手术评估。
持续或复发金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎
患者持续或复发金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎或不良临床反应应重复血培养。如果一个血培养是正的金黄色葡萄球菌最小抑菌浓度(MIC)药敏试验隔离应采用标准化程序进行，并应对患者进行诊断评估，以排除隔离的感染灶。适当的手术干预(例如:清创术，去除假体可能需要器械(瓣膜置换术)和/或考虑改变抗菌方案。
由于持续或复发而导致治疗失败金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎可能是由于达托霉素敏感性降低所致(如MIC升高所证明)金黄色葡萄球菌隔离)(见临床研究]。
中度基线肾功能损害患者的疗效降低
关于注射用达托霉素治疗肌酸酐清除率(CLCR) <50 mL/min的成人患者的临床疗效，两项3期复杂皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)试验的数据有限;在意向治疗(ITT)人群中，只有31/534(6%)的注射用达托霉素患者的基线CLCR <50 mL/min。表4显示了在cSSSI 3期临床试验中，按肾功能和治疗组划分的成年患者的数量。
表4:成人cSSSI 3期临床试验中肾功能和治疗组的临床成功率(人群:ITT)
| CLCR | 成功率n/ n (%) | |
| 注射用达托霉素4mg /kg每24h | 比较器 | |
| 50 - 70毫升/分钟 | 25/38 (66%) | 30/48 (63%) |
| 30 - < 50毫升/分钟 | 7/15 (47%) | 20/35 (57%) |
在第三阶段ITT人群的亚组分析中金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验，临床成功率，由治疗盲的裁决委员会确定[见]临床研究]，在基线CLCR <50 mL/min的成人患者中，注射治疗的达托霉素的剂量较低(见表5)。在对照治疗的患者中，未观察到表5所示的下降幅度。
表5:根据基线肌酐清除率和治疗亚组判定委员会在治疗试验中的临床成功率金黄色葡萄球菌成人患者的菌血症/心内膜炎试验(人群:ITT)
| 基线CLCR | 成功率n/ n (%) | |||
| 注射用达托霉素6mg /kg每24h | 比较器 | |||
| 菌血症 | 右侧感染性心内膜炎 | 菌血症 | 右侧感染性心内膜炎 | |
| > 80毫升/分钟 | 30/50 (60%) | 7/14 (50%) | 19/42 (45%) | 5/11 (46%) |
| 50 - 80毫升/分钟 | 12/26 (46%) | 1/4 (25%) | 13/31 (42%) | 1/2 (50%) |
| 30 - < 50毫升/分钟 | 2/14 (14%) | 0/1 (0%) | 7/17 (41%) | 1/1 (100%) |
在为基线中度至重度肾功能损害的成人患者选择抗菌治疗时，应考虑这些数据。
国际标准化比值(INR)增加/凝血酶原时间延长
临床相关的达托霉素血浆浓度已被观察到引起显著的浓度依赖的假延长凝血酶原当某些重组凝血活素试剂用于测定时，时间(PT)和国际标准化比率(INR)的升高[见]药物的相互作用]。
耐药细菌的发展
在没有证实或强烈怀疑细菌感染或感染的情况下，在氯化钠注射液中使用达托霉素预防适应症不太可能给患者带来益处，并增加耐药细菌发展的风险。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
长期的动物致癌性研究尚未进行评估致癌注射用达托霉素的潜力。然而，在一系列遗传毒性试验中，包括Ames试验、哺乳动物细胞基因突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、体内微核试验和体外试验，均未发现致突变或致裂潜力DNA修复在中国仓鼠体内进行姐妹染色单体交换试验。
当静脉给药剂量为25、75或150 mg/kg/天时，达托霉素不会影响雄性和雌性大鼠的生育能力或生殖能力，这大约是基于auc的估计人类暴露水平的9倍(或大约是基于体表面积比较的推荐人类剂量6 mg/kg的4倍)。
特定人群使用
怀孕
风险概述
已发表的关于孕妇注射用达托霉素使用的有限数据不足以说明与药物相关的重大出生缺陷风险流产。在对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中，达托霉素在器官发生期间静脉注射，剂量分别为人体推荐剂量6 mg/kg的2倍和4倍(以体表面积为基础)。没有观察到不良发育结果的证据。
该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。
数据
动物的数据
在妊娠大鼠中，达托霉素在妊娠第6至18天以5、20或75 mg/kg/天的剂量静脉注射。在75 mg/kg/天的剂量下，母体体重增加减少。最高剂量为75 mg/kg/天时，没有发现对胚胎/胎儿的影响，这一剂量比推荐最大剂量为6 mg/kg(基于体表面积)时的人体剂量高出约2倍。
在怀孕的家兔中，在妊娠6至15天期间，以5、20或75 mg/kg/天的剂量静脉注射达托霉素。在75 mg/kg/天的剂量下，母体体重增加和食物消耗减少。最高剂量为75 mg/kg/天时，没有发现对胚胎/胎儿的影响，这一剂量约为人体最大推荐剂量6 mg/kg(基于体表面积)时的4倍。
在一项综合生育和产前/产后发育研究中，从交配前14天到哺乳期，雌性大鼠静脉注射达托霉素，剂量分别为2、25、75 mg/kg/天产后一天20)。最高剂量为75毫克/千克/天，比人体最大推荐剂量6毫克/千克(基于体表面积)高出约2倍，未观察到对产前/产后发育的影响。1。
泌乳
风险概述
有限的已发表数据报告称，母乳中存在达托霉素，婴儿剂量为母体剂量的0.1%(见数据）2、3、4。没有关于达托霉素对母乳喂养婴儿的影响或达托霉素对产奶量的影响的信息。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对注射用达托霉素的临床需求以及注射用达托霉素对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响或潜在的母体疾病一起考虑。
