Coreg

描述

卡维地洛是一种具有α的非选择性β-肾上腺素能阻断剂₁利用活动。它是(±)-1(Carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(o-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇。卡维地洛是一种外消旋混合物，其结构如下:

COREG是一种白色椭圆形薄膜包衣片剂，含有3.125毫克、6.25毫克、12.5毫克或25毫克卡维地洛。6.25毫克，12.5毫克和25毫克片剂是TILTAB片剂。非活性成分包括胶体二氧化硅、交叉聚维酮、羟丙纤维素、乳糖、硬脂酸镁、聚乙二醇、聚山梨酯80、聚维酮、蔗糖和二氧化钛。

卡维地洛为白色至灰白色粉末，分子量为406.5，分子式为C₂₄HgydF4y2Ba₂₆N₂O₄．可溶于二甲基亚砜;可溶于二氯甲烷和甲醇;稀溶于95%乙醇和异丙醇;微溶于乙醚;几乎不溶于水、胃液(模拟，TS, pH 1.1)和肠液(模拟，TS不含胰酶，pH 7.5)。

迹象

心脏衰竭

COREG适用于治疗由缺血性或心肌病引起的轻至重度慢性心力衰竭，通常与利尿剂、ACE抑制剂和洋地黄一起使用，以提高生存率，并降低住院风险[见]药物的相互作用，临床研究］.

心肌梗死后左心室功能障碍

COREG可降低心肌梗死急性期存活且左心室射血分数小于或等于40%(伴有或不伴有症状性心力衰竭)的临床稳定患者的心血管死亡率[见]临床研究］.

高血压

COREG适用于原发性高血压的治疗[见]临床研究］.它可以单独使用或与其他抗高血压药物合用，特别是噻嗪类利尿剂[见]药物的相互作用］.

剂量和给药方法

COREG应与食物一起服用，以减缓吸收速度，减少直立效应的发生。

心脏衰竭

剂量必须个体化，并在滴定过程中由医生密切监测。在开始COREG之前，建议尽量减少液体潴留。COREG的推荐起始剂量为3.125 mg，每日2次，持续2周。如果耐受，患者可将剂量增加至6.25、12.5和25mg，每日两次，连续间隔至少2周。如果患者不能耐受较高剂量，则应维持较低剂量。对于体重超过85公斤(187磅)的轻至中度心力衰竭患者，最大剂量为50毫克，每日两次。

应告知患者，开始治疗和(在较小程度上)剂量增加可能与给药后第一个小时内出现短暂性头晕或头晕(很少有晕厥)症状有关。在此期间，患者应避免驾驶或危险任务等情况，这些症状可能导致受伤。血管舒张症状通常不需要治疗，但将COREG的给药时间与ACE抑制剂的给药时间分开或暂时减少ACE抑制剂的剂量可能是有用的。在心衰恶化或血管舒张症状稳定之前，不应增加COREG的剂量。

液体潴留(伴有或不伴有心力衰竭症状的短暂恶化)应通过增加利尿剂剂量来治疗。

如果患者出现心动过缓(心率低于每分钟55次)，应减少COREG的剂量。

COREG开始时的头晕或液体潴留发作通常可以在不停止治疗的情况下得到控制，并且不排除随后卡维地洛的成功滴定或对卡维地洛的良好反应。

心肌梗死后左心室功能障碍

剂量必须个体化，并在滴定过程中进行监测。COREG治疗可在住院或门诊患者开始，并应在患者血流动力学稳定且液体潴留最小化后开始。建议COREG起始剂量为6.25 mg，每日2次，3 - 10天后根据耐受性增加至12.5 mg，每日2次，然后再次增加至目标剂量25 mg，每日2次。可使用较低的起始剂量(3.125 mg，每日两次)和/或如果临床指征(例如，由于低血压或心率，或液体潴留)，可减慢上滴速率。如果患者不能耐受较高剂量，则应维持较低剂量。在心肌梗死急性期接受静脉或口服β受体阻滞剂治疗的患者，不需要改变推荐的给药方案。

高血压

剂量必须个体化。COREG的推荐起始剂量为6.25 mg，每日两次。如果该剂量耐受，以给药后约1小时测得的站立收缩压为指导，维持剂量7 ~ 14天，然后根据血压谷值，根据需要增加至12.5 mg，每日2次，再以给药后1小时站立收缩压为指导耐受。该剂量也应维持7至14天，然后如果耐受和需要，可向上调整至25毫克，每日两次。COREG的完全降压效果在7 ~ 14天内可见。每日总剂量不应超过50毫克。

与利尿剂同时服用可预期产生累加效应，并夸大卡维地洛作用的立位成分。

肝损伤

严重肝功能损害的患者不应服用COREG禁忌症］.

如何提供

剂量和强度

白色椭圆形薄膜包衣片剂有以下几种剂型:

• 3.125毫克-刻有“39”和“SB”
• 6.25毫克-刻有“4140”和“SB”
• 12.5毫克-刻有“4141”和“SB”
• 25毫克-刻有“4142”和“SB”

储存和处理

白色椭圆形薄膜包衣片剂有以下几种剂型:

• 3.125毫克-刻有“39”和“SB”
• 6.25毫克-刻有“4140”和“SB”
• 12.5毫克-刻有“4141”和“SB”
• 25毫克-刻有“4142”和“SB”

6.25毫克，12.5毫克和25毫克片剂是TILTAB片剂。

• 3.125毫克每瓶100支:国防委员会0007-4139-20
• 6.25毫克每瓶100支:国防委员会0007-4140-20
• 12.5毫克每瓶100支:国防委员会0007-4141-20
• 25毫克每瓶100支:国防委员会0007-4142-20

