克必信

描述

克必信含有达托霉素，一种环状脂肽抗菌由玫瑰孢链霉菌发酵而成的制剂。化学名称是n -癸酰- l-色氨酸-d -天冬酰胺- l-天冬氨酸- l-苏酰酰- l-鸟硝基- l-天冬氨酸-d -丙氨酰- l-天冬氨酸-d -seryl- 3-甲基- l-谷氨酰胺-3-蒽酰- l-丙氨酸ε₁内酯。其化学结构为:

实验式是C₇₂H₁₀₁N₁₇O₂₆;分子量为1620.67。克必信为一次性小瓶，无菌，不含防腐剂，淡黄色至浅棕色，冻干蛋糕，含有约500毫克达托霉素，经0.9%氯化钠注射液重组后静脉注射(IV)使用剂量和给药方法]。唯一的非活性成分是氢氧化钠，用于pH调节。新配制的CUBICIN溶液颜色从淡黄色到浅棕色不等。

迹象

复杂皮肤及皮肤结构感染(cSSSI)

CUBICIN®适用于治疗由以下革兰氏阳性菌敏感分离株引起的复杂皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)的成人和儿童患者(1至17岁):金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林分离株);化脓性链球菌，无乳链球菌，无乳链球菌无性系种群。equisimilis,粪肠球菌(仅万古霉素敏感株)。

金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感和耐甲氧西林分离株引起的成人患者血液感染(菌血症)，包括右侧感染性心内膜炎

CUBICIN适用于治疗金黄色葡萄球菌血流感染(菌血症)的成人患者，包括由甲氧西林敏感和耐甲氧西林分离株引起的右侧感染性心内膜炎的成人患者。

金黄色葡萄球菌1 - 17岁儿童血液感染(菌血症)

克必信适用于金黄色葡萄球菌血流感染(菌血症)的儿科患者(1 - 17岁)的治疗。

使用限制

克必信不适合治疗肺炎。

克必信不适合治疗左侧感染性心内膜炎，原因是金黄色葡萄球菌。克必信在成人糖尿病患者中的临床试验金黄色葡萄球菌血流感染包括来自左侧感染性心内膜炎患者的有限数据;这些患者的预后很差临床研究]。目前尚未对克必信在人工瓣膜心内膜炎患者中的应用进行研究。

由于在新生犬中观察到的对肌肉、神经肌肉和/或神经系统(外周和/或中枢)的潜在影响的风险，不建议1岁以下的儿科患者使用CUBICIN[见]警告和注意事项和临床前毒理学]。

使用

应获得适当的标本进行微生物学检查，以便分离和鉴定致病病原体并确定其对达托霉素的敏感性。

为减少耐药菌的产生，维持克必信及其他抗菌药物的有效性，克必信仅用于治疗或预防经证实或强烈怀疑由易感菌引起的感染。

当培养和药敏信息可用时，应考虑选择或修改抗菌治疗。在缺乏此类数据的情况下，当地流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。经验性治疗可以在等待测试结果的同时开始。

剂量和给药方法

重要用药期限说明

成年人

成年患者静脉注射适当体积的重组克必信(浓度为50mg /mL)，注射时间为2分钟，静脉输注时间为30分钟[见]剂量和给药方法]。

儿科患者(1至17岁)

与成人不同，儿科患者注射克必信的时间不要超过2分钟。

• 7 - 17岁儿科患者:给予克必信静脉滴注超过30分钟[见]剂量和给药方法]。
• 1 - 6岁儿科患者:给予克必信静脉滴注超过60分钟[见]剂量和给药方法]。

成人cSSSI用药剂量

成人患者给予克必信4 mg/kg 0.9%氯化钠注射液静脉滴注，每24小时1次，连用7 ~ 14天。

儿科患者(1 - 17岁)cSSSI的剂量

儿童cSSSI患者基于年龄的推荐给药方案见表1。用0.9%氯化钠注射液静脉滴注克必信，每24小时1次，连用14天。

表1:基于年龄的cSSSI儿童患者(1 - 17岁)克必信推荐剂量

年龄范围	给药方案*	治疗时间
12至17岁	5 mg/kg每24小时1次，30分钟注射	最多14天
7至11年	7 mg/kg每24小时1次，每次注射30分钟
2至6岁	9 mg/kg每24小时1次，60分钟注射
1年至2年以下	10mg /kg每24小时1次，60分钟注射
*推荐给肾功能正常的儿童患者(1 - 17岁)。儿科肾脏损害患者的剂量调整尚未确定。

成年患者的用药剂量金黄色葡萄球菌血液感染(菌血症)，包括右侧感染性心内膜炎，由甲氧西林敏感和耐甲氧西林分离株引起

成人患者给予克必信6mg /kg, 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，每24小时1次，连用2 ~ 6周。使用克必信治疗超过28天的安全性数据有限。在3期试验中，共有14名成年患者接受了超过28天的克必信治疗。

儿童患者(1 ~ 17岁)的剂量金黄色葡萄球菌血液感染(菌血症)

儿科患者根据年龄推荐的给药方案金黄色葡萄球菌血液感染(菌血症)如表2所示。用0.9%氯化钠注射液静脉滴注克必信，每24小时1次，连用42天。

表2:克必信在1 - 17岁儿童患者中的推荐剂量金黄色葡萄球菌基于年龄的菌血症

年龄段	剂量*	治疗时间
12至17岁	7 mg/kg每24小时1次，每次注射30分钟	最长42天
7至11年	9 mg/kg，每24小时1次，30分钟注射
1至6岁	12mg /kg每24小时1次，60分钟注射
*推荐剂量适用于肾功能正常的儿童患者(1 - 17岁)。儿科肾脏损害患者的剂量调整尚未确定。

肾损害患者的剂量

成人患者中

肌酐清除率(CLCR)大于或等于30ml /min的成人患者不需要调整剂量。对于CLCR小于30ml /min的成人患者，推荐给克必信的给药方案包括血液透析或者连续走动腹膜透析（李)，即每公斤4毫克(cSSSI)或每公斤6毫克(金黄色葡萄球菌血流感染)，每48小时1次(表3)。如有可能，应在血液透析完成后，在血液透析日给予克必信警告和注意事项，特定人群使用,临床药理学]。

表3:克必信在成人患者中的推荐剂量

肌酐清除率(CLcr)	成人用药方案
	cSSSI	金黄色葡萄球菌血液感染
大于或等于30ml /min	4 mg/kg，每24小时1次	6mg /kg，每24小时1次
小于30ml /min，包括血液透析和CAPD	4mg /kg *每48小时1次	6mg /kg *每48小时1次
*如有可能，在血液透析完成后，在血液透析日给予克必信。

儿科患者

克必信在儿童肾功能损害患者中的给药方案尚未确定。

克必信的制备和给药

达托霉素的其他制剂在重构和储存方面存在差异。仔细遵循本标签中描述的重组和储存程序。

克必信瓶的重构

克必信以单剂量瓶供应，每瓶含有500毫克达托霉素，为无菌冻干粉。用0.9%氯化钠注射液重新配制克必信瓶中的内容物无菌技术，至50 mg/mL如下:

1. 为了尽量减少起泡，在重建期间或之后，避免剧烈搅拌或摇晃小瓶。
2. 从CUBICIN小瓶上取下聚丙烯盖子，露出橡胶塞的中心部分。
3. 用酒精棉签或其他擦拭橡胶塞的顶部防腐剂解决并晾干。清洁后，请勿触摸橡胶塞子或让其接触任何其他表面。
4. 将0.9%氯化钠注射液10 mL通过橡胶塞中心缓慢注入CUBICIN瓶中，将转移针指向瓶壁。建议使用斜面无菌转移针，其直径为21号或更小，或使用无针装置，将转移针指向瓶壁。
5. 轻轻旋转小瓶，确保所有的克必信粉末都被浸湿。
   1. 让浸湿的产品不受干扰地静置10分钟。
   2. 根据需要，轻轻旋转或旋转小瓶内容物几分钟，以获得完全重组的溶液。

政府的指令

注射用药物的药品在给药前应目视检查是否有颗粒物。

用直径21号或更小的斜面无菌针从小瓶中缓慢取出重组液(50mg达托霉素/mL)。静脉注射或输液方式如下:

成年人

2分钟内静脉注射

• 仅对成人患者静脉注射2分钟:给予适当体积的复配克必信(浓度为50mg /mL)。

静脉输注超过30分钟

• 成人患者静脉输注30分钟:取适当体积的复配盐酸克必信(浓度为50 mg/mL)，经无菌技术进一步稀释，放入装有0.9%氯化钠注射液的50 mL静脉输注袋中。

儿科患者(1至17岁)

静脉输注时间为30或60分钟

• 与成人不同，儿科患者注射克必信的时间不要超过两(2)分钟[见剂量和给药]。
• 1 ~ 6岁儿童患者静脉输注60分钟:取适量的复配盐酸克必信(浓度为50 mg/mL)，用无菌技术进一步稀释，放入装有25 mL 0.9%氯化钠注射液的静脉输注袋中。在60分钟的时间内，输注速率应保持在0.42 mL/分钟。
• 7 ~ 17岁儿童患者静脉输注30分钟:取适量的复配克必信(浓度为50 mg/mL)，用无菌技术进一步稀释，放入含有0.9%氯化钠注射液的50 mL静脉输注袋中。在30分钟的时间内，输注速度应保持在1.67 mL/分钟。