儿童使用
注射用达托霉素治疗cSSSI的安全性和有效性金黄色葡萄球菌血液感染(菌血症)已在1至17岁年龄组中确立。在这些年龄组中使用注射用达托霉素得到了充分和对照良好的成人研究的证据的支持，还有来自儿科患者药代动力学研究的额外数据，以及来自cSSSI患儿的安全性、有效性和PK研究的数据金黄色葡萄球菌血流感染[见不良反应，临床药理学,临床研究]。
一岁以下儿童患者的安全性和有效性尚未确定。避免一岁以下的儿童患者使用达托霉素氯化钠注射剂，因为在新生犬中观察到对肌肉、神经肌肉和/或神经系统(外周和/或中枢)有潜在影响的风险[见]警告和注意事项和临床前毒理学]。
由于氯化钠注射液中达托霉素的可用剂量和给药要求(即不建议分次给药)的局限性，以及为避免意外过量，如果需要的氯化钠注射液中达托霉素的剂量不等于350毫克、500毫克、700毫克或1000毫克，则不建议使用该产品，应考虑使用达托霉素的替代配方[见]剂量和给药方法]。
达托霉素氯化钠注射液不适用于肾脏损害的儿童患者，因为这些患者的剂量尚未确定。
达托霉素在氯化钠注射液中用于其他细菌感染的儿科患者尚未进行研究。
老年使用
在复杂皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)的3期对照临床试验中，接受注射用达托霉素治疗的534例成人患者中，27%的患者年龄在65岁及以上，12%的患者年龄在75岁及以上。在接受注射用达托霉素治疗的120名成年患者中金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎，25%为65岁及以上，16%为75岁及以上。在cSSSI的3期成人临床试验中金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎，≥65岁患者的临床成功率低于<65岁患者。此外，≥65岁的患者比<65岁的患者更常见治疗出现的不良事件。
健康老年人的达托霉素暴露量高于健康青年。然而，对于肌酐清除率(CLCR)≥30 mL/min的老年患者，不需要调整达托霉素在氯化钠注射液中的剂量[见]剂量和给药方法和临床药理学]。
肾脏损害患者
达托霉素主要由肾脏排出;因此，对于CLCR <30 mL/min的成人患者，包括接受治疗的患者，建议调整达托霉素在氯化钠注射液中的剂量间隔血液透析或者连续走动腹膜透析（李）.对于肾功能受损的成年患者，监测肾功能和肌酸磷酸激酶(CPK)的频率应高于每周一次剂量和给药方法，警告和注意事项,临床药理学]。
达托霉素氯化钠注射液在儿童肾功能损害患者中的剂量方案尚未确定。
参考文献
1.Liu SL, Howard LC, Van Lier RBL, Markham JK:大鼠和家兔静脉注射达托霉素的致畸研究。中华儿科杂志(5):475,1988。
2.Stroup JS, Wagner J, Badzinski T:达托霉素在妊娠糖尿病患者中的应用葡萄球菌球菌心内膜炎。生物医学工程学报，2010(4):746-749。
3.Buitrago MI, Crompton JA, Bertolami S, North DS, Nathan类风湿性关节炎。达托霉素极低排泄到哺乳期母亲的乳汁中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌盆腔炎。药物治疗2009;29(3):347一个€351。
4.Klibanov OM, Vickery S, Nortey C:用达托霉素成功治疗妊娠，病态性感染性胆囊炎肥胖病人。中国药学杂志，2014(5):652-655。
临床药理学
作用机制
达托霉素是一种抗菌药物临床药理学]。
药效学
根据动物感染模型，达托霉素的抗菌活性似乎与某些病原体的AUC/MIC(浓度-时间曲线下面积/最小抑制浓度)比相关，包括金黄色葡萄球菌。在注射用达托霉素的临床试验中，与临床和微生物治疗最相关的主要药代动力学/药效学参数尚未得到阐明。
药物动力学
成人注射用达托霉素30分钟
健康青年以4 ~ 12mg /kg / 24h的剂量静脉注射达托霉素30分钟后，达托霉素稳态药代动力学参数的均值和标准差(SD)见表11。
表11:健康成人志愿者稳态时达托霉素药代动力学参数均值(SD)
| 剂量* __(毫克/公斤) | ‡药代动力学参数 | ||||
| AUC0-24 (mcg•h /毫升) | t1 /2 (h) | Vss (L /公斤) | 解释水平理论(毫升/小时/公斤) | Cmax(微克/毫升) | |
| 4 (N = 6) | 494 (75) | 8.1 (1.0) | 0.096 (0.009) | 8.3 (1.3) | 57.8 (3.0) |
| 6 (N = 6) | 632 (78) | 7.9 (1.0) | 0.101 (0.007) | 9.1 (1.5) | 93.9 (6.0) |
| 8 (N = 6) | 858 (213) | 8.3 (2.2) | 0.101 (0.013) | 9.0 (3.0) | 123.3 (16.0) |
| 10 (N = 9) | 1039 (178) | 7.9 (0.6) | 0.098 (0.017) | 8.8 (2.2) | 141.1 (24.0) |
| 12 (N = 9) | 1277 (253) | 7.7 (1.1) | 0.097 (0.018) | 9.0 (2.8) | 183.7 (25.0) |
| *静脉输注达托霉素30分钟。 †达托霉素超过6mg /kg的剂量未获批准。 ‡AUC0-24: 0 ~ 24小时浓度-时间曲线下面积;t1 / 2，消去半衰期;Vss:稳态分布体积;CLT:总血浆清除率;Cmax，最大血浆浓度。 |
|||||
达托霉素的药代动力学一般呈线性且与时间无关，注射剂量为4 - 12mg /kg / 24h，静脉输注达托霉素30分钟，持续14天。在每日第三次给药时达到稳定的谷浓度。每24h给药4、6、8、10和12mg /kg后获得的平均(SD)稳态谷浓度分别为5.9(1.6)、6.7(1.6)、10.3(5.5)、12.9(2.9)和13.7(5.2)微克/毫升。
