克瑞翁

描述

CREON是一种胰酶制剂，由胰酶组成猪胰腺腺。胰酶含有多种酶类，包括猪源性脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶。

胰酶是一种米白色的无定形粉末。与水混溶，几乎不溶或不溶于醇和乙醚。

每个口服缓释胶囊含有肠溶球体(直径0.71-1.60 mm)。

临床试验评估的有效成分是脂肪酶．CREON按脂肪酶单位给药。

其他活性成分包括蛋白酶和淀粉酶．

CREON含有以下非活性成分:十六醇、二甲硅氧烷、邻苯二甲酸氢丙纤维素、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯。

3000 USP单位脂肪酶;蛋白酶9500 USP单位;15000 USP单位的淀粉酶缓释胶囊有一个白色不透明的盖子，上面有“CREON 1203”的印记和一个白色不透明的主体。这些贝壳含有二氧化钛和羟纤维素。

6000 USP单位脂肪酶;19,000 USP单位蛋白酶;30,000个USP单位的淀粉酶缓释胶囊有一个瑞典橙色的不透明盖子，上面印有“CREON 1206”和一个蓝色不透明的主体。这些贝壳中含有FD&C蓝色2号，明胶红色氧化铁，十二烷基硫酸钠，二氧化钛和黄色氧化铁。

12000 USP单位脂肪酶;38,000 USP单位蛋白酶;60000个USP单位的淀粉酶缓释胶囊有一个棕色不透明的盖子，上面有“CREON 1212”的印记和一个无色透明的主体。这些贝壳含有黑色氧化铁、明胶、红色氧化铁、十二烷基硫酸钠、二氧化钛和黄色氧化铁。

24000 USP单位脂肪酶;76,000 USP单位的蛋白酶;12万USP单位的淀粉酶缓释胶囊有一个瑞典橙色的不透明瓶盖，上面有“CREON 1224”的印记，并有一个无色透明的瓶体。这些贝壳含有明胶、红色氧化铁、十二烷基硫酸钠、二氧化钛和黄色氧化铁。

36000 USP单位脂肪酶;114,000 USP单位蛋白酶;180,000个USP单位的淀粉酶缓释胶囊有一个蓝色不透明的盖子，上面有“CREON 1236”的印记，以及一个无色透明的主体。这些贝壳含有明胶、二氧化钛、FD&C蓝2号和十二烷基硫酸钠。

• 关节疼痛或肿胀;
• 严重或不寻常的胃痛;
• 呕吐,
• 腹胀,
• 腹泻,
• 便秘
  • 胃疼,
  • 气体,
  • 肚子痛,
  • 腹泻
  • 频繁或异常排便;
  • 直肠瘙痒,
  • 头疼
  • 流或水鼻塞，
  • 喉咙痛,
  • 血糖的变化

迹象

克瑞翁^®是指治疗外分泌性胰腺功能不全由于囊性纤维化，慢性胰腺炎，胰腺切除术，或其他条件。

剂量和给药方法

CREON不能与其他胰酶产品互换。

CREON是口服的。治疗应以最低推荐剂量开始，并逐渐增加。CREON的剂量应根据临床症状、脂肪漏的程度和饮食中的脂肪含量进行个体化，详见下文的剂量限制剂量和警告和注意事项]。

政府

婴儿(12个月以下)

CREON应在每次喂养之前立即给婴儿使用，每120毫升配方奶粉使用3000个脂肪酶单位的剂量或在母乳喂养之前。胶囊的内容物可直接口服或与少量苹果酱一起服用。给药后应使用母乳或配方奶粉。胶囊内容物不应该是直接混合到配方奶或母乳中，因为这可能会降低功效。应注意确保CREON不被压碎或咀嚼或保留在口腔中，以避免刺激口腔粘膜．

儿童和成人

CREON应在正餐或零食时服用，并补充足够的液体。CREON胶囊和胶囊内容物不应被压碎或咀嚼．胶囊应整个吞下。

对于不能完整吞下胶囊的患者，可小心打开胶囊，在室温下将内容物加入少量pH值在4.5以下的酸性软食品中，如苹果酱。creon软食物混合物应立即吞咽，不要压碎或咀嚼，然后用水或果汁，以确保完全摄入。应注意确保没有药物残留在口腔中。

剂量

胰腺用药建议酶替代囊性纤维化基金会共识会议之后发表了治疗方法。^1，2，3CREON的给药方式应与以下段落中提供的囊性纤维化基金会共识会议(也称为会议)的建议一致，婴儿除外。虽然会议建议在12个月以下的婴儿中使用2,000至4,000个脂肪酶单位的剂量，但CREON胶囊的剂量为3,000个脂肪酶单位。因此，对于12个月以下的婴儿，CREON的推荐剂量是每120毫升配方奶粉或每次母乳喂养3000个脂肪酶单位。患者可以根据脂肪摄入量或实际体重给药。