储存在30°C(86°F)以下。防止受潮。分配在一个紧密的，不透光的容器。

制造地点:GlaxoSmithKline Research Triangle Park, NC 27709修订日期:2017年9月。

副作用

临床研究经历

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

COREG在心衰患者(轻度、中度和重度)、心肌梗死后左心室功能障碍患者和高血压患者中的安全性进行了评估。观察到的不良事件与药物的药理学和临床试验中受试者的健康状况一致。这些患者群体报告的不良事件如下。排除的不良事件被认为过于普遍而不能提供信息，以及那些与药物使用没有合理关联的事件，因为它们与被治疗的疾病有关，或者在接受治疗的人群中非常常见。不良事件发生率在人口统计亚群(男性和女性，老年人和非老年人，黑人和非黑人)中大致相似。

心脏衰竭

COREG已在全球4500多名受试者中进行了心衰安全性评估，其中2100多名受试者参加了安慰剂对照临床试验。在安慰剂对照临床试验中，大约60%的总治疗人群接受COREG治疗至少6个月，30%接受COREG治疗至少12个月。在COMET试验中，1511名轻中度心力衰竭患者接受COREG治疗，治疗时间长达5.9年(平均4.8年)。在美国轻中度心力衰竭的临床试验中，将COREG每日剂量高达100 mg (n = 765)与安慰剂(n = 437)进行比较，在严重心力衰竭(COPERNICUS)的多国临床试验中，将COREG每日剂量高达50 mg (n = 1156)与安慰剂(n = 1133)进行比较，卡维地洛和安慰剂受试者的不良经历停药率相似。在安慰剂对照临床试验中，卡维地洛停药的唯一原因大于1%且更常发生在卡维地洛组中是头晕(在COPERNICUS试验中卡维地洛组为1.3%，安慰剂组为0.6%)。

表1显示了美国安慰剂对照临床试验中轻度至中度心力衰竭患者和COPERNICUS试验中重度心力衰竭患者报告的不良事件。药物治疗组的不良事件发生率高于安慰剂治疗组，无论因果关系如何，卡维地洛治疗组的不良事件发生率均大于3%。在轻度至中度心力衰竭试验中，卡维地洛和安慰剂受试者的中位用药暴露时间为6.3个月，在重度心力衰竭试验中为10.4个月。长期COMET试验中观察到的COREG不良事件概况与美国心力衰竭试验中观察到的大体相似。

表1。在参加美国心力衰竭试验的轻中度心力衰竭(HF)患者或哥白尼试验的重度心力衰竭患者中，COREG的不良事件发生率(%)高于安慰剂(无论因果关系如何，卡维地洛治疗的患者发生率>3%)。

身体系统/不良事件	轻度到中度心衰		严重心力衰竭
	COREG (n = 765)	安慰剂 (n = 437)	COREG (n = 1156)	安慰剂 (n = 1133)
整体身体
衰弱	7	7	11	9
乏力	24	22	-	-
地高辛水平升高	5	4	2	1
水肿广义	5	3.	6	5
水肿的依赖	4	2	-	-
心血管
心动过缓	9	1	10	3.
低血压	9	3.	14	8
晕厥	3.	3.	8	5
心绞痛	2	3.	6	4
中枢神经系统
头晕	32	19	24	17
头疼	8	7	5	3.
胃肠
腹泻	12	6	5	3.
恶心想吐	9	5	4	3.
呕吐	6	4	1	2
代谢
高血糖	12	8	5	3.
体重增加	10	7	12	11
包增加	6	5	-	-
NPN型增加	6	5	-	-
高胆固醇血症	4	3.	1	1
水肿外围	2	1	7	6
肌肉骨骼
关节痛	6	5	1	1
呼吸
咳嗽了	8	9	5	4
罗音	4	4	4	2
愿景
视觉异常	5	2	-	-

在这些试验中也报告了心力衰竭和呼吸困难，但在接受安慰剂的受试者中，这一比例相同或更高。

在美国安慰剂对照试验中，在轻度至中度心力衰竭受试者中，或在哥白尼试验中，在重度心力衰竭受试者中，COREG报告的以下不良事件的频率大于1%，但小于或等于3%，并且频率更高。

发生率大于1%至小于或等于3%

身体整体:过敏，不适，血容量不足，发烧，腿部水肿。

心血管疾病:体液超载，体位性低血压，心绞痛加重，房室传导阻滞，心悸，高血压。

中枢和周围神经系统:感觉不足，眩晕，感觉异常。

胃肠道:黑粪症,牙周炎。

肝脏及胆道系统:SGPT升高，SGOT升高。

代谢和营养:高尿酸血症、低血糖、低钠血症、碱性磷酸酶升高、糖尿、高血容量、糖尿病、GGT升高、体重减轻、高钾血症、肌酐升高。

肌肉骨骼:肌肉痉挛。

血小板、出血和凝血:凝血酶原降低，紫癜，血小板减少。

精神:嗜睡。

生殖、男:阳痿。

特殊的感觉:视力模糊。

泌尿系统:肾功能不全，蛋白尿，血尿。

心肌梗死后左心室功能障碍

在CAPRICORN试验中，COREG对急性心肌梗死左心室功能障碍幸存者的安全性进行了评估，该试验涉及969名接受COREG治疗的受试者和980名接受安慰剂治疗的受试者。大约75%的受试者接受COREG治疗至少6个月，53%接受COREG治疗至少12个月。受试者平均分别接受COREG和安慰剂治疗12.9个月和12.8个月。

在CAPRICORN试验中报告的COREG最常见的不良事件与该药物在美国心力衰竭试验和哥白尼试验中的情况一致。在摩羯座组中，仅有超过3%的受试者报告了其他不良事件，卡维地洛组中更常见的不良事件是呼吸困难、贫血和肺水肿。以下不良事件的发生率大于1%，但小于或等于3%，COREG的发生率更高:流感综合征、脑血管意外、外周血管紊乱、张力低下、抑郁、胃肠道疼痛、关节炎和痛风。由于不良事件而停药的总体比率在两组受试者中相似。在这个数据库中，卡维地洛停药的唯一原因是低血压(卡维地洛组为1.5%，安慰剂组为0.2%)，且停药率高于1%。