分布
达托霉素以不依赖浓度的方式可逆地与人血浆蛋白结合，主要与血清白蛋白结合。总体平均结合率在90%到93%之间。
在临床研究中，肌酐清除率(CLCR)≥30 mL/min的成人受试者的平均血清蛋白结合水平与肾功能正常的健康成人受试者相当。然而，在CLCR <30 mL/min的受试者(88%)中，包括接受血液透析(86%)和持续动态腹膜透析(CAPD)的受试者(84%)，血清蛋白结合有降低的趋势。成人中度肝功能损害(Child-Pugh Class B)患者的达托霉素蛋白结合与健康成人相似。
达托霉素在健康成人体内的稳态分布体积(Vss)约为0.1 L/kg，与剂量无关。
消除
新陈代谢
在体外研究中，达托霉素不被人肝微粒体代谢。
5例健康成人输注放射性标记14c -达托霉素后血浆总放射性与微生物法测定的浓度相近。根据总放射性浓度和微生物活性浓度之间的差异，在尿液中检测到无活性代谢物。在另一项研究中，给成人注射达托霉素6mg /kg后第1天血浆中未观察到代谢物。在尿液中检测到微量的三种氧化代谢物和一种不明化合物。代谢部位尚未确定。
排泄
达托霉素主要由肾脏排出。在对5名使用放射性标记达托霉素的健康成人受试者进行的质量平衡研究中，根据总放射性，约78%的给药剂量从尿液中回收(根据微生物活性浓度，约52%的给药剂量)，根据总放射性，5.7%的给药剂量从粪便(收集长达9天)中回收。
特定的人群
肾脏损害患者
测定受感染成人患者(复杂皮肤和皮肤结构感染[cSSSI])的人群衍生药代动力学参数金黄色葡萄球菌细菌血症)和不同程度肾功能的未感染成人受试者(表12)。cSSSI患者的总血浆清除率(CLT)、消除半衰期(t1 / 2)和稳态分布体积(Vss)与cSSSI患者相似金黄色葡萄球菌菌血症。注射用达托霉素4mg /kg，每24h静脉输注30分钟，轻度(CLCR 50
表12:不同程度肾功能的感染成人患者和未感染成人受试者输注注射用达托霉素4 mg/kg或6 mg/kg后的平均(SD)达托霉素群体药代动力学参数
| 肾功能 | 药代动力学参数* | |||||
| T½†(h) 4mg /kg | Vss†(L/kg) 4mg /kg | CLT†(mL/h/kg) 4mg /kg | AUC0-∞†(mcg•h/mL) 4mg /kg | aucs‡(mcg•h/mL) 6 mg/kg | Cmin,ss‡(mcg/mL) 6mg /kg | |
| 正常(CLCR > 80ml /min) | 9.39 (4.74) n =165 | 0.13 (0.05) n =165 | 10.9 (4.0) n =165 | 417 (155) n =165 | 545 (296) n =62 | 6.9 (3.5) n =61 |
| 轻度肾功能损害(CLCR 50- 80ml /min) | 10.75 (8.36) n =64 | 0.12 (0.05) n =64 | 9.9 (4.0) n =64 | 466 (177) n =64 | n =29 | 12.4 (5.6) n =29 |
| 中度肾功能损害(CLCR 30- < 50ml /min) | 14.70 (10.50) n =24 | 0.15 (0.06) n =24 | 8.5 (3.4) n =24 | 560 (258) n =24 | (349) n =15 | 19.0 (9.0) n =14 |
| 严重肾功能损害(CLcr < 30ml /min) | 27.83 (14.85) n =8 | 0.20 (0.15) n =8 | 5.9 (3.9) n =8 | n =8 | 1050 (892) n =2 | (21.4) n =2 |
| 血液透析 | 30.51 (6.51) n =16 | 0.16 (0.04) n =16 | 3.9 (2.1) n =16 | 1193 (399) n =16 | NA | NA |
| 李 | 27.56 (4.53) n =5 | 0.11 (0.02) n =5 | 2.9 (0.4) n =5 | 1409 (238) n =5 | NA | NA |
| 注:达托霉素给药时间为30分钟。 *CLCR，肌酐清除率估算使用Cockcroft-Gault方程与实际体重;CAPD，连续动态腹膜透析;AUC0-∞，外推至无穷大的浓度-时间曲线下面积;aucs:稳态下24小时给药间隔计算的浓度-时间曲线下面积;Cmin,ss，稳态谷浓度;NA，不适用。 †复杂皮肤和皮肤结构感染患者和健康受试者单次给药后的参数。 ‡稳态时获得的参数来自于金黄色葡萄球菌菌血症。 |
||||||
由于肾脏排泄是消除的主要途径，对于严重肾功能损害(CLCR <30 mL/min)的成人患者，调整达托霉素在氯化钠注射液中的剂量间隔是必要的[见]剂量和给药方法]。
肝功能损害患者
在10名中度肝功能损害成人(Child-Pugh Class B)中评估达托霉素的药代动力学，并与性别、年龄和体重相匹配的健康成人志愿者(N=9)进行比较。在中度肝功能损害的受试者中，达托霉素的药代动力学没有改变。当达托霉素氯化钠注射液用于轻度至中度肝功能损害患者时，不需要调整剂量。达托霉素在严重肝功能损害(Child-Pugh Class C)患者中的药代动力学尚未得到评价。
性别
在达托霉素药代动力学方面没有观察到临床显著的性别相关差异。当给药达托霉素氯化钠注射液时，不应根据性别调整剂量。
老年患者
在12名健康老年人(≥75岁)和11名健康青年(18 ~ 30岁)对照中评价达托霉素的药代动力学。单次静脉滴注4 mg/kg剂量的达托霉素30分钟后，老年受试者的平均达托霉素总清除率比健康青年受试者低约35%，平均AUC0-∞高约58%。Cmax没有差异[见]特定人群使用]。
肥胖病人
评价达托霉素在6例中度肥胖患者的药代动力学。身体质量指数［身体质量指数[25至39.9 kg/m²]和6名极度肥胖(BMI≥40 kg/m²)的成人受试者和对照组在年龄、性别和肾功能方面相匹配。在静脉输注达托霉素30分钟后，根据体重以4mg /kg的单次剂量给药，中度肥胖受试者的达托霉素总血浆清除率比非肥胖对照组低约15%，极度肥胖受试者的达托霉素总清除率比非肥胖对照组低23%。适度肥胖组达托霉素的AUC0-∞比非肥胖组高约30%，极度肥胖组达托霉素的AUC0-∞比非肥胖组高31%。这种差异很可能是由于肾脏对达托霉素清除率的差异。肥胖患者不需要调整达托霉素在氯化钠注射液中的剂量。