患者胰酶治疗的其他建议外分泌胰腺功能不全由于慢性胰腺炎或者胰腺切除术是基于在这些人群中进行的临床试验。

婴儿(12个月以下)

CREON可提供3000 USP单位的脂肪酶，因此婴儿可以给予3000脂肪酶单位(一个胶囊)每120毫升配方奶粉或每次母乳喂养。在给药之前，不要将CREON胶囊内容物直接混合到配方奶粉或母乳中政府]。

大于12个月和小于4岁的儿童

对于4岁以下的儿童，酶的剂量应该从每餐每公斤体重1000个脂肪酶单位开始，到每餐每公斤体重最多2500个脂肪酶单位(或少于或等于每天每公斤体重10000个脂肪酶单位)，或者每天摄入的脂肪少于4000个脂肪酶单位。

4岁及以上儿童及成人

对于4岁以上的儿童，酶的剂量应从每餐500脂肪酶单位/kg体重开始，至每餐最多2500脂肪酶单位/kg体重(或少于或等于每天10,000脂肪酶单位/kg体重)，或少于4,000脂肪酶单位/g每天摄入的脂肪。

通常情况下，每顿零食应服用个体化正餐规定剂量的一半CREON。每天的总剂量应该反映出每天大约三餐加上两到三次零食。

老年患者每餐以脂肪酶单位/公斤体重表示的酶剂量应该减少，因为他们体重更重，但每公斤体重往往摄入更少的脂肪。

慢性胰腺炎或胰切除术所致外分泌胰功能不全的成人

起始剂量和每餐剂量的增加应根据临床症状、脂肪溢的程度和饮食中的脂肪含量进行个体化。

在一项临床试验中，患者在每天摄入至少100克脂肪的同时，每餐服用72,000个脂肪酶单位的CREON临床研究]。文献中推荐的较低起始剂量与囊性纤维化基金会共识会议指南中推荐的成人最低起始剂量500脂肪酶单位/kg体重一致。^{1、2、3、4}通常情况下，每顿零食应服用个体化正餐规定剂量的一半CREON。

剂量限制

剂量不应超过囊性纤维化基金会共识会议指南所建议的最大剂量。^1，2，3如果脂肪溢的症状和体征持续存在，医疗保健专业人员可以增加剂量。应告知患者不要自行增加剂量。对酶的反应存在很大的个体间差异;因此，推荐一定的剂量范围。剂量的变化可能需要几天的调整期。如果剂量超过每餐2500脂肪酶单位/公斤体重，则需要进一步研究。每餐超过2500脂肪酶单位/公斤体重(或每天超过10000脂肪酶单位/公斤体重)的剂量应谨慎使用，并且只有在通过3天的粪便脂肪测量证明有效，表明脂肪吸收系数显着改善的情况下才应使用。每餐超过6000脂肪酶单位/公斤体重的剂量与结肠狭窄，表明纤维化性结肠病，在儿童小于12岁[见警告和注意事项]。目前接受高于6,000脂肪酶单位/kg体重/每餐剂量的患者应进行检查，并立即减少剂量或将剂量降至较低范围。

如何提供

剂型及剂量

CREON在临床试验中评估的活性成分是脂肪酶。CREON按脂肪酶单位给药。

其他活性成分包括蛋白酶和淀粉酶。每一种CREON缓释胶囊强度含有如下规定量的脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶:

• 3000 USP单位脂肪酶;蛋白酶9500 USP单位;15000 USP单位的淀粉酶缓释胶囊有一个白色不透明的盖子，上面有“CREON 1203”的印记和一个白色不透明的主体。
• 6000 USP单位脂肪酶;19,000 USP单位蛋白酶;30,000个USP单位的淀粉酶缓释胶囊有一个带有“CREON 1206”印记的橙色不透明帽和一个蓝色不透明体。
• 12000 USP单位脂肪酶;38,000 USP单位蛋白酶;60000个USP单位的淀粉酶缓释胶囊有一个棕色不透明的盖子，上面有“CREON 1212”的印记和一个无色透明的主体。
• 24000 USP单位脂肪酶;76,000 USP单位的蛋白酶;12万USP单位的淀粉酶缓释胶囊有一个橙色不透明的盖子，上面有“CREON 1224”的印记，以及一个无色透明的主体。
• 36000 USP单位脂肪酶;114,000 USP单位蛋白酶;180,000个USP单位的淀粉酶缓释胶囊有一个蓝色不透明的盖子，上面有“CREON 1236”的印记，以及一个无色透明的主体。

