Corlanor

描述

Corlanor (ivabradine)是一种超极化活化环核苷酸-门控通道阻断剂，减少自发起搏器心脏活动窦房结通过选择性抑制I_f流式(我_f)，导致心率降低，但对身体没有影响心室复极对心肌收缩力无影响。

伊伐布雷定的化学名称是3-(3-{((7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]八-1,3,5-三-7-y1)甲基1]甲基1氨基}丙基1)-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基- 2h -3-苯并氮平-2- 1 -盐酸盐。分子式是C₂₇H₃₆N₂O₅分子量(游离碱+HCl)为505.1(468.6+36.5)。伊伐布雷定的化学结构如图1所示。

图1所示。伊伐布雷定的化学结构

Corlanor片剂为鲑鱼色薄膜包衣片剂，口服剂量为5毫克和7.5毫克伊伐布雷定作为游离碱当量。

活性成分

核心

一水乳糖，玉米淀粉，麦芽糊精，硫酸镁，胶体二氧化硅

涂膜

羟丙纤维素，二氧化钛，甘油，硬脂酸镁，聚乙二醇6000，黄色氧化铁，红色氧化铁

迹象

成人患者的心力衰竭

Corlanor适用于左心室射血分数≤35%、静息心率≥70次/分钟、处于窦性心律、服用最大耐受剂量的β受体阻滞剂或有β受体阻滞剂禁忌症的稳定、症状性慢性心力衰竭的成年患者，可降低因心力衰竭恶化而住院的风险。

儿科患者的心力衰竭

Corlanor适用于6个月及以上的窦性心律伴心率升高的扩张型心肌病(DCM)所致的稳定症状性心衰的治疗。

剂量和给药方法

成年人

Corlanor的推荐起始剂量为5毫克，每日两次，随食物一起服用。两周后评估患者并调整剂量，使静息心率达到每分钟50 - 60次(bpm)，见表1。然后根据静息心率和耐受性调整剂量。最大剂量为7.5毫克，每日两次。对于不能吞咽片剂的成年患者，可使用Corlanor口服液临床药理学]．

对于有传导缺陷史的患者或其他心动过缓可能导致血流动力学损害的患者，开始治疗时每日两次2.5 mg，然后根据心率增加剂量[见]警告和注意事项]．

表1。成人剂量调整

心率	剂量调整
> 60 BPM	增加剂量2.5毫克(每日两次)，直至最大剂量7.5毫克，每日两次
50 - 60 bpm	维持剂量
< 50bpm或有心动过缓的体征和症状	减少剂量2.5 mg(每日两次);如果目前的剂量是2.5毫克，每天两次，停止治疗*
*(见警告和注意事项］

儿科患者

推荐剂量

6个月及以上体重小于40公斤的儿科患者(口服液)

对于6个月及以上、体重小于40 kg的儿科患者，Corlanor口服液的推荐起始剂量为0.05 mg/kg，每日两次，随食服用。每隔两周对患者进行评估，并根据耐受性调整剂量0.05 mg/kg，使心率(HR)降低至少20%。6个月至1岁以下患者的最大剂量为0.2 mg/kg每日2次，1岁及以上患者的最大剂量为0.3 mg/kg每日2次，总剂量为7.5 mg每日2次。

如果漏服或吐出一剂Corlanor，不要再给另一剂来弥补漏服或吐出的剂量。在正常时间给下一剂。

体重40公斤及以上的儿科患者(片剂)

对于体重超过40公斤的儿科患者，Corlanor片剂的推荐起始剂量为2.5毫克，每日两次，随食物一起服用。每隔两周对患者进行评估，并根据耐受性调整剂量2.5 mg，以使心率(HR)降低至少20%为目标。最大剂量为7.5毫克，每日两次。不能吞咽片剂的患者，可使用科兰诺口服液。

减少剂量治疗心动过缓

如果发生心动过缓，减少剂量到先前的滴定步骤。在推荐的初始剂量下出现心动过缓的患者，可考虑将剂量降至0.02 mg/kg，每日两次。

口服液的制备和给药

服用科兰诺口服液时，将药瓶全部倒入药杯中。使用校准过的口服注射器，从药杯中测量处方剂量的Corlanor，并口服药物。

科兰诺口服液是无菌的，不含防腐剂。丢弃未使用的口服液。不要在药杯或安瓿中储存或重复使用任何口服溶液。

如何提供

剂型及剂量

Corlanor平板电脑

5毫克:鲑鱼色，椭圆形，覆膜片剂，两侧功能性刻痕，一面用“5”去凸，另一面等分。片剂被打上了记号，可以分成两半，每次2.5毫克。

7.5毫克:橙黄色、三角形、薄膜包衣片剂，一面有“7.5”字样，另一面无花纹。

科兰诺口服液

Corlanor 5mg / 5ml (1mg /mL)口服溶液是一种无色液体，装在不透明的塑料安瓿中，其中5mg Corlanor装在5ml液体中。

储存和处理

平板电脑

克兰诺(伊伐布雷定)5毫克片剂的配方为鲑鱼色，椭圆形，薄膜包衣片剂，两面都有功能标记，一面标有“5”，另一面分两半。它们的供应如下:

• 每瓶60片，附有儿童安全封盖(国防委员会55513-800-60)

克兰诺(伊伐布雷定)7.5毫克片剂的配方为橙黄色，三角形，薄膜包衣片剂，一面有“7.5”字样，另一面有普通字样。它们的供应如下:

• 每瓶60片，附有儿童安全封盖(国防委员会55513-810-60)