高血压

COREG已在超过2193例美国临床试验和2976例国际临床试验中对高血压的安全性进行了评估。大约36%的总治疗人群接受COREG治疗至少6个月。在COREG治疗期间报告的大多数不良事件的严重程度为轻至中度。在美国的对照临床试验中，直接比较COREG剂量高达50 mg (n = 1142)和安慰剂(n = 462)，接受COREG治疗的受试者中有4.9%因不良事件而停止治疗，而安慰剂受试者中有5.2%。虽然停药率没有总体差异，但卡维地洛组因体位性低血压而停药更为常见(1%对0%)。在美国安慰剂对照试验中，不良事件的总体发生率随着COREG剂量的增加而增加。对于个别不良事件，这只能区分为头晕，当总日剂量从6.25 mg增加到50 mg时，其频率从2%增加到5%。

表2显示了美国安慰剂对照高血压临床试验中的不良事件，无论因果关系如何，发生率大于或等于1%，并且药物治疗组的不良事件发生率高于安慰剂治疗组。

表2。美国安慰剂对照高血压试验中发生的不良事件(%)(发生率≥1%，不考虑因果关系)^一个

身体系统/不良事件	COREG (n = 1,142)	安慰剂 (n = 462)
心血管
心动过缓	2	-
体位性低血压	2	-
外周水肿	1	-
中枢神经系统
头晕	6	5
失眠	2	1
胃肠
腹泻	2	1
血液
血小板减少症	1	-
代谢
高甘油三酯血症	1	-
一个显示的是概率>1%的事件，四舍五入到最接近的整数。

呼吸困难在这些试验中也报告了疲劳，但接受安慰剂的受试者的疲劳率相同或更高。

以下未描述的不良事件在全球COREG公开或对照试验中被报道为可能或可能与COREG相关高血压或心脏衰竭．

发生率大于0.1%至小于或等于1%

心血管疾病:外围缺血，心动过速．

中枢和周围神经系统m:运动功能减退。

胃肠道:胆红素血症，肝酶升高(0.2%的高血压患者和0.4%的心力衰竭患者因肝酶升高而停止治疗)[见]上市后经验］.

精神:紧张，睡眠障碍，加重抑郁，注意力不集中，思维异常，神经质，情绪化不稳定性．

呼吸系统:哮喘(见禁忌症］.

生殖、男:减少性欲．

皮肤及附属物:瘙痒，皮疹红斑，斑疹丘疹，皮疹牛皮癣，光敏性的反应。

特殊的感觉:耳鸣．

泌尿系统:排尿频率增加。

自主神经系统:口干，出汗增多。

代谢和营养:低钾血高甘油三酯血症。

血液:贫血，白血球减少症．

以下事件在小于或等于0.1%的受试者中报告，并且具有潜在的重要性:完全性房室传导阻滞、束支传导阻滞、心肌缺血、脑血管障碍、抽搐、偏头痛，神经痛，麻痹性痴呆，类过敏反应;脱发,表皮剥脱的性皮炎，失忆，胃肠道出血支气管痉挛,肺水肿听力下降，呼吸困难碱中毒,增加包子,减少了高密度脂蛋白，全血细胞减少症,非典型的淋巴细胞。

实验室异常

在COREG治疗期间观察到血清转氨酶(ALT或AST)可逆性升高。在对照临床试验中观察到的转氨酶升高率(正常上限的2 - 3倍)在COREG治疗的受试者和安慰剂治疗的受试者之间通常是相似的。然而，在COREG中观察到转氨酶升高，经再挑战证实。在一项针对严重心力衰竭的长期安慰剂对照试验中，接受COREG治疗的受试者的肝转氨酶值低于接受安慰剂治疗的受试者，这可能是因为COREG诱导的心功能改善导致肝转氨酶减少交通拥堵和/或改善肝血流。

COREG与血清的临床显著变化无关钾,总甘油三酸酯,总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇，尿酸，血尿素氮或肌酐。对照组空腹血糖无临床相关变化高血压病人;在心力衰竭临床试验中没有评估空腹血糖。

上市后经验

在批准后使用COREG期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统紊乱

再生障碍性贫血．

免疫系统紊乱

超敏反应(如:过敏反应;血管性水肿，荨麻疹)。

肾脏和泌尿系统疾病

尿失禁．

呼吸，胸椎和纵隔疾病

间质肺炎。

皮肤和皮下组织疾病

史蒂文斯—约翰逊综合征，中毒性表皮坏死松解，多形性红斑．

药物的相互作用

CYP2D6抑制剂和不良代谢物

卡维地洛与有效的CYP2D6同位酶抑制剂(如奎尼丁、氟西汀、帕罗西汀和普罗帕酮)的相互作用尚未被研究，但这些药物预计会增加卡维地洛的R(+)对映体的血液水平[见]临床药理学］.回顾临床试验的副作用分析表明，2D6代谢不良者在上滴定过程中眩晕率较高，这可能是由于高浓度α-阻断R(+)对映体的血管扩张作用所致。

低血压的代理

服用β受体阻滞剂和可消耗儿茶酚胺的药物(如利血平和单胺氧化酶抑制剂)的患者应密切观察是否有以下症状低血压和/或严重心动过缓．

可乐定与β受体阻滞剂合用可引起低血压和心动过缓。当β受体阻滞剂和可乐定联合治疗终止时，β受体阻滞剂应首先停用。然后可以在几天后通过逐渐减少剂量停止可乐定治疗。

环孢霉素

在21年开始卡维地洛治疗后，观察到环孢素平均谷浓度适度增加肾移植患有慢性疾病的受试者血管被拒绝。在大约30%的受试者中，为了将环孢素浓度维持在治疗范围内，必须减少环孢素的剂量，而其余受试者无需调整剂量。平均而言，这些受试者的环孢素剂量减少了约20%。由于所需剂量调整的个体间差异很大，建议在卡维地洛治疗开始后密切监测环孢素浓度，并酌情调整环孢素剂量。

洋地黄苷

洋地黄苷和β受体阻滞剂均减缓房室传导和降低心率。同时使用可增加心动过缓的风险。地高辛与卡维地洛同时使用时，地高辛浓度增加约15%。因此，建议在开始、调整或停止COREG时增加地高辛的监测[见]临床药理学］.

