描述
CRESTOR(瑞舒伐他汀钙)是一种合成药物脂质-口服降压剂。
瑞舒伐他汀钙的化学名称是双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐，其结构式如下:
 |
瑞舒伐他汀钙的经验公式为(C22H27FN3.O6S)2Ca，分子量为1001.14。瑞舒伐他汀钙为白色无定形粉末，微溶于水和甲醇，微溶于乙醇。瑞舒伐他汀钙是一种亲水性化合物，在pH为7.0时分配系数(辛醇/水)为0.13。
口服CRESTOR片含有5、10、20或40毫克瑞舒伐他汀和以下非活性成分:每片含有:微晶纤维素NF、一水乳糖NF、三碱性磷酸钙NF、交叉聚维酮NF、硬脂酸镁NF、羟纤维素NF、三乙酸酯NF、二氧化钛USP、黄色氧化铁和红色氧化铁NF。
迹象
CRESTOR表示:
- 降低卒中、心肌梗死和动脉血运重建手术的风险，在没有确定的冠心病的成年人中，基于年龄、hsCRP≥2 mg/L和至少一个额外的心血管危险因素的心血管(CV)疾病风险增加。
- 作为饮食的附属物:
- 降低原发性高脂血症患者的LDL-C。
- 降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，减缓成人动脉粥样硬化的进展。
- 降低成人和8岁及以上杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患儿的LDL-C。
- 作为其他降LDL-C治疗的辅助治疗，或在无法获得此类治疗的情况下单独用于降低7岁及以上纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)的成人和儿童患者的LDL-C。
- 作为治疗成人饮食的辅助品:
- 主要dysbetalipoproteinemia。
- 高甘油三酯血症。
剂量和给药方法
一般剂量和给药信息
- 在一天中的任何时间口服单剂量CRESTOR，有或没有食物。这片药应该整个吞下。
- 在临床上适当时评估LDL-C，早在开始使用CRESTOR后4周，必要时调整剂量。
- 如果漏服一剂，建议患者不要额外服用。继续下一剂量的治疗。
成人患者推荐剂量
- CRESTOR的剂量范围为5 - 40mg，每日口服一次。
- CRESTOR的推荐剂量取决于患者的使用适应症，LDLÂC和心血管事件的个体风险。
儿科患者的推荐剂量
8岁及以上HeFH患儿的用药剂量
8岁至10岁以下患者的推荐剂量范围为5mg至10mg，每日口服一次;10岁及以上患者的推荐剂量范围为5mg至20mg，每日口服一次。
7岁及以上HoFH患儿的用药剂量
推荐剂量为20毫克，每日口服一次。
亚洲患者的剂量
由于瑞舒伐他汀血浆浓度升高，开始使用CRESTOR 5 mg，每日1次。考虑CRESTOR在治疗亚洲患者时的风险和益处，该剂量不能充分控制在每日一次20mg[见]警告和注意事项，特定人群使用,临床药理学］.
肾损害患者的推荐剂量
对于不进行血液透析的严重肾功能损害患者(CLcr小于30ml /min/1.73 m²)，推荐起始剂量为5mg每日一次，不应超过10mg每日一次[见]警告和注意事项和特定人群使用］.
对于轻度和中度肾功能损害的患者，没有调整剂量的建议。
药物相互作用引起的剂量和给药调整
药物相互作用引起的CRESTOR剂量改变
表1显示了由于药物相互作用导致的CRESTOR的剂量变化[见警告和注意事项和药物的相互作用］.
表1:由于药物相互作用导致的CRESTOR剂量调整
| 伴随使用的药物 | CRESTOR剂量调整 |
| 环孢霉素 | 每天一次，不要超过5毫克。 |
| Teriflunomide | 每天一次，不要超过10毫克。 |
| Capmatinib | 每天一次，不要超过10毫克。 |
| Fostamatinib | 每天一次，不要超过20毫克。 |
| Febuxostat | 每天一次，不要超过20毫克。 |
| 二甲苯氧庚酸 | 避免同时使用。如果同时使用，起始剂量为每日一次5毫克，每日一次不超过10毫克。 |
| Tafamidis | 避免同时使用。如果同时使用，起始剂量为每日一次5毫克，每日一次不超过10毫克。 |
| 抗病毒药物 | |
|
不建议同时使用。 |
|
起始剂量为5毫克，每日一次。每天一次，不要超过10毫克。 |
| Darolutamide | 每天一次，不要超过5毫克。 |
| Regorafenib | 每天一次，不要超过10毫克。 |
由于药物相互作用导致的CRESTOR给药修改
当与氢氧化铝镁联合抗酸剂一起服用CRESTOR时，应在服用抗酸剂前至少2小时服用CRESTOR[见]药物的相互作用］.
如何提供
剂型及剂量
可定平板电脑:
- 瑞舒伐他汀5mg:黄色，圆形，双凸，包衣片。将“ZD4522”和“5”字在写字板的一侧去掉。
- 瑞舒伐他汀10mg:粉红色，圆形，双凸，包衣片剂。将“ZD4522”和“10”在平板的一侧去扁。
- 瑞舒伐他汀20mg:粉红色，圆形，双凸，包衣片剂。将“ZD4522”和“20”字样在写字板的一侧去掉。
- 40毫克瑞舒伐他汀:粉红色，椭圆形，双凸，包衣片。将“ZD4522”和“40”分别在平板的一侧和另一侧做上浮雕。
储存和处理
可定片剂的供应方式如下:
| 强度 | 如何提供 | 国防委员会 | 平板电脑的描述 |
| 5毫克 | 每瓶90片 | 0310-7560-90 | 黄色，圆形，双凸，包衣片剂。将“ZD4522”和“5”在一侧去凸 |
| 10毫克 | 每瓶90片 | 0310-7570-90 | 粉红色，圆形，双凸，包衣片剂。将“ZD4522”和“10”在一侧去凸 |
| 20毫克 | 每瓶90片 | 0310-7580-90 | 粉红色，圆形，双凸，包衣片剂。在一侧去除“ZD4522”和“20”字样 |
| 40毫克 | 每瓶30片 | 0310-7590-30 | 粉红色，椭圆形，双凸，包被片剂。一面去凸“ZD4522”，另一面去凸“40” |
存储
储存在受控的室温下，20°C至25°C(68°F至77°F);允许在15°C和30°C(59°F和86°F)之间的偏移[见]USP控制室温］.防止受潮。
分销:阿斯利康制药有限公司Wilmington, DE 1985。修订日期:2023年1月
副作用
以下重要的不良反应在下文和标签的其他地方有描述:
- 肌病和横纹肌溶解[见]警告和注意事项］
- 免疫介导的坏死性肌病[见警告和注意事项］
- 肝功能障碍[见警告和注意事项］
- 蛋白尿和血尿[见]警告和注意事项］
- HbA1c和空腹血糖水平升高[见]警告和注意事项］
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。
在安慰剂对照临床研究中，不良反应发生率≥2%，且发生率高于安慰剂，见表2。这些研究的治疗时间长达12周。
表2:在安慰剂对照试验中，使用CRESTOR和>安慰剂治疗的患者报告的不良反应≥2%
| 不良反应 | 安慰剂 N = 382% |
CRESTOR 5毫克 N = 291% |
CRESTOR 10毫克 N = 283% |
CRESTOR 20mg N = 64% |
CRESTOR 40毫克 N = 106% |
总CRESTOR 5毫克-40毫克 N = 744% |
| 头疼 | 5.0 | 5.5 | 4.9 | 3.1 | 8.5 | 5.5 |
| 恶心想吐 | 3.1 | 3.8 | 3.5 | 6.3 | 0 | 3.4 |
| 肌痛 | 1.3 | 3.1 | 2.1 | 6.3 | 1.9 | 2.8 |
| 衰弱 | 2.6 | 2.4 | 3.2 | 4.7 | 0.9 | 2.7 |
| 便秘 | 2.4 | 2.1 | 2.1 | 4.7 | 2.8 | 2.4 |
临床研究中报告的其他不良反应包括腹痛、头晕、过敏(包括皮疹、瘙痒、荨麻疹和血管性水肿)和胰腺炎。以下实验室异常也有报道:尿试纸阳性蛋白尿和显微镜下血尿;肌酸磷酸激酶、转氨酶、葡萄糖、谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶和胆红素升高;甲状腺功能异常。
在METEOR研究中，患者接受CRESTOR 40mg (n=700)或安慰剂(n=281)治疗，平均治疗时间为1.7年。不良反应报告发生率≥2%，且发生率高于安慰剂，见表3。
表3:METEOR试验中报告的不良反应≥2%的患者使用CRESTOR和>安慰剂
| 不良反应 | 安慰剂 N = 281% |
CRESTOR 40毫克 N = 700% |
| 肌痛 | 12.1 | 12.7 |
| 关节痛 | 7.1 | 10.1 |
| 头疼 | 5.3 | 6．4 |
| 头晕 | 2.8 | 4.0 |
| 增加肌酸磷酸激酶 | 0.7 | 2.6 |
| 腹部疼痛 | 1.8 | 2.4 |
| ALT大于3倍ULN2 | 0.7 | 2.2 |
| 2频率记录为异常实验室值。 | ||
在JUPITER研究中，患者接受CRESTOR 20mg (n=8901)或安慰剂(n=8901)治疗，平均持续时间为2年。在JUPITER研究中，服用CRESTOR的患者(2.8%)比服用安慰剂的患者(2.3%)患糖尿病的频率明显更高。与安慰剂组相比，crestor组患者的平均HbA1c显著升高0.1%。在试验结束时，接受crestor治疗的HbA1c >6.5%的患者数量明显高于安慰剂治疗的患者警告和注意事项和临床研究］.