CREON(胰酶)缓释胶囊

3000 USP单位脂肪酶;蛋白酶9500 USP单位;15,000 USP单位的淀粉酶

每个CREON胶囊都是两片羟纤维素胶囊，白色不透明的瓶盖上印有“CREON 1203”的印记，白色不透明的瓶体含有棕褐色的延迟释放胰酶，装在以下瓶子中:

• 70粒胶囊(国防委员会0032-1203-70)

CREON(胰酶)缓释胶囊

6000 USP单位脂肪酶;19,000 USP单位蛋白酶;3万单位的淀粉酶

每粒CREON胶囊为两片式明胶胶囊，橙色不透明瓶盖印有“CREON 1206”字样，蓝色不透明瓶体含有棕褐色延迟释放胰酶，装在以下瓶子中:

• 100粒(国防委员会0032-1206-01)
• 250粒(国防委员会0032-1206-07)

CREON(胰酶)缓释胶囊

12000 USP单位脂肪酶;38,000 USP单位蛋白酶;60000单位的淀粉酶

每粒CREON胶囊为两片式明胶胶囊，棕色不透明瓶盖上印有“CREON 1212”字样，无色透明瓶体含有棕褐色延迟释放胰酶，装在以下瓶子中:

• 100粒(国防委员会0032-1212-01)
• 250粒(国防委员会0032-1212-07)

CREON(胰酶)缓释胶囊

24000 USP单位脂肪酶;76,000 USP单位的蛋白酶;淀粉酶120,000 USP单位

每粒CREON胶囊为两片式明胶胶囊，橙色不透明瓶盖印有“CREON 1224”字样，无色透明瓶体含有棕褐色延迟释放胰酶，装在以下瓶子中:

• 100粒(国防委员会0032-1224-01)
• 250粒(国防委员会0032-1224-07)

CREON(胰酶)缓释胶囊

36000 USP单位脂肪酶;114,000 USP单位蛋白酶;180,000 USP单位淀粉酶

每粒CREON胶囊为两片式明胶胶囊，蓝色不透明瓶盖印有“CREON 1236”字样，无色透明瓶体含有棕褐色延迟释放胰酶，装在以下瓶子中:

• 100粒(国防委员会0032-3016-13)
• 250粒(国防委员会0032-3016-28)

储存和处理

CREON必须在室温15°C至25°C(59°F至77°F)下保存，并防潮。温度漂移允许在25°C至40°C(77°F至104°F)之间长达30天。如果产品暴露在高于70%的温度和湿度条件下，应丢弃。开瓶后，请保持瓶口紧闭在to的用法之间防止受潮．

瓶CREON 3000 USP单位的脂肪酶必须储存和分配在原来的容器。

不粉碎CREON缓释胶囊或胶囊内容物。

参考文献

1.张建军，张建军，张建军，等。在纤维化性结肠病的背景下，使用胰腺酶补充剂治疗囊性纤维化患者。儿科学杂志。1995;127: 681 - 684。

2.Borowitz DS, Baker RD, Stallings V.营养用于儿科囊性纤维化患者。儿科胃肠病学营养学杂志。2002年9月;35: 246 - 259。

3.Stallings VA, Stark LJ, Robinson KA，等。囊性纤维化和胰腺功能不全儿童和成人营养相关管理的循证实践建议:一项系统综述的结果美国饮食协会杂志。2008;108: 832 - 839。

4.Dominguez-Munoz我。胰酶治疗胰腺外分泌功能不全。当前胃肠病学报告。2007;9: 116 - 122。

生产厂家:德国汉诺威雅培制药有限公司修订日期:2020年3月

副作用

同一活性成分(胰酶)的不同胰酶产物报告的最严重不良反应包括纤维化性结肠病、高尿酸血以及过敏反应警告和注意事项]。

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在121例外分泌性胰腺功能不全(EPI)患者的临床试验中评估了CREON的短期安全性:67例因囊性纤维化(CF)和25例因慢性胰腺炎或胰腺切除术而发生EPI的患者接受CREON治疗。

囊性纤维化

研究1和研究2为随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究，纳入49例因CF导致EPI的患者，年龄7至43岁。研究1纳入32例12至43岁的患者，研究2纳入17例7至11岁的患者。在这些研究中，患者随机接受每天摄入4000脂肪酶单位/克脂肪剂量的CREON或匹配安慰剂5 - 6天的治疗，然后交叉到替代治疗5 - 6天。在这些研究中，CREON的平均暴露时间为5天。

在研究1中，一名患者经历了十二指肠炎和胃炎完成CREON治疗后16天出现中度严重程度的患者。瞬态嗜中性白血球减少症没有临床后遗症在一名接受CREON和a大环内酯物抗生素．