儿科患者
在3个单剂量药代动力学研究中评估了小儿达托霉素的药代动力学。总体而言，儿童患者的体重标准化总清除率高于成人，并随着年龄的降低而增加，而消除半衰期则随着年龄的降低而减少。2 ~ 6岁儿童达托霉素的体重标准化总清除率和消除半衰期在不同剂量下相似。
一项研究评估了达托霉素在儿童(1 - 17岁，包括)由以下因素引起的cSSSI患者中的安全性、有效性和药代动力学克艾滋病病原体。患者被分为4个年龄组[见临床研究]，静脉注射达托霉素，剂量为5 ~ 10mg /kg，每日1次。在给药多剂量后，根据体重和年龄调整剂量后，不同年龄组的达托霉素暴露量(auss和Cmax,ss)相似(表13)。
表13:达托霉素在cSSSI儿童患者中的平均(SD)群体药代动力学参数
| 年龄 | 药代动力学参数 | ||||||
| 剂量(毫克/公斤) | 注射时间(分钟) | AUCss (mcg•h /毫升) | t½(h) | Vss(毫升) | 解释水平理论(毫升/小时/公斤) | Cmax,党卫军(微克/毫升) | |
| 12 ~ 17岁(N=6) | 2 | 30. | 434 (67.9) |
7.1 (0.9) |
8200 (3250) |
11.8 (2.15) |
76.4 (6.75) |
| 7 ~ 11岁(N=2) | 7 | 30. | 543 * | 6.8 * | 4470 * | 13.2 * | 92.4 * |
| 2 ~ 6年(N=7) | 9 | 60 | 452 (93.1) |
4.6 (0.8) |
2750 (832) |
20.8 (4.29) |
90.3 (14.0) |
| 1 ~ 2年以下(N=27) | 10 | 60 | 462 (138) |
4.8 (0.6) |
1670 (446) |
23.1 (5.43) |
81.6 (20.7) |
| aucs:稳态时浓度-时间曲线下面积;CLT，清除率与体重归一化;Vss:稳态分布体积;T½，终端半衰期 *平均值由N=2计算 |
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一项研究进行了评估安全性，有效性和达托霉素在儿科患者的药代动力学金黄色葡萄球菌菌血症。患者被分为3个年龄组[见临床研究]，静脉注射剂量为7 ~ 12mg /kg，每日1次。在给药多剂量后，根据体重和年龄调整剂量后，不同年龄组的达托霉素暴露量(auss和Cmax,ss)相似(表14)。
表14:达托霉素在儿童菌血症患者中的药代动力学平均值(SD)
| 年龄 | 药代动力学参数 | ||||||
| 剂量(毫克/公斤) | 注射时间(分钟) | AUCss (mcg•h /毫升) | t½(h) | Vss(毫升) | 解释水平理论(毫升/小时/公斤) | Cmax,党卫军(微克/毫升) | |
| 12 ~ 17岁(N=13) | 7 | 30. | 656 (334) | 7.5 (2.3) | 6420 (1980) | 12.4 (3.9) | 104 (35.5) |
| 7 ~ 11岁(N=19) | 9 | 30. | 579 (116) | 6.0 (08) | 4510 (1470) | 15.9 (2.8) | 104 (14.5) |
| 2 ~ 6岁(N=19) | 12 | 60 | 620 (109) | 5.1 (06) | 2200 (570) | 19.9 (3.4) | 106 (12.8) |
| aucs:稳态时浓度-时间曲线下面积;CLT，清除率与体重归一化;Vss:稳态分布体积;T½，终端半衰期 没有1至<2岁的患者被纳入研究。人群药代动力学模型模拟表明，1 - 2岁以下儿童患者每日服用12mg /kg达托霉素的auss与成人患者每日服用6mg /kg达托霉素的auss相当。 |
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药物相互作用研究
体外研究
对人肝细胞的体外研究表明，达托霉素不会抑制或诱导以下人类细胞色素P450亚型的活性:1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。达托霉素不太可能抑制或诱导新陈代谢P450系统代谢的药物
Aztreonam
在一项研究中，15名健康成人受试者接受单剂量注射用达托霉素6 mg/kg IV和注射用达托霉素6 mg/kg IV和阿曲南1 g IV的联合剂量，在30分钟的时间内给药，阿曲南没有显著改变达托霉素的Cmax和AUC0-∞。
妥布霉素
在一项研究中，6名健康成年男性接受注射用单剂量达托霉素2 mg/kg静脉注射，妥布霉素1 mg/kg静脉注射，以及两者联合使用，持续30分钟，注射用达托霉素与妥布霉素合用时，达托霉素的平均Cmax和AUC0-∞分别高出12.7%和8.7%。妥布霉素与注射用达托霉素合用时，妥布霉素的平均Cmax和AUC0-∞分别降低10.7%和6.6%。这些差异没有统计学意义。达托霉素和妥布霉素的相互作用与临床剂量的达托霉素氯化钠注射液是未知的。
华法令阻凝剂
在16名健康成人受试者中，每24小时静脉滴注注射用达托霉素6 mg/kg，持续30分钟，连续5天，第5天同时口服华法林25 mg，对两种药物的药代动力学均无显著影响，也未显著改变INR(国际标准化比率)。
辛伐他汀
在20名每日服用稳定剂量辛伐他汀40 mg的健康成人受试者中，静脉输注注射用达托霉素每24小时4 mg/kg，持续30分钟，持续14天(N=10)，对辛伐他汀的血浆谷浓度没有影响，与每天服用一次安慰剂的受试者(N=10)相比，包括骨骼肌病在内的不良事件发生率没有更高的相关性[见]警告和注意事项和药物的相互作用]。
丙磺舒
成人同时给予probenecid (500 mg，每日4次)和单剂量注射用达托霉素(4mg /kg)静脉输注30分钟，达托霉素的Cmax或AUC0-∞没有显著改变。