无防腐剂或抑菌本产品中含有药剂。在制备最终的静脉注射溶液时必须使用无菌技术。不要超过以下所述的克必信重组和稀释溶液的使用中储存条件。丢弃未使用的克必信。

克必信在可接受的静脉稀释剂中重组后的使用中储存条件

稳定性研究表明，在室温下，重组溶液在瓶中稳定12小时，如果在2°C至8°C(36至46°F)的冷藏条件下储存，则可达48小时。

稀释后的溶液在室温下稳定12小时，冷藏保存48小时。混合保存时间(瓶中重组溶液和输液袋中稀释溶液)室温下不超过12小时，冷藏下不超过48小时。

用于重构和稀释的相容静脉注射溶液

克必信与0.9%氯化钠注射液配伍进行重构。

重组克必信只能用0.9%氯化钠注射液稀释。

不兼容

克必信与含葡萄糖的稀释剂不兼容。

CUBICIN不应与ReadyMED®弹性输液泵一起使用。对储存在ReadyMED®弹性输液泵中的CUBICIN溶液的稳定性研究发现，杂质(2-巯基苯并噻唑)从该泵系统中浸出到CUBICIN溶液中。

由于关于CUBICIN与其他静脉注射物质的相容性的数据有限，因此不应将添加剂和其他药物添加到CUBICIN单剂量瓶或输液袋中，也不应通过同一静脉注射线与CUBICIN同时输注。如果使用同一静脉输注线序贯输注不同药物，则应在输注克必信前后用兼容的静脉溶液冲洗静脉输注线。

如何提供

剂型及剂量

注射用:达托霉素500毫克，无菌，淡黄色至浅棕色冻干粉，用于重组，单剂量小瓶。

储存和处理

克必信(注射用达托霉素)为无菌淡黄色至浅棕色冻干蛋糕，单剂量小瓶中含有500 mg达托霉素:每包1个(NDC 67919-011-01)。

在冷藏温度下储存原始包装，2°C至8°C(36°F至46°F);避免过热。重组和稀释溶液的储存条件在处方信息的另一部分中描述[见]剂量和给药方法]。

分发方:Merck & CO, INC.的子公司Merck Sharp & Dohme Corp.， Whitehouse Station, NJ 08889, USA。修订日期:2022年2月

副作用

下列不良反应在其他章节中有描述，或有更详细的描述:

• 速发型过敏反应/过敏反应[参见警告和注意事项]
• 肌病和横纹肌溶解(见警告和注意事项]
• 嗜酸性肺炎(见警告和注意事项]
• 药物反应嗜酸性粒细胞和全身症状[见]警告和注意事项]
• Tubulointerstitial性肾炎(见警告和注意事项]
• 周围神经病变(见警告和注意事项]
• 增加国际标准化比率(INR) /延长了凝血酶原时间(见警告和注意事项和药物的相互作用]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

成人患者临床试验经验

临床试验纳入了1864名接受克必信治疗的成人患者和1416名接受比较剂治疗的成人患者。

成人复杂皮肤和皮肤结构感染试验

在成人患者的3期复杂皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)试验中，15/534(2.8%)例患者因不良反应停药，而比较药17/558(3.0%)例患者停药。

表6显示了成人cSSSI患者(接受4 mg/kg克噻嗪)中最常见的不良反应发生率，按身体系统组织。

表6:3期cSSSI试验中，克比信治疗组和对照治疗组成人患者不良反应发生率≥2%

不良反应	成年患者(%)
	克必信4mg /kg (N = 534)	比较器* (N = 558)
胃肠道功能紊乱
腹泻	5.2	4.3
神经系统紊乱
头疼	5.4	5.4
头晕	2.2	2.0
皮肤和皮下障碍
皮疹	4.3	3.8
诊断调查
肝功能检查异常	3.0	1.6
肌酸磷酸激酶升高	2.8	1.8
感染
尿路感染	2.4	0.5
血管疾病
低血压	2.4	1.4
呼吸系统疾病
呼吸困难	2.1	1.6
*比较物:万古霉素(1g IV q12h)或抗葡萄球菌半合成青霉素(即萘西林、氧西林、氯西林或氟氯西林);4 ~ 12g /天，分次静脉注射)。

在cSSSI试验中，<1%的接受CUBICIN的成人患者发生的药物相关不良反应(可能或可能与药物相关)如下:

身体整体:疲劳，虚弱，僵硬，潮红，过敏

血液及淋巴系统:白细胞增多，血小板减少症，血小板增多，嗜酸性粒细胞增多，国际标准化比率(INR)升高

心血管系统:室上心律失常

皮肤系统:湿疹

消化系统:腹胀，口炎，黄疸，血清增高乳酸脱氢酶

代谢和营养系统:低镁症，血清增高碳酸氢，电解液干扰

肌肉骨骼系统:肌痛肌肉痉挛，肌肉无力，关节痛

神经系统:眩晕精神状态改变;感觉异常

特殊的感觉:味觉障碍，眼睛刺激

成人金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验

在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎在一项涉及成年患者的试验中，有20/120(16.7%)患者因不良反应停药，而比较药有21/116(18.1%)患者停药。

严重的克在10/120(8.3%)克信治疗的患者和0/115对照治疗的患者中报告了-阴性感染(包括血液感染)。对照组患者接受包括初始庆大霉素4天的双重治疗。在治疗期间以及早期和晚期随访期间报告了感染。革兰氏阴性感染包括胆管炎,酒精胰腺炎,胸骨骨髓炎/纵隔炎,肠梗死，复发性克罗恩病，复发线脓毒症以及由多种革兰氏阴性菌引起的尿脓毒症复发。

最常见的不良反应发生率，按系统器官分类(SOC)，观察成人患者金黄色葡萄球菌表7显示了菌血症/心内膜炎(接受6mg /kg克必信)。

表7:克必信治疗组和对照治疗组成人患者不良反应发生率≥5%金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验

不良反应*	成人患者n (%)
	克必信6mg /kg (N = 120)	比较器组合 (N = 116)
感染和侵扰
脓毒症号	6 (5%)	3 (3%)
菌血症	6 (5%)	0 (0%)
胃肠道功能紊乱
腹痛no	7 (6%)	4 (3%)
一般疾病和行政现场情况
胸部疼痛	8 (7%)	7 (6%)
水肿号	8 (7%)	5 (4%)
呼吸，胸部和纵隔疾病
Pharyngolaryngeal疼痛	10 (8%)	2 (2%)
皮肤和皮下组织紊乱
瘙痒	7 (6%)	6 (5%)
出汗了	6 (5%)	0 (0%)
精神疾病
失眠	11 (9%)	8 (7%)
调查
血肌酸磷酸激酶升高	8 (7%)	1 (1%)
血管疾病
高血压号	7 (6%)	3 (3%)
*NOS，未另行指定。 †比较物:万古霉素(1g IV q12h)或抗葡萄球菌半合成青霉素(即萘西林、氧西林、氯西林或氟氯西林);2 g IV q4h)，初始使用低剂量庆大霉素。

以下未包括在上面的反应，在克必信治疗组被报道为可能或可能与药物相关:

血液和淋巴系统疾病:嗜酸性粒细胞增多症，淋巴结病，血小板增多症，血小板减少症

心脏疾病:心房颤动心房扑动心脏骤停

耳和迷宫症:耳鸣

眼部疾病:视力模糊

胃肠道功能紊乱:口干，上腹不适，牙龈疼痛，口腔感觉减退

感染和侵扰:念珠菌感染NOS、阴道念珠菌病、真菌血症、口腔念珠菌病、泌尿道真菌感染

调查:血磷增高，血碱性磷酸酶增高，INR增高，肝功能检查异常，谷丙转氨酶增高，天冬氨酸转氨酶增高，凝血酶原时间延长

代谢和营养紊乱:食欲减退NOS

肌肉骨骼和结缔组织疾病:肌痛

神经系统紊乱:运动障碍、感觉异常

精神障碍:幻觉号

肾脏和泌尿系统疾病:蛋白尿，肾损害NOS

皮肤及皮下组织疾病:全身瘙痒，皮疹，水疱

其他成人试验

在成人患者社区获得性肺炎(CAP)的3期试验中，克必信治疗患者的死亡率和严重心肺不良事件发生率高于对照组。这些差异是由于克必信在治疗经历这些不良事件的CAP患者时缺乏治疗效果[见]适应症及用法]。

成人的实验室变化

成人复杂皮肤和皮肤结构感染试验

在接受4 mg/kg剂量的克信的成人患者的3期cSSSI试验中，15/534(2.8%)克信治疗患者的CPK升高被报告为临床不良事件，而10/558(1.8%)比较物治疗患者的CPK升高。在534例接受CUBICIN治疗的患者中，1例(0.2%)出现与CPK升高超过正常上限(ULN) 4倍相关的肌肉疼痛或无力症状。症状在3天内消失，停止治疗后7至10天内CPK恢复正常[见]警告和注意事项]。表8总结了cSSSI成人试验中CPK从基线到治疗结束的变化。

表8:在3期cSSSI成人试验中，克信治疗组或对照治疗组治疗期间CPK较基线升高的发生率

CPK的变化	所有成年患者				基线CPK正常的成人患者
	克必信4mg /kg (N = 430)		比较器* (N = 459)		克必信4mg /kg (N = 374)		比较器* (N = 392)
	％	n	％	n	％	n	％	n
没有增加	90.7	390	91.1	418	91.2	341	91.1	357
最大值>1xULN†	9.3	40	8.9	41	8.8	33	8.9	35
> 2 x ULN	4.9	21	4.8	22	3.7	14	3.1	12
> 4 x ULN	1.4	6	1.5	7	1.1	4	1.0	4
> 5 x ULN	1.4	6	0.4	2	1.1	4	0.0	0
> 10 x ULN	0.5	2	0.2	1	0.2	1	0.0	0
注:在接受克必信或比较剂治疗的成人患者中观察到的CPK升高在临床或统计学上没有显著差异。 *比较物:万古霉素(1g IV q12h)或抗葡萄球菌半合成青霉素(即萘西林、氧西林、氯西林或氟氯西林);4 ~ 12g /天，分次静脉注射)。 †ULN(正常上限)定义为200u /L。

成人金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验

在金黄色葡萄球菌在成人患者中进行的菌血症/心内膜炎试验中，剂量为6 mg/kg时，11/120(9.2%)的cubicin治疗患者(包括2例基线CPK水平>500 U/L的患者)的CPK升高至>500 U/L，而对照治疗患者的CPK升高为1/116(0.9%)。在11名接受克必信治疗的患者中，4名患者先前或同时接受过HMG-CoA还原酶抑制剂的治疗。11例接受克信治疗的患者中有3例因CPK升高而停止治疗，而接受对照治疗的1例患者没有停止治疗警告和注意事项]。