不良反应报告发生率≥2%，且发生率高于安慰剂，见表4。
表4:JUPITER试验中报告的不良反应≥2%的患者使用CRESTOR和>安慰剂
| 不良反应 | 安慰剂 N = 8901% |
CRESTOR 20mg N = 8901% |
| 肌痛 | 6.6 | 7.6 |
| 关节痛 | 3.2 | 3.8 |
| 便秘 | 3.0 | 3.3 |
| 糖尿病 | 2.3 | 2.8 |
| 恶心想吐 | 2.3 | 2.4 |
儿童HeFH患者
在一项针对10至17岁HeFH患儿的12周对照研究中，CRESTOR每日5至20mg特定人群使用和临床研究]，与接受安慰剂的患者相比，接受crestor治疗的患者血清CK升高大于10倍ULN的频率更高。130例(3%)接受CRESTOR治疗的患者中有4例(2例接受10mg治疗，2例接受20mg治疗)CK增加超过10倍ULN，而46例安慰剂患者中0例。
上市后经验
在批准后使用CRESTOR期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
血液疾病:血小板减少症
肝胆的障碍:肝炎、黄疸、致命性和非致命性肝功能衰竭
肌肉骨骼失调:关节痛，罕见的报告免疫介导坏死性肌病与他汀类药物的使用
神经系统紊乱:周围神经病变，罕见的上市后认知障碍报告(例如，记忆丧失，健忘，健忘症，记忆障碍和混乱)与所有他汀类药物的使用相关。这些报告一般不严重，停药后是可逆的，症状发作时间(1天到几年)和症状消退时间(中位数为3周)不等。
精神障碍:抑郁、睡眠障碍(包括失眠和噩梦)
生殖系统和乳房疾病:男子女性型乳房
呼吸系统疾病:间质性肺病
皮肤及皮下组织疾病:药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)，地衣样药物疹
药物的相互作用
药物相互作用增加肌病和横纹肌溶解的风险
瑞舒伐他汀是CYP2C9和转运蛋白(如OATP1B1、BCRP)的底物。同时使用CYP2C9和转运蛋白抑制剂可显著提高瑞舒伐他汀的血浆水平。表5列出了与CRESTOR合用时增加肌病和横纹肌溶解风险的药物清单，以及预防或管理这些药物的说明[见]警告和注意事项和临床药理学］.
表5:药物相互作用增加肌病和横纹肌溶解的风险
| 环孢霉素 | ||
| 对临床的影响: | 环孢素使瑞舒伐他汀暴露量增加7倍。肌病和横纹肌溶解的风险增加与同时使用环孢素或吉非西与CRESTOR。 | |
| 干预: | 如果同时使用，每日一次的CRESTOR剂量不要超过5mg。 | |
| Teriflunomide | ||
| 对临床的影响: | 泰瑞氟米特使瑞舒伐他汀暴露量增加2.5倍以上。同时使用时肌病和横纹肌溶解的风险增加。 | |
| 干预: | 在服用特立氟米特的患者中，每日一次的CRESTOR剂量不超过10mg。 | |
| Capmatinib | ||
| 对临床的影响: | 卡马替尼使瑞舒伐他汀暴露增加了2.1倍以上。同时使用时肌病和横纹肌溶解的风险增加。 | |
| 干预: | 在服用卡马替尼的患者中，每日一次的CRESTOR剂量不超过10mg。 | |
| Fostamatinib | ||
| 对临床的影响: | 福司他替尼使瑞舒伐他汀暴露量增加了2.0倍以上。同时使用时肌病和横纹肌溶解的风险增加。 | |
| 干预: | 在服用福司他替尼的患者中，每日一次的CRESTOR剂量不超过20mg。 | |
| Febuxostat | ||
| 对临床的影响: | 非布司他使瑞舒伐他汀暴露增加了1.9倍以上。同时使用时肌病和横纹肌溶解的风险增加。 | |
| 干预: | 服用非布司他的患者，每日一次的CRESTOR剂量不要超过20mg。 | |
| 二甲苯氧庚酸 | ||
| 对临床的影响: | 吉非罗齐显著增加瑞舒伐他汀暴露量，单给吉非罗齐可引起肌病。肌病和横纹肌溶解的风险增加与同时使用吉非罗齐与CRESTOR。 | |
| 干预: | 避免与CRESTOR同时使用吉非罗齐。如果同时使用，起始剂量为每日一次的CRESTOR 5mg，不超过每日一次的CRESTOR 10mg。 | |
| Tafamidis | ||
| 对临床的影响: | 他非他汀显著增加瑞舒伐他汀暴露量，单独使用他非他汀可引起肌病。肌病和横纹肌溶解的风险随着他非他胺与CRESTOR的合用而增加。 | |
| 干预: | 避免与CRESTOR同时使用他他米地。如果同时使用，起始剂量为每日一次的CRESTOR 5mg，不超过每日一次的CRESTOR 10mg。如果与CRESTOR合用，监测肌病和横纹肌溶解的迹象。 | |
| 抗病毒药物治疗 | ||
| 对临床的影响: | 瑞舒伐他汀血浆水平在同时使用许多抗病毒药物时显著升高，这增加了肌病和横纹肌溶解的风险。 | |
| 干预: |
|
避免与CRESTOR同时使用。 |
|
起始使用CRESTOR 5mg，每日一次，不超过CRESTOR 10mg，每日一次。 | |
| Darolutamide | ||
| 对临床的影响: | 达罗卢胺使瑞舒伐他汀暴露量增加了5倍以上。同时使用时肌病和横纹肌溶解的风险增加。 | |
| 干预: | 在服用达罗卢胺的患者中，每日一次的CRESTOR剂量不超过5mg。 | |
| Regorafenib | ||
| 对临床的影响: | 瑞非尼增加瑞舒伐他汀暴露，并可能增加肌病的风险。 | |
| 干预: | 在服用瑞非尼的患者中，每日一次的CRESTOR剂量不超过10mg。 | |
| 非诺贝特类(如非诺贝特和非诺贝特酸) | ||
| 对临床的影响: | 单独服用贝特类药物可引起肌病。肌病和横纹肌溶解的风险随着贝特类药物与CRESTOR的合用而增加。 | |
| 干预: | 考虑贝特类药物与CRESTOR合用的益处是否大于肌病和横纹肌溶解的风险增加。如果决定同时使用，监测患者肌病的体征和症状，特别是在治疗开始和任何一种药物的剂量递增期间。 | |
| 烟酸 | ||
| 对临床的影响: | 与CRESTOR同时使用降脂剂量(≥1g /天)的烟酸会发生肌病和横纹肌溶解。 | |
| 干预: | 考虑使用降脂剂量(≥1g /天)烟酸与CRESTOR联合使用的益处是否超过肌病和横纹肌溶解的风险增加。如果决定同时使用，监测患者肌病的体征和症状，特别是在治疗开始和任何一种药物的剂量递增期间。 | |