微生物学
达托霉素属于环状脂肽类抗菌药物。达托霉素具有临床疗效实用程序在治疗感染引起的有氧，革兰氏阳性细菌。达托霉素的体外活性谱包括大多数临床相关的革兰氏阳性致病性细菌。
达托霉素在体外对革兰氏阳性细菌表现出快速、浓度依赖的杀菌活性。这已通过时间杀伤曲线和使用肉汤稀释法的MBC/MIC(最小杀菌浓度/最小抑制浓度)比证明。达托霉素在体外对固定相保持抑菌活性金黄色葡萄球菌在模拟心脏内的疣状赘生物。其临床意义尚不清楚。
作用机制
达托霉素与细菌细胞膜结合，引起膜电位的快速去极化。这种膜电位的丧失导致DNA、RNA和蛋白质合成的抑制，从而导致细菌细胞死亡。
电阻
达托霉素耐药机制尚不完全清楚。目前，还没有已知的可转移因子赋予对达托霉素的耐药性。
与其他抗菌药的相互作用
体外研究已经调查了达托霉素与其他抗菌药的相互作用。由杀伤曲线研究确定的拮抗作用尚未观察到。达托霉素与氨基糖苷类、β-内酰胺类抗菌药和利福平的体外协同作用已被证明对某些葡萄球菌分离株(包括一些葡萄球菌)具有协同作用甲氧西林肠球菌(包括一些万古霉素耐药的分离株)。
成人复杂皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)试验
在成人cSSSI的2期和关键3期临床试验中，在2名感染患者中出现了达托霉素不敏感分离株。在一个案例中，一个不敏感的人金黄色葡萄球菌在一项2期临床试验中，该患者接受注射用达托霉素治疗，最初5天的治疗剂量低于方案规定的剂量。在第二种情况下，不易感肠球菌从一例慢性感染患者中分离出粪球菌褥疮性溃疡他参加了救助试验。
金黄色葡萄球菌成人菌血症/心内膜炎和其他批准后试验
在随后的成人患者临床试验中，恢复了不敏感的分离株。金黄色葡萄球菌从同情使用试验中的一名患者和从金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验[见]临床研究]。一个大肠都有效从一个病人身上分离出来vancomycin-resistant enterococci审判。
抗菌活性
已证明达托霉素在体外和临床感染中对下列微生物的大多数分离株都有活性[见]适应症及用法]。
革兰氏阳性细菌
粪肠球菌(仅万古霉素敏感株)
金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林分离株)
链球菌agalactiae
链球菌dysgalactiae无性系种群。equisimilis
酿脓链球菌
以下体外数据是可用的，但其临床意义尚不清楚。至少90%的以下细菌表现出体外最低抑制浓度(MIC)小于或等于达托霉素对类似属或生物群分离物的敏感断点。然而，达托霉素治疗这些细菌引起的临床感染的疗效尚未在充分和控制良好的临床试验中得到证实。
革兰氏阳性细菌
棒状杆菌属jeikeium
粪肠球菌(vancomycin-resistant隔离)
肠球菌都有效(包括耐万古霉素分离株)葡萄球菌epidermidis(包括耐甲氧西林分离株)
葡萄球菌haemolyticus
敏感性测试
FDA认可的达托霉素药敏试验解释标准、相关试验方法和质量控制标准的具体信息，请参见:https://www.fda.gov/STIC。
动物毒理学和/或药理学
成年动物
在动物实验中，给药达托霉素与骨骼肌的作用有关。然而，心肌或平滑肌没有变化。骨骼肌效应的特征是微观的退行性/再生变化和肌酸磷酸激酶(CPK)的可变升高。在重复剂量研究中，在大鼠(150 mg/kg/天)和狗(100 mg/kg/天)中测试的最高剂量没有明显的纤维化或横纹肌溶解。治疗时间从1个月延长到6个月，骨骼肌病的程度没有增加。严重程度是剂量依赖性的。所有肌肉效应，包括微观变化，在停止给药后30天内完全可逆。
在成年动物中，达托霉素剂量高于骨骼肌病时，对周围神经的影响(以轴突变性为特征，经常伴有髌骨反射、呕吐反射和痛觉的显著丧失)被观察到。在开始以40mg /kg/天的剂量治疗后2周内观察到犬犬
大鼠的组织分布研究表明，达托霉素保留在肾脏中，但单次和多次给药后，似乎只有最低限度地穿透血脑屏障。
原生动物
7周龄幼犬达托霉素相关作用的靶器官为骨骼肌和神经，与成年犬相同。在给药28天后，幼犬的达托霉素血药浓度低于成年犬的达托霉素血药浓度。与成年犬相比，幼年犬在28天后也显示出脊髓神经和周围神经受到影响的证据。给药14天后，幼犬未见神经效应，剂量高达75mg /kg/天。
给7周大的幼犬以50 mg/kg/天的剂量给予达托霉素28天，对几只动物的周围神经和脊髓产生了轻微的退行性影响，没有相应的临床症状。剂量为150mg /kg/天，持续28天，在大多数动物中，周围神经和脊髓发生轻微变性，骨骼肌发生轻微至轻度变性，并伴有大多数狗明显的轻微至严重的肌肉无力。经过28天的恢复期，显微镜检查显示骨骼肌和尺神经功能恢复，但所有150 mg/kg/d的狗仍观察到坐骨神经和脊髓的神经变性。
幼犬每天服用一次达托霉素，连续28天，神经组织的显微效应Cmax值为417 mcg/mL，比成年犬每天服用一次达托霉素，连续28天(1308 mcg/mL)的神经效应Cmax值低约3倍。
新生儿的动物
新生犬(4至31日龄)对达托霉素相关的不良神经系统和/或肌肉系统影响比幼犬或成年犬更敏感。在新生犬中，不良的神经系统和/或肌肉系统效应与Cmax值相关，大约比幼年犬的Cmax低3倍，比28天给药后成年犬的Cmax低9倍。当剂量为25 mg/kg/天，Cmax和auinf值分别为147 mcg/mL和717 mcg•h/mL(分别是成人Cmax和AUC的1.6倍和1.0倍，剂量为6 mg/kg/天)时，观察到轻度抽搐和肌肉僵硬的临床症状，对体重没有相应的影响。这些影响在治疗停止后28天内是可逆的。
在较高剂量水平(50和75 mg/kg/天，Cmax和AUCinf值分别为≥321 mcg/mL和≥1470 mcg•h/mL)时，观察到明显的抽搐、四肢肌肉僵硬和肢体使用受损的临床症状。剂量≥50mg /kg/天导致体重和整体身体状况下降，需要在出生后(PND)早期停药19。
在任何剂量水平下，组织病理学评估未发现外周和中枢神经系统组织以及骨骼肌或其他组织中有任何达托霉素相关的变化。