在研究2中，至少2例(大于或等于12%)使用CREON治疗的患者出现了呕吐和头痛的不良反应。CREON组2例患者出现呕吐，安慰剂组未出现呕吐;CREON组有2例患者出现头痛，安慰剂组没有出现头痛。

研究1和研究2中最常见的不良反应(大于或等于4%)是呕吐、头晕和咳嗽。表1列举了在研究1和研究2中，CREON治疗的不良反应发生率高于安慰剂治疗的至少2例患者(大于或等于4%)。

表1:至少2例囊性纤维化患者(大于或等于4%)发生的不良反应(研究1和2)

不良反应	克瑞翁胶囊 N = 49 (%)	安慰剂 N = 47 (%)
呕吐	3 (6)	1 (2)
头晕	2 (4)	1 (2)
咳嗽	2 (4)	0

另一项开放标签单臂研究评估了CREON在18名4个月至6岁因囊性纤维化而患有EPI的婴儿和儿童中的短期安全性和耐受性。患者接受常规胰酶替代治疗(平均剂量为7,000脂肪酶单位/kg/天，平均持续时间为18.2天)，随后接受CREON(平均剂量为7,500脂肪酶单位/kg/天，平均持续时间为12.6天)。未见严重不良反应。在CREON治疗期间，患者发生的不良反应为呕吐、烦躁和食欲下降，每种反应发生在6%的患者中。

慢性胰腺炎或胰腺切除术

一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究对54例32至75岁的成人患者进行了研究，这些患者因慢性胰腺炎或胰腺切除术而患有EPI。患者在5天的适应期接受单盲安慰剂治疗，随后是长达16天的研究人员指导治疗，不限制胰酶替代治疗。然后，患者随机接受CREON或匹配的安慰剂治疗7天。CREON的剂量为每顿正餐(3顿正餐)72,000脂肪酶单位，每顿零食(2顿零食)36,000脂肪酶单位。在这项研究中，25名接受CREON治疗的患者平均暴露于CREON的时间为6.8天。

研究中报告的最常见不良反应与血糖控制有关，在CREON治疗期间比安慰剂治疗期间报告的不良反应更常见。

表2列举了至少1名患者(大于或等于4%)接受CREON治疗的不良反应发生率高于安慰剂组。

表2:慢性胰腺炎或胰腺切除术试验中至少1例患者的不良反应(大于或等于4%)

不良反应	克瑞翁胶囊 N = 25 (%)	安慰剂 N = 29 (%)
高血糖	2 (8)	2 (7)
低血糖症	1 (4)	1 (3)
腹部疼痛	1 (4)	1 (3)
不正常的粪便	1 (4)	0
肠胃气胀	1 (4)	0
频繁排便	1 (4)	0
鼻咽炎	1 (4)	0

上市后经验

自2009年以来，CREON配方的上市后数据已经可用。下列不良反应在批准后使用CREON制剂期间被发现。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

胃肠道疾病(包括腹痛、腹泻、胀气、便秘和恶心)、皮肤疾病(包括瘙痒、荨麻疹和皮疹)、视力模糊、肌痛、肌肉痉挛和肝酶无症状升高已被报道使用CREON配方。

具有相同活性成分(胰酶)的不同配方的延迟和立即释放胰酶产品已被用于治疗由于囊性纤维化和其他疾病(如慢性胰腺炎)引起的外分泌胰功能不全患者。这些产品的长期安全性已在医学文献中进行了描述。最严重的不良反应包括纤维化性结肠病、远端肠梗阻综合征(DIOS)、既往癌复发和严重过敏反应，包括过敏反应、哮喘、荨麻疹和瘙痒。

药物的相互作用

没有发现药物相互作用。没有进行正式的相互作用研究。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

Fibrosing Colonopathy

纤维化性结肠病在不同胰酶产品治疗后有报道。^5、6纤维化性结肠病是一种罕见的严重不良反应，最初被描述为与高剂量胰酶使用有关，通常持续很长一段时间，最常见于患有囊性纤维化的儿科患者。纤维化性结肠病的潜在机制尚不清楚。在12岁以下儿童中，每餐超过6,000脂肪酶单位/公斤体重的胰酶产品剂量与结肠狭窄有关。¹纤维化性结肠病患者应密切监测，因为一些患者可能有进展到狭窄形成的风险。纤维化性结肠病是否会消退尚不确定。¹一般建议，除非临床表明，酶的剂量应少于2,500脂肪酶单位/公斤体重每餐(或少于10,000脂肪酶单位/公斤体重每天)或少于4,000脂肪酶单位/克脂肪每天摄入[见]剂量和给药方法]。