| 秋水仙碱 | ||
| 对临床的影响: | 同时使用秋水仙碱和CRESTOR的病例有肌病和横纹肌溶解的报道。 | |
| 干预: | 考虑秋水仙碱与CRESTOR合用的益处是否大于肌病和横纹肌溶解的风险增加。如果决定同时使用，监测患者肌病的体征和症状，特别是在治疗开始和任何一种药物的剂量递增期间。 | |
降低CRESTOR疗效的药物相互作用
表6列出了可能降低CRESTOR疗效的药物相互作用以及预防或管理药物相互作用的说明。
表6:降低CRESTOR疗效的药物相互作用
| 抗酸药 | |
| 对临床的影响: | 同时使用铝和氢氧化镁联合抗酸剂可使瑞舒伐他汀的平均暴露量降低50%[见]临床药理学］. |
| 干预: | 在服用抗酸药的患者中，在服用抗酸药后至少2小时给予CRESTOR。 |
CRESTOR对其他药物的作用
表7列出了CRESTOR对其他药物的影响以及预防或管理这些药物的说明。
表7:CRESTOR对其他药物的影响
| 华法令阻凝剂 | |
| 对临床的影响: | 瑞舒伐他汀显著增加了接受华法林治疗的患者的INR临床药理学］. |
| 干预: | 在服用华法林的患者中，在开始使用CRESTOR之前获得INR，并在开始、剂量滴定或停药后获得足够频繁的INR，以确保INR没有发生显著改变。一旦INR稳定，按建议的定期间隔监测INR。 |
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
肌病和横纹肌溶解
CRESTOR可能导致肌病[与升高有关的肌肉疼痛、压痛或无力肌酸激酶(CK)]和横纹肌溶解。急性肾损伤继发于肌红蛋白尿和罕见的死亡是由于横纹肌溶解与他汀类药物，包括CRESTOR。
肌病的危险因素
肌病的危险因素包括65岁或以上，不受控制甲状腺功能减退，肾功能损害，与某些其他药物(包括其他降脂疗法)合用，以及更高的CRESTOR剂量。服用CRESTOR的亚洲患者患肌病的风险更高药物的相互作用和特定人群使用］.与低剂量CRESTOR相比，每日服用CRESTOR 40mg的患者肌病风险更大。
预防或降低肌病和横纹肌溶解风险的步骤
不建议CRESTOR与环孢素或吉非西齐同时使用。对于服用某些药物的患者，建议调整CRESTOR的剂量抗病毒药物，达罗卢胺和瑞非尼[见]剂量和给药方法］.烟酸，贝特，和秋水仙碱也可能增加肌病和横纹肌溶解的风险[见药物的相互作用］.
如果CK水平明显升高，或诊断或怀疑肌病，停用CRESTOR。如果停用CRESTOR，肌肉症状和CK升高可能会消失。对于患有急性或严重疾病且有发生继发性横纹肌溶解性肾功能衰竭高风险的患者，暂时停用CRESTOR。脓毒症;冲击;严重的血容量减少;大手术;创伤;严重的代谢、内分泌或电解液障碍;或不受控制的癫痫)。
当开始或增加CRESTOR剂量时，告知患者肌病和横纹肌溶解的风险。指导患者及时报告任何不明原因的肌肉疼痛、压痛或无力，特别是伴有不适或发热。
免疫介导的坏死性肌病
有罕见的报道免疫介导坏死性肌病(IMNM)自身免疫性与他汀类药物使用相关的肌病，包括使用相同或不同他汀类药物时复发的报告。IMNM的特点是近端停止他汀类药物治疗后仍持续存在的肌肉无力和血清肌酸激酶升高;抗hmg辅酶a还原酶抗体阳性;肌肉活检表现为坏死性肌病;和改进免疫抑制代理。额外的神经肌肉血清学检测可能是必要的。可能需要免疫抑制剂治疗。如果怀疑有IMNM，请停用本品。
肝脏功能障碍
据报道，使用CRESTOR后血清转氨酶升高[见]不良反应］.在大多数情况下，这些变化在开始后不久出现，是短暂的，不伴有症状，并在继续治疗或短暂中断治疗后消退或改善。在一项安慰剂对照试验的汇总分析中，服用CRESTOR的患者中，1.1%的患者血清转氨酶升高至ULN的三倍以上，而服用安慰剂的患者中，这一比例为0.5%。肝转氨酶的显著持续升高也发生在CRESTOR组。很少有服用他汀类药物(包括CRESTOR)的患者发生致死性和非致死性肝衰竭的上市后报告。
大量饮酒和/或有…病史的患者肝脏疾病可能会增加肝损伤的风险[见特定人群使用］.
考虑在CRESTOR开始前和之后临床指征时进行肝酶检测。CRESTOR禁忌用于急性肝衰竭或失代偿性的肝硬化(见禁忌症］.如果肝损伤严重，有临床症状和/或高胆红素血或黄疸发生时，应立即停用本品。
蛋白尿和血尿
在CRESTOR临床试验项目中，试纸阳性蛋白尿和微观血尿在CRESTOR治疗的患者中观察到。这些发现在服用CRESTOR 40mg的患者中更为常见，与低剂量的CRESTOR或比较他汀类药物相比，尽管它通常是短暂的，与肾功能恶化无关。尽管这一发现的临床意义尚不清楚，但对于在常规治疗中出现原因不明的持续性蛋白尿和/或血尿的患者，可以考虑减少CRESTOR的剂量验尿测试。
HbA1c和空腹血糖水平升高
有报道称，他汀类药物(包括CRESTOR)会导致HbA1c和空腹血糖水平升高。根据CRESTOR的临床试验数据，在某些情况下，这些增加可能超过诊断的阈值糖尿病(见不良反应］.优化生活方式，包括定期锻炼，保持健康的体重，选择健康的食物。
患者咨询信息
建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息)。
肌病和横纹肌溶解
告知患者CRESTOR可能引起肌病和横纹肌溶解。告知患者，当服用某些类型的药物时，风险也会增加，他们应该与他们的医疗保健提供者讨论所有药物，无论是处方药还是非处方药。指导患者及时报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力，特别是伴有不适或发烧时警告和注意事项,药物的相互作用］.
肝脏功能障碍
告知患者CRESTOR可能导致肝酶升高，并可能导致肝衰竭。建议患者及时报告疲劳;厌食症，右上腹部不适，尿色深或黄疸[见警告和注意事项］.
HbA1c和空腹血糖水平升高
告知患者使用CRESTOR可能会导致HbA1c和空腹血糖水平升高。鼓励患者优化生活方式，包括定期锻炼，保持健康的体重，选择健康的食物[见]警告和注意事项］.
怀孕
提醒孕妇和可能怀孕的病人注意对胎儿的潜在风险。建议患者告知其医疗保健提供者已知或怀疑怀孕，以讨论是否应停用CRESTOR[见]特定人群使用］.
泌乳
建议患者在CRESTOR治疗期间不建议母乳喂养[见]特定人群使用］.