口服溶液

Corlanor (ivabradine)口服溶液是一种无色液体，装在不透明的低密度聚乙烯(LDPE)塑料瓶中。每个5毫升的安瓿是单独包装在一个儿童铝箔袋和提供的纸箱包含28箔袋。Corlanor口服液的剂量为5mg / 5ml (1mg /mL) (国防委员会55513-813-01)。

存储

Corlanor片剂和口服液保存在25°C(77°F);偏差允许在15°C -30°C(59°F -86°F)[见USP控制的室温]。保存在铝箔袋中，以防止光的照射，直到使用。

制造商:安进公司千橡市，加州91320-1799。修订日期:2021年8月

副作用

临床显著的不良反应出现在标签的其他部分包括

• 心房颤动[见警告和注意事项］
• 心动过缓和传导障碍[见]警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

成年心力衰竭患者

在SHIFT试验中，3260名接受Corlanor治疗的患者和3278名接受安慰剂治疗的患者进行了安全性评估。Corlanor暴露的中位持续时间为21.5个月。

SHIFT试验中最常见的药物不良反应见表2警告和注意事项]．

表2。在SHIFT组中，伊伐布雷定组的不良反应发生率比安慰剂组高≥1.0%，发生率大于1%

	Ivabradine N = 3,260	安慰剂 N = 3,278
心动过缓	10%	2.2%
高血压，血压升高	8.9%	7.8%
心房纤颤	8.3%	6.6%
光幻灯，视觉亮度	2.8%	0.5%

发光现象(光幻灯)

光幻灯是一种现象，被描述为在一个有限的区域内瞬间增强亮度视野，光晕，图像分解(频闪或万花筒效果)，彩色强光，或多个图像(视网膜持久性)。光幻视通常是由光线强度的突然变化引起的。Corlanor可以引起光幻视，这被认为是通过Corlanor对视网膜感光器的影响来调节的临床药理学]．一般在治疗的头2个月内发病，之后可反复发作。据报道，光幻视通常为轻度至中度强度，导致< 1%的患者停止治疗;大多数在治疗期间或之后消退。

患有心力衰竭的儿科患者

Corlanor在6个月至18岁以下儿童患者中的安全性是基于一项临床试验[见]临床研究有症状的心脏衰竭患者扩张型心肌病心率加快。该试验提供了73名接受Corlanor治疗的患者的经验，中位持续时间为397天，42名接受安慰剂治疗的患者。心动过缓(症状和无症状的)的发生率与成人相似。在小儿科兰诺治疗中观察到光幻视。

上市后经验

由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

在批准后使用Corlanor的成人中发现了以下不良反应:晕厥，低血压，扭转的点，心室纤维性颤动，室性心动过速，血管性水肿，红斑、皮疹、瘙痒，荨麻疹，眩晕,复视以及视力障碍。

药物的相互作用

基于细胞色素p450的相互作用

Corlanor主要由CYP3A4代谢。同时使用CYP3A4抑制剂可增加伊伐布雷定血浆浓度，而使用CYP3A4诱导剂可降低其浓度。血浆浓度升高可加重心动过缓和传导障碍。

同时使用强CYP3A4抑制剂是禁忌禁忌症和临床药理学]．强CYP3A4抑制剂的例子包括唑类抗真菌药(如伊曲康唑);大环内酯物抗生素(如克拉霉素、特利霉素);艾滋病毒蛋白酶抑制剂(如奈非那韦)和奈法唑酮。

当使用柯兰诺时，避免同时使用中度CYP3A4抑制剂。中度CYP3A4抑制剂的例子包括地尔硫卓、维拉帕米和葡萄柚果汁(见警告和注意事项和临床药理学]．

使用柯兰诺时避免同时使用CYP3A4诱导剂。CYP3A4诱导剂的例子包括圣约翰草、利福平、巴比妥酸盐和苯妥英临床药理学]．

负Chronotropes

大多数接受Corlanor治疗的患者还将接受-受体阻滞剂治疗。同时使用减慢心率的药物(如地高辛、胺碘酮、受体阻滞剂)会增加心动过缓的风险。监测服用Corlanor的患者的心率和其他负性时变性。

成人心脏起搏器

Corlanor的剂量是基于心率降低，目标心率为每分钟50 - 60次剂量和给药方法]．按需起搏器设定心率≥60次/分钟的患者无法达到< 60次/分钟的目标心率，这些患者被排除在临床试验之外[见]临床研究]．对于起搏器设置为每分钟≥60次的患者，不推荐使用Corlanor。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

胎儿毒性

根据动物研究的结果，当给孕妇服用Corlanor时可能会引起胎儿毒性。胚胎-胎儿毒性和心脏产生畸形的在器官发生期间，在人体最大推荐剂量(MRHD)下，暴露于人体暴露量的1至3倍(auc0 -24小时)的怀孕大鼠胎儿中观察到这种影响[见]特定人群使用]．建议有生育潜力的女性在服用Corlanor时使用有效的避孕措施特定人群使用]．

心房纤颤

Corlanor增加了心房纤颤．在收缩压If抑制剂伊伐布雷定治疗心力衰竭试验(SHIFT)心房纤维性颤动在Corlanor治疗的患者中为5.0% /患者年，在安慰剂治疗的患者中为3.9% /患者年临床研究]．定期监测心律。如果发生房颤，停用科兰诺。

心动过缓和传导障碍

成人患者中

心动过缓,窦逮捕,心传导阻滞发生在Corlanor身上在接受Corlanor治疗的患者中，心动过缓的发生率为6.0% /患者年(有症状的2.7%;3.4%无症状)，而接受安慰剂治疗的患者则为1.3%。心动过缓的危险因素包括窦房结功能障碍、传导缺陷(如1^圣或2^nd学位房室传导阻滞，束支传导阻滞)，心室非同步化，以及使用其他负性变时药物(如地高辛、地尔硫卓、维拉帕米、胺碘酮)。心动过缓可能增加QT间期延长的风险，从而导致严重的心衰室性心律失常特别是在有使用延长QTc药物等危险因素的患者中[见]不良反应]．