肝脏代谢的诱导剂/抑制剂

利福平使卡维地洛的血浆浓度降低约70%[见]临床药理学］.西咪替丁增加了约30%的AUC，但没有引起Cmax变化[见]临床药理学］.

胺碘酮

胺碘酮及其代谢物去乙基胺碘酮，CYP2C9抑制剂，P-糖蛋白卡维地洛的S(-)-对映体浓度增加至少2倍[见临床药理学］.胺碘酮或其他CYP2C9抑制剂如氟康唑与COREG合用可增强β阻断活性，导致心率或心脏传导进一步减慢。应观察患者是否有心动过缓的迹象心传导阻滞特别是当一种药物与另一种药物一起加入已有治疗时。

钙通道阻滞剂

当COREG与地尔硫卓合用时，观察到传导障碍(很少伴有血流动力学损害)。与其他β受体阻滞剂一样，如果COREG与维拉帕米或地尔硫卓型钙通道阻滞剂一起使用，建议使用心电图还要监测血压。

胰岛素或口服降糖药

β受体阻滞剂可增强降糖作用胰岛素口服降糖药。因此，在服用胰岛素或口服降糖药的患者中，应定期监测血糖推荐使用[参见警告和预防措施］.

麻醉

如果在围手术期继续使用COREG治疗，应特别注意麻醉抑制心肌功能的药物，如乙醚、环丙烷和三氯乙烯，被使用[参见过量］.

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

停止治疗

患者冠状动脉疾病应建议正在接受COREG治疗的患者不要突然停止治疗。疾病的严重恶化心绞痛的出现心肌梗死和室性心律失常在突然停止β受体阻滞剂治疗后的心绞痛患者中有报道。后两种并发症可伴或不伴急性加重心绞痛．与其他β受体阻滞剂一样，当计划停用COREG时，应仔细观察患者，并建议将体力活动限制在最低限度。COREG应尽可能在1至2周内停用。如果心绞痛恶化或急性冠状动脉机能不全因此，建议立即重新制定COREG，至少是暂时的。由于冠状动脉疾病很常见且可能未被发现，因此即使是仅因高血压或心力衰竭而接受治疗的患者，也不要突然停止COREG治疗。

心动过缓

在临床试验中，COREG在约2%的高血压患者、9%的心力衰竭患者和6.5%的心肌患者中引起心动过缓梗死然后离开了心室功能障碍。如果脉冲心率低于每分钟55次，应减少剂量。

低血压

在临床试验中，主要是轻中度心力衰竭，低血压和体位性低血压发生在9.7%和晕厥在接受COREG治疗的受试者中，有3.4%的人出现这种情况，而安慰剂受试者的这一比例分别为3.6%和2.5%。这些事件的风险在给药的前30天最高，对应于滴定期，并且是0.7%接受COREG的受试者停止治疗的原因，而安慰剂受试者的这一比例为0.4%。在一项针对严重心力衰竭(COPERNICUS)的长期安慰剂对照试验中，接受COREG治疗的心力衰竭患者中，低血压和体位性低血压发生率为15.1%，晕厥发生率为2.9%，而安慰剂组分别为8.7%和2.3%。在接受COREG治疗的受试者中，这些事件导致1.1%的受试者停止治疗，而安慰剂受试者的这一比例为0.8%。

1.8%的高血压患者发生体位性低血压，0.1%的高血压患者发生晕厥，主要发生在初始剂量后或剂量增加时，并导致1%的高血压患者停止治疗。

在摩羯座对幸存者的审判中急性心肌梗死在COREG组中，20.2%的受试者出现低血压或体位性低血压，而安慰剂组的这一比例为12.6%。晕厥发生率分别为3.9%和1.9%。在接受COREG治疗的受试者中，这些事件导致2.5%的受试者停止治疗，而安慰剂受试者中这一比例为0.2%。

从低剂量开始，与食物一起给药，逐渐增加剂量，可以减少晕厥或过度低血压的可能性剂量和给药方法］.在治疗开始时，应提醒患者避免驾驶或危险任务等可能导致晕厥的情况。

心力衰竭/液体潴留

加重心力衰竭或液体潴留可能发生在卡维地洛滴定期间。如果出现这些症状，应增加利尿剂用量，卡维地洛剂量不应增加，直到临床稳定恢复[见]剂量和给药方法］.有时需要降低卡维地洛的剂量或暂时停药。此类事件不排除后续卡维地洛的成功滴定或对卡维地洛的良好反应。在一项对严重心力衰竭患者进行的安慰剂对照试验中，卡维地洛组和安慰剂组在前3个月心力衰竭恶化的程度相似。当治疗持续超过3个月时，卡维地洛治疗的心衰恶化发生率低于安慰剂治疗。在长期治疗期间观察到的心衰恶化更可能与患者的潜在疾病有关，而不是卡维地洛治疗。

非过敏性支气管痉挛

支气管痉挛患者(如:慢性支气管炎，肺气肿)一般不应接受β受体阻滞剂。然而，对于对其他药物无反应或不能耐受的患者，应谨慎使用COREG抗高血压代理。如果使用COREG，使用最小的是谨慎的有效剂量，使之抑制内生或外生β激动剂是最小的。

在心力衰竭患者的临床试验中，如果患有支气管痉挛性疾病的患者不需要口服或吸入药物治疗其支气管痉挛性疾病，则纳入受试者。对于此类患者，建议谨慎使用卡维地洛。剂量建议应密切遵循，如果在滴定期间观察到支气管痉挛的证据，则应降低剂量。