同时使用抗酸剂
当CRESTOR与氢氧化铝镁联合抗酸药同时服用时，抗酸药应在CRESTOR给药后至少2小时服用。
错过剂量
如果漏服一剂，建议患者不要额外服用。只要恢复正常的日程安排。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
在一项为期104周的大鼠致癌性研究中，大鼠口服灌胃剂量为2,20,60或80mg /kg/天，子宫内膜癌的发生率基质根据AUC，在全身暴露剂量为80 mg/kg/天的情况下，雌性息肉明显增加，是人类暴露剂量为40 mg/天的20倍。低剂量组息肉发生率未见增加。
在一项为期107周的致癌性研究中，小鼠口服灌胃10、60或200 mg/kg/天，肝细胞癌的发生率增加腺瘤/癌在系统暴露剂量为200 mg/kg/天时，根据AUC观察到人体暴露剂量为40 mg/天时的20倍。较低剂量未见肝细胞肿瘤发生率增加。
无论代谢激活与否，瑞舒伐他汀均不具有致突变性或致裂性艾姆斯测试与鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌，老鼠淋巴瘤鼠肺细胞染色体畸变测定。小鼠体内微核试验瑞舒伐他汀阴性。
在大鼠生育研究中，给药剂量分别为5、15、50 mg/kg/天，雄性在交配前和整个交配过程中给药9周，雌性在交配前2周和整个交配过程中给药，直到妊娠第7天。没有不利影响在50 mg/kg/天的剂量下观察到对生育力的影响(根据AUC，全身暴露量高达人类暴露量40 mg/天的10倍)。在睾丸瑞舒伐他汀剂量为30 mg/kg/天，连续用药1个月，观察到精原巨细胞。在30 mg/kg/天的剂量下治疗6个月后，在猴子体内观察到精子巨细胞的形成以及精管的空泡化上皮细胞。根据体表面积，狗的暴露量是人类的20倍，猴子是人类的10倍，剂量为40毫克/天。这类药物的其他药物也有类似的发现。
特定人群使用
怀孕
风险概述
当确认怀孕时停用CRESTOR。或者，考虑个体患者正在进行的治疗需求。
CRESTOR减少合成胆固醇可能还有其他从胆固醇中提取的生物活性物质;因此，根据作用机制，给孕妇服用CRESTOR可能对胎儿造成伤害临床药理学］.另外，治疗高脂血症在怀孕期间一般不需要。动脉粥样硬化高脂血症是一个慢性过程，妊娠期停用降脂药物对大多数原发性高脂血症患者长期治疗的结果影响不大。
来自病例系列的可用数据和未来的和回顾数十年来对孕妇使用他汀类药物的观察性队列研究尚未发现与药物相关的重大风险先天性畸形。已发表的关于孕妇使用CRESTOR的前瞻性和回顾性观察性队列研究数据不足以确定是否存在药物相关的风险流产(见数据)。
在动物生殖研究中，未观察到怀孕大鼠或家兔在器官发生期间口服瑞舒伐他汀的不良发育影响，其剂量相当于人体最大推荐剂量(MRHD) 40mg /天，分别基于AUC和体表面积(mg/m²)(见数据)。
该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。
数据
人类的数据
一个医疗补助计划队列链接对1152名他汀类药物暴露孕妇的研究与886996名对照没有发现显著性差异产生畸形的在调整潜在混杂因素
动物的数据
雌性大鼠在交配前给予5、15和50 mg/kg/天的剂量，并持续到妊娠第7天，导致胎儿体重(雌性幼崽)下降和发育迟缓骨化剂量为50mg /kg/天(根据AUC, MRHD剂量为40mg /天时人体暴露量的10倍)。
妊娠大鼠从妊娠第7天至哺乳期第21天(断奶)给予瑞舒伐他汀2、10和50 mg/kg/天，幼鼠存活率下降，剂量为50 mg/kg/天(剂量相当于40 mg/天体表面积MRHD的12倍)。
在妊娠第6天至第18天给予0.3、1和3mg /kg/天瑞舒伐他汀的怀孕家兔中，观察到3mg /kg/天(剂量相当于40 mg/天基于体表面积的MRHD)的胎儿生存能力和产妇死亡率下降。
瑞舒伐他汀会穿过大鼠和家兔的胎盘，在胎儿组织和羊水大鼠妊娠第16天单次口服灌胃剂量为25 mg/kg，分别为母体血浆浓度的3%和20%。家兔妊娠第18天单次灌胃剂量为1 mg/kg后，胎儿组织分布为母体血浆浓度的25%。
泌乳
风险概述
已发表文献中病例报告的有限数据表明，CRESTOR存在于人乳中。目前还没有关于该药对母乳喂养婴儿的影响或该药对产奶量的影响的可用信息。他汀类药物，包括CRESTOR，会降低胆固醇的合成，也可能会降低胆固醇衍生的其他生物活性物质的合成，并可能对母乳喂养的婴儿造成伤害。
由于母乳喂养的婴儿可能发生严重不良反应，基于作用机制，建议患者在使用CRESTOR治疗期间不建议母乳喂养[见]特定人群使用和临床药理学］.
儿童使用
CRESTOR作为辅助饮食减少的安全性和有效性低密度脂蛋白-C已在8岁及以上HeFH的儿科患者中建立。使用CRESTOR治疗这一适应症是基于一项为期12周的对照试验和40周的开放标签试验扩展在176例10岁及以上儿童HeFH患者和175例8岁及以上儿童HeFH患者中进行了一项为期2年的开放标签、非对照试验[见]临床研究］.在为期1年的12周对照期试验中，CRESTOR对生长、体重、身体质量指数(体重指数)，或10至17岁患者的性成熟。
CRESTOR作为其他降LDL-C疗法辅助降低LDL-C的安全性和有效性已经在7岁及以上的HoFH患儿中得到证实。在这一适应症中使用CRESTOR是基于一项随机、安慰剂对照、交叉研究，研究对象为14名7岁及以上的HoFH患儿[见]临床研究］.
CRESTOR在小于8岁的HeFH患儿、小于7岁的HoFH患儿或其他类型的高脂血症患儿(HeFH或HoFH除外)中的安全性和有效性尚未得到证实。
老年使用
在临床研究中接受crestor治疗的患者总数中，3159例(31%)年龄在65岁及以上，698例(6.8%)年龄在75岁及以上。在这些受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。
高龄(≥65岁)是一种风险因素crestor相关肌病和横纹肌溶解。老年患者的剂量选择应谨慎，认识到肝功能、肾功能或心功能下降、伴随疾病或其他药物治疗的频率更高，以及肌病的风险更高。监测接受CRESTOR的老年患者发生肌病的风险增加[见]警告和注意事项］.
肾功能损害
瑞舒伐他汀暴露不受轻中度肾损害(CLcr≥30 mL/min/1.73 m²)的影响。未接受瑞舒伐他汀治疗的严重肾功能损害患者(CLcr <30 mL/min/1.73 m²)暴露量增加至临床显著程度血液透析(见临床药理学］.
肾功能损害是肌病和横纹肌溶解的危险因素。监测所有肾功能损害患者是否发展为肌病。对于没有进行血液透析的严重肾功能损害患者，推荐起始剂量为每天5mg，不应超过每天10mg[见]剂量和给药方法和警告和注意事项］.
肝损伤
急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化患者禁用CRESTOR。慢性酒精性肝病已知可增加瑞舒伐他汀暴露量。大量饮酒和/或有肝脏疾病史的患者发生肝损伤的风险可能增加[见]禁忌症，警告和注意事项和临床药理学］.
亚洲患者
药代动力学研究表明，与白人对照相比，亚洲受试者中位瑞舒伐他汀暴露量增加了约2倍。调整亚洲患者的CRESTOR剂量[见剂量和给药方法和临床药理学］.