每餐超过2500脂肪酶单位/公斤体重(或每天超过10000脂肪酶单位/公斤体重)的剂量应谨慎使用，并且只有在通过3天的粪便脂肪测量证明有效，表明脂肪吸收系数显着改善的情况下才应使用。应检查每餐超过6000单位/公斤体重脂肪酶剂量的患者，并立即减少剂量或将剂量降至较低范围。

可能刺激口腔黏膜

应注意确保没有药物残留在口腔中。CREON不应被压碎、咀嚼或混入pH值大于4.5的食物中。这些作用可破坏保护性肠包膜，导致酶的早期释放，刺激口腔黏膜，和/或酶活性丧失[见]剂量和给药方法和患者信息]。对于不能完整吞下胶囊的患者，可小心打开胶囊，在室温下将内容物加入少量pH值在4.5以下的酸性软食品中，如苹果酱。creon软食物混合物应立即吞下，然后用水或果汁，以确保完全摄入。

高尿酸血症的潜在风险

在给痛风、肾功能损害或高尿酸血症患者开CREON处方时应谨慎。猪源胰酶产品含有嘌呤，可能会增加血尿酸水平。

产品来源的潜在病毒暴露

CREON来源于食用猪的胰腺组织。虽然通过在生产过程中检测某些病毒和在生产过程中灭活某些病毒，降低了CREON向人类传播传染性病原体的风险，但理论上存在传播病毒性疾病的风险，包括由新型或不明病毒引起的疾病。因此，不能绝对排除可能感染人类的猪病毒的存在。然而，没有与使用猪胰腺提取物相关的传染病传播病例的报道。

过敏反应

对于已知对猪源蛋白过敏的患者，应谨慎使用胰酶。罕见的，严重的过敏反应，包括过敏反应，哮喘，荨麻疹和瘙痒，已报道与其他胰酶产品的不同配方相同的活性成分(胰酶)。严重过敏患者继续使用CREON治疗的风险和益处应与患者的整体临床需要一并考虑。

患者咨询信息

参见fda批准的患者标签(患者信息）

给药和给药

• 告知患者和护理人员，CREON只能在其医疗保健专业人员的指导下服用。应建议患者每日总剂量不应超过10,000脂肪酶单位/公斤体重/天，除非临床指征。对于每天吃多种零食和正餐的患者，这一点尤其需要强调。应告知患者，如果漏服一剂，应按照指示在下一餐或零食时服用下一剂。剂量不应加倍剂量和给药方法]。
• 指导患者和护理人员，CREON应始终与食物一起服用。应告知患者，CREON缓释胶囊和胶囊内容物不能被压碎或咀嚼，因为这样做可能会导致酶的早期释放和/或酶活性的丧失。患者应在用餐时将完整的胶囊连同足量的液体一起吞下。如有必要，胶囊内容物也可撒在软酸性食品上剂量和给药方法]。

Fibrosing Colonopathy

建议患者和护理人员仔细遵循给药说明，因为胰腺酶产品每餐超过6,000脂肪酶单位/公斤体重的剂量与12岁以下儿童的结肠狭窄有关[见]剂量和给药方法]。

过敏反应

如果对CREON产生过敏反应，建议患者和护理人员立即联系他们的医疗保健专业人员警告和注意事项]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

胰酶的致癌性、遗传毒理学和动物生育研究尚未进行。

特定人群使用

怀孕

风险概述

已发表的孕妇使用胰酶病例报告数据未发现与药物相关的重大出生缺陷、流产或其他不良孕产妇或胎儿结局的风险。胰酶被系统吸收的程度最低;因此，预计母亲使用不会导致胎儿接触该药物。胰酶尚未用于动物生殖研究。

对于指定人群的主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

泌乳

风险概述

目前还没有关于胰酶存在于人类或动物奶中的数据，也没有关于胰酶对母乳喂养的婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。口服给药后，胰酶的全身吸收最低;因此，预计母亲使用该药物不会导致母乳喂养的婴儿临床相关暴露。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对CREON的临床需要以及CREON对母乳喂养的婴儿或潜在母亲状况的任何潜在不良影响一并考虑。

儿童使用

在两项随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究中评估了CREON的短期安全性和有效性，该研究纳入了49例因囊性纤维化导致EPI的患者，其中25例为儿科患者。研究1包括8名12至17岁的青少年。研究2包括17名7至11岁的儿童。在这些研究中，儿童患者的安全性和有效性与成人患者相似不良反应和临床研究]。

一项开放标签、单臂、短期的CREON研究在18名婴儿和儿童中进行，年龄为4个月至6岁，因囊性纤维化而患有EPI。患者接受常规胰酶替代治疗(平均剂量为7,000脂肪酶单位/kg/天，平均持续时间为18.2天)，随后接受CREON(平均剂量为7,500脂肪酶单位/kg/天，平均持续时间为12.6天)。在常规胰酶替代疗法治疗期间，平均每日脂肪摄入量为48克，在CREON治疗期间为47克。当患者从通常的胰酶替代疗法切换到CREON疗法时，他们表现出相似的粪便脂肪斑点测试结果;粪便脂肪斑点检测的临床意义尚未得到证实。CREON治疗期间患者出现的不良反应有呕吐、易怒和食欲下降[见]不良反应]。