2型糖尿病的血糖控制

一般来说，β受体阻滞剂可以掩盖某些症状低血糖症特别是心动过速。非选择性β受体阻滞剂可能增强胰岛素诱导的低血糖和延迟血清葡萄糖水平的恢复。自发性低血糖患者或接受胰岛素或口服的糖尿病患者血糖过低的代理商应该警惕这些可能性。

对于心力衰竭和糖尿病卡维地洛治疗可能导致病情恶化高血糖，对强化降糖治疗有反应。建议在卡维地洛剂量开始、调整或停用时监测血糖。旨在检查卡维地洛对糖尿病和心力衰竭患者血糖控制效果的试验尚未进行。

在一项旨在检查卡维地洛对轻度至中度高血压和控制良好的2型高血压患者血糖控制效果的试验中糖尿病卡维地洛则没有不利影响血糖控制，基于HbA1c测量[见]临床研究］.

外周血管疾病

β受体阻滞剂可加速或加重动脉功能不全患者的症状周围血管疾病．对这类人应谨慎对待。

肾功能恶化

很少有心力衰竭患者使用卡维地洛导致肾功能恶化的情况。有风险的患者似乎是那些低血压（收缩压血压低于100mmHg)、缺血性心脏病弥漫性血管疾病和/或潜在的肾功能不全。停用卡维地洛时，肾功能已恢复到基线水平。对于有这些危险因素的患者，建议在卡维地洛增加剂量期间监测肾功能，如果肾功能恶化，应停药或减少剂量。

大手术

长期给予β阻断治疗不应在大手术前常规停止;然而，心脏对反射性肾上腺素能刺激的反应能力受损可能会增加全身麻醉还有外科手术。

甲状腺毒症

β-肾上腺素能阻断可能掩盖甲状腺机能亢进的临床症状，如心动过速。β-阻滞剂突然停用后，甲状腺功能亢进症状可能加重，也可能发生沉淀甲状腺风暴．

嗜铬细胞瘤

在患有嗜铬细胞瘤， α-阻断剂应在使用任何β-阻断剂之前启动。虽然卡维地洛具有α和β阻断的药理活性，但在这种情况下尚无使用经验。因此，对于怀疑患有嗜铬细胞瘤的患者，应谨慎使用卡维地洛。

普林斯金的变型心绞痛

具有非选择性β阻断活性的药物可能引起Prinzmetal患者的胸痛变体心绞痛．虽然卡维地洛的α-阻断活性可以预防这些症状，但在这些患者中尚无临床经验。然而，对于怀疑患有Prinzmetal变异性心绞痛的患者，应谨慎使用卡维地洛。

过敏反应的风险

在服用β受体阻滞剂时，对多种过敏原有严重过敏反应史的患者可能对反复的刺激反应更强，无论是偶然的、诊断性的还是治疗性的。这样的病人可能对常规剂量的药物没有反应肾上腺素用于治疗过敏反应。

术中虹膜松弛综合征

术中软盘虹膜综合征(IFIS)在白内障手术在一些患者中alpha -受体阻滞剂(COREG)是一种α /β-受体阻滞药)。small的变体学生该综合征的特点是术中冲洗流导致虹膜松弛起伏，术中进展减数分裂尽管术前扩张用标准的止血药，还有虹膜向超声乳化吸出术切口。病人的眼科医生是否应该为手术技术的可能改变做好准备，例如使用虹膜钩、虹膜扩张器环，或粘弹性物质。在此之前停止α -1受体阻滞剂治疗似乎没有益处白内障手术。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息)。

服用COREG的患者应注意以下事项:

• 患者应随餐服用COREG。
• 在没有医生建议的情况下，患者不应中断或停止使用COREG。
• 心衰患者如果出现心衰恶化的迹象或症状，如体重增加或呼吸急促，应咨询医生。
• 患者站立时可能会出现血压下降，导致头晕，而且很少，晕倒．当出现这些低血压症状时，患者应坐下或躺下。
• 如果感到头晕或疲劳，患者应避免驾驶或危险任务。
• 如果患者感到头晕或晕眩，应咨询医生，以便调整剂量。
• 糖尿病患者应向医生报告血糖水平的任何变化。
• 联系镜头佩戴者可能会感到减少流泪．

COREG, COREG CR和TILTAB是GSK集团公司拥有或许可的商标。

列出的另一个品牌是由其所有者拥有或授权给其所有者的商标，而不是由GSK集团公司拥有或授权给GSK集团公司。该品牌的制造商不隶属于GSK集团公司或其产品，也不为其背书。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

在对大鼠进行的为期两年的研究中，卡维地洛的剂量高达每公斤每天75毫克(MRHD的12倍)²或每天每公斤200毫克(16倍于MRHD)的小鼠²)，卡维地洛则没有致癌的效果。

卡维地洛在一系列遗传毒性试验中呈阴性，包括Ames和CHO/HGPRT诱变性试验在体外仓鼠微核和在活的有机体内人类淋巴细胞细胞致裂性试验

在一项综合生育/发育/产后毒性研究中，雌性大鼠在交配前2周、交配、妊娠和断奶期间口服卡维地洛(12、60、300 mg / kg /天)，雄性大鼠在交配前和交配后62天口服卡维地洛。剂量为每天每公斤300毫克(大于或等于MRHD的50倍，单位为毫克/米)²)卡维地洛对成年大鼠有毒性(镇静作用，减轻体重增加)，并且与成功交配次数减少，交配时间延长，每胎黄体和植入物减少，每窝幼崽活仔减少以及延迟交配有关身体发育/发展。明显毒性和生育力损害的无效应水平为60毫克/公斤/天(MRHD为毫克/米的10倍)²)。

特定人群使用

怀孕

风险概述

关于孕妇使用COREG的现有数据不足以确定是否存在与药物相关的不良发育结局风险。妊娠期高血压控制不良对母亲和胎儿都有危险。在妊娠晚期使用-受体阻滞剂可能会增加低血压、心动过缓、低血糖和高血压的风险呼吸抑郁在新生儿［参见临床考虑］.在动物生殖研究中，没有证据表明临床相关剂量会产生不良的发育结果[看到数据］.妊娠大鼠在器官发生期间口服卡维地洛可导致后植入在母体中毒剂量为最大推荐人剂量(MRHD)的50倍时，胎儿体重下降，胎儿骨骼发育延迟的频率增加。此外，器官发生期间妊娠兔口服卡维地洛导致植入后损失增加，剂量为MRHD的25倍[看到数据］.