达托霉素剂量为10 mg/kg/天(NOAEL)， Cmax和AUCinf值分别为62 mcg/mL和247 mcg•h/mL(或成人Cmax和AUC分别为6 mg/kg剂量时的0.6和0.4倍)，未观察到狗的不良反应。
临床研究
复杂皮肤和皮肤结构感染
有综援的成年人
有临床记录的复杂皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)的成年患者(表15)被纳入两项随机、多国家、多中心、研究者盲法试验，比较注射用达托霉素(每24小时4 mg/kg静脉注射)与万古霉素(每12小时1 g静脉注射)或抗葡萄球菌半合成青霉素(即萘西林、氧西林、氯西林或氟氯西林;每天4至12克静脉注射)。如果证明临床改善，患者可以在至少4天的静脉注射治疗后转向口服治疗。排除基线时已知有菌血症的患者。肌酐清除率(CLCR)在30 - 70 mL/min之间的患者接受较低剂量的注射用达托霉素。然而，该亚群中的大多数患者没有调整注射用达托霉素的剂量。
表15:成年患者cSSSI试验中研究者的初步诊断(人群:ITT)
| 初步诊断 | 成人患者(注射用达托霉素/比较器*) | ||
| 研究9801 N=264 / N=266 |
研究9901 N=270 / N=292 |
池 N=534 / N=558 |
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| 伤口感染 | 99 (38%) / 116 (44%) | 102 (38%) / 108 (37%) | 201 (38%) / 224 (40%) |
| 主要脓肿 | 55 (21%) / 43 (16%) | 59 (22%) / 65 (22%) | 114 (21%) / 108 (19%) |
| 溃疡感染 | 71 (27%) / 75 (28%) | 53 (20%) / 68 (23%) | 124 (23%) / 143 (26%) |
| 其他感染__ | 39 (15%) / 32 (12%) | 56 (21%) / 51 (18%) | 95 (18%) / 83 (15%) |
| *比较物:万古霉素(每12小时1克静脉注射)或抗葡萄球菌半合成青霉素(即萘西林、氧西林、氯西林或氟氯西林);4 ~ 12g /天，分次静脉注射)。 †大多数病例随后被归类为复杂蜂窝织炎、严重脓肿或创伤性伤口感染。 |
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一项试验主要在美国和南非进行(研究9801)，另一项试验仅在美国以外的地区进行(研究9901)。这两项试验的设计相似，但患者特征不同，包括糖尿病史和周围血管疾病。两项试验共纳入534例注射用达托霉素成人患者和558例比较剂成人患者。绝大多数(89.7%)患者只接受静脉注射。
两项试验的疗效终点均为意向治疗人群(ITT)和临床可评估人群(CE)的临床成功率。在研究9801中，ITT人群中使用注射用达托霉素治疗的患者临床成功率为62.5%(165/264)，使用比较药物治疗的患者临床成功率为60.9%(162/266)。注射用达托霉素组的临床成功率为76.0%(158/208)，比较药物组的临床成功率为76.7%(158/206)。在研究9901中，使用注射用达托霉素治疗的ITT人群的临床成功率为80.4%(217/270)，使用比较药物治疗的患者的临床成功率为80.5%(235/292)。注射用达托霉素治疗CE患者的临床成功率为89.9%(214/238)，比较药物治疗CE患者的临床成功率为90.4%(226/250)。
微生物学可评估患者的病原菌成功率见表16。
表16所示。成人患者cSSSI试验中病原菌感染的临床成功率(人群:微生物学可评估)
| 致病源 | 成功率n/ n (%) | |
| 注射用达托霉素 | 比较器* | |
| 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA) __ | 170/198 (86%) | 180/207 (87%) |
| 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) __ | 21/28 (75%) | 25/36 (69%) |
| 酿脓链球菌 | 79/84 (94%) | 80/88 (91%) |
| 链球菌agalactiae | 23/27 (85%) | 22/29 (76%) |
| 链球菌dysgalactiae无性系种群。equisimilis | 8/8 (100%) | 9/11 (82%) |
| 粪肠球菌(仅vancomycin-susceptible) | 27/37 (73%) | 40/53 (76%) |
| *比较物:万古霉素(每12小时1克静脉注射)或抗葡萄球菌半合成青霉素(即萘西林、氧西林、氯西林或氟氯西林);4 ~ 12g /天，分次静脉注射)。 †由中心实验室测定。 |
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患有cSSSI的儿科患者(1至17岁)
cSSSI儿科试验是一项单前瞻性、多中心、随机、比较试验。本研究共纳入396例1 ~ 17岁由革兰氏阳性病原菌引起的cSSSI患儿。基线时已知有菌血症、骨髓炎、心内膜炎和肺炎的患者被排除在外。患者采用逐步方法分为四个年龄组，并给予年龄依赖剂量的注射用达托霉素，每天一次，持续14天。评估的不同年龄组和剂量如下:青少年(12至17岁)注射用达托霉素5 mg/kg (n=113)，儿童(7至11岁)注射用达托霉素7 mg/kg (n=113)，儿童(2至6岁)注射用达托霉素9 mg/kg (n=125)，婴儿(1至2岁以下)注射用达托霉素10 mg/kg (n= 45)。
患者按2:1随机分配，接受注射用达托霉素或标准护理(SOC)比较剂，其中包括静脉注射万古霉素、克林霉素或抗葡萄球菌半合成青霉素(nafcillin、oxacillin或cloxacillin)治疗。在证明临床改善后，患者可以改用口服治疗(不需要最低静脉剂量)。