同时使用维拉帕米或地尔硫卓会增加克兰诺暴露量，本身可能导致心率降低，应避免使用[见]临床药理学]．避免使用Corlanor患者2^nd程度房室传导阻滞，除非有功能正常的需求起搏器存在[见]禁忌症]．

儿科患者

在使用Corlanor治疗的儿童患者中观察到心动过缓和一级心脏传导阻滞。无症状性心动过缓和症状性心动过缓分别占患儿的6.8%和4.1%。在安慰剂治疗组，2.4%的儿童患者出现无症状性心动过缓，但没有出现症状性心动过缓。心动过缓通过剂量滴定治疗，但没有导致研究药物停药[见]剂量和给药方法]．

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签患者信息和使用说明]．

胎儿毒性

告知孕妇对胎儿的潜在风险。

建议有生育潜力的女性使用有效的避孕措施，并告知其医疗保健提供者已知或怀疑怀孕的情况[见]警告和注意事项和特定人群使用]．

低心率

建议患者报告心率明显下降或头晕、疲劳或低血压等症状[见]警告和注意事项]．

心房纤颤

建议患者报告心房颤动的症状，如心脏颤动心慌或心跳加速，胸压，或呼吸急促加重警告和注意事项]．

光幻视

告知患者可能出现的发光现象(光幻视)。建议患者在可能发生光强突然变化的情况下驾驶或使用机器时要小心，特别是在夜间驾驶时。告知患者，在继续用Corlanor治疗期间，光幻视可能会自发消退不良反应]．

药物的相互作用

建议患者避免摄入葡萄柚汁和圣约翰草[见药物的相互作用]．

食物摄入

建议患者每日两次随餐服用剂量和给药方法]．

就配制和给药说明向家长/护理人员提供建议，包括使用校准的口服注射器和药杯(由药房提供)，以避免给药错误[见]剂量和给药方法]．

告知家长/看护人，孩子不应服用口服溶液。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

当小鼠和大鼠通过饮食给予伊伐布雷定长达104周时，没有证据表明致癌性。在这些研究中，高剂量与伊瓦布雷定在MRHD的平均暴露量(auc0 -24小时)至少比人类暴露量高37倍相关。

依伐布雷定在以下试验中呈阴性:细菌反向突变(Ames)试验;在活的有机体内骨髓小鼠和大鼠微核试验;在活的有机体内大鼠染色体畸变测定在活的有机体内大鼠非预定DNA合成试验。研究结果在体外在MRHD的浓度约为人Cmax的1500倍时，染色体畸变测定是模棱两可的。伊伐布雷定在小鼠体内呈阳性淋巴瘤化验,在体外在MRHD的浓度大于人Cmax的1500倍时，在大鼠肝细胞中进行计划外DNA合成试验。

动物生殖毒性研究表明，在MRHD暴露于人类暴露量的46 - 133倍(auc0 -24小时)时，伊伐布雷定对雄性或雌性大鼠的生育能力没有影响。

特定人群使用

怀孕

风险概述

根据动物实验结果，孕妇服用Corlanor可能会对胎儿造成伤害。目前还没有充分的、控制良好的孕妇Corlanor的研究来告知任何与药物相关的风险。在动物生殖研究中，在器官发生过程中，妊娠大鼠口服伊伐布雷定的剂量为人类MRHD暴露量的1至3倍(AUC0-24hr)，导致胚胎-胎儿毒性和致畸性，表现为心脏形状异常、室间隔缺损和原发性动脉复杂异常。在大鼠中，增加的产后死亡率与这些致畸效应有关。在怀孕的家兔，增加后植入暴露于MRHD (auc0 -24小时)时，损失是人类暴露于MRHD的5倍。较低剂量没有在兔子身上进行试验。该人群主要出生缺陷的背景风险尚不清楚。在美国一般人群中，主要出生缺陷的估计背景风险是2%到4%，然而，估计的风险是流产在临床确认的妊娠中是15%到20%告知孕妇对胎儿的潜在风险。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎-胎儿风险

中风的体积怀孕期间心率增加，增加心输出量尤其是在怀孕的前三个月。孕妇左心室射血分数最大耐受剂量小于35%的受体阻滞剂可能特别依赖心率来增加心输出量。因此，开始使用Corlanor的孕妇，特别是在妊娠早期，应密切关注其稳定性充血性心力衰竭这可能是由于心率减慢造成的。

监测妊娠晚期慢性心力衰竭的孕妇是否早产。

数据

动物的数据

在妊娠大鼠器官发生期间(妊娠第6-15天)，以2.3、4.6、9.3或19 mg/kg/天的剂量口服伊伐布雷定会导致胎儿毒性和致畸作用。增加子宫内的当剂量≥2.3 mg/kg/天(相当于基于AUC0-24hr的MRHD人体暴露量)时，观察到产后死亡率和心脏畸形。当剂量≥4.6 mg/kg/天时，观察到包括室间隔缺损和大动脉复杂异常在内的致畸效应(基于AUC0-24hr的MRHD约为人类暴露量的3倍)。