临床药理学
作用机制
CRESTOR是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，该酶是转化3-羟基-3-甲基戊二酰的限速酶辅酶A到甲羟戊酸，A前体的胆固醇。
药效学
瑞舒伐他汀抑制HMG-CoA还原酶加速ldl受体的表达，随后LDL-C从血液摄取到肝脏，导致血浆LDL-C和总胆固醇降低。肝脏中胆固醇合成的持续抑制也降低了极低密度水平脂蛋白。CRESTOR的最大LDL-C降低通常在4周后达到，并在4周后保持。
药物动力学
吸收
在临床药理学在男性研究中，瑞舒伐他汀的血药浓度在口服给药后3 - 5小时达到峰值。Cmax和AUC随CRESTOR剂量近似成比例增加。瑞舒伐他汀的绝对生物利用度约为20%。瑞舒伐他汀的AUC在早晚给药后没有差异。
食物的影响
与食物一起服用CRESTOR不影响瑞舒伐他汀的AUC。
分布
瑞舒伐他汀在稳态下的平均分布容积约为134升。瑞舒伐他汀88%与血浆蛋白结合白蛋白。这种结合是可逆的，与血浆浓度无关。
消除
新陈代谢
瑞舒伐他汀没有广泛代谢;放射性标记剂量的大约10%作为代谢物被回收。主要代谢物是n -去甲基瑞舒伐他汀，主要由细胞色素P450 \ 2C9形成，体外研究表明，n -去甲基瑞舒伐他汀的HMG-CoA还原酶抑制活性约为母体化合物的六分之一至二分之一。总体而言，超过90%的活性血浆HMG-CoA还原酶抑制活性是由母体化合物引起的。
排泄
口服后，瑞舒伐他汀及其代谢物主要随粪便排出(90%)。静脉给药后，大约28%的全身清除率通过肾脏途径，72%通过肝脏途径。瑞舒伐他汀的消除半衰期约为19小时。
特定的人群
老年患者
非老年人群和老年人群(年龄≥65岁)血浆瑞舒伐他汀浓度无差异。
儿科患者
在两项涉及患者的儿科试验的人群药代动力学分析中杂合的家族性高胆固醇血症在10 ~ 17岁和8 ~ 17岁的成年患者中，瑞舒伐他汀暴露与瑞舒伐他汀暴露相当或更低。
男女患者
男性和女性血浆瑞舒伐他汀浓度无差异。
种族或民族群体
人群药代动力学分析显示，白种人、西班牙裔、黑人或加勒比非洲裔人群的药代动力学无临床相关差异。然而，包括在美国进行的一项药代动力学研究表明，与高加索对照组相比，亚洲受试者的中位暴露(AUC和Cmax)大约升高了2倍。
肾脏损害患者
轻中度肾功能损害(CLcr≥30 mL/min/1.73 m²)对瑞舒伐他汀血药浓度无影响。然而，与健康受试者(CLcr >80 mL/min/1.73 m²)相比，未接受血液透析的严重肾功能损害患者(CLcr <30 mL/min/1.73 m²)的血浆瑞舒伐他汀浓度升高达到临床显著程度(约3倍)。
慢性血液透析患者的瑞舒伐他汀稳态血浆浓度比肾功能正常的健康志愿者高约50%。
肝功能损害患者
在慢性酒精性肝病患者中，瑞舒伐他汀的血浆浓度适度升高。
Child-Pugh A病患者的Cmax和AUC分别比肝功能正常的患者增加了60%和5%。Child-Pugh B病患者与肝功能正常患者相比，Cmax和AUC分别升高100%和21%。
药物相互作用研究
瑞舒伐他汀清除率不依赖于新陈代谢细胞色素P450 3A4升高至临床显著程度。
瑞舒伐他汀是某些转运蛋白的底物，包括肝摄取转运蛋白阴离子-转运多蛋白1B1 (OATP1B1)和外排转运蛋白乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)。CRESTOR与这些转运蛋白抑制剂(如环孢素，某些艾滋病毒蛋白酶抑制剂)可能导致瑞舒伐他汀血药浓度升高[见剂量和给药方法和药物的相互作用］.
表8:共给药对瑞舒伐他汀全身暴露的影响
| 共同给药和给药方案 | 伐 | ||
| 剂量(毫克)1 | 平均比值(有/没有共给药的比值)无效果=1.0 | ||
| AUC变化 | Cmax的变化 | ||
| Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg)，每日一次，连用15天 | 10毫克，单次服用 | 7.392 (6.68 - -8.18)3. |
18.882 (16.23 - -21.96)3. |
| 环孢素-所需稳定剂量(75mg - 200mg BID) | 10毫克，每日一次，连用10天 | 7.12 | 112 |
| 达鲁他胺600 mg BID, 5天 | 5毫克，单次服用 | 5.22 | ~ 52 |
| 瑞非尼160 mg OD, 14天 | 5毫克，单次服用 | 3.82 | 4.62 |
| 阿扎那韦/利托那韦联合300 mg/100 mg QD，连用8天 | 10毫克 | 3.12 | 72 |
| 西莫普韦150mg, QD, 7天 | 10毫克，单次服用 | 2.82 (2.3 - -3.4)3. |
3.22 (2.6 - -3.9)3. |
| 维帕他韦100毫克，每日一次 | 10毫克，单次服用 | 2.692 (2.46 - -2.94)3. |
2.612 (2.32 - -2.92)3. |
| Ombitasvir 25mg /paritaprevir 150mg / ritonavir 100mg + dasabuvir 400mg BID | 5毫克，单次服用 | 2.592 (2.09 - -3.21)3. |
7.132 (5.11 - -9.96)3. |
| Teriflunomide | 不可用 | 2.512 | 2.652 |
| Elbasvir 50mg /grazoprevir 200mg，每日一次 | 10毫克，单次服用 | 2.262 (1.89 - -2.69)3. |
5.492 (4.29 - -7.04)3. |
| 格列哌韦400毫克/匹布伦他韦120毫克每日一次 | 5毫克，每日一次 | 2.152 (1.88 - -2.46)3. |
5.622 (4.80 - -6.59)3. |
| 洛匹那韦/利托那韦联合用药400mg / 100mg BID, 17天 | 20mg，每日一次，连用7天 | 2.12 (1.7 - -2.6)3. |
52 (3.4 - -6.4)3. |
| 卡马替尼400mg BID | 10毫克，单次服用 | 2.082 (1.56 - -2.76)3. |
3.042 (2.36 - -3.92)3. |
| 福司他替尼100mg BID | 20毫克，单次服用 | 1.962 (1.77 - -2.15)3. |
1.882 (1.69 - -2.09)3. |
| 非布司他120mg OD给药4天 | 10毫克，单次服用 | 1.92 (1.5 - -2.5)3. |
2.12 (1.8 - -2.6)3. |
| 吉非罗齐600mg BID, 7天 | 80毫克 | 1.92 (1.6 - -2.2)3. |
2.22 (1.8 - -2.7)3. |
| 他法米地:61 mg，每日一次，7天 | 10毫克 | 1.972 (1.68 - -2.31)3. |
1.862 (1.59 - -2.16)3. |
| electrotrombopag 75mg, QD, 5天 | 10毫克 | 1.6 (1.4 - -1.7)3. |
2 (1.8 - -2.3)3. |
| 达那韦600 mg/利托那韦100 mg BID, 7天 | 10mg, QD，连用7天 | 1.5 (1.0 - -2.1)3. |
2.4 (1.6 - -3.6)3. |
| 替普那韦/利托那韦联合500 mg/200 mg BID, 11天 | 10毫克 | 1.4 (1.2 - -1.6)3. |
2.2 (1.8 - -2.7)3. |
| 无人机酮400mg BID | 10毫克 | 1.4 | |
| 伊曲康唑200mg QD, 5天 | 10毫克或80毫克 | 1.4 (1.2 - -1.6)3. |
1.4 (1.2 - -1.5)3. |
| 1.3 (1.1 - -1.4)3. |
1.2 (0.9 - -1.4)3. |
||
| 依折麦比10mg, QD, 14天 | 10毫克，每日一次，连用14天 | 1.2 (0.9 - -1.6)3. |
1.2 (0.8 - -1.6)3. |
| 福samprenavir/利托那韦700 mg/100 mg BID, 7天 | 10毫克 | 1.1 | 1.5 |
| 非诺贝特67 mg TID, 7天 | 10毫克 | ↔ | 1.2 (1.1 - -1.3)3. |
| 利福平450mg，每日一次，7天 | 20毫克 | ↔ | |
| 氢氧化铝镁复合抗酸剂 | 40毫克 | 0.52 (0.4 - -0.5)3. |
0.52 (0.4 - -0.6)3. |
| 同时给药，间隔2小时给药 | 40毫克 | 0.8 (0.7 - -0.9)3. |
0.8 (0.7 - -1.0)3. |
| 酮康唑200mg BID给药7天 | 80毫克 | 1.0 (0.8 - -1.2)3. |
1.0 (0.7 - -1.3)3. |
| 氟康唑200mg，每日一次，连用11天 | 80毫克 | 1.1 (1.0 - -1.3)3. |
1.1 (0.9 - -1.4)3. |
| 红霉素500 mg, QID, 7天 | 80毫克 | 0.8 (0.7 - -0.9)3. |
0.7 (0.5 - -0.9)3. |
| QD=每日一次，BID=每日两次，TID=每日三次，QID=每日四次 1单次剂量，除非另有说明。 2临床意义[见剂量和给药方法和警告和注意事项］ 3.90% CI的平均比值(有/没有共给药，例如，1=无变化，0.7 =减少30%，11=增加11倍暴露) |