主要出生缺陷的估计背景风险和流产对于指示的人群是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

妊娠期高血压会增加孕妇患子痫前症，妊娠期糖尿病、早产和分娩并发症(如需要剖腹产以及产后出血)。高血压会增加胎儿患宫内生长受限和子宫内的死亡。孕妇高血压应仔细监测和相应的管理。

胎儿/新生儿不良反应

高血压妇女的新生儿在妊娠晚期接受β受体阻滞剂治疗，可能会增加低血压、心动过缓、低血糖和呼吸抑制的风险。观察新生儿是否有低血压、心动过缓、低血糖和呼吸抑制的症状，并进行相应的处理。

数据

动物的数据

对胚胎器官发生期间给予卡维地洛的大鼠和家兔进行的研究显示，每天每公斤300毫克的母体毒性剂量(MRHD的50倍)会增加大鼠的着床后损失²)和家兔(在没有母体毒性的情况下)，剂量为每天每公斤75毫克(MRHD为每毫克25倍)²)。在大鼠中，每天300毫克每公斤(MRHD为毫克每米的50倍)也有胎儿体重下降²)，并伴有骨骼发育迟缓的胎儿发生率增加。在大鼠中，无影响的胚胎-胎儿毒性水平为每天每公斤60毫克(MRHD为每毫克的10倍)²）;在家兔中，它是每天每公斤15毫克(MRHD为每毫克的5倍)²)。在一项对从妊娠晚期到哺乳期服用卡维地洛的大鼠进行的产前和产后发育研究中，观察到每天每公斤200毫克的母体毒性剂量(约为MRHD的32倍)会增加胚胎死亡率²)，幼犬死亡率和身体生长发育延迟观察到60毫克每公斤/天(10倍的MRHD为毫克每米²)在没有母体毒性的情况下。无效应水平为12毫克/公斤/天(MRHD为毫克/米的2倍)²)。卡维地洛存在于胎鼠组织中。

泌乳

风险概述

目前还没有关于母乳中卡维地洛的存在、对母乳喂养的婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。卡维地洛存在于哺乳期大鼠的乳汁中。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对COREG的临床需要以及COREG或潜在母亲状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响一并考虑。

儿童使用

COREG在18岁以下患者中的有效性尚未确定。

在一项双盲试验中，161名儿童(平均年龄:6岁;范围:2个月至17年;45%小于2岁)慢性心力衰竭[NYHA II-IV级，左心室射血分数只有不到40%的儿童有系统性左心室(LV)和中度-重度心室功能障碍的超声定性心室接受标准背景治疗的患者被随机分为安慰剂组和卡维地洛两组。这些剂量水平使安慰剂校正后的心率每分钟降低4至6次，表明β阻断活性。儿童受试者的暴露量似乎低于成人。随访8个月后，治疗对临床结局无明显影响。在本试验中，COREG治疗的不良反应发生率超过10%，是安慰剂治疗的两倍，包括胸痛(17%对6%)、头晕(13%对2%)和呼吸困难(11%对0%)。

老年使用

在美国临床试验中随机分配到COREG的765名心力衰竭患者中，31%(235)的年龄在65岁及以上，7.3%(56)的年龄在75岁及以上。在一项针对严重心力衰竭的长期安慰剂对照试验中，1156名受试者随机接受COREG治疗，其中47%(547人)年龄在65岁及以上，15%(174人)年龄在75岁及以上。在全球心力衰竭试验中接受COREG治疗的3025名受试者中，42%的受试者年龄在65岁或以上。

在CAPRICORN试验中，975名心肌梗死患者随机分配到COREG组，其中48%(468)的年龄在65岁及以上，11%(111)的年龄在75岁及以上。

在美国临床试验中，接受COREG治疗的2065名高血压患者中，有21%(436人)年龄在65岁或以上。在全球范围内进行的高血压临床试验中，接受COREG治疗的3722名受试者中，24%年龄在65岁或以上。

除了高血压患者的头晕(老年人8.8%，年轻人6%)，在这些人群中，老年人和年轻人之间没有观察到安全性或有效性的总体差异(见图2和图4)。类似地，其他的临床经验也没有发现老年人和年轻人在反应上的差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。

过量

过量可能会导致严重的低血压，心动过缓，心功能不全、心原性的冲击心脏骤停。呼吸问题、支气管痉挛、呕吐、意识丧失和全身癫痫也可能发生。

病人应该被放置在仰卧的安置，必要时在重症监护条件下进行观察和治疗。可使用下列药剂:

过度的心动过缓：阿托品， 2 mg IV。

支持心血管功能：胰高血糖素，5 ~ 10mg静脉快速注射超过30秒，随后每小时连续输注5mg;拟交感神经(多巴酚丁胺，异丙肾上腺素，肾上腺素)，剂量根据体重和效果而定。

如果外围血管舒张主导，可能需要管理肾上腺素或去甲肾上腺素与持续监测循环条件。对于治疗抵抗性心动过缓，起搏器应该进行治疗。对于支气管痉挛，应给予β-拟交感神经药物(如气雾剂或IV)或氨茶碱IV。如果癫痫发作，建议缓慢静脉注射安定或氯硝西泮。