由相同活性成分(脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶)组成的不同配方胰酶产品治疗囊性纤维化所致外分泌胰功能不全儿童的安全性和有效性已在医学文献和临床经验中得到描述。

儿科患者的用药剂量应符合囊性纤维化基金会共识会议的推荐指南剂量和给药方法]。其他胰酶产品的剂量超过每餐6000脂肪酶单位/公斤体重与12岁以下儿童纤维化性结肠病和结肠狭窄有关[见]警告和注意事项]。

老年使用

CREON的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。

参考文献

1.张建军，张建军，张建军，等。在纤维化性结肠病的背景下，使用胰腺酶补充剂治疗囊性纤维化患者。儿科学杂志。1995;127: 681 - 684。

5.smith RL, Ashby D, O'Hea U，等。囊性纤维化的纤维化性结肠病:一项病例对照研究的结果。《柳叶刀》。1995;346: 1247 - 1251。

6.FitzSimmons SC, Burkhart GA, Borowitz DS等。大剂量胰酶补充剂与囊性纤维化儿童纤维化性结肠病新英格兰医学杂志。1997;336: 1283 - 1289。

过量

在临床试验或上市后监测中没有过量使用CREON的报告。慢性高剂量胰酶产物与纤维化性结肠病和结肠狭窄有关剂量和给药方法和警告和注意事项]。高剂量胰酶产品与高尿酸尿和高尿酸血症有关，对于有高尿酸血症、痛风或肾功能损害史的患者应谨慎使用[见]警告和注意事项]。

禁忌症

一个也没有。

临床药理学

作用机制

CREON中的胰酶在十二指肠和小肠近端催化脂肪水解成单甘油酯、甘油和游离脂肪酸，蛋白质水解成多肽和氨基酸，淀粉水解成糊精和短链糖，如麦芽糖和麦芽糖，从而起到胰腺生理分泌的消化酶的作用。

药物动力学

CREON中的胰酶被肠溶，以尽量减少胃酸的破坏或失活。CREON被设计用来释放大部分的酶在活的有机体内pH值约为5.5或更高。胰酶不能从胃肠道吸收到可观的量。

临床研究

在103例外分泌性胰腺功能不全(EPI)患者的三项研究中评估了CREON的短期疗效。两项研究纳入了49例因囊性纤维化(CF)导致EPI的患者;一项研究对54例因慢性胰腺炎或胰腺切除术而发生EPI的患者进行了研究。

囊性纤维化

研究1和研究2是随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究，纳入49例年龄7至43岁、因囊性纤维化导致外分泌胰腺功能不全的患者。研究1纳入12 ~ 43岁的患者(n = 32)。最终分析人群限于29例患者;3例患者因方案偏差被排除。研究2纳入了7 - 11岁的患者(n = 17)。最终分析人群限于16例患者;在CREON治疗期间，1例患者在收集粪便前撤回同意。在每项研究中，患者被随机分配到每天摄入4000脂肪酶单位/克脂肪的CREON剂量或匹配安慰剂5 - 6天的治疗中，然后交叉到替代治疗中额外5 - 6天。在治疗期间，所有患者都食用高脂肪饮食(每天大于或等于90克脂肪，每日卡路里的40%来自脂肪)。

在两种治疗期间，通过收集72小时的粪便来测定脂肪吸收系数(CFA)，同时测量脂肪排泄和脂肪摄入。每个患者在安慰剂治疗期间的CFA被用作他们的非治疗CFA值。

在研究1中，CREON治疗的平均CFA为89%，而安慰剂治疗的平均CFA为49%。支持CREON治疗的CFA平均差异为41个百分点，95% CI为(34,47)，p<0.001。

在研究2中，CREON治疗组的平均CFA为83%，而安慰剂治疗组为47%。支持CREON治疗的CFA平均差异为35个百分点，95% CI: (27,44)， p<0.001。

研究1和研究2中CFA结果的亚组分析显示，在无治疗(安慰剂)CFA值较低的患者中，CREON治疗后CFA的平均变化大于无治疗(安慰剂)CFA值较高的患者。CREON的反应在年龄和性别上没有差异，男性和女性患者以及年龄较小(18岁以下)和较大的患者对CREON的反应相似。

氮吸收系数(CNA)是通过在两种治疗期间收集72小时的粪便来确定的，同时测量氮排泄，并估计从控制饮食中摄入的氮(基于蛋白质含氮16%的假设)。每位患者在安慰剂治疗期间的CNA值作为其未治疗的CNA值。