在怀孕家兔的器官发生期间(妊娠第6-18天)，以7、14或28 mg/kg/天的剂量口服伊伐布雷定会导致胎儿毒性和致畸性。所有剂量≥7mg /kg/天(相当于基于AUC0-24hr的MRHD人体暴露量)的治疗导致着床后损失增加。在28mg /kg/天的高剂量下(基于AUC0-24hr，大约是人类MRHD暴露量的15倍)，观察到胎儿和胎盘重量减少，并证明了致畸的证据(18窝中2窝148个胎儿中有2个观察到趾外畸形)。

在产前和产后研究中，怀孕大鼠从妊娠第6天至哺乳第20天口服剂量为2.5、7或20 mg/kg/天的伊伐布雷定。在高剂量处理的F1幼崽中观察到与心脏致畸相关的产后死亡率增加(基于auc0 -24小时的MRHD约为人类暴露量的15倍)。

泌乳

风险概述

没有关于母乳中存在伊瓦布雷定的信息，也没有关于伊瓦布雷定对母乳喂养的婴儿的影响，或者药物对产奶量的影响的信息。然而，动物研究表明，伊伐布雷定存在于大鼠的乳汁中数据]．由于接触Corlanor对母乳喂养的婴儿有潜在风险，因此不建议母乳喂养。

数据

哺乳期大鼠每日口服[¹⁴[C]-伊伐布雷定(7mg /kg)分娩第10至14天;第14天给药后0.5和2.5 h采集乳汁和母体血浆。与[¹⁴C]-伊伐布雷定或其代谢物在乳中与血浆中的比值分别为1.5和1.8，表明口服伊伐布雷定后转移到乳中。

生殖潜能的女性和男性

避孕

女性

根据动物数据，Corlanor可能会对胎儿造成伤害。建议有生殖潜力的女性在Corlanor治疗期间使用有效的避孕措施怀孕]．

儿童使用

Corlanor的安全性和有效性已经在儿科患者(6个月至18岁以下)中得到了证实，并得到了药代动力学和药效学试验的支持，以及Corlanor在成人患者中进行的充分且控制良好的试验的证据。该儿科研究纳入116例患者，分为以下年龄组:6个月至12个月以下年龄组17例，1年至3岁以下年龄组36例，3年至18岁以下年龄组63例剂量和给药方法，不良反应，临床药理学和临床研究]．

Corlanor在6个月以下患者中的安全性和有效性尚未确定。

动物的数据

幼年大鼠从出生后第7天(PND)至第77天(PND)口服伊伐布雷定7.5、15和30 mg/kg/天对出生后(断奶前)发育和生殖性能(断奶后发育)无影响。与成年动物相似，伊伐布雷定剂量依赖性地降低心率，并在给予最高剂量时增加心脏重量。伊伐布雷定在最高剂量时也能降低白细胞计数(淋巴细胞)。白细胞计数的减少在3周的恢复期内部分逆转。没有观察到雄性和雌性大鼠的暴露不利影响7.5 mg/kg/天的NOAEL水平(NOAEL)分别约为3倍和8倍，与儿科患者各年龄组最高接受维持剂量相关的稳态暴露(基于auc)。

老年使用

与总体人群相比，老年(≥65岁)或高龄(≥75岁)患者未观察到药代动力学差异。然而，Corlanor仅在有限数量≥75岁的患者中进行了研究。

肝损伤

轻度或中度肝功能损害患者不需要调整剂量。Corlanor是严重肝功能损害患者的禁忌症(Child-Pugh C)，因为它尚未在这一人群中进行研究，预计全身暴露会增加[见]禁忌症和临床药理学]．

肾功能损害

肌酐清除率为15 ~ 60ml /min的患者无需调整剂量。没有关于肌酐清除率低于15 mL/min的患者的数据[见]临床药理学]．

过量

过量可导致严重和延长的心动过缓。如果发生心动过缓且血流动力学耐受性差，可能需要临时心脏起搏。支持性治疗，包括静脉输液阿托品可以考虑静脉注射β刺激剂，如异丙肾上腺素。

禁忌症

Corlanor禁忌用于以下患者:

• 急性失代偿性心力衰竭
• 临床显著性低血压
• 病窦综合征3、窦房传导阻滞^{理查德·道金斯}程度的房室传导阻滞，除非有功能正常的需求性起搏器存在警告和注意事项］
• 严重的肝损害[见]特定人群使用］
• 心脏起搏器依赖(心率完全由心脏起搏器维持)[见药物的相互作用
• ］
• 同时使用强细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)抑制剂[见药物的相互作用］

临床药理学

作用机制

Corlanor阻断负责心脏起搏器I的超极化激活环核苷酸门控(HCN)通道_f电流，调节心率。在临床电生理学在研究中，对心脏的影响在窦房结(SA)最明显，但AH间期延长和PR间期延长也有发生。对心室复极无影响，对心肌收缩力无影响[见]药效学]．

Corlanor还能抑制视网膜电流I_h．我_h与减少视网膜对强光刺激的反应有关。在触发环境下(如亮度的快速变化)，I的部分抑制_h可能是病人所经历的发光现象的基础。发光现象(光幻视)被描述为在视野的有限区域内瞬间增强的亮度[见]不良反应]．

药效学

Corlanor会导致心率的剂量依赖性降低。影响的大小取决于基线心率(即，基线心率较高的患者心率降低幅度较大)。在推荐剂量下，休息和运动时心率降低约为每分钟10次。心率降低与剂量的对比分析表明，剂量> 20mg，每日两次时存在平台效应。在一项既往存在传导系统疾病(一或二度房室传导阻滞或左或右束支传导阻滞)的患者需要电生理学的在研究中，静脉注射伊伐布雷定(0.20 mg/kg)使总心率减慢约15 bpm，增加PR间期(29 msec)，增加AH间期(27 msec)。