儿科患者临床试验经验

儿科患者复杂皮肤和皮肤结构感染试验

在一项临床试验(cSSSI)中评估了CUBICIN的安全性，该试验包括256例静脉注射CUBICIN的儿科患者(1至17岁)和133例使用比较药物的患者。患者根据年龄每天给予一次剂量，治疗期长达14天(中位治疗期为3天)。按年龄组给予的剂量如下:1至2岁以下10mg/kg, 2至6岁9mg /kg, 7至11岁7mg/kg, 12至17岁5mg /kg临床研究]。接受克必信治疗的患者中男性占51%，女性占49%，白种人占46%，亚洲人占32%。

导致停药的不良反应

在cSSSI研究中，7/256(2.7%)例患者因不良反应停药，而比较药7/133(5.3%)例患者停药。

最常见不良反应

表9显示了这些cSSSI患儿中观察到的最常见不良反应发生率，按身体系统分类。

表9:在cSSSI儿科试验中，≥2%的儿童患者在CUBICIN治疗组中发生的不良反应大于或等于对照治疗组

不良反应	克必信 (N = 256) N (%)	比较器* N = 133 N (%)
胃肠道功能紊乱
腹泻	18 (7.0)	7 (5.3)
呕吐	7 (2);7）	1 (0.8)
腹部疼痛	5 (2.0)	0
皮肤和皮下组织紊乱
瘙痒	8 (3.1)	2 (1.5)
一般疾病和行政现场情况
发热	10 (3.9)	4 (3.0)
调查
血液CPK升高	14 (5.5)	7 (5.3)
神经系统紊乱
头疼	7 (2.7)	3 (2.3)
*比较者包括静脉注射万古霉素、克林霉素或抗葡萄球菌半合成青霉素(萘西林、氧西林或氯西林)

cSSSI儿童患者临床试验的安全性与cSSSI成人患者的安全性相似。

儿童金黄色葡萄球菌菌血症试验

一项临床试验评估了克必信的安全性金黄色葡萄球菌55例儿童患者静脉注射克必信，26例患者使用比较药物。患者根据年龄给予每日一次的剂量，治疗期长达42天(静脉注射治疗平均持续时间为12天)。按年龄组划分的剂量如下:1至6岁12毫克/公斤，7至11岁9毫克/公斤，12至17岁7毫克/公斤[见临床研究]。接受克必信治疗的患者中男性占69%，女性占31%。没有1至<2岁的患者入组。

导致停药的不良反应

在菌血症研究中，3/55(5.5%)例患者因不良反应停药，2/26(7.7%)例患者停药。

最常见不良反应

表10显示了在这些菌血症患儿中观察到的最常见不良反应的发生率，按身体系统组织。

表10:在儿童菌血症试验中，克必信治疗组中≥5%的儿科患者发生的不良反应发生率大于或等于比较治疗组

不良反应	克必信 N = 55 N (%)	比较器 N = 26 N (%)
胃肠道功能紊乱
呕吐	6 (10.9)	2 (7.7)
调查
血液CPK升高	4 (7.3)	0
*比较者包括静脉注射万古霉素、头孢唑林或抗葡萄球菌半合成青霉素(萘西林、氧西林或氯西林)

上市后经验

在批准后使用克必信期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病:贫血、血小板减少

一般及行政场地情况:发热

免疫系统疾病:速发型过敏反应;过敏反应，包括血管性水肿，瘙痒，荨麻疹，呼吸短促，吞咽困难，躯干红斑肺嗜酸性粒细胞增多[见禁忌症和警告和注意事项]

感染和侵扰:Clostridioides固执的-相关的腹泻[参见警告和注意事项]

实验室调查:血小板计数减少

肌肉骨骼失调:肌红蛋白增加;横纹肌溶解(一些报道涉及同时使用克必信和HMG-CoA还原酶抑制剂的患者)[见]警告和注意事项，药物的相互作用,临床药理学]

呼吸、胸部和纵隔疾病:咳嗽，嗜酸性粒细胞性肺炎，组织性肺炎[见]警告和注意事项]

神经系统紊乱:外围神经病变(见警告和注意事项]

皮肤及皮下组织疾病:严重的皮肤反应，包括药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)，水泡性皮疹(伴或不伴)粘液膜受累，包括史蒂文斯—约翰逊综合征［sj),中毒性表皮坏死松解[10])和急性全身性皮疹脓疱病(见警告和注意事项]

胃肠道功能紊乱:恶心、呕吐

肾脏和泌尿系统疾病:急性肾损伤、肾功能不全、肾功能衰竭、肾小管间质性肾炎(锡)(见警告和注意事项]

特殊的感觉:视觉障碍

药物的相互作用

HMG-CoA还原酶抑制剂

在健康成人受试者中，同时使用克必信和辛伐他汀对辛伐他汀的血浆谷浓度没有影响，也没有骨骼肌病的报道[见]临床药理学]。

然而，HMG-CoA还原酶的抑制剂可能引起肌病，表现为肌肉疼痛或无力，与升高的HMG-CoA还原酶水平有关肌酸磷酸激酶(CPK)。在成人阶段3年代。葡萄球菌在菌血症/心内膜炎试验中，一些先前或同时接受HMG-CoA还原酶抑制剂治疗的患者出现CPK升高[见]不良反应]。HMG-CoA还原酶抑制剂和克必信在患者中联合使用的经验有限;因此，应考虑在接受克必信的患者中暂时暂停使用HMG-CoA还原酶抑制剂。

药物-实验室相互作用

临床相关的达托霉素血浆浓度已被观察到引起显著的浓度依赖的假延长凝血酶原时间(PT)和国际归一化比率(INR)的升高重组凝血活素试剂用于测定。由于与重组凝血活蛋白相互作用而导致PT/INR结果错误升高的可能性试剂可通过在达托霉素血药浓度谷附近抽取标本进行PT或INR测试来减少。然而，在波谷时，足够的达托霉素浓度可能会引起相互作用。

如果面对异常高的PT/INR导致患者接受克必信治疗，建议临床医生:

1. 重复PT/INR的评估，要求在下一次给药之前(即在谷浓度下)抽取标本。如果在低谷获得的PT/INR值仍然大大高于预期值，则考虑使用替代方法评估PT/INR。
2. 评估PT/INR结果异常升高的其他原因。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

速发型过敏反应/超敏反应

使用包括克必信在内的抗菌剂曾出现过敏反应/超敏反应，并可能危及生命。如果发生对克必信的过敏反应，应停药并进行适当的治疗不良反应]。

肌病和横纹肌溶解

肌病，定义为肌肉疼痛或肌肉无力，同时肌酸磷酸激酶(CPK)值增加到正常上限(ULN)的10倍以上，已报道使用CUBICIN。横纹肌溶解，有无伴急性肾衰竭，据报道[见]不良反应]。

应监测接受克必信治疗的患者是否出现肌肉疼痛或无力，特别是下肢远端四肢。在接受克必信治疗的患者中，应每周监测CPK水平，对于最近接受过HMGCoA还原酶抑制剂治疗或在克必信治疗期间发生CPK升高的患者，应更频繁地监测CPK水平。

对于有肾功能损害的成年患者，监测肾功能和CPK的频率应高于每周一次特定人群使用和临床药理学]。

在成人的1期研究和2期临床试验中，当每天服用克必信超过一次时，CPK升高似乎更频繁。因此，服用克必信的频率不应超过一天一次。

对于有无法解释的肌病体征和症状并伴有CPK升高至>1,000 U/L (~5Ã - ULN)的患者，以及没有报告症状但CPK明显升高且水平>2,000 U/L(≥10Ã - ULN)的患者，应停用CUBICIN。

此外，应考虑暂时使用与横纹肌溶解相关的悬浮剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂，用于接受CUBICIN治疗的患者[见]药物的相互作用]。

嗜酸性肺炎

嗜酸性粒细胞性肺炎在接受克必信的患者中有报道[见]不良反应]。在与克必信相关的报告病例中，患者出现发烧，呼吸困难与缺氧呼吸功能不全弥漫性肺浸润或组织性肺炎。一般情况下，患者在开始服用克必信2 - 4周后出现嗜酸性粒细胞性肺炎，并在克必信停药后得到改善类固醇治疗开始了。再次暴露后嗜酸性粒细胞肺炎复发有报道。在服用克必信期间出现这些体征和症状的患者应及时接受医学评估，并应立即停用克必信。建议全身性类固醇治疗。

药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)

DRESS在克必信上市后的经验中有报道[见]不良反应]。在接受克必信治疗期间出现皮疹、发热、外周嗜酸性粒细胞增多和全身器官(如肝、肾、肺)损害的患者应接受医学评估。如怀疑有DRESS，应立即停用克必信并进行适当治疗。

肾小管间质性肾炎

在克必信上市后的经验中有TIN的报道[见]不良反应]。在接受克必信治疗期间出现新的或恶化的肾脏损害的患者应接受医学评估。如果怀疑TIN，应立即停用克必信并进行适当治疗。

周围神经病变

在克必信上市后的经验中，周围神经病变的病例有报道[见]不良反应]。因此，医生应警惕接受克必信的患者周围神经病变的体征和症状。监测神经病变并考虑停药。

12个月以下儿科患者神经系统和/或肌肉系统的潜在影响

避免在小于12个月的儿科患者中使用克必信，因为有潜在影响的风险肌肉发达的，神经肌肉，和/或神经系统(外周和/或中枢)新生儿静脉注射达托霉素的狗[见临床前毒理学]。

难辨梭状芽胞杆菌引起的腹泻

Clostridioides固执的使用包括克必信在内的几乎所有全体性抗菌药均有报道发生相关性腹泻(CDAD)，其严重程度从轻度腹泻到致命结肠炎(见不良反应]。使用抗菌剂治疗会改变正常情况植物区系的结肠，导致过度生长梭状芽孢杆菌。