在研究1中，CREON治疗组的平均CNA为86%，而安慰剂治疗组为49%。CREON治疗的CNA平均差异为37个百分点，95% CI:(31,42)， p<0.001。

在研究2中，CREON治疗的平均CNA为80%，而安慰剂治疗的平均CNA为45%。CREON治疗的平均CNA差异为35个百分点，95% CI为(26,45)，p<0.001。

慢性胰腺炎或胰腺切除术

一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究对54例32至75岁的成人患者进行了研究，这些患者因慢性胰腺炎或胰腺切除术而患有EPI。最终分析人群限于52例患者;2例患者因违反方案而被排除。10例患者有胰腺切除术史(7例采用CREON治疗)。在这项研究中，患者接受安慰剂5天(磨合期)，随后在研究者指导下进行胰酶替代治疗16天;随后随机分配到CREON或匹配的安慰剂治疗7天(双盲期)。只有在磨合期CFA小于80%的患者被随机分配到双盲期。双盲期间CREON的剂量为每顿正餐(3顿正餐)72,000脂肪酶单位，每顿零食(2顿零食)36,000脂肪酶单位。在治疗期间，所有患者都食用高脂肪饮食(每天大于或等于100克脂肪)。

CFA是通过在磨合和双盲治疗期间收集72小时的粪便来确定的，同时测量脂肪排泄和脂肪摄入。CREON组和安慰剂组从磨合期到双盲期结束时CFA的平均变化见表3。

表3:慢性胰腺炎和胰腺切除术试验中CFA的变化(磨合期至双盲期结束)

	克瑞翁 N = 24	安慰剂 N = 28
CFA (%)
磨合期(平均值，标准差)	54 (19)	57 (21)
双盲期结束(Mean, SD)	86 (6)	66 (20)
CFA变化* [%]
磨合期至双盲期结束(平均值，标准差)	32 (18)	9 (13)
治疗差异(95% CI)	21 (14,28)
* p < 0.0001

CFA结果的亚组分析显示，较低磨合期CFA值的患者的CFA平均变化大于较高磨合期CFA值的患者。本研究中仅有1例有全胰切除术史的患者接受了CREON治疗。该患者在磨合期的CFA为26%，在双盲期结束时的CFA为73%。其余6例有部分胰腺切除术史的患者在研究中接受CREON治疗，在磨合期平均CFA为42%，在双盲期结束时平均CFA为84%。

患者信息

克瑞翁^®
(kre”)
(胰酶)缓释胶囊

在开始服用CREON之前，请阅读本药物指南，并在每次重新补充时阅读。可能会有新的消息。这些信息不能代替你和你的医生谈论你的医疗状况或治疗。

关于CREON我应该知道的最重要的信息是什么?

CREON可能会增加你患一种罕见的肠道疾病的几率，这种疾病叫做纤维化性结肠病。这种情况很严重，可能需要手术治疗。遵循医生给你的剂量说明，可能会降低患这种疾病的风险。如果你有任何不寻常或严重的:

• 胃区(腹部)疼痛
• 腹胀
• 麻烦把凳子(排便)
• 恶心、呕吐或腹泻

严格按照处方服用CREON。不要服用多于或少于医生指示的CREON。

CREON是什么?

CREON是一种处方药，用于治疗因囊性纤维化、长期胰腺肿胀(慢性胰腺炎)、部分或全部胰腺切除(胰腺切除术)或其他情况导致胰腺不能产生足够的酶而不能正常消化食物的人。CREON可以帮助你的身体使用脂肪蛋白质和糖CREON含有猪胰腺中脂肪酶、蛋白酶和淀粉酶等消化酶的混合物。

在服用CREON之前我应该告诉我的医生什么?

在服用CREON之前，告诉你的医生你的身体状况，包括:

• 对猪肉(猪)制品过敏
• 有肠梗阻病史，或肠壁疤痕或增厚(纤维化性结肠病)
• 有痛风肾病或高血压尿酸(高尿酸血)
• 吞咽胶囊有困难
• 还有其他健康问题吗
• 怀孕或计划怀孕。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚CREON是否会进入母乳。如果你服用CREON，和你的医生谈谈最好的喂养方式。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。

了解你服用的药物。当你得到一种新药时，把它们列一个清单给你的医生和药剂师看。

我应该怎样服用CREON?