Corlanor没有阴性变力效果。伊伐布雷定增加未校正的QT间期，心率减慢，但不引起经速率校正的QT间期延长。

药物动力学

相同剂量下，伊伐布雷定和s18982口服液与片剂的血药浓度峰(Cmax)和血药浓度时间曲线下面积(AUC)相似。

吸收和生物利用度

口服后，空腹条件下约1小时可达到血浆伊伐布雷定浓度峰值。伊伐布雷定的绝对口服生物利用度约为40%，因为在肠道和肝脏中会首次消除。

食物使吸收延迟约1小时，并使血浆暴露增加20%至40%。Corlanor应该和食物一起服用剂量和给药方法]．

伊伐布雷定约70%与血浆蛋白结合，稳态分布体积约为100l。

代谢与排泄

伊伐布雷定的药代动力学在0.5 mg至24 mg的口服剂量范围内呈线性。伊伐布雷定在肝脏和肠道中通过cyp3a4介导的氧化被广泛代谢。主要代谢物是n -去甲基化衍生物(S 18982)，其与伊伐布雷定具有同等效力，其循环浓度约为伊伐布雷定的40%。n -去甲基化衍生物也由CYP3A4代谢。伊伐布雷定血浆水平下降，分布半衰期为2小时，有效半衰期约为6小时。

伊伐布雷定的总清除率为24 L/h，肾脏清除率约为4.2 L/h，约4%的口服剂量不变地通过尿液排出。代谢产物通过粪便和尿液排泄的程度相似。

药物的相互作用

共给药药物(CYP3A4抑制剂、底物、诱导剂和其他同时给药的药物)对Corlanor药代动力学的影响在几项单剂量和多剂量研究中进行了研究。表明这些相互作用程度的药代动力学测量如图2所示。

图2。共给药对Corlanor药代动力学的影响

地高辛暴露与伊伐布雷定同时使用时没有变化。当伊伐布雷定与地高辛同时使用时，不需要调整剂量。

伊伐布雷定对二甲双胍药动学的影响

伊伐布雷定每日两次，剂量为10mg至稳定状态，不影响二甲双胍(一种有机阳离子转运体[OCT2]敏感底物)的药代动力学。二甲双胍加伊伐布雷定和不加伊伐布雷定的Cmax和AUCinf的几何平均值(90%置信区间[CI])分别为0.98[0.83-1.15]和1.02[0.86-1.22]。当与Corlanor一起给药时，二甲双胍不需要调整剂量。

特定的人群

年龄

老年(≥65岁)或高龄(≥75岁)患者与总体患者人群之间未观察到药代动力学差异(AUC或Cmax)特定人群使用]．

肝损伤

在轻度(Child-Pugh A)和中度(Child-Pugh B)肝功能损害患者中，Corlanor的药代动力学与肝功能正常患者相似。没有关于严重肝功能损害患者的资料(Child-Pugh C)[见]禁忌症]．

肾功能损害

肾脏损害(肌酐清除率从15到60 mL/min)对Corlanor的药代动力学影响最小。没有关于肌酐清除率低于15 mL/min的患者的数据。

儿科

在70例年龄在6个月至18岁以下的扩张型心肌病和症状性慢性心力衰竭患儿中，每天两次给予伊伐布雷定，对伊伐布雷定及其主要代谢物s18982的药代动力学进行了评估临床研究]．依伐布雷定和s18982代谢物暴露是根据体重给药和剂量滴定来测量的，设计的剂量使心率降低20%，而不引起心动过缓和/或与心动过缓相关的体征或症状。分析表明，在儿童年龄组和成人年龄组中，暴露与心率降低之间的关系相似。伊瓦布雷定和s18982在儿童患者中维持剂量后的稳态暴露与给予5mg BID的成人心力衰竭患者的暴露相似。

动物毒理学和/或药理学

在连续52周口服伊伐布雷定总剂量为2,7或24mg /kg/天(约为人类MRHD暴露量的0.6至50倍，基于AUC0-24hr)的狗中，观察到视网膜功能的可逆变化。视网膜电图评估的视网膜功能显示锥体系统反应减少，在给药后一周内逆转，并且与光学显微镜评估的眼部结构损伤无关。这些数据与伊伐布雷定的药理作用是一致的，它与视网膜中超极化激活的Ih电流相互作用，这与心脏起搏器If电流具有同源性。

临床研究

成人患者的心力衰竭

转变

If抑制剂伊伐布雷定治疗收缩期心力衰竭试验(SHIFT)是一项比较Corlanor和安慰剂的随机双盲试验，在6,558例稳定的纽约心脏协会(NYHA) II至IV级心力衰竭，左心室射血分数≤35%，静息心率≥70 bpm的成年患者中进行。患者必须在优化且稳定的临床治疗方案中保持临床稳定至少4周，其中包括最大耐受剂量的-受体阻滞剂，在大多数情况下，ACE抑制剂或arb，螺内酯和利尿剂，液体潴留和充血症状最小化。患者必须在研究开始前12个月内因心力衰竭住院。

68%的患者发生CHF的根本原因是冠状动脉疾病。在基线时，大约49%的随机患者为NYHA II级，50%为NYHA III级，2%为NYHA IV级。平均左室射血分数为29%。所有患者开始服用Corlanor 5mg(或匹配的安慰剂)，每天两次，剂量增加到7.5 mg，每天两次，或减少到2.5 mg，每天两次，以维持静息心率在50至60 bpm之间，如耐受。主要终点是因心力衰竭恶化或心血管死亡而首次住院的综合结果。