注意:在出现休克症状的严重中毒情况下，解毒剂治疗必须持续足够长的时间，与卡维地洛的7至10小时半衰期相一致。

COREG单独或与其他药物合用过量的病例已有报道。在某些情况下，摄取量超过1000毫克。所经历的症状包括低血压和心率。提供了标准的支持性治疗，患者得以康复。

禁忌症

COREG在以下情况下禁用:

• 支气管哮喘或相关的支气管痉挛。单次服用COREG后，有因哮喘状态死亡的报告。
• 二度或三度房室阻塞。
• 病窦综合征．
• 严重的心动过缓(除非安装了永久性起搏器)。
• 心源性休克或失代偿性心力衰竭需要静脉注射的患者变力治疗。此类患者在开始COREG治疗前应首先停止静脉注射治疗。
• 严重肝功能损害患者。
• 对本品或其他含卡维地洛的药物有严重超敏反应(如史蒂文斯-约翰逊综合征、过敏反应、血管性水肿)史的患者。

临床药理学

作用机制

COREG是一种外消旋混合物，其中非选择性β-肾上腺素受体阻断活性存在于S(-)对映体和α中₁-肾上腺素能阻断活性存在于R(+)和S(-)对映体中，其效力相同。COREG没有内在拟交感神经活动。

药效学

心脏衰竭

COREG对心力衰竭有益作用的基础尚未确定。

两项安慰剂对照试验比较了59名和49名接受利尿剂治疗的NYHA II-IV级心力衰竭患者COREG与基线测量的急性血流动力学影响。血管紧张素转换酶抑制剂洋地黄。全身血压显著降低，肺动脉压力,肺毛细楔压和心率。对…的初步影响心输出量，中风的体积指数和全身血管阻力小且可变。

这些试验在12至14周时再次测量了血流动力学的影响。COREG显著降低了全身血压，肺动脉压心房血压，全身血管阻力，心率，而中风体积指数增加。

在4项美国安慰剂对照试验中，839名NYHA II-III级心力衰竭患者治疗26至52周，平均左室射血分数(EF)由放射性核素接受COREG治疗的受试者心室造影增加了9个EF单位(%)，安慰剂受试者在25 - 50mg的目标剂量下增加了2个EF单位，每日两次。卡维地洛对射血分数的影响与剂量有关。6.25 mg每日两次、12.5 mg每日两次和25 mg每日两次的剂量分别与5 EF单位、6 EF单位和8 EF单位的安慰剂校正EF增加相关;这些影响在名义上都是显著的。

心肌梗死后左心室功能障碍

COREG对急性心肌梗死后左心室功能障碍患者有益作用的基础尚未确定。

高血压

β-阻滞剂产生抗高血压作用的机制尚未确定。

β-肾上腺素受体阻断活性已在动物和人类研究中得到证实，表明卡维地洛(1)减少正常受试者的心输出量，(2)减少运动和/或异丙肾上腺素引起的心动过速，(3)减少反射性直立性心动过速。通常在给药1小时内出现明显的β-肾上腺素受体阻断作用。

α₁-肾上腺素受体阻断活性已在人类和动物研究中得到证实，表明卡维地洛(1)减弱了加压的苯肾上腺素的作用，(2)引起血管舒张，(3)降低周围血管阻力。这些作用有助于降低血压，通常在给药后30分钟内出现。

由于α₁-卡维地洛受体阻断活性，站立时血压比仰卧位降低更多，体位性低血压症状(1.8%)，包括罕见的晕厥。口服给药后，当体位性低血压发生时，它是短暂的，当COREG以推荐的起始剂量与食物一起给药并严格遵循滴定量增加时，它是不常见的[见]剂量和给药方法］.

在肾功能正常的高血压患者中，COREG治疗剂量降低了肾血管阻力，但没有改变肾小球滤过率或肾血浆流量。钠，钾，尿酸，和磷在肾功能正常的高血压患者中，COREG治疗与安慰剂治疗效果相似。

COREG对血浆儿茶酚胺、血浆无明显影响醛固酮,或电解液水平，但它确实显著降低血浆肾素活性，当给予至少4周。它也会增加心房利钠肽．

药物动力学

COREG在口服后被迅速和广泛吸收，由于相当程度的首次通过，绝对生物利用度约为25%至35%新陈代谢．口服给药后，卡维地洛的表观平均终末消除半衰期通常为7至10小时。达到的血浆浓度与口服剂量成正比。当与食物一起服用时，吸收速度减慢，达到血浆峰值水平的时间延迟，生物利用度的程度没有显着差异。与食物一起服用COREG可以将风险降到最低直立性低血压．

卡维地洛被广泛代谢。健康志愿者口服放射性标记卡维地洛后，通过曲线下面积(AUC)测量，卡维地洛仅占血浆中总放射性的7%左右。不到2%的剂量随尿液排出。卡维地洛主要通过芳香环氧化和葡萄糖醛酸化代谢。

氧化代谢物通过葡萄糖醛酸化和硫酸化进一步代谢。卡维地洛的代谢物主要通过血管排出胆汁变成了粪便。去甲基化和羟基化苯酚环产生3种具有β受体阻断活性的活性代谢物。根据临床前研究，4 ' -羟基苯基代谢物对β阻断的效力大约是卡维地洛的13倍。

与卡维地洛相比，这3种活性代谢物的血管扩张活性较弱。活性代谢物的血浆浓度约为卡维地洛的十分之一，其药代动力学与母体相似。

卡维地洛经历立体选择性第一次代谢，健康受试者口服后血浆R(+)-卡维地洛水平约为S(-)-卡维地洛的2至3倍。R(+)-卡维地洛的平均表观末端消除半衰期为5 ~ 9小时，而S(-)-对映体的平均表观末端消除半衰期为7 ~ 11小时。