|||
表9:瑞舒伐他汀联合用药对全身暴露于其他药物的影响
| 瑞舒伐他汀给药方案 | Coadministered药物 | ||
| 名称及剂量 | 平均比值(有/没有共给药的比值)无效果=1.0 | ||
| AUC变化 | Cmax的变化 | ||
| 每次40毫克，连续10天 | 华法里尼25mg单剂 | R-华法林1.0 (1.0-1.1)2 | r -华法林1.0 (0.9-1.0)2 |
| s -华法林1.1 (1.0-1.1)2 | s -华法林1.0 (0.9-1.1)2 | ||
| 每天40毫克，连续12天 | 地高辛0.5 mg单剂 | 1.0 (0.9 - -1.2)2 | 1.0 (0.9 - -1.2) 2 |
| 每天40毫克，连用28天 | 口服避孕药(炔雌醇0.035 mg和诺孕酮0.180、0.215和0.250 mg)，每日一次，连续21天 | Ee 1.3 (1.2-1.3)2 | Ee 1.3 (1.2-1.3)2 |
| NG 1.3 (1.3 - -1.4)2 |
NG 1.2 (1.1 - -1.3)2 |
||
| EE =乙炔雌二醇，NG =诺孕酮，QD=每日一次 1临床显著的药效学效应[见]药物的相互作用］ 290% CI的平均比值(有/没有共给药，例如，1=无变化，0.7=减少30%，11=增加11倍暴露) |
|||
药物基因组学
瑞舒伐他汀的处置涉及OATP1B1和其他转运蛋白。据报道，在编码OATP1B1 (SLCO1B1 521T > C)基因的两个功能等位基因减少的极少数患者(n=3 ~ 5)中，瑞舒伐他汀的血浆浓度较高。在大多数种族/民族群体中，该基因型(即SLCO1B1 521c /C)的频率通常低于5%。这种多态性对CRESTOR疗效和/或安全性的影响尚未明确确定。
临床研究
心血管疾病的初级预防
在他汀类药物用于一级预防的理由:一项评估瑞舒伐他汀(JUPITER)研究的干预试验中，对17802名无临床明显心血管疾病、LDL-C水平<130 mg/dL和hsCRP水平≥2 mg/L的男性(≥50岁)和女性(≥60岁)进行了CRESTOR对主要心血管(CV)疾病事件发生的影响评估。根据Framingham风险标准，研究人群在10年内估计基线冠心病风险为11.6%，其中包括高比例的附加风险因素，如高血压(58%)、低HDL-C水平(23%)、吸烟(16%)或有早发冠心病家族史(12%)。患者的中位基线LDL-C为108 mg/dL, hsCRP为4.3 mg/L。患者被随机分配到安慰剂组(n=8901)或CRESTOR 20mg每日一次组(n=8901)，平均随访时间为2年。数据安全监测委员会提前停止了JUPITER研究，因为该研究符合crestor治疗受试者疗效的预先停止规则。
主要终点是一个复合终点，包括以下任何主要心血管事件首次发生的时间:心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、不稳定型心绞痛住院或动脉血运重建术。
CRESTOR显著降低了主要心血管事件的风险(安慰剂组为252件，瑞舒伐他汀组为142件)，相对风险降低了44%，绝对风险降低了1.2%(见图1)。主要终点的风险降低在以下预定义的亚组中是一致的:年龄、性别、种族、吸烟状况、早发冠心病家族史、体重指数、LDL-C、HDL-C和hsCRP水平。
图1:木星首次发生主要心血管事件的时间
 |
主要终点的各个组成部分如图3所示。CRESTOR显著降低了非致命性的风险心肌梗死,非致命的中风以及动脉血运重建术。CRESTOR组和安慰剂组在治疗死亡方面无显著差异心血管原因或住院治疗不稳定心绞痛。
CRESTOR显著降低心肌梗死风险梗死(安慰剂组有6例致命事件和62例非致命事件，crestor组有9例致命事件和22例非致命事件)和卒中风险(安慰剂组有6例致命事件和58例非致命事件，crestor组有3例致命事件和30例非致命事件)。
在JUPITER受试者(瑞舒伐他汀=725，安慰剂=680)hsCRP≥2mg /L且无其他传统危险因素(吸烟，BP≥140/90或服用抗高血压药物，低)的后亚组分析中高密度脂蛋白c)除年龄外，经高HDL-C校正后，CRESTOR治疗无显著疗效。
图2:JUPITER治疗组的主要心血管事件
 |
一年后，CRESTOR增加了HDL-C，降低了LDL-C、hsCRP、总胆固醇和血清甘油三酯水平(与安慰剂相比，p<0.001)。
成人原发性高脂血症
在成人高脂血症和混合性高脂血症患者中，CRESTOR降低Total-C、LDL-C、ApoB、非HDL-C和TG，并增加HDL-C血脂异常。
在一项针对高脂血症患者的多中心、双盲、安慰剂对照研究中，CRESTOR作为单次每日剂量(5 - 40mg)，连续6周显著降低了整个剂量范围内的Total-C、LDL-C、非hdl -c和ApoB(表10)。
表10:CRESTOR对成年高脂血症患者的降脂作用(第6周与基线相比调整后的平均百分比变化)
| 剂量 | N | Total-C | 低密度 | Non-HDL-C | 飞机观测 | TG | 高密度脂蛋白胆固醇 |
| 安慰剂 | 13 | 5 | 7 | 7 | －3 | －3 | 3. |
| CRESTOR 5毫克 | 17 | -33年 | -45年 | -44年 | -38年 | -35年 | 13 |
| CRESTOR 10毫克 | 17 | -36年 | -52年 | -48年 | -42年 | -10年 | 14 |
| CRESTOR 20mg | 17 | -40年 | -55年 | -51年 | -46年 | -23年 | 8 |
| CRESTOR 40毫克 | 18 | -46年 | -63年 | -60年 | -54年 | -28年 | 10 |
在一项多中心、开放标签、剂量范围研究中，2240例高脂血症或混合性血脂异常患者将CRESTOR与他汀类药物(阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀)进行了比较。后随机化患者接受每日单剂量的CRESTOR、阿托伐他汀、辛伐他汀或普伐他汀治疗6周(图3和表11)。
图3:在患有高脂血症或混合性血脂异常的成人患者第6周，CRESTOR、阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀剂量对LDL-C的影响百分比
 |
箱形图表示第25、第50和第75个百分位值，胡须表示第10和第90个百分位值。平均基线LDL-C: 189 mg/dL
表11:从基线到第6周，CRESTOR、阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀不同剂量的LDL-C变化百分比(LS平均值)1)在患有高脂血症或混合性血脂异常的成人患者中(样本量从每组156
| 治疗 | 每日治疗剂量 | |||
| 10毫克 | 20毫克 | 40毫克 | 80毫克 | |
| 可定 | -46年2 | -52年3. | -55年4 | - |
| 阿托伐他汀 | -37年 | -43年 | -48年 | -51年 |
| 辛伐他汀 | -28年 | -35年 | -39年 | -46年 |
| 普伐他汀 | -20年 | -24年 | -30年 | - |
| 1相应的标准误差约为1.00。 2CRESTOR 10mg降低LDL-C显著高于阿托伐他汀10mg;普伐他汀10mg, 20mg和40mg;辛伐他汀10mg, 20mg和40mg。(p < 0.002) 3.CRESTOR 20mg降低LDL-C显著高于阿托伐他汀20mg和40mg;普伐他汀20mg和40mg;辛伐他汀20mg, 40mg和80mg。(p < 0.002) 4CRESTOR 40mg降低LDL-C显著高于阿托伐他汀40mg;普伐他汀40 mg;辛伐他汀40毫克和80毫克。(p < 0.002) |
||||
减缓动脉粥样硬化的进展
在瑞舒伐他汀40mg (METEOR)对内膜中膜厚度的影响在本研究中，对LDL-C升高、症状性冠状动脉疾病低风险(10年Framingham风险<10%)和颈动脉内膜-中层厚度(cIMT)证明的亚临床动脉粥样硬化患者，通过b超评估CRESTOR治疗颈动脉粥样硬化的效果。在这项双盲、安慰剂对照的临床研究中，984名成年患者以5:2的比例随机分配(其中876人进行了分析)，每日一次服用CRESTOR 40mg或安慰剂。使用颈动脉壁的超声检查来确定每位患者从基线到两年内12个测量段的平均最大cIMT的年化变化率。在所有12个颈动脉部位，CRESTOR治疗患者和安慰剂治疗患者的最大cIMT变化率的估计差异为-0.0145 mm/年(95% CI
安慰剂组与基线相比的年化变化率为+0.0131 mm/年(p<0.0001)。与基线相比，CRESTOR组的年化变化率为-0.0014 mm/年(p=0.32)。
在接受CRESTOR治疗的患者个体水平上，52.1%的患者没有出现疾病进展(定义为负的年化变化率)，而安慰剂组的这一比例为37.7%。
成人HeFH
在一项针对HeFH成年患者(基线平均LDL为291 mg/dL)的研究中，患者被随机分配到CRESTOR 20 mg或阿托伐他汀20 mg。剂量每隔6周增加一次。在两个治疗组中，每次剂量的LDL-C均较基线显著降低(表12)。
表12:LDL-C与基线的百分比变化
| 可定 (n=435) LS1(95%置信区间) |
阿托伐他汀 (n=187) LS平均1(95%置信区间) |