大多数患者(89%)正在服用β受体阻滞剂，26%的患者达到指南规定的每日目标剂量。未在基线时接受靶剂量-受体阻滞剂治疗的主要原因是低血压(45%未达到靶剂量的患者)、疲劳(32%)、呼吸困难(14%)、头晕(12%)、心脏失代偿史(9%)和心动过缓(6%)。11%的患者在基线时未接受任何受体阻滞剂治疗，主要原因是慢性阻塞性肺疾病、低血压和哮喘。大多数患者还服用ACE抑制剂和/或血管紧张素II拮抗剂(91%)、利尿剂(83%)和抗醛固酮药物(60%)。很少有患者使用植入式心律转复除颤器(ICD)(3.2%)或心脏再同步化治疗(CRT)装置(1.1%)。中位随访时间为22.9个月。在1个月时，63%、26%和8%的corlanor治疗患者服用了7.5 mg、5 mg和2.5 mg BID，而3%的患者主要因心动过缓而停药。

SHIFT表明，基于时间-事件分析，Corlanor降低了因心力衰竭恶化或心血管死亡住院的联合终点的风险(风险比:0.82,95%可信区间[CI]: 0.75, 0.90, p < 0.0001)(表3)。治疗效果仅反映了因心力衰竭恶化住院的风险降低;对主要终点的死亡率成分没有有利影响。在总体治疗人群中，Corlanor在心血管死亡方面没有统计学上显著的益处。

表3。SHIFT -主要复合终点和成分的发生率

端点	Corlanor (n = 3,241)			安慰剂 (n = 3,264)
	n	％	% PY	n	％	% PY	风险比	(95%置信区间)	假定值
主要复合终点: 因心力衰竭恶化或心血管死亡而首次住院的时间一个	793	24.5	14.5	937	28.7	17.7	0.82	[0.75, 0.90]	< 0.0001
因心力衰竭加重住院	505	15.6	9.2	660	20.2	12.5
心血管死亡是第一事件	288	8.9	4.8	277	8.5	4.7
患者随时发生事件
因心力衰竭加重住院b	514	15.9	9.4	672	20.6	12.7	0.74	[0.66, 0.83]
心血管死亡b	449	13.9	7.5	491	15.0	8.3	0.91	[0.80, 1.03]
一个因心力衰竭恶化而首次住院当天死亡的患者计入心血管死亡。 b主要复合终点的成分分析没有前瞻性计划进行多重性调整。 N:处于危险中的患者人数;N:达到终点的患者人数;%:发病率= (n/ n) × 100;% PY: 年发病率= (n/患者年数)× 100;治疗组(伊瓦布雷定/安慰剂)之间的风险比是基于调整后的Cox比例风险模型估计的，随机化时β受体阻滞剂摄入量(是/否)作为协变量;p值:Wald检验

Kaplan-Meier曲线(图3)显示了总体研究中因心力衰竭恶化或心血管死亡住院治疗的主要复合终点首次发生的时间。

图3。SHIFT:到主要复合端点的第一个事件的时间

广泛的人口统计学特征、基线疾病特征和基线伴随药物对结果的影响进行了检查。其中许多结果如图4所示。这种分析必须谨慎地加以解释，因为差异可以反映出大量分析中偶然性的作用。

大多数结果显示的效果与整体研究结果一致。随着受体阻滞剂剂量的增加，Corlanor在SHIFT的主要终点上的获益似乎有所下降，在服用指南规定的受体阻滞剂目标剂量的患者中几乎没有获益。

图4。治疗对亚组主要综合终点的影响

注:上图显示了不同亚组的影响，所有这些都是基线特征。所示的95%置信限没有考虑到所做比较的数量，并且可能无法反映在对所有其他因素进行调整后特定因素的影响。不应过度解释群体间明显的同质性或异质性。

美丽而有意义

稳定性冠状动脉疾病伴或不伴稳定心力衰竭无益处

I的发病率-死亡率评价_f伊伐布雷定抑制剂在冠心病和左心功能不全患者中的应用试验(BEAUTIFUL)是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入10917例冠心病、左心室收缩功能受损(射血分数< 40%)、静息心率≥60bpm的成年患者。患者有稳定的心衰和/或心绞痛症状至少3个月，并以稳定剂量接受常规心血管药物治疗至少1个月。不需要β受体阻滞剂治疗，也没有协议强制要求服用β受体阻滞剂的患者达到任何特定的剂量目标。根据静息心率和耐受性，患者以1:1的比例随机分配到Corlanor或安慰剂，初始剂量为5mg，每天两次，剂量增加到7.5 mg，每天两次。主要终点为首次心血管死亡、急性心肌梗死住院、新发或恶化心力衰竭住院的综合时间。大多数患者为NYHA II级(61.4%)或III级(23.2%)，没有患者为IV级。通过19个月的中位随访，Corlanor对主要综合终点没有显著影响(HR 1.00, 95% CI = 0.91, 1.10)。

冠状动脉疾病患者中If抑制剂伊伐布雷定的发病率-死亡率获益评估研究(SIGNIFY)是一项随机、双盲试验，对19102例稳定型冠状动脉疾病但无临床明显心力衰竭(NYHA I级)的成年患者给予Corlanor或安慰剂，不需要β受体阻滞剂治疗。Corlanor的起始剂量为7.5 mg，每日两次，剂量可增加至高达10 mg，每日两次，或降至5.0 mg，每日两次，以达到55至60 bpm的目标心率。主要终点是首次发生心血管死亡或心肌梗死的复合终点。中位随访24.1个月，Corlanor对主要综合终点无显著影响(HR 1.08, 95% CI = 0.96, 1.20)。