梭状芽孢杆菌产生毒素A和B，这有助于CDAD的发展。产生高毒素的菌株梭状芽孢杆菌导致发病率和死亡率增加，因为这些感染可以耐火材料来抗菌治疗，可能需要结肠切除术。所有使用抗菌药物后出现腹泻的患者必须考虑CDAD。小心病史是必要的，因为有报道称CDAD发生在使用抗菌剂2个多月后。

如果怀疑或确认CDAD，持续使用抗菌药物不针对梭状芽孢杆菌可能需要停止使用。适当的液体和电解质管理，补充蛋白质，抗菌治疗梭状芽孢杆菌，应根据临床需要进行手术评估。

持续或复发金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎

患者持续或复发金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎或不良临床反应应重复血培养。如果一个血培养是正的金黄色葡萄球菌最小抑菌浓度(MIC)药敏试验隔离应采用标准化程序进行，并应对患者进行诊断评估，以排除隔离的感染灶。适当的手术干预(例如:清创术，去除假体可能需要器械(瓣膜置换术)和/或考虑改变抗菌方案。

由于持续或复发而导致治疗失败金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎可能是由于达托霉素敏感性降低所致(如MIC升高所证明)金黄色葡萄球菌隔离)(见临床研究]。

中度基线肾功能损害患者的疗效降低

关于克比信治疗肌酐清除率(CLCR) <50 mL/min的成人患者的临床疗效的两项3期复杂皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)试验数据有限;在意向治疗(ITT)人群中，只有31/534(6%)接受CUBICIN治疗的患者的基线CLCR <50 mL/min。表4显示了在cSSSI 3期临床试验中，按肾功能和治疗组划分的成年患者的数量。

表4:成人cSSSI 3期临床试验中肾功能和治疗组的临床成功率(人群:ITT)

CLCR	成功率 n / n (%)
	克必信4mg /kg每24h	比较器
50 - 70毫升/分钟	25/38 (66%)	30/48 (63%)
30 - < 50毫升/分钟	7/15 (47%)	20/35 (57%)

在第三阶段ITT人群的亚组分析中金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验，临床成功率，由治疗盲的裁决委员会确定[见]临床研究]，在基线CLCR <50 mL/min的成人患者中，克信治疗的CLCR降低(见表5)。在比较组治疗的患者中未观察到表5所示的降低幅度。

表5:根据基线肌酐清除率和治疗亚组判定委员会在治疗试验中的临床成功率金黄色葡萄球菌成人患者的菌血症/心内膜炎试验(人群:ITT)

基线CLCR	成功率n/ n (%)
	克必信6mg /kg每24h		比较器
	菌血症	右侧感染性心内膜炎	菌血症	右侧感染性心内膜炎
> 80毫升/分钟	30/50 (60%)	7/14 (50%)	19/42 (45%)	5/11 (46%)
50 - 80毫升/分钟	12/26 (46%)	1/4 (25%)	13/31 (42%)	1/2 (50%)
30 - < 50毫升/分钟	2/14 (14%)	0/1 (0%)	7/17 (41%)	1/1 (100%)

在为基线中度至重度肾功能损害的成人患者选择抗菌治疗时，应考虑这些数据。

国际标准化比值(INR)增加/凝血酶原时间延长

当某些重组凝血活蛋白试剂用于检测时，已观察到临床相关的达托霉素血浆浓度会导致凝血酶原时间(PT)明显的浓度依赖性虚假延长和国际标准化比率(INR)升高[见]药物的相互作用]。

耐药细菌的发展

在没有证实或强烈怀疑细菌感染或a预防适应症不太可能给患者带来益处，并增加耐药细菌发展的风险。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

长期的动物致癌性研究尚未进行评估致癌克必信的潜力。然而，在一系列遗传毒性试验中，包括Ames试验、哺乳动物细胞基因突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、体内微核试验和体外试验，均未发现致突变或致裂潜力DNA修复在中国仓鼠体内进行姐妹染色单体交换试验。

当静脉给药剂量为25、75或150 mg/kg/天时，达托霉素不会影响雄性和雌性大鼠的生育能力或生殖能力，这大约是基于auc的估计人类暴露水平的9倍(或大约是基于体表面积比较的推荐人类剂量6 mg/kg的4倍)。

特定人群使用

怀孕

风险概述

有限的已发表的关于孕妇使用克必信的数据不足以说明与药物相关的重大出生缺陷风险流产。在对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中，达托霉素在器官发生期间静脉注射，剂量分别是推荐的人剂量6 mg/kg的2倍和4倍(以体表面积为基础)。没有观察到不良发育结果的证据。

该人群主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

数据

动物的数据

在妊娠大鼠中，达托霉素在妊娠第6至18天以5、20或75 mg/kg/天的剂量静脉注射。在75 mg/kg/天的剂量下，母体体重增加减少。最高剂量为75 mg/kg/天时，没有发现对胚胎/胎儿的影响，这一剂量比推荐最大剂量为6mg/kg(基于体表面积)时的人体剂量高出约2倍。

在怀孕的家兔中，在妊娠6至15天期间，以5、20或75 mg/kg/天的剂量静脉注射达托霉素。在75 mg/kg/天的剂量下，母体体重增加和食物消耗减少。最高剂量为75 mg/kg/天时，没有发现对胚胎/胎儿的影响，这一剂量约为人体最大推荐剂量6mg/kg(基于体表面积)时的4倍。

在一项综合生育和产前/产后发育研究中，从交配前14天到哺乳期，雌性大鼠静脉注射达托霉素，剂量分别为2、25、75 mg/kg/天产后一天20)。最高剂量为75毫克/千克/天，比人体最大推荐剂量6毫克/千克(基于体表面积)高出约2倍，未观察到对产前/产后发育的影响。¹。

泌乳

风险概述

有限的已发表数据报告称，母乳中存在达托霉素，婴儿剂量为母体剂量的0.1%(见数据）^2、3、4。没有关于达托霉素对母乳喂养婴儿的影响或达托霉素对产奶量的影响的信息。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对克必信的临床需求以及克必信对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不良影响一并考虑。

儿童使用

克必信治疗cSSSI的安全性和有效性金黄色葡萄球菌血液感染(菌血症)已在1至17岁年龄组中确立。在这些年龄组中使用克比信得到了充分和良好对照的成人研究证据的支持，还有来自儿科患者药代动力学研究的额外数据，以及来自cSSSI患儿的安全性、有效性和PK研究的数据金黄色葡萄球菌血流感染[见不良反应，临床药理学,临床研究]。

一岁以下儿童患者的安全性和有效性尚未确定。避免一岁以下的儿童患者使用克必信，因为在新生犬中观察到对肌肉、神经肌肉和/或神经系统(外周和/或中枢)有潜在影响的风险[见]警告和注意事项和临床前毒理学]。

克必信不适用于患有肾功能损害的儿童患者，因为这些患者的剂量尚未确定。

克必信尚未在其他细菌感染的儿科患者中进行研究。

老年使用

在复杂皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)的3期对照临床试验中，接受CUBICIN治疗的534名成年患者中，27%的患者年龄在65岁及以上，12%的患者年龄在75岁及以上。在接受克必信治疗的120名成年患者的3期对照临床试验中金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎，25%为65岁及以上，16%为75岁及以上。在cSSSI的3期成人临床试验中金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎，≥65岁患者的临床成功率低于<65岁患者。此外，≥65岁的患者比<65岁的患者更常见治疗出现的不良事件。

健康老年人的达托霉素暴露量高于健康青年。然而，对于肌酐清除率(CLCR)≥30 mL/min的老年患者，不需要调整克必信的剂量[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

肾脏损害患者

达托霉素主要由肾脏排出;因此，对于CLCR <30 mL/min的成人患者，包括接受血液透析或持续门诊的患者，建议调整克比信的给药间隔腹膜透析(李)。对于肾功能受损的成年患者，监测肾功能和肌酸磷酸激酶(CPK)的频率应高于每周一次剂量和给药方法，警告和注意事项,临床药理学]。

克必信在儿童肾功能损害患者中的给药方案尚未确定。

参考文献

1.Liu SL, Howard LC, Van Lier RBL, Markham JK:大鼠和家兔静脉注射达托霉素的致畸研究。中华儿科杂志(5):475,1988。

2.Stroup JS, Wagner J, Badzinski T:达托霉素在妊娠糖尿病患者中的应用葡萄球菌球菌心内膜炎。生物医学工程学报，2010(4):746-749。

3.Buitrago MI, Crompton JA, Bertolami S, North DS, Nathan类风湿性关节炎。达托霉素极低排泄到哺乳期母亲的乳汁中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌盆腔炎。药物治疗2009;29(3):347一个€351。

4.Klibanov OM, Vickery S, Nortey C:用达托霉素成功治疗妊娠，病态性感染性胆囊炎肥胖病人。中国药学杂志，2014(5):652-655。

过量

如果用药过量，支持性护理建议与维护肾小球过滤。达托霉素通过血液透析(约15%的给药剂量在4小时内被清除)和腹膜透析(约11%的给药剂量在48小时内被清除)缓慢地从体内清除。与低通量膜相比，在4小时血液透析期间使用高通量透析膜可增加去除剂量的百分比。

禁忌症

已知对达托霉素过敏的患者禁用克必信警告和注意事项]。

临床药理学

作用机制

达托霉素是一种抗菌药物临床药理学]。

药效学

根据动物感染模型，达托霉素的抗菌活性似乎与某些病原体的AUC/MIC(浓度-时间曲线下面积/最小抑制浓度)比相关，包括金黄色葡萄球菌。与临床和微生物治疗最相关的主要药代动力学/药效学参数尚未在使用CUBICIN的临床试验中得到阐明。