||
| 第6周 | 20毫克 | -47% (-49%, -46%) |
-38% (-40%, -36%) |
| 第12周 | 40毫克 | -55% (-57%, -54%) |
-47% (-49%, -45%) |
| 星期18 | 80毫克 | NA | -52% (-54%, -50%) |
| 1LS平均值为基线LDL-C调整后的最小二乘平均值 | |||
儿童患者的HeFH
在一项双盲、随机、多中心、安慰剂对照、为期12周的研究中，176名患有杂合子家族性高胆固醇血症的儿童和青少年(97名男性和79名女性)每天随机服用瑞舒伐他汀5mg、10mg或20mg或安慰剂。患者年龄在10 - 17岁之间(中位年龄为14岁)，10 - 13岁的患者约占30%，Tanner II期、III期、IV期和V期分别约占17%、18%、40%和25%。女性月经初潮后至少1年。基线时平均LDL-C为233毫克/分升(范围为129至399)。12周双盲期之后是40周开放标签剂量滴定期，所有患者(n=173)每天接受5mg、10mg或20mg瑞舒伐他汀治疗。
与安慰剂相比，瑞舒伐他汀显著降低了每次剂量的LDL-C(主要终点)、总胆固醇和载脂蛋白ob水平。结果如下表13所示。
表13:CRESTOR对10 - 17岁杂合子家族性高胆固醇血症患儿的降脂作用(从基线到第12周的最小二乘平均百分比变化)
| 剂量(毫克) | N | 低密度 | 高密度脂蛋白胆固醇 | Total-C | TG1 | 飞机观测 |
| 安慰剂 | 46 | -1% | + 7% | 0% | -7% | -2% |
| 5 | 42 | -38% | + 4%2 | -30% | -13%2 | -32% |
| 10 | 44 | -45% | + 11%2 | -34% | -15%2 | -38% |
| 20. | 44 | -50% | + 9%2 | -39% | 16%2 | -41% |
| 1变化中位数百分比 2与安慰剂的差异无统计学意义 |
||||||
瑞舒伐他汀也在一项为期两年的开放标签、非控制、滴定至目标的试验中进行了研究，该试验包括175名8至17岁患有杂合子家族性高胆固醇血症的儿童和青少年(79名男孩和96名女孩)。所有患者均有LDL受体或载脂蛋白b基因缺陷。大约89%是白人，7%是亚洲人，1%是黑人，不到1%是西班牙裔。基线时平均LDL-C为236 mg/dL。58例(33%)患者在基线时处于青春期前。所有儿童和青少年的瑞舒伐他汀起始剂量为5mg，每日一次。8至10岁以下儿童(基线时n=41)可滴定至每日一次10mg的最大剂量，10至17岁的儿童和青少年可滴定至每日一次20mg的最大剂量。
从基线开始LDL-C的降低在试验的各个年龄组以及之前在成人和儿科对照试验中的经验是一致的。
HoFH在成人和儿童患者中的应用
在一项开放标签的强制滴定研究中，研究人员评估了HoFH患者(n=40, 8-63岁)对CRESTOR 20 - 40mg每6周滴定一次的反应。在总体人群中，LDL-C较基线平均降低22%。约三分之一的患者受益于将剂量从20毫克增加到40毫克，LDL-C进一步降低超过6%。在27例LDL-C降低至少15%的患者中，平均LDL-C降低30%(中位降低28%)。在LDL-C降低<15%的13例患者中，3例LDL-C没有变化或升高。已知受体阴性的5例患者中有3例LDL-C降低15%或更高。
HoFH在儿科患者中的应用
在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心crossÂover研究中，研究人员对14例HoFH患儿进行了CRESTOR的研究。该研究包括一个为期4周的饮食导入阶段，在此期间患者每天接受CRESTOR 10mg，一个交叉阶段，包括两个6周的治疗期，CRESTOR 20mg或安慰剂随机顺序，随后是一个12周的开放标签阶段，在此期间所有患者接受CRESTOR 20mg。患者年龄从7岁到15岁不等(中位年龄为11岁)，50%为男性，71%为白人，21%为亚洲人，7%为黑人，无西班牙裔患者。50%的人接受血液分离治疗，57%的人服用依折麦布。进入单采治疗或依折麦布研究的患者在整个研究过程中继续接受治疗。基线时平均LDL-C为416 mg/dL(范围152 - 716 mg/dL)。共有13例患者完成了随机交叉期的两个治疗期;一名患者因无法在交叉阶段抽血而撤回同意。
与安慰剂相比，CRESTOR 20mg显著降低LDL-C、总胆固醇、ApoB和非hdl - c(表14)。
表14:CRESTOR对7 - 15岁纯合子家族性高胆固醇血症患儿6周后的降脂效果
| 安慰剂 (N = 13) |
CRESTOR 20mg (N = 13) |
百分比差异(95% CI) | |
| 低密度(mg / dL) | 481 | 396 | -22.3% (-33.5, -9.1)1 |
| Total-C (mg / dL) | 539 | 448 | -20.1% (-29.7, -9.1)2 |
| Non-HDL-C (mg / dL) | 505 | 412 | -22.9% (-33.7, -10.3)2 |
| 飞机观测(mg / dL) | 268 | 235 | -17.1% (-29.2, -2.9)3. |
| %差异估计是基于CRESTOR和安慰剂之间log LDL测量值的估计平均差异的转换，使用根据研究期间调整的混合模型 1p = 0.005,2p = 0.003,3.p = 0.024 |
|||
成人原发性脂蛋白异常血症
在一项随机、多中心、双盲交叉研究中，32名成年患者(27名∈2/∈2,4名患有载脂蛋白E突变[Arg145Cys]并伴有原发性脂蛋白异常血症)进入了为期6周的NCEP治疗性生活方式改变(TLC)饮食引入期。在饮食引入后，患者被随机分配到每6周的治疗序列:瑞舒伐他汀10mg后瑞舒伐他汀20mg或瑞舒伐他汀20mg后瑞舒伐他汀10mg。CRESTOR降低了非hdl - c(主要终点)和循环残余脂蛋白水平。结果如下表所示。
表15:CRESTOR 10 mg和20 mg对原发性异常脂蛋白血症(III型高脂蛋白血症)成人患者6周后的脂质调节作用(95% CI) (N=32)
| 基线中位数(mg/dL) | 从基线变化的中位数百分比(95% CI) CRESTOR 10mg | 从基线变化的中位数百分比(95% CI) CRESTOR 20mg | |
| Total-C | 342.5 | -43.3 (-46.9， - 37.5) |
-47.6 (-51.6, -42.8) |
| 甘油三酸酯 | 503.5 | -40.1 (-44.9, -33.6) |
-43.0 (-52.5, -33.1) |
| Non-HDL-C | 294.5 | -48.2 (-56.7, -45.6) |
-56.4 (-61.4, -48.5) |
| Vldl-c + idl-c | 209.5 | -46.8 (-53.7, -39.4) |
-56.2 (-67.7, -43.7) |
| 低密度 | 112.5 | -54.4 (-59.1, -47.3) |
-57.3 (-59.4, -52.1) |
| 高密度脂蛋白胆固醇 | 35.5 | 10.2 (1.9, 12.3) | 11.2 (8.3, 20.5) |
| RLP-C | 82.0 | -56.4 (-67.1, -49.0) |
-64.9 (-74.0, -56.6) |
| Apo-E | 16.0 | -42.9 (-46.3, -33.3) |
-42.5 (-47.1, -35.6) |
成人高甘油三酯血症
在一项双盲、安慰剂对照研究中，基线TG水平从273到817 mg/dL的成年患者中，CRESTOR作为单次每日剂量(5到40 mg)给予6周，显著降低了血清TG水平(表16)。
表16:从基线到第6周，CRESTOR对原发性高甘油三酯血症成人患者6周后的降脂效果中位数(Min, Max)百分比变化
| 剂量 | 安慰剂 (n = 26) |
CRESTOR 5毫克 (n = 25) |
CRESTOR 10毫克 (n = 23) |
CRESTOR 20mg (n = 27) |
CRESTOR 40毫克 (n = 25) |
| 甘油三酸酯 | 1 (-40, 72) |
-21年 (-58年,38) |
-37年 (-65 5) |
-37年 (-72年11) |
-43年 (-80 7) |
| Non-HDL-C | 2 (-13年,19) |
-29年 (-43 8) |
-49年 (-59, -20) |
-43年 (-74年,12) |
-51年 (-62 6) |
| Total-C | 1 (-13年,17) |
-24年 (-40 4) |
-40年 (-51, -14) |
-34年 (-61, -11) |
-40年 (-51 4) |
| 低密度 | 5 (-30年,52) |
-28年 (-71年,2) |
-45年 (-59 7) |
-31年 (-66年,34) |
-43年 (-61年,3) |
| 高密度脂蛋白胆固醇 | －3 (-25年,18) |
3. (-38年,33) |
8 (8、24) |
22 (50) |
17 (-14, 63) |
患者信息
可定®
瑞舒伐他汀片
在您开始服用CRESTOR之前，请仔细阅读本患者信息。如果您对CRESTOR有任何疑问，请咨询您的医生。只有你的医生才能确定CRESTOR是否适合你。
什么是CRESTOR?