儿科患者的心力衰竭

由于Corlanor可有效改善扩张型心肌病(DCM)患者的预后，因此对心率的影响被认为是推断儿童DCM患者临床获益的合理依据。因此，在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的有症状的DCM儿童试验中，我们评估了Corlanor对心率的影响。该研究收集了116例6个月至18岁以下的DCM窦性心律，NYHA/Ross II级至IV级心力衰竭，左室射血分数≤45%的患者的数据。患者必须在临床上稳定至少4周，并在优化的药物治疗中，静息心率(HR)符合以下标准:

• 6-12个月时HR≥105 bpm。
• 1-3岁年龄组HR≥95 bpm。
• HR≥75 bpm，年龄在3-5岁。
• 5-18岁的HR≥70 bpm。

患者以2:1的比例随机接受Corlanor或安慰剂。在2- 8周的时间内滴定研究药物的剂量，以达到20%的心率降低而不引起心动过缓。

在滴定期结束时，与安慰剂相比，Corlanor患者获得目标心率降低的比例明显更高(分别为72%和16%;优势比= 15;95% ci = [5;47])。在滴定期结束时，与安慰剂相比，Corlanor组的心率有统计学意义上的显著降低(分别为-23±11 bpm和-2±12 bpm)。

患者信息

Corlanor^®
(核心局域网矿石)
(伊伐布雷定)片剂和口服液

关于科兰诺，我应该知道的最重要的信息是什么?

Corlanor可能对成人和儿童造成严重的副作用，包括

• 对未出生的婴儿造成伤害。能怀孕的女性:
  • 治疗期间必须采取有效的避孕措施。
  • 如果您在服用Corlanor期间怀孕，请立即告知您的医生。
• 增加不规则或心跳加速的风险(心房颤动或心律问题)。如果你感到以下任何不规则或心跳加速的症状，请告诉你的医生:
  • 心跳加速(心悸)。
  • 胸腔的压力。
  • 呼吸急促加重。
  • 接近昏厥或昏厥。
• 比正常心率慢(心动过缓)。如果你有下列情况，请告诉医生:
  • 心率减慢，或
  • 心率缓慢的症状，如头晕、疲劳、缺乏活力。幼儿心率缓慢的体征和症状可能包括:喂养不良、呼吸困难或脸色发青。

Corlanor是什么?

Corlanor是一种处方药:

• 治疗有症状的慢性(持续时间较长)心力衰竭的成人，以减少因心力衰竭恶化而住院的风险。
• 治疗某些6个月及以上的儿童，有稳定的心力衰竭，症状，这是由于心脏扩大(扩张型心肌病)。

谁不应该带走科兰诺?

不如果你有:

• 心脏衰竭的症状最近加重了
• 低血压(低血压)
• 某些心脏疾病:病态窦性综合征、窦房传导阻滞或3^{理查德·道金斯}房室传导阻滞程度
• 在用Corlanor治疗前静息心率缓慢。问问你的医生，对你来说静息心率慢是什么意思。
• 某些肝脏问题
• 我没有开过任何能增加Corlanor效果的药。

如果你不确定你是否有上面列出的任何医疗条件，请咨询你的医生。

在服用Corlanor之前我应该告诉我的医生什么?

在服用Corlanor之前，告诉你的医生你的所有健康状况，包括:

• 有其他心脏问题，包括心律问题、心率缓慢或心脏传导问题。
• 正在母乳喂养或计划母乳喂养。目前尚不清楚Corlanor是否会进入母乳。你和你的医生应该决定你是服用Corlanor还是母乳喂养;不要两者都做。
• 怀孕或计划怀孕。参见“关于Corlanor，我应该知道的最重要的信息是什么?”-对未出生婴儿的危害”部分。

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素和草药补充剂。Corlanor可能影响其他药物的作用方式，而其他药物也可能影响Corlanor的作用方式。这可能会导致严重的副作用。

你应该如何服用Corlanor?

• 按照医生的建议服用科兰诺。
• 不不要在没有和你的医生商量的情况下服用Corlanor。
• Corlanor有片剂和口服液两种形式。
  • 如果吞咽药片有困难，请告诉医生。
  • 你的医生可能会在治疗期间改变你的剂量
• 如果医生给你开了科兰诺口服液，请参阅使用说明这是你的药物附带的重要信息，关于如何准备，给或服用科兰诺口服液的剂量。
• 每天随餐服用2次。
• 如果你错过了一剂科兰诺，不再给一剂。在正常时间给下一剂。
• 如果你或你的孩子服用了过多的Corlanor，马上打电话给你的医生或去最近的急诊室。

服用Corlanor时应该避免什么?

• 在Corlanor治疗期间避免饮用葡萄柚汁和服用圣约翰草。这些会影响Corlanor的工作方式，并可能导致严重的副作用。

Corlanor可能有哪些副作用?

Corlanor可能会引起严重的副作用。参见“关于Corlanor，我应该知道的最重要的信息是什么?”

Corlanor最常见的副作用是:

• 血压升高
• 你的部分视野暂时变亮。这通常是由光线的突然变化(发光现象)引起的。这种亮度通常发生在柯兰诺治疗的头两个月内，并可能在柯兰诺治疗期间或之后消失。驾驶或操作机械时要小心，光线会突然变化，尤其是在夜间驾驶时。

这些还不是Corlanor的全部副作用。向你的医生或药剂师咨询更多信息。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何储存Corlanor?

• 将Corlanor保存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。
• 在准备使用之前，将Corlanor样品放在未打开的儿童铝箔袋中，以防止光线。
• 不保存或重复使用任何剩余的科兰诺口服液。科兰诺口服液是无菌的，不含防腐剂。

将科兰诺和所有药物放在儿童够不到的地方。

关于安全有效使用克兰诺的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用Corlanor。不要把Corlanor给其他人，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的医生或药剂师询问有关Corlanor的信息，这些信息是为健康专业人员编写的。

Corlanor的原料是什么?