药物动力学

成人服用克必信30分钟

健康青壮年以4 - 12mg /kg / 24h的剂量静脉给药30分钟后，达托霉素稳态药代动力学参数的均值和标准差(SD)见表11。

表11:健康成人志愿者稳态时达托霉素药代动力学参数均值(SD)

剂量* __(毫克/公斤)	‡药代动力学参数
	AUC0-24 (mcg•h /毫升)	t½(h)	Vss (L /公斤)	解释水平理论(毫升/小时/公斤)	Cmax(微克/毫升)
4 (N = 6)	494 (75)	8.1 (1.0)	0.096 (0.009)	8.3 (1.3)	57.8 (3.0)
6 (N = 6)	632 (78)	7.9 (1.0)	0.101 (0.007)	9.1 (1.5)	93.9 (6.0)
8 (N = 6)	858 (213)	8.3 (2.2)	0.101 (0.013)	9.0 (3.0)	123.3 (16.0)
10 (N = 9)	1039 (178)	7.9 (0.6)	0.098 (0.017)	8.8 (2.2)	141.1 (24.0)
12 (N = 9)	1277 (253)	7.7 (1.1)	0.097 (0.018)	9.0 (2.8)	183.7 (25.0)
*克必信静脉输注30分钟。 †克必信超过6mg /kg的剂量未获批准。 ‡AUC0-24: 0 ~ 24小时浓度-时间曲线下面积;t1 / 2，消去半衰期;Vss:稳态分布体积;CLT:总血浆清除率;Cmax，最大血浆浓度。

达托霉素的药代动力学通常呈线性且与时间无关，每24小时给药剂量为4 - 12mg /kg，静脉输注30分钟，持续14天。在每日第三次给药时达到稳定的谷浓度。每24h给药4、6、8、10和12mg /kg后获得的平均(SD)稳态谷浓度分别为5.9(1.6)、6.7(1.6)、10.3(5.5)、12.9(2.9)和13.7(5.2)微克/毫升。

成人服用克必信2分钟

健康成人志愿者静脉注射4 mg/kg (N=8)和6 mg/kg (N=12) 2分钟后，平均(SD)稳态全身暴露(AUC)值分别为475(71)和701 (82)mcg•h/mL。在本研究中，2分钟结束时的最大血浆浓度(Cmax)值不能充分确定。然而，在另一项单独的研究中，使用14名健康成年志愿者的药代动力学参数，这些志愿者接受了单剂量的6 mg/kg静脉注射，持续30分钟，模拟了2分钟注射的4 mg/kg和6 mg/kg静脉注射的稳态Cmax值。模拟平均稳态Cmax值分别为77.7 (8.1)mcg/mL和116.6 (12.2)mcg/mL。

分布

达托霉素以不依赖浓度的方式可逆地与人血浆蛋白结合，主要与血清白蛋白结合。总体平均结合率在90%到93%之间。

在临床研究中，肌酐清除率(CLCR)≥30 mL/min的成人受试者的平均血清蛋白结合水平与肾功能正常的健康成人受试者相当。然而，在CLCR <30 mL/min的受试者(88%)中，包括接受血液透析(86%)和持续动态腹膜透析(CAPD)的受试者(84%)，血清蛋白结合有降低的趋势。成人中度肝功能损害(Child-Pugh Class B)患者的达托霉素蛋白结合与健康成人相似。

达托霉素在健康成人体内的稳态分布体积(Vss)约为0.1 L/kg，与剂量无关。

新陈代谢

在体外研究中，达托霉素不被人肝微粒体代谢。

5例健康成人注射放射性标记后¹⁴血浆总放射性与微生物法测定的c -达托霉素浓度相近。根据总放射性浓度和微生物活性浓度之间的差异，在尿液中检测到无活性代谢物。在另一项研究中，给成人服用6 mg/kg的克必信后第1天血浆中未观察到代谢物。在尿液中检测到微量的三种氧化代谢物和一种不明化合物。代谢部位尚未确定。

排泄

达托霉素主要由肾脏排出。在对5名使用放射性标记达托霉素的健康成人受试者进行的质量平衡研究中，根据总放射性，约78%的给药剂量从尿液中回收(根据微生物活性浓度，约52%的给药剂量)，根据总放射性，5.7%的给药剂量从粪便(收集长达9天)中回收。

特定的人群

肾脏损害患者

测定受感染成人患者(复杂皮肤和皮肤结构感染[cSSSI])的人群衍生药代动力学参数金黄色葡萄球菌细菌血症)和不同程度肾功能的未感染成人受试者(表12)。cSSSI患者的总血浆清除率(CLT)、消除半衰期(t1 / 2)和稳态分布体积(Vss)与cSSSI患者相似年代。葡萄球菌菌血症。在每24小时静脉输注4 mg/kg克比信30分钟后，轻度(CLCR 50 - 80 mL/min)、中度(CLCR 30 - <50 mL/min)和重度(CLCR <30 mL/min)肾功能损害的受试者和患者的平均CLT分别比肾功能正常(CLCR >80 mL/min)的受试者和患者低9%、22%和46%。平均稳态全身暴露(AUC)、t½和Vss随着肾功能的下降而增加，尽管CLCR患者的平均AUC为30 - 80 mL/min，与肾功能正常患者的平均AUC没有显著差异。CLCR <30 mL/min患者和透析患者(CAPD和透析后血液透析剂量)的平均AUC分别比肾功能正常患者高约2倍和3倍。CLCR≥30 mL/min患者的平均Cmax为60 ~ 70 mcg/mL，而CLCR <30 mL/min患者的平均Cmax为41 ~ 58 mcg/mL。轻、中度肾功能损害患者每24h静脉滴注6 mg/kg后，平均Cmax为80 ~ 114 mcg/mL，与肾功能正常患者相似。

表12:不同程度肾功能的感染成人患者和未感染成人受试者输注克必信4 mg/kg或6 mg/kg后，达托霉素平均(SD)群体药代动力学参数

肾功能	药代动力学参数*
	T½†(h) 4mg /kg	Vss†(L/kg) 4mg /kg	CLT†(mL/h/kg) 4mg /kg	AUC0-∞†(mcg•h/mL) 4mg /kg	aucs‡(mcg•h/mL) 6 mg/kg	Cmin,ss‡(mcg/mL) 6mg /kg
正常(CLCR > 80ml /min)	9.39 (4.74) n =165	0.13 (0.05) n =165	10.9 (4.0) n =165	417 (155) n =165	545 (296) n =62	6.9 (3.5) n =61
轻度肾功能损害(CLCR 5080 mL/min)	10.75 (8.36) n =64	0.12 (0.05) n =64	9.9 (4.0) n =64	466 (177) n =64	n =29	12.4 (5.6) n =29
中度肾功能损害(CLCR 30-< 50ml /min)	14.70 (10.50) n =24	0.15 (0.06) n =24	8.5 (3.4) n =24	560 (258) n =24	(349) n =15	19.0 (9.0) n =14
严重肾功能损害(CLCR < 30ml /min)	27.83 (14.85) n =8	0.20 (0.15) n =8	5.9 (3.9) n =8	n =8	1050 (892) n =2	(21.4) n =2
血液透析	30.51 (6.51) n =16	0.16 (0.04) n =16	3.9 (2.1) n =16	1193 (399) n =16	NA	NA
李	27.56 (4.53) n =5	0.11 (0.02) n =5	2.9 (0.4) n =5	1409 (238) n =5	NA	NA
注:克必信给药时间为30分钟。 *CLCR，肌酐清除率估算使用Cockcroft-Gault方程与实际体重;CAPD，连续动态腹膜透析;AUC0-∞，外推至无穷大的浓度-时间曲线下面积;aucs:稳态下24小时给药间隔计算的浓度-时间曲线下面积;Cmin,ss，稳态谷浓度;NA，不适用。 †复杂皮肤和皮肤结构感染患者和健康受试者单次给药后的参数。 ‡稳态时获得的参数来自于金黄色葡萄球菌菌血症。

由于肾脏排泄是消除的主要途径，对于严重肾功能损害(CLCR <30 mL/min)的成人患者，调整克必信的剂量间隔是必要的[见]剂量和给药方法]。

肝功能损害患者

在10名中度肝功能损害成人(Child-Pugh Class B)中评估达托霉素的药代动力学，并与性别、年龄和体重相匹配的健康成人志愿者(N=9)进行比较。在中度肝功能损害的受试者中，达托霉素的药代动力学没有改变。当克必信用于轻度至中度肝功能损害患者时，不需要调整剂量。达托霉素在严重肝功能损害(Child-Pugh Class C)患者中的药代动力学尚未得到评价。

性别

在达托霉素药代动力学方面没有观察到临床显著的性别相关差异。服用克必信时，不需要根据性别调整剂量。

老年患者

在12名健康老年人(≥75岁)和11名健康青年(18 ~ 30岁)对照中评价达托霉素的药代动力学。单次静脉滴注4 mg/kg剂量的CUBICIN 30分钟后，老年受试者的达托霉素平均总清除率比健康青年受试者低约35%，平均AUC0-∞高约58%。Cmax没有差异[见]特定人群使用]。

肥胖病人

评价达托霉素在6例中度肥胖患者的药代动力学。身体质量指数［身体质量指数[25至39.9 kg/m²]和6名极度肥胖(BMI≥40 kg/m²)的成人受试者和对照组在年龄、性别和肾功能方面相匹配。与非肥胖对照组相比，中度肥胖组达托霉素的血浆总清除率降低了约15%，极度肥胖组达托霉素的血浆总清除率降低了23%。适度肥胖组达托霉素的AUC0-∞比非肥胖组高约30%，极度肥胖组达托霉素的AUC0-∞比非肥胖组高31%。这种差异很可能是由于肾脏对达托霉素清除率的差异。肥胖患者不需要调整克必信的剂量。

儿科患者

在3个单剂量药代动力学研究中评估了小儿达托霉素的药代动力学。总体而言，儿童患者的体重标准化总清除率高于成人，并随着年龄的降低而增加，而消除半衰期则随着年龄的降低而减少。2 ~ 6岁儿童达托霉素的体重标准化总清除率和消除半衰期在不同剂量下相似。