• 完全按照医生的建议服用CREON。
• 在没有咨询医生之前，您不应该将CREON与任何其他胰酶产品交换。
• 一天服用的胶囊不要超过医生告诉你的数量(每日总剂量)。
• 一定要在用餐或零食时服用CREON，并服用足够的液体以完全吞咽CREON。如果你一天吃很多正餐或零食，注意不要超过你每天的总摄入量。
• 你的医生可能会根据你吃的高脂肪食物的量或你的体重来改变你的剂量。
• 不要压碎或咀嚼CREON胶囊或其内容物，也不要将胶囊或胶囊内容物含在口中。压碎、咀嚼或将CREON胶囊含在口中可能会导致口腔发炎或改变CREON在体内的工作方式。

给婴儿服用CREON(12个月以下的儿童)

1. 在每次喂配方奶或母乳之前服用CREON。
2. 请勿将CREON胶囊内容物直接混入配方奶粉或母乳中。
3. 打开胶囊，将内容物直接撒入婴儿口中，或将内容物与少量室温酸性软食品(如苹果酱)混合。这些食物应该是你在商店买的婴儿食品罐里的那种，或者是医生推荐的其他食物。
4. 如果你把CREON洒在食物上，马上把CREON和食物混合物给你的孩子。请勿储存与食物混合的CREON。
5. 给你的孩子足够的液体，以完全吞咽CREON内容物或CREON和食物混合物。
6. 检查孩子的口腔，确保所有的药都被吞下了。

给儿童和成人服用CREON

1. 整个吞下CREON胶囊，并与足够的液体一起服用，以便立即吞下。
2. 如果你吞咽胶囊有困难，打开胶囊，把里面的东西撒在少量的室温酸性食物上，比如苹果酱。向你的医生询问其他可以与CREON混合的食物。
3. 如果你将CREON洒在食物上，混合后立即吞下，并喝足够的水或果汁以确保药物完全被吞下。请勿储存与食物混合的CREON。
4. 如果你忘记服用CREON，打电话给你的医生或等到你的下一顿饭，并服用你通常的数量的胶囊。在平常的时间服下一剂药。不补足错过的剂量吗．

CREON可能有哪些副作用?

CREON可能会导致严重的副作用，包括:

• 看到“关于CREON我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 口腔内部的刺激．如果CREON没有被完全吞下，就会发生这种情况。
• 血尿酸水平升高。这可能会导致肿胀、疼痛的关节(痛风)恶化，这是由血尿酸水平升高引起的。
• 过敏反应，包括呼吸困难、皮疹或嘴唇肿胀。

如果你有任何这些症状，立即打电话给你的医生。

CREON最常见的副作用包括:

• 血糖升高(高血糖)或减少(低血糖症）
• 胃(腹部)痛
• 频繁或不正常的排便
• 气体
• 呕吐
• 头晕
• 痛喉咙和咳嗽

其他可能的副作用:

CREON和其他胰酶产品是由猪的胰腺制成的，人们把猪当作猪肉吃。这些猪可能携带病毒．虽然从来没有报道过，但一个人可能会得到一个病毒感染服用来自猪的胰酶产品。

告诉你的医生，如果你有任何副作用困扰你或没有消失。

这些还不是CREON的全部副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

您也可以拨打1-800-633-9110向艾伯维公司报告副作用。

我应该如何存储CREON?

• 储存CREON在室温59°F至77°F(15°C至25°C)。避免热量。
• 您可以将CREON储存在77°F至104°F(25°C至40°C)的温度下长达30天。扔掉在这种温度下储存超过30天的CREON。
• 将CREON保存在干燥的地方，并保存在原容器中。
• 打开瓶口后，每次使用时请将瓶口紧闭，以免受潮。

将CREON和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于CREON的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用CREON。不要给其他人服用CREON，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

本用药指南总结了关于CREON最重要的信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的医生或药剂师询问有关CREON的信息，这些信息是为医疗保健专业人员编写的。更多信息，请访问www.creon-us.com或拨打免费电话[1-800-633-9110]。

CREON的成分是什么?

活性成分:脂肪酶，蛋白酶，淀粉酶

活性成分:十六烷基醇，二甲基硅氧烷，邻苯二甲酸氢丙纤维素，聚乙二醇，柠檬酸三乙酯。

CREON 6,000 USP单位脂肪酶、12,000 USP单位脂肪酶和24,000 USP单位脂肪酶强度的外壳含有:明胶、红色氧化铁、十二烷基硫酸钠、二氧化钛和黄色氧化铁。

此外:

CREON 3000 USP单位脂肪酶强度胶囊的外壳含有二氧化钛和羟纤维素。

CREON 6,000 USP单位脂肪酶强度胶囊的外壳含有FD&C蓝色2号。

CREON 12000 USP单位的脂肪酶强度胶囊的外壳含有黑色氧化铁。

CREON 36,000 USP单位的脂肪酶强度胶囊的外壳含有明胶，二氧化钛，十二烷基硫酸钠和FD&C蓝2号。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。