活性成分:ivabradine
活性成分:
平板电脑:胶体二氧化硅、甘油、羟丙纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、玉米淀粉、麦芽糊精、聚乙二醇6000、红色氧化铁、二氧化钛、黄色氧化铁
口头的解决方案:麦芽糖醇和水

使用说明

Corlanor^®
(核心局域网矿石)
(伊伐布雷定)口服液
安瓿

重要的

在您使用科兰诺口服液之前，请阅读以下重要信息。

使用

• 这些说明适用于准备和服用克兰诺或给不能吞咽药片的成人或儿童服用克兰诺的成年人。
• 当你收到科兰诺口服液的纸箱时，一定要检查一下上面是否有“科兰诺”的名字，以及纸箱上的有效期是否已过。不要在纸箱上的截止日期后使用Corlanor的样品。
• 科兰诺口服液装在一个装有5毫升药物的安瓿中。
• 剂量可高于或低于1安瓿。要准备一剂，您可能只需要使用一部分安瓿或超过1安瓿的Corlanor。
• Corlanor只能由成年人提供。孩子不应该自行给药或服用科兰诺。

存储

• 将Corlanor口服液保存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。
• 在准备使用之前，请将科兰诺口服液放在未打开的儿童铝箔袋中，以防止光线。
• 将科兰诺和所有药物放在儿童够不到的地方。
• 使用口服注射器测量剂量后，立即扔掉未使用的科兰诺口服液。不保存或重复使用任何剩余的科兰诺口服液。科兰诺口服液不含防腐剂。

测量

• 你的药剂师应该给你提供一个口服注射器来测量并给你规定的剂量。一定要使用药剂师给你的口服注射器来测量处方剂量。如果你没有得到口服注射器，打电话给你的药剂师。
• 如果您有任何疑问，请向您或您孩子的医疗保健提供者或药剂师咨询如何测量并给予规定剂量的科兰诺口服液。

更多信息或帮助，请访问www.Corlanor.com或致电1-800-722-6436。

服用或服用一剂克兰诺所需的补给

来自药剂师

1个可重复使用的药杯

用口服注射器测量剂量。不用药杯量剂量。不把药杯扔掉。

1支可重复使用的口腔注射器

口服注射器有不同的尺寸(例如:0.5 mL, 1ml, 3ml, 5ml, 10ml)。

药剂师会根据剂量给你正确的注射器。

如果您没有从药剂师那里收到口服注射器和药杯，或者如果您对口服注射器有任何疑问，请致电您的医疗保健提供者或药剂师。

不扔掉口腔注射器，除非你不能再清楚地看到标记。如果您不确定该怎么做，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

纸箱

纸盒内有28个样品，装在单独的铝箔袋中。

每个铝箔袋含有1安瓿科兰诺口服液。

1 .准备

一个核对一下你的处方。

• 如果处方剂量为5毫升或更少，您将使用1安瓿袋。如果处方剂量超过5毫升，您将使用2个安瓿袋。
• 一旦你打开了一个安瓿，不要保存未使用的科兰诺口服液以备后用。

B。收集你需要的补给。

• 1或2个科兰诺口服液箔袋
• 1支口服注射器(由药剂师提供)
• 1个药杯(药剂师提供)

C。切开铝箔袋，取出安瓿。小心不要割伤里面的安瓿。如果你需要超过1安瓿的处方剂量，用另一个铝箔袋重复。

2 .清空

D。打开安瓿瓶，将塑料瓶盖向任意一个方向拧动即可。

• 将药瓶倒过来，将科兰诺口服液全部挤到药杯中。
• 如果处方剂量需要1个以上的科兰诺，重复步骤D。

重要的

• 把瓶子和塑料瓶盖扔进家庭垃圾里。

3 .检查

E。检查您的医疗保健提供者规定的以毫升为单位的剂量。

那就在口腔注射器上找到那个号码。您的注射器和剂量可能与此处显示的示例不同。

4 .测量

F。将口腔注射器的尖端插入口服液中，慢慢拉起柱塞，直到柱塞塞与规定剂量的注射器标记对齐。

• 不把柱塞一直拉出来。
• 避免把泡泡拉进口腔注射器。

G。把口腔注射器的右边朝上。把注射器放在药杯上，抓住任何可能的科兰诺滴．

H。如有需要，可调整针筒内柯兰诺口服液的剂量，以配合你的处方剂量:

• 轻轻向上按压柱塞，直到柱塞顶部边缘与注射器上与规定剂量相匹配的mL标记对齐。
• 如果在口腔注射器中看到气泡，请将口服液倒回药杯中。重复步骤F到H。

一个装有3ml Corlanor口服液的口服注射器的例子。

柱塞塞

第五步:给予

我。将口腔注射器的尖端放入您或您孩子的口腔并朝向脸颊．

然后慢慢往下推柱塞，直到口腔注射器清空。

重要的

如果你错过了一剂科兰诺，不再给一剂。在正常时间给下一剂。

第六步:完成

J。冲洗可重复使用的口服注射器和可重复使用的药杯，以便下次给药。

从口腔注射器上取下柱塞。用温自来水冲洗口腔注射器和柱塞的内外

• 从口腔注射器上取下柱塞。用温水冲洗口腔注射器和柱塞的内外。
• 用温水冲洗药杯。
• 将干净的口腔注射器部件和药杯放在干净的纸巾上擦干。
• 在注射器部件和药杯干燥后，将口腔注射器放在一起，以便下次使用。

本使用说明已获得美国食品和药物管理局批准。