一项研究评估了达托霉素在儿童(1 - 17岁，包括)由以下因素引起的cSSSI患者中的安全性、有效性和药代动力学革兰氏阳性病原体。患者被分为4个年龄组[见临床研究]，静脉注射克必信，剂量为5 ~ 10mg /kg，每日一次。在给药多剂量后，根据体重和年龄调整剂量后，不同年龄组的达托霉素暴露量(auss和Cmax,ss)相似(表13)。

表13:达托霉素在cSSSI儿童患者中的平均(SD)群体药代动力学参数

年龄	药代动力学参数
	剂量(毫克/公斤)	注射时间(分钟)	AUCss (mcg•h /毫升)	t½(h)	Vss(毫升)	解释水平理论(毫升/小时/公斤)	Cmax,党卫军(微克/毫升)
12 ~ 17岁(N=6)	5	30.	434 (67.9)	7.1 (0.9)	8200 (3250)	11.8 (2.15)	76.4 (6.75)
7 ~ 11岁(N=2)	7	30.	543 *	6.8 *	4470 *	13.2 *	92.4 *
2 ~ 6年(N=7)	9	60	452 (93.1)	4.6 (0.8)	2750 (832)	20.8 (4.29)	90.3 (14.0)
1 ~ 2年以下(N=27)	10	60	462 (138)	4.8 (0.6)	1670 (446)	23.1 (5.43)	81.6 (20.7)
aucs:稳态时浓度-时间曲线下面积;CLT，清除率与体重归一化;Vss:稳态分布体积;t1 / 2，末端半衰期 *平均值由N=2计算

一项研究进行了评估安全性，有效性和达托霉素在儿科患者的药代动力学金黄色葡萄球菌菌血症。患者被分为3个年龄组[见临床研究]，静脉注射剂量为7 ~ 12mg /kg，每日1次。在给药多剂量后，根据体重和年龄调整剂量后，不同年龄组的达托霉素暴露量(auss和Cmax,ss)相似(表14)。

表14:达托霉素在儿童菌血症患者中的药代动力学平均值(SD)

年龄	药代动力学参数
	剂量(毫克/公斤)	注射时间(分钟)	AUCss (mcg•h /毫升)	t½(h)	Vss(毫升)	解释水平理论(毫升/小时/公斤)	Cmax,党卫军(微克/毫升)
12 ~ 17岁(N=13)	7	30.	656 (334)	7.5 (2.3)	6420 (1980)	12.4 (3.9)	104 (35.5)
7 ~ 11岁(N=19)	9	30.	579 (116)	6.0 (0.8)	4510 (1470)	15.9 (2.8)	104 (14.5)
2 ~ 6岁(N=19)	12	60	620 (109)	5.1 (0.6)	2200 (570)	19.9 (3.4)	106 (12.8)
aucs:稳态时浓度-时间曲线下面积;CLT，清除率与体重归一化;Vss:稳态分布体积;t1 / 2，末端半衰期 没有1至<2岁的患者被纳入研究。人群药代动力学模型模拟表明，1 - 2岁以下儿童患者每日服用12mg /kg达托霉素的auss与成人患者每日服用6mg /kg达托霉素的auss相当。

药物相互作用研究

体外研究

对人肝细胞的体外研究表明，达托霉素不会抑制或诱导以下人类细胞色素P450亚型的活性:1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。达托霉素不太可能抑制或诱导新陈代谢P450系统代谢的药物

Aztreonam

在一项研究中，15名健康成人受试者接受单剂量克必信6 mg/kg IV和克必信6 mg/kg IV与阿曲南1 g IV的联合剂量，在30分钟的时间内给药，阿曲南没有显著改变达托霉素的Cmax和AUC0-∞。

妥布霉素

在一项研究中，6名健康成年男性接受单剂量的克必信2 mg/kg IV和妥布霉素1 mg/kg IV，并在30分钟的时间内联合给药，当克必信与妥布霉素共给药时，达托霉素的平均Cmax和AUC0-∞分别高出12.7%和8.7%。妥布霉素与CUBICIN合用时，妥布霉素的平均Cmax和AUC0-∞分别降低10.7%和6.6%。这些差异没有统计学意义。达托霉素和妥布霉素与临床剂量的克必信之间的相互作用尚不清楚。

华法令阻凝剂

在16名健康成人受试者中，每24小时静脉滴注克必信6 mg/kg，持续30分钟，连续5天，第5天同时口服华法林25 mg，对两种药物的药代动力学均无显著影响，国际标准化比值(INR)无显著改变。

辛伐他汀

在20名每日服用稳定剂量辛伐他汀40 mg的健康成人受试者中，每24小时静脉输注4 mg/kg，持续30分钟，持续14天(N=10)，对辛伐他汀的血浆谷浓度没有影响，与每天服用一次安慰剂的受试者(N=10)相比，不良事件(包括骨骼肌病)的发生率没有更高的相关性[见]警告和注意事项和药物的相互作用]。

丙磺舒

成人同时给予probenecid (500 mg，每日4次)和单剂量的CUBICIN (4 mg/kg)静脉输注30分钟，并没有显著改变达托霉素的Cmax或AUC0-∞。

微生物学

达托霉素属于环状脂肽类抗菌药物。达托霉素具有临床疗效实用程序在治疗感染引起的有氧革兰氏阳性细菌。达托霉素的体外活性谱包括大多数临床相关的革兰氏阳性致病性细菌。

达托霉素在体外对革兰氏阳性细菌表现出快速、浓度依赖的杀菌活性。这已通过时间杀伤曲线和使用肉汤稀释法的MBC/MIC(最小杀菌浓度/最小抑制浓度)比证明。达托霉素在体外对固定相保持抑菌活性金黄色葡萄球菌在模拟心脏内的疣状赘生物。其临床意义尚不清楚。

作用机制

达托霉素与细菌细胞膜结合，引起膜电位的快速去极化。这种膜电位的丧失导致DNA、RNA和蛋白质合成的抑制，从而导致细菌细胞死亡。

电阻

达托霉素耐药机制尚不完全清楚。目前，还没有已知的可转移因子赋予对达托霉素的耐药性。

与其他抗菌药的相互作用

体外研究已经调查了达托霉素与其他抗菌药的相互作用。由杀伤曲线研究确定的拮抗作用尚未观察到。达托霉素与氨基糖苷类、β-内酰胺类抗菌药和利福平的体外协同作用已被证明对某些葡萄球菌分离株(包括一些葡萄球菌)具有协同作用甲氧西林肠球菌(包括一些对万古霉素耐药的分离株)。

成人复杂皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)试验

在成人cSSSI的2期和关键3期临床试验中，在2名感染患者中出现了达托霉素不敏感分离株。在一种情况下，不易感年代。葡萄球菌从一名2期临床试验患者中分离出来，该患者在治疗的前5天接受了低于方案规定剂量的克必信。在第二种情况下，不易感肠球菌从一例慢性感染患者中分离出粪球菌褥疮性溃疡他参加了救助试验。

金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎和其他成人批准后试验

在随后的成人患者临床试验中，恢复了不敏感的分离株。金黄色葡萄球菌从同情使用试验中的一名患者和从金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验[见]临床研究]。从一名病人体内分离出一株粪肠杆菌vancomycin-resistant enterococci审判。

抗菌活性

已证明达托霉素在体外和临床感染中对下列微生物的大多数分离株都有活性[见]适应症及用法]。

革兰氏阳性细菌

粪肠球菌(仅万古霉素敏感株)
金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林分离株)
链球菌agalactiae
链球菌dysgalactiae无性系种群。equisimilis
酿脓链球菌

以下体外数据是可用的，但其临床意义尚不清楚。至少90%的以下细菌表现出体外最低抑制浓度(MIC)小于或等于达托霉素对类似属或生物群分离物的敏感断点。然而，达托霉素治疗这些细菌引起的临床感染的疗效尚未在充分和控制良好的临床试验中得到证实。

革兰氏阳性细菌

棒状杆菌属jeikeium
粪肠球菌(vancomycin-resistant隔离)
肠球菌都有效(包括耐万古霉素分离株)
葡萄球菌epidermidis(包括耐甲氧西林分离株)
葡萄球菌haemolyticus

敏感性测试

FDA认可的达托霉素药敏试验解释标准、相关试验方法和质量控制标准的具体信息，请参见:https://www.fda.gov/STIC。

动物毒理学和/或药理学

成年动物

在动物实验中，给药达托霉素与骨骼肌的作用有关。然而，心肌或平滑肌没有变化。骨骼肌效应的特征是微观的退行性/再生变化和肌酸磷酸激酶(CPK)的可变升高。在重复剂量研究中，在大鼠(150 mg/kg/天)和狗(100 mg/kg/天)中测试的最高剂量没有明显的纤维化或横纹肌溶解。治疗时间从1个月延长到6个月，骨骼肌病的程度没有增加。严重程度是剂量依赖性的。所有肌肉效应，包括微观变化，在停止给药后30天内完全可逆。

在成年动物中，达托霉素剂量高于骨骼肌病时，对周围神经的影响(以轴突变性为特征，经常伴有髌骨反射、呕吐反射和痛觉的显著丧失)被观察到。在开始以40mg /kg/天的剂量治疗后2周内观察到犬犬€™髌骨反射的缺陷(是6mg /kg/天剂量时人类Cmax的9倍)，在停止给药后2周内观察到一些临床改善。然而，给药75 mg/kg/天1个月后，8只狗中有7只在3个月的恢复期内未能恢复完全的髌骨反射反应。在另一项单独的研究中，狗接受75和100 mg/kg/天的剂量，持续2周，在停止给药6个月后发现最小的残余组织学变化。但周围神经功能明显恢复。