CRESTOR是一种处方药，含有一种叫做瑞舒伐他汀的降胆固醇药物。
- CRESTOR用于:
- CRESTOR与饮食一起使用:
CRESTOR在8岁以下患有杂合子家族性高胆固醇血症的儿童、7岁以下患有纯合子家族性高胆固醇血症的儿童或患有其他类型高脂血症(HeFH或HoFH除外)的儿童中的安全性和有效性尚未确定。
谁不应该服用CRESTOR?
如果您有以下情况，请勿服用CRESTOR:
- 肝脏有问题。
- 对瑞舒伐他汀或CRESTOR中的任何成分过敏。有关CRESTOR的完整成分列表，请参阅本小册子的末尾。过敏反应的症状包括皮疹、瘙痒、荨麻疹和肿胀。
在服用CRESTOR之前和服用期间我应该告诉我的医生什么?
告诉你的医生如果你:
- 有无法解释的肌肉疼痛或无力。
- 有或曾经有肾脏问题。
- 有或曾经有肝脏问题。
- 每天喝两杯以上的酒。
- 有甲状腺问题。
- 65岁或以上。
- 都是亚裔。
- 怀孕或认为自己可能怀孕，或正计划怀孕。如果您在服用CRESTOR期间怀孕，请立即致电您的医疗保健提供者讨论您的CRESTOR治疗。
- 是母乳喂养。CRESTOR可以进入你的母乳。服用CRESTOR时不建议母乳喂养。
告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。
与某些其他药物一起服用CRESTOR可能会相互影响，产生副作用。CRESTOR可能会影响其他药物的工作方式，而其他药物也可能影响CRESTOR的工作方式。
特别是告诉你的医生，如果你服用:
- 环孢素(一种治疗你的免疫系统）
- 吉非罗齐(一种降低胆固醇的纤维酸药)
- 福司他替尼(一种用于治疗血小板计数低的药物)
- 非布司他(一种用于治疗和预防高血脂的药物)尿酸）
- 特立氟米特(一种用于治疗复发缓解的药物)多发性硬化症）
- 卡马替尼(一种治疗非小细胞肺癌）
- (用于治疗心肌病[扩大和增厚的心肌])
- 达罗卢胺(一种治疗前列腺癌）
- 瑞非尼(一种用于治疗癌症的药物)结肠和直肠）
- 抗病毒药物，包括某些HIV或丙型肝炎病毒药物如:
- 洛匹那韦，利托那韦，福samprenavir，替普那韦，阿扎那韦，西莫普韦
- 的组合
- sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir
- dasabuvir / ombitasvir paritaprevir /例如
- elbasvir / grazoprevir
- sofosbuvir / velpatasvir
- glecaprevir / pibrentasvir和
- 与雷地帕韦的所有其他组合，包括雷地帕韦/索非布韦
- 某些抗真菌药物(如伊曲康唑、酮康唑及氟康唑)
- 香豆素抗凝血剂(预防血凝块(如华法林)
- 烟酸或烟酸
- 纤维酸衍生物(如非诺贝特)
- 秋水仙碱(一种用于治疗痛风）
如果你不确定，请向你的医生或药剂师索取这些药物的清单。了解你服用的药物。
当你得到新药时，把它们列一个清单给你的医生和药剂师看。
我该如何服用CRESTOR?
- 完全按照医生的建议服用CRESTOR。
- 口服CRESTOR，每天1次。整片吞下。
- CRESTOR可以在一天中的任何时间服用，有或没有食物。
- 不即使你感觉很好，也要在不咨询医生的情况下改变你的剂量或停止服用CRESTOR。
- 你的医生可能会在你服用CRESTOR之前和期间做血液检查来检查你的胆固醇水平。如果需要，医生可能会改变您的CRESTOR剂量。
- 你的医生可能会在给你CRESTOR之前开始你的降胆固醇饮食。当你服用CRESTOR时，保持这种饮食。
- 服用CRESTOR至少2小时后再服用含有铝和氢氧化镁的抗酸剂。
- 如果您错过了一剂CRESTOR，请在您的正常计划时间服用下一剂。不要额外服用CRESTOR。
- 如果你服用了太多或过量，请立即打电话给你的医生或去最近的医院急诊室。
CRESTOR可能有哪些副作用?
CRESTOR可能会导致严重的副作用，包括:
- 肌肉疼痛、压痛和无力(肌病)。肌肉问题，包括肌肉衰竭，对一些人来说可能很严重，很少会导致导致死亡的肾脏损伤。如果出现下列情况，请立即告知医生:
- 你有不明原因的肌肉疼痛，压痛，或无力，特别是如果你有发烧或感觉比平时更累，而服用CRESTOR。
- 你有肌肉问题，即使你的医生告诉你停止服用CRESTOR也不会消失。你的医生可能会做进一步的检查来诊断你肌肉问题的原因。
如果你有以下情况，你患肌肉问题的几率会更高:
-
- 你在服用CRESTOR的同时还在服用其他药物吗
- 65岁或以上
- 有甲状腺问题(甲状腺功能减退)不受控制
- 有肾脏问题
- 服用高剂量的CRESTOR
- 肝脏问题。在你开始服用CRESTOR之前，如果你在服用CRESTOR期间有肝脏问题的症状，你的医生应该做血液检查来检查你的肝脏。如果你有以下任何肝脏问题的症状，立即打电话给你的医生:
- 感到异常疲倦或虚弱
- 食欲不振
- 上腹部疼痛
- 尿色深
- 你的皮肤变黄或眼睛变白
- 尿液中含有蛋白质和血液。CRESTOR可能会导致你的尿液中含有蛋白质和血液。如果你的尿液中含有蛋白质或血液，你的医生可能会减少你的CRESTOR剂量。
- 血糖(葡萄糖)水平升高。CRESTOR可能会导致血糖水平升高。
最常见的副作用包括头痛、肌肉疼痛、腹痛、虚弱和恶心。
告诉你的医生，如果你有任何副作用困扰你或没有消失。
欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。
打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
我应该如何储存CRESTOR?
- 储存CRESTOR在室温下，在68°F到77°F(20°C到25°C)之间，并在干燥的地方。
- 过期或不再需要的药品安全丢弃。
将CRESTOR和所有药物放在儿童拿不到的地方。
关于安全有效使用CRESTOR的一般信息
有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。不要在没有处方的情况下使用CRESTOR。不要给其他人服用CRESTOR，即使他们与你有相同的医疗状况。这可能会伤害他们。您可以向您的药剂师或医生询问有关CRESTOR的信息，这些信息是为健康专业人员编写的。
CRESTOR的成分是什么?
活性成分:瑞舒伐他汀作为瑞舒伐他汀钙
活性成分:交叉聚维酮NF、羟纤维素NF、乳糖一水合物NF、硬脂酸镁NF、微晶纤维素NF、红色氧化铁NF、二氧化钛USP、三乙酸酯NF、三碱性磷酸钙NF和黄色氧化铁。
该患者信息已获得美国食品和药物管理局的批准
从
胆固醇的资源
健康解决方案来自我们的赞助商
健康解决方案来自我们的赞助商