本研究的主要目的是评价注射用达托霉素的安全性。临床结果是通过最后一次给药后3天的治疗结束(EOT)和最后一次给药后7-14天的治愈试验(TOC)来确定的。研究者观察到的结果采用盲法验证。在本研究随机选取的396名受试者中，389名受试者接受注射用达托霉素或比较剂治疗，并纳入ITT人群。其中，257名受试者被随机分配到注射用达托霉素组，132名受试者被随机分配到比较组。大约95%的受试者转为口服治疗。切换的平均天数为第4天，范围为第1 ~ 14天。在最后一次给药(静脉和口服)(TOC访问)后7
金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎
成人金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎
观察注射用达托霉素治疗成人伴鼻窦炎的疗效金黄色葡萄球菌菌血症在一项随机、对照、多国、多中心、开放标签的试验中得到证实。在这项试验中，至少有一项血培养阳性的成年患者金黄色葡萄球菌在首次给药前2天内获得的患者，无论其来源如何，均被随机纳入注射用达托霉素组(每24小时6 mg/kg静脉注射)或标准护理组[抗葡萄球菌半合成青霉素每4小时2 g静脉注射(nafcillin、oxacillin、cloxacillin或氟氯西林)或万古霉素每12小时1 g静脉注射，每种初始庆大霉素每8小时1 mg/kg静脉注射，前4天]。在比较组中，93%的患者接受初始庆大霉素治疗，中位时间为4天，而注射用达托霉素组只有1例患者(<1%)接受初始庆大霉素治疗。排除有人工心脏瓣膜、首次给药后4天内未计划清除的血管内异物、严重中性粒细胞减少症、已知的骨髓炎、多微生物血流感染、肌酐清除率<30 mL/min和肺炎的患者。
入组后，使用修改后的Duke标准(可能、确定或非心内膜炎)对患者进行心内膜炎可能性分类。超声心动图，包括经食管超声心动图(TEE)，在研究入组后5天内进行。比较剂的选择以患者对奥西林的敏感性为依据金黄色葡萄球菌隔离。研究治疗的持续时间基于研究者的临床诊断。治愈试验(最后一次治疗剂量后6周)的最终诊断和结果评估由治疗盲法裁决委员会进行，使用方案指定的临床定义和治愈试验访问时的复合主要疗效终点(临床和微生物学成功)。
共有246例患者≥18岁(124例注射用达托霉素，122例比较组)金黄色葡萄球菌从美国和欧洲的48个研究中心随机抽取。在ITT人群中，120例患者接受注射用达托霉素治疗，115例接受比较剂治疗(62例接受抗葡萄球菌半合成青霉素治疗，53例接受万古霉素治疗)。35例接受抗葡萄球菌半合成青霉素治疗的患者最初接受万古霉素治疗1至3天，等待最终的药敏结果金黄色葡萄球菌隔离。ITT人群中235例患者的中位年龄为53岁(范围:21 - 91岁);年龄≥65岁，注射用达托霉素组30/120例(25%)，比较药组37/115例(32%)。在235例ITT患者中，两个治疗组中有141例(60%)男性和156例(66%)白种人。此外，ITT人群中有176人(75%)在基线时患有全身性炎症反应综合征(SIRS)， 85人(36%)在发病前30天内接受过手术金黄色葡萄球菌菌血症。89例(38%)患者发生甲氧西林耐药所致菌血症金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)。入门诊断基于修改的Duke标准，包括37例(16%)明确，144例(61%)可能，54例(23%)非心内膜炎。37例入诊明确心内膜炎的患者中，全部(100%)最终诊断为感染性心内膜炎，144例入诊可能性心内膜炎的患者中，15例(10%)经评审委员会评估最终诊断为感染性心内膜炎。在54例初始诊断为非心内膜炎的患者中，1例(2%)经评审委员会评估最终诊断为感染性心内膜炎。
在ITT人群中，经评审委员会评估，有182例菌血症患者和53例感染性心内膜炎患者，其中35例为右侧心内膜炎，18例为左侧心内膜炎。182例菌血症患者中，合并菌血症121例金黄色葡萄球菌菌血症和61例无并发症金黄色葡萄球菌菌血症。
复杂菌血症定义为金黄色葡萄球菌从至少2个不同日历日获得的血培养中分离，和/或感染转移灶(深部组织受累)，并根据修改的Duke标准将患者分类为无心内膜炎。无并发症菌血症定义为金黄色葡萄球菌从单一日历日获得的血培养中分离，无转移性感染灶，无假体材料感染，根据修改的Duke标准，将患者分类为无心内膜炎。临床试验中使用的右侧感染性心内膜炎(RIE)的定义是根据修改的Duke标准确定的或可能的心内膜炎，超声心动图无易感病理或二尖瓣或主动脉瓣主动受累的证据。复杂RIE包括非静脉吸毒者、MRSA血培养阳性、血清肌酐≥2.5 mg/dL或有肺外部位感染证据的患者。静脉吸毒患者甲氧西林敏感血培养阳性金黄色葡萄球菌(MSSA)，血清肌酐<2.5 mg/dL，并且没有肺外部位感染的证据，被认为是无并发症的RIE。
试验的主要疗效终点是裁决委员会在ITT和Per Protocol (PP)人群的治愈测试访视(最后一次治疗剂量后6周)的成功率。在ITT人群中，使用注射用达托霉素治疗的患者的总体裁决委员会成功率为44.2%(53/120)，使用比较剂治疗的患者的总体裁决委员会成功率为41.7%(48/115)(差异= 2.4% [95% CI -10.2, 15.1])。
注射用达托霉素组的成功率为54.4%(43/79)，比较剂组为53.3%(32/60)(差异为1.1% [95% CI -15.6, 17.8])。
评审委员会的成功率见表17。
表17:评审委员会在治疗测试中的成功率金黄色葡萄球菌成人患者的菌血症/心内膜炎试验(人群:ITT)
| 人口 | 成功率n/ n (%) | 差异:注射用达托霉素-比较器(置信区间) | |
| 注射用达托霉素6mg /kg | 比较器* | ||
| 整体 | 53/120 (44%) |
48/115 (42%) |
2.4% (-10.2, 15.1) |
| 基线病原体 | |||
| 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 | 33/74 (45%) |
34/70 (49%) |
-4.0% ‡(-22.6,14.6) |
| 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 | 20/45 (44%) |
14/44 （32%） |