大鼠的组织分布研究表明，达托霉素保留在肾脏中，但单次和多次给药后，似乎只有最低限度地穿透血脑屏障。

原生动物

7周龄幼犬达托霉素相关作用的靶器官为骨骼肌和神经，与成年犬相同。在给药28天后，幼犬的达托霉素血药浓度低于成年犬的达托霉素血药浓度。与成年犬相比，幼年犬在28天后也显示出脊髓神经和周围神经受到影响的证据。给药14天后，幼犬未见神经效应，剂量高达75mg /kg/天。

给7周大的幼犬以50 mg/kg/天的剂量给予达托霉素28天，对几只动物的周围神经和脊髓产生了轻微的退行性影响，没有相应的临床症状。剂量为150mg /kg/天，持续28天，在大多数动物中，周围神经和脊髓发生轻微变性，骨骼肌发生轻微至轻度变性，并伴有大多数狗明显的轻微至严重的肌肉无力。经过28天的恢复期，显微镜检查显示骨骼肌和尺神经功能恢复，但所有150 mg/kg/d的狗仍观察到坐骨神经和脊髓的神经变性。

幼犬每天服用一次达托霉素，连续28天，神经组织的显微效应Cmax值为417 mcg/mL，比成年犬每天服用一次达托霉素，连续28天(1308 mcg/mL)的神经效应Cmax值低约3倍。

新生儿的动物

新生犬(4至31日龄)对达托霉素相关的不良神经系统和/或肌肉系统影响比幼犬或成年犬更敏感。在新生犬中，不良的神经系统和/或肌肉系统效应与Cmax值相关，大约比幼年犬的Cmax低3倍，比28天给药后成年犬的Cmax低9倍。当剂量为25 mg/kg/天，Cmax和auinf值分别为147 mcg/mL和717 mcg•h/mL(分别是成人Cmax和AUC的1.6倍和1.0倍，剂量为6 mg/kg/天)时，观察到轻度抽搐和肌肉僵硬的临床症状，对体重没有相应的影响。这些影响在治疗停止后28天内是可逆的。

在较高剂量水平(50和75 mg/kg/天，Cmax和AUCinf值分别为≥321 mcg/mL和≥1470 mcg•h/mL)时，观察到明显的抽搐、四肢肌肉僵硬和肢体使用受损的临床症状。剂量≥50mg /kg/天导致体重和整体身体状况下降，需要在出生后(PND)早期停药19。

在任何剂量水平下，组织病理学评估未发现外周和中枢神经系统组织以及骨骼肌或其他组织中有任何达托霉素相关的变化。

达托霉素剂量为10 mg/kg/天(NOAEL)， Cmax和AUCinf值分别为62 mcg/mL和247 mcg•h/mL(或成人Cmax和AUC分别为6 mg/kg剂量时的0.6和0.4倍)，未观察到狗的不良反应。

临床研究

复杂皮肤和皮肤结构感染

有综援的成年人

有临床记录的复杂皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)的成年患者(表15)被纳入两项随机、多国家、多中心、研究者盲法试验，比较克比辛(每24小时4 mg/kg IV)与万古霉素(每12小时1 g IV)或抗葡萄球菌半合成青霉素(即萘西林、氧西林、氯西林或氟氯西林);每天4至12克静脉注射)。如果证明临床改善，患者可以在至少4天的静脉注射治疗后转向口服治疗。排除基线时已知有菌血症的患者。肌酐清除率(CLCR)在30 - 70 mL/min之间的患者接受方案中规定的较低剂量的CUBICIN;然而，该亚群中的大多数患者没有调整克必信的剂量。

表15:成年患者cSSSI试验中研究者的初步诊断(人群:ITT)

初步诊断	成人患者(CUBICIN /比较者*)
	研究9801 N=264 / N=266	研究9901 N=270 / N=292	池 N=534 / N=558
伤口感染	99 (38%) / 116 (44%)	102 (38%) / 108 (37%)	201 (38%) / 224 (40%)
主要脓肿	55 (21%) / 43 (16%)	59 (22%) / 65 (22%)	114 (21%) / 108 (19%)
溃疡感染	71 (27%) / 75 (28%)	53 (20%) / 68 (23%)	124 (23%) / 143 (26%)
其他感染__	39 (15%) / 32 (12%)	56 (21%) / 51 (18%)	95 (18%) / 83 (15%)
*比较物:万古霉素(1g IV q12h)或抗葡萄球菌半合成青霉素(即萘西林、氧西林、氯西林或氟氯西林);4 ~ 12g /天，分次静脉注射)。 †大多数病例随后被归类为复杂蜂窝织炎、严重脓肿或创伤性伤口感染。

一项试验主要在美国和南非进行(研究9801)，另一项试验仅在美国以外的地区进行(研究9901)。这两项试验的设计相似，但患者特征不同，包括糖尿病史和周围血管疾病。在这两项试验中，共有534名成年患者接受了克必信治疗，558名患者接受了比较剂治疗。绝大多数(89.7%)患者只接受静脉注射。

两项试验的疗效终点均为意向治疗人群(ITT)和临床可评估人群(CE)的临床成功率。在研究9801中，使用CUBICIN治疗的ITT人群的临床成功率为62.5%(165/264)，使用比较药物治疗的患者的临床成功率为60.9%(162/266)。在CE人群中，使用CUBICIN治疗的患者的临床成功率为76.0%(158/208)，使用比较药物治疗的患者的临床成功率为76.7%(158/206)。在研究9901中，使用CUBICIN治疗的ITT人群的临床成功率为80.4%(217/270)，使用比较药物治疗的患者的临床成功率为80.5%(235/292)。在CE人群中，使用CUBICIN治疗的患者临床成功率为89.9%(214/238)，使用比较药物治疗的患者临床成功率为90.4%(226/250)。

微生物学可评估患者的病原菌成功率见表16。

表16:cSSSI成人患者试验中感染病原体的临床成功率(人群:微生物可评估)

致病源	成功率n/ n (%)
	克必信	比较器*
Methicillin-susceptible金黄色葡萄球菌(MSSA) __	170/198 (86%)	180/207 (87%)
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) __	21/28 (75%)	25/36 (69%)
酿脓链球菌	79/84 (94%)	80/88 (91%)
链球菌agalactiae	23/27 (85%)	22/29 (76%)
无乳链球菌亚种。equisimilis	8/8 (100%)	9/11 (82%)
粪肠球菌(仅vancomycin-susceptible)	27/37 (73%)	40/53 (76%)
*比较物:万古霉素(1g IV q12h)或抗葡萄球菌半合成青霉素(即萘西林、氧西林、氯西林或氟氯西林);4 ~ 12g /天，分次静脉注射)。 †由中心实验室测定。

患有cSSSI的儿科患者(1至17岁)

cSSSI儿科试验是一项单前瞻性、多中心、随机、比较试验。本研究共纳入396例1 ~ 17岁由革兰氏阳性病原菌引起的cSSSI患儿。基线时已知有菌血症、骨髓炎、心内膜炎和肺炎的患者被排除在外。患者采用逐步方法分为四个年龄组，并给予年龄依赖剂量的克必信，每天一次，持续14天。评估的不同年龄组和剂量如下:青少年(12至17岁)使用5mg /kg的CUBICIN (n=113)，儿童(7至11岁)使用7mg /kg的CUBICIN (n=113)，儿童(2至6岁)使用9mg /kg的CUBICIN (n=125)，婴儿(1至2岁以下)使用10mg /kg的剂量(n= 45)。

患者按2:1随机分组，接受CUBICIN或标准护理(SOC)比较药物，其中包括静脉注射万古霉素、克林霉素或抗葡萄球菌半合成青霉素(nafcillin、oxacillin或cloxacillin)。在证明临床改善后，患者可以改用口服治疗(不需要最低静脉剂量)。

本研究的主要目的是评估克必信的安全性。临床结果是通过最后一次给药后3天的治疗结束(EOT)和最后一次给药后7-14天的治愈试验(TOC)来确定的。研究者观察到的结果采用盲法验证。在研究中随机分配的396名受试者中，389名受试者接受了CUBICIN或比较剂治疗，并纳入ITT人群。其中，257名受试者被随机分配到CUBICIN组，132名受试者被随机分配到对照组。大约95%的受试者转为口服治疗。切换的平均天数为第4天，范围为第1 ~ 14天。Â在最后一次给药(静脉和口服)(TOC访视)后7 - 14天确定的临床成功率为，CUBICIN为88%(227/257)，比较剂为86%(114/132)。

金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎

成人金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎

克必信治疗成年患者的临床疗效金黄色葡萄球菌菌血症在一项随机、对照、多国、多中心、开放标签的试验中得到证实。在这项试验中，至少有一项血培养阳性的成年患者金黄色葡萄球菌在首次给药前2天内获得的患者，无论其来源如何，均被随机纳入克必新组(每24小时6 mg/kg静脉注射)或标准护理组[抗葡萄球菌半合成青霉素2 g静脉注射，q4h(萘西林、苯唑西林、氯西林或氟氯西林)或万古霉素1 g静脉注射，q12h，前4天初始庆大霉素每8小时1 mg/kg静脉注射]。在比较组中，93%的患者接受了初始庆大霉素治疗，中位时间为4天，而在CUBICIN组中只有1例患者(<1%)接受了初始庆大霉素治疗。排除有人工心脏瓣膜、首次给药后4天内未计划清除的血管内异物、严重中性粒细胞减少症、已知的骨髓炎、多微生物血流感染、肌酐清除率<30 mL/min和肺炎的患者。

入组后，使用修改后的Duke标准(可能、确定或非心内膜炎)对患者进行心内膜炎可能性分类。超声心动图，包括经食管超声心动图(TEE)，在研究入组后5天内进行。比较剂的选择以患者对奥西林的敏感性为依据金黄色葡萄球菌隔离。研究治疗的持续时间基于研究者的临床诊断。治愈试验(最后一次治疗剂量后6周)的最终诊断和结果评估由治疗盲法裁决委员会进行，使用方案指定的临床定义和治愈试验访问时的复合主要疗效终点(临床和微生物学成功)。

共有246例患者≥18岁(124例克必信，122例比较组)金黄色葡萄球菌从美国和欧洲的48个研究中心随机抽取。在ITT人群中，120例患者接受了CUBICIN治疗，115例接受了比较药物治疗(62例接受了抗葡萄球菌半合成青霉素治疗，53例接受了万古霉素治疗)。35例接受抗葡萄球菌半合成青霉素治疗的患者最初接受万古霉素治疗1至3天，等待最终的药敏结果金黄色葡萄球菌隔离。ITT人群中235例患者的中位年龄为53岁(范围:21 - 91岁);年龄≥65岁的患者，CUBICIN组为30/120例(25%)，对照组为37/115例(32%)。在235例ITT患者中，两个治疗组中有141例(60%)男性和156例(66%)白种人。此外，ITT人群中有176人(75%)在基线时患有全身性炎症反应综合征(SIRS)， 85人(36%)在发病前30天内接受过手术年代。葡萄球菌菌血症。89例(38%)患者发生甲氧西林耐药所致菌血症金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)。入门诊断基于修改的Duke标准，包括37例(16%)明确，144例(61%)可能，54例(23%)非心内膜炎。37例入诊明确心内膜炎的患者中，全部(100%)最终诊断为感染性心内膜炎，144例入诊可能性心内膜炎的患者中，15例(10%)经评审委员会评估最终诊断为感染性心内膜炎。在54例初始诊断为非心内膜炎的患者中，1例(2%)经评审委员会评估最终诊断为感染性心内膜炎。

在ITT人群中，经评审委员会评估，有182例菌血症患者和53例感染性心内膜炎患者，其中35例为右侧心内膜炎，18例为左侧心内膜炎。182例菌血症患者中，合并菌血症121例金黄色葡萄球菌菌血症和61例无并发症金黄色葡萄球菌菌血症。

复杂菌血症定义为金黄色葡萄球菌从至少2个不同日历日获得的血培养中分离，和/或感染转移灶(深部组织受累)，并根据修改的Duke标准将患者分类为无心内膜炎。无并发症菌血症定义为金黄色葡萄球菌从单一日历日获得的血培养中分离，无转移性感染灶，无假体材料感染，根据修改的Duke标准，将患者分类为无心内膜炎。临床试验中使用的右侧感染性心内膜炎(RIE)的定义是根据修改的Duke标准确定的或可能的心内膜炎，超声心动图无易感病理或二尖瓣或主动脉瓣主动受累的证据。复杂RIE包括非静脉吸毒者、MRSA血培养阳性、血清肌酐≥2.5 mg/dL或有肺外部位感染证据的患者。静脉吸毒患者甲氧西林敏感血培养阳性年代。葡萄球菌(MSSA)，血清肌酐<2.5 mg/dL，并且没有肺外部位感染的证据，被认为是无并发症的RIE。

试验的主要疗效终点是裁决委员会在ITT和Per Protocol (PP)人群的治愈测试访视(最后一次治疗剂量后6周)的成功率。在ITT人群中，使用CUBICIN治疗的患者的总体评审委员会成功率为44.2%(53/120)，使用比较剂治疗的患者的总体评审委员会成功率为41.7%(48/115)(差异= 2.4% [95% CI -10.2, 15.1])。在PP人群中，使用CUBICIN治疗的患者成功率为54.4%(43/79)，使用比较剂治疗的患者成功率为53.3%(32/60)(差异= 1.1% [95% CI -15.6, 17.8])。

评审委员会的成功率见表17。

表17:评审委员会在治疗测试中的成功率金黄色葡萄球菌成人患者的菌血症/心内膜炎试验(人群:ITT)

人口	成功率n/ n (%)		差异:CUBICIN-Comparator(置信区间)
	克必信6mg /kg	比较器*
整体	53/120 (44%)	48/115 (42%)	2.4% (-10.2, 15.1)
基线病原体
Methicillin-susceptible金黄色葡萄球菌	33/74 (45%)	34/70 (49%)	-4.0% ‡(-22.6,14.6)
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌	20/45 (44%)	14/44 (32%)	12.6% ‡(-10.2,35.5)
进入诊断§
确定或可能的感染性心内膜炎	41/90 (46%)	37/91 (41%)	4.9% ‡(-11.6,21.4)
不是感染性心内膜炎	12/30 (40%)	11/24 (46%)	-5.8% ‡(-36.2,24.5)
最后的诊断
简单的菌血症	18/32 (56%)	16/29 (55%)	1.1% ¶(-31.7,33.9)
复杂的菌血症	26/60 (43%)	23/61 (38%)	5.6% ¶(-17.3,28.6)
右侧感染性心内膜炎	8/19 (42%)	7/16 (44%)	-1.6% ¶(-44.9,41.6)
无并发症右侧感染性心内膜炎	3/6 (50%)	1/4 (25%)	25.0% ¶(-51.6,100.0)
并发右侧感染性心内膜炎	5/13 (39%)	6/12 (50%)	-11.5% ¶(-62.4,39.4)
左侧感染性心内膜炎	1/9 (11%)	2/9 (22%)	-11.1% ¶(-55.9,33.6)
*比较物:万古霉素(1g IV q12h)或抗葡萄球菌半合成青霉素(即萘西林、氧西林、氯西林或氟氯西林);2 g IV q4h)，初始使用低剂量庆大霉素。 †95%置信区间 97.5%置信区间(经多重性调整) §根据修改后的杜克标准5 99%置信区间(根据多重性进行调整)

在试验期间，18例(18/120)克必信组患者和19/116比较组患者死亡。其中包括3/28的克信治疗患者和8/26的比较物治疗的心内膜炎患者，以及15/92的克信治疗患者和11/90的比较物治疗的菌血症患者。在持续或复发患者中金黄色葡萄球菌8/19的克必信治疗患者和7/11的对照组患者死亡。

总的来说，在清除时间上没有差异金黄色葡萄球菌克必信与比较剂之间的菌血症。MSSA患者中位清除时间为4天，MRSA患者中位清除时间为8天。

由于持续或复发而导致治疗失败金黄色葡萄球菌裁决委员会评估了19/120(16%)克信治疗患者(12例MRSA, 7例MSSA)和11/115(10%)比较剂治疗患者(9例MRSA用万古霉素治疗，2例MSSA用抗葡萄球菌半合成药物治疗)的感染情况青霉素）.在所有失败病例中，6名克比信治疗患者和1名万古霉素治疗患者的分离株在治疗期间或治疗后的中心实验室检测中出现mic升高(敏感性降低)。大多数患者因持续或复发而失败年代。葡萄球菌感染为深部感染，未接受必要的手术干预警告和注意事项]。

儿童患者(1至17岁)金黄色葡萄球菌菌血症

儿童金黄色葡萄球菌菌血症研究被设计为未来的多中心，随机，比较试验治疗1至17岁儿童菌血症患者。基线时已知患有心内膜炎或肺炎的患者被排除在外。患者采用逐步方法分为三个年龄组，并给予年龄依赖剂量的克必信，每天一次，持续42天。评估的不同年龄组和剂量如下:青少年(12至17岁，n=14例)以7 mg/kg /日一次的剂量治疗，儿童(7至11岁，n=19例)以9 mg/kg /日一次的剂量治疗，儿童(2至6岁，n=22例)以12 mg/kg /日一次的剂量治疗。没有1至<2岁的患者入组。

患者按2:1随机分组接受克必信或a注意标准比较，包括万古霉素、半合成青霉素、第一代头孢菌素或克林霉素静脉治疗。在证明临床改善后，患者可以改用口服治疗(不需要最低静脉剂量)。

主客观的本研究的目的是评估克必信的安全性。临床结果由决议或在最后一次给药后7至14天的治愈试验(TOC)访问时症状的改善，由现场水平盲法评估者评估。

在研究中随机分配的82名受试者中，81名受试者接受了CUBICIN或比较药物治疗并纳入安全人群，73名受试者已被证实金黄色葡萄球菌基线菌血症。其中，51名受试者被随机分配到CUBICIN组，22名受试者被随机分配到对照组。静脉治疗的平均持续时间为12天，范围为1 ~ 44天。48名受试者转为口服治疗，口服治疗平均持续时间为21天。最后一次给药(静脉和口服)(TOC访视)后7 ~ 14天的临床成功率，克必信为88%(45/51)，比较剂为77%(17/22)。

参考文献

5.Li JS, Sexton DJ, Mick N, Nettles R, Fowler VG Jr, Ryan T, Bashore T, Corey GR.对感染性心内膜炎诊断标准的修订建议。中华临床传染病杂志2000;30:633 - 638。

患者信息

过敏反应

告知患者可能发生过敏反应，包括严重的皮肤、肾脏、肺或其他器官反应，这些严重反应需要立即治疗。患者应报告既往对达托霉素的过敏反应[见]警告和注意事项]。

肌肉疼痛或无力(肌病、横纹肌溶解、周围神经病变)

建议患者报告肌肉疼痛或无力，特别是前臂和小腿，以及刺痛或麻木[见]警告和注意事项]。

咳嗽、呼吸困难或发烧(嗜酸性肺炎)

建议患者报告任何咳嗽、呼吸困难或发烧的症状警告和注意事项]。

艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)

告知患者，腹泻是包括克必信在内的抗菌药引起的常见问题，通常在停用抗菌药后就会结束。有时，在开始使用包括克必信在内的抗菌药治疗后，患者可能会出现水样和血性便(有或没有)胃痉挛甚至在服用最后一剂抗菌药后2个月或更长时间。如果发生这种情况，患者应尽快联系他们的医生警告和注意事项]。

抗菌耐

应告知患者应使用包括克必信在内的抗菌药物治疗细菌感染。它们不治疗病毒感染(例如普通感冒）.当使用克必信治疗细菌感染时，患者应被告知，尽管在治疗过程的早期感觉好转是常见的，但应严格按照指示用药。跳过剂量或未完成整个疗程可能会(1)降低即时治疗的有效性，(2)增加细菌产生耐药性的可能性，将来无法用克必信或其他抗菌药物治疗。