12.6% ‡(-10.2,35.5) |
| 进入诊断§ | |||
| 确定或可能的感染性心内膜炎 | 41/90 (46%) |
37/91 (41%) |
4.9% ‡(-11.6,21.4) |
| 不是感染性心内膜炎 | 12/30 （40%） |
11/24 (46%) |
-5.8% ‡(-36.2,24.5) |
| 最后的诊断 | |||
| 简单的菌血症 | 18/32 （56%） |
16/29 (55%) |
1.1% ¶(-31.7,33.9) |
| 复杂的菌血症 | 26/60 (43%) |
23/61 (38%) |
5.6% ¶(-17.3,28.6) |
| 右侧感染性心内膜炎 | 8/19 (42%) |
7/16 (44%) |
-1.6% ¶(-44.9,41.6) |
| 无并发症右侧感染性心内膜炎 | 3/6 （50%） |
1/4 （25％） |
25.0% ¶(-51.6,100.0) |
| 并发右侧感染性心内膜炎 | 5/13 (39%) |
6/12 （50%） |
-11.5% ¶(-62.4,39.4) |
| 左侧感染性心内膜炎 | 1/9 (11%) |
2/9 (22%) |
-11.1% ¶(-55.9,33.6) |
| *比较物:万古霉素(每12小时1克静脉注射)或抗葡萄球菌半合成青霉素(即萘西林、氧西林、氯西林或氟氯西林);2 g静脉注射(每4小时一次)，每次初始使用低剂量庆大霉素。 †95%置信区间 97.5%置信区间(经多重性调整) §根据修改后的杜克标准5 99%置信区间(根据多重性进行调整) |
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18例(18/120)注射用达托霉素组患者和19/116比较组患者在试验期间死亡。这包括3/28注射治疗的达托霉素和8/26比较治疗的心内膜炎患者，以及15/92注射治疗的达托霉素和11/90比较治疗的菌血症患者。在持续或复发患者中金黄色葡萄球菌感染，注射组8/19死亡，对照组7/11死亡。
总的来说，在清除时间上没有差异金黄色葡萄球菌注射用达托霉素与比较剂菌血症的比较。MSSA患者中位清除时间为4天，MRSA患者中位清除时间为8天。
由于持续或复发而导致治疗失败金黄色葡萄球菌由评审委员会评估19/120(16%)注射治疗患者(12例MRSA和7例MSSA)和11/115(10%)对照治疗患者(9例MRSA用万古霉素治疗，2例MSSA用抗葡萄球菌半合成药物治疗)的感染情况青霉素）.在所有失败病例中，6例注射用达托霉素患者和1例万古霉素治疗患者的分离株在治疗期间或治疗后的中心实验室检测中出现mic升高(敏感性降低)。大多数患者因持续或复发而失败金黄色葡萄球菌感染为深部感染，未接受必要的手术干预警告和注意事项]。
1 - 17岁儿童金黄色葡萄球菌菌血症
儿童金黄色葡萄球菌菌血症研究被设计为未来的多中心，随机，比较试验治疗1至17岁儿童菌血症患者。基线时已知患有心内膜炎或肺炎的患者被排除在外。患者按分步方法分为三个年龄组，并给予年龄依赖性剂量的注射用达托霉素，每天一次，持续42天。不同年龄组和剂量评估如下:青少年(12 ~ 17岁，n=14例)接受注射用达托霉素7mg /kg每日1次治疗，儿童(7 ~ 11岁，n=19例)接受注射用达托霉素9mg /kg每日1次治疗，儿童(2 ~ 6岁，n=22例)接受注射用达托霉素12mg /kg每日1次治疗。没有1至<2岁的患者入组。
患者按2:1随机分为注射用达托霉素组和注射用达托霉素组注意标准比较，包括万古霉素、半合成青霉素、第一代头孢菌素或克林霉素静脉治疗。在证明临床改善后，患者可以改用口服治疗(不需要最低静脉剂量)。
主客观的本研究旨在评价注射用达托霉素的安全性。临床结果由决议或在最后一次给药后7至14天的治愈试验(TOC)访问时症状的改善，由现场水平盲法评估者评估。
在随机纳入研究的82名受试者中，81名受试者接受注射用达托霉素或比较剂治疗并纳入安全人群，73名受试者已被证实金黄色葡萄球菌基线菌血症。其中51名受试者被随机分配到注射用达托霉素组，22名受试者被随机分配到比较组。静脉治疗的平均持续时间为12天，范围为1 ~ 44天。48名受试者转为口服治疗，口服治疗平均持续时间为21天。在最后一次给药(静脉和口服)(TOC访问)后7 ~ 14天测定的临床成功率，注射用达托霉素为88%(45/51)，比较剂为77%(17/22)。
参考文献
5.Li JS, Sexton DJ, Mick N, Nettles R, Fowler VG Jr, Ryan T, Bashore T, Corey GR.对感染性心内膜炎诊断标准的修订建议。临床感染与疾病杂志2000;30:633638。
患者信息
过敏反应
告知患者可能发生过敏反应，包括严重的皮肤、肾脏、肺或其他器官反应，这些严重反应需要立即治疗。患者应报告既往对达托霉素的过敏反应[见]警告和注意事项]。
肌肉疼痛或无力(肌病、横纹肌溶解、周围神经病变)
建议患者报告肌肉疼痛或无力，特别是前臂和小腿，以及刺痛或麻木[见]警告和注意事项]。
咳嗽、呼吸困难或发烧(嗜酸性肺炎)
建议患者报告任何咳嗽、呼吸困难或发烧的症状警告和注意事项]。
艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)
告知患者腹泻是由包括注射用达托霉素在内的抗菌药引起的常见问题，通常在停用抗菌药后就会消失。有时，在开始使用抗菌药(包括达托霉素氯化钠注射液)治疗后，患者可出现水样和血性便(伴或不伴)胃痉挛甚至在服用最后一剂抗菌药后2个月或更长时间。如果发生这种情况，患者应尽快联系他们的医生警告和注意事项]。
抗菌耐
应告知患者，抗菌药物，包括达托霉素氯化钠注射液，应用于治疗细菌感染。它们不治疗病毒感染(例如普通感冒）.当达托霉素氯化钠注射液用于治疗细菌感染时，患者应被告知，虽然在治疗过程的早期感觉好转是常见的，但药物应该完全按照指示施用。跳过剂量或未完成整个疗程可能会(1)降低立即治疗的有效性，(2)增加细菌产生耐药性的可能性，并且将来无法用达托霉素氯化钠注射液或其他抗菌药物治疗。
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