在人肝微粒体中，主要负责R(+)和S(-)-卡维地洛代谢的P450酶是CYP2D6和CYP2C9，其次是CYP3A4、2C19、1A2和2E1。CYP2D6被认为是卡维地洛4'和5'-羟基化的主要酶，3A4可能也有贡献。CYP2C9被认为在O-中起主要作用甲基化S(-)-卡维地洛的途径。

卡维地洛受基因影响多态性代谢不良的碎片醌(细胞色素P450 2D6的标记物)的血浆R(+)-卡维地洛浓度比代谢丰富的高2- 3倍。相比之下，代谢不良者的血浆S(-)-卡维地洛水平仅升高约20%至25%，表明该对映体被细胞色素P450 2D6代谢的程度低于R(+)-卡维地洛。卡维地洛的药代动力学在s -甲苯妥英代谢不良者(细胞色素P450 2C19缺乏的患者)中似乎没有不同。

卡维地洛98%以上与血浆蛋白结合，主要与白蛋白．血浆蛋白结合与治疗范围内的浓度无关。卡维地洛是一种碱性亲脂化合物，其稳态分布体积约为115 L，表明卡维地洛在血管外组织中有大量分布。血浆清除率范围为500 ~ 700 mL/min。

特定的人群

心脏衰竭

在心力衰竭患者中，卡维地洛及其对映异构体的稳态血浆浓度在6.25- 50mg剂量范围内呈比例增加。与健康受试者相比，心力衰竭受试者卡维地洛及其对映异构体的平均AUC和Cmax值增加，NYHA IV级心力衰竭的6例受试者的AUC和Cmax值高达50%至100%。卡维地洛的平均表观终末消除半衰期与在健康受试者中观察到的相似。

老年

老年人的卡维地洛的血浆水平平均比年轻人高50%左右。与健康受试者相比，重度肝损害患者(肝硬化)显示卡维地洛水平增加4至7倍。卡维地洛是严重肝损害患者的禁忌症。

肾功能损害

虽然卡维地洛主要通过肝脏代谢，但据报道，在肾功能损害患者中，卡维地洛的血浆浓度会升高。根据平均AUC数据，与高血压和肾功能正常的对照组相比，高血压和中度至重度肾功能损害患者的卡维地洛血药浓度约高40%至50%。然而，两组的AUC值范围相似。平均峰值血浆水平的变化不太明显，肾功能受损的受试者约高出12%至26%。

与卡维地洛与血浆蛋白的高度结合相一致，卡维地洛似乎不会被血浆蛋白清除血液透析．

药物之间相互作用

由于卡维地洛经历了大量的氧化代谢，卡维地洛的代谢和药代动力学可能受到细胞色素P450酶的诱导或抑制的影响。

胺碘酮

在一项对106名日本心力衰竭患者进行的药代动力学试验中，小负荷和维持剂量胺碘酮与卡维地洛联合使用导致S(-)-卡维地洛稳态谷底浓度至少增加2倍[见]药物的相互作用］.

西咪替丁

在10名健康男性受试者中进行的药代动力学试验中，西咪替丁(每天1000毫克)使卡维地洛的稳态AUC增加30%，而Cmax没有变化[见]药物的相互作用］.

地高辛

在同时给予卡维地洛尔(25mg每日一次)和地高辛(0.25 mg每日一次)14天后，12名高血压患者地高辛的稳态AUC和谷浓度分别增加了14%和16%[见]药物的相互作用］.

格列本脲

在12名健康受试者中，卡维地洛(25mg，每日一次)和单剂量格列本脲的联合用药没有导致任何一种化合物的临床相关药代动力学相互作用。

氢氯噻嗪

在12例高血压患者中，单次口服卡维地洛25mg没有改变单次口服氢氯噻嗪25mg的药代动力学。同样，氢氯噻嗪对卡维地洛的药代动力学没有影响。

利福平

在对8名健康男性受试者进行的药代动力学试验中，利福平(每天600毫克，持续12天)使卡维地洛的AUC和Cmax降低了约70%[见]药物的相互作用］.

Torsemide

在一项12名健康受试者的试验中，卡维地洛25毫克，每日一次，托尔塞米5毫克，每日一次，连续5天，与单独给药相比，它们的药代动力学没有任何显著差异。

华法令阻凝剂

卡维地洛(12.5毫克，每日两次)对稳定状态没有影响凝血酶原时间在9名健康志愿者中，与华法林同时服用R(+)和S(-)-华法林的药代动力学没有改变。

临床研究

心脏衰竭

在卡维地洛的安慰剂对照试验中，共有6975名患有轻度至重度心力衰竭的受试者进行了评估。

轻度至中度心力衰竭

卡维地洛在5项多中心安慰剂对照试验和1项主动对照试验(COMET试验)中进行了研究，这些试验涉及轻度至中度心力衰竭患者。

四项美国多中心、双盲、安慰剂对照试验纳入了1094名受试者(696名随机分到卡维地洛组)，患者均为NYHA II-III级心力衰竭，射血分数小于或等于0.35。在试验开始时，绝大多数患者服用洋地黄、利尿剂和ACE抑制剂。患者根据运动能力被分配到试验中。一项澳大利亚-新西兰双盲、安慰剂对照试验招募了415名心衰较轻的受试者(一半随机分到卡维地洛组)。所有方案都排除了在7.5至15个月的双盲随访期间预计接受心脏移植的受试者。所有随机受试者均耐受6.25 mg卡维地洛2周疗程，每日2次。

在每项试验中，都有一个主要终点，要么是心力衰竭的进展(1项美国试验)，要么是运动耐量(2项美国试验符合入组目标，另一项是澳大利亚-新西兰试验)。在这些试验中指定了许多次要终点，包括NYHA分类、患者和医生的总体评估以及心血管住院治疗。其他没有前瞻性计划的分析包括死亡总数和心血管住院总人数。在试验的主要终点没有显示出显著的治疗益处的情况下，对其他结果的显著性值的分配是复杂的，并且需要谨慎解释这些值。

美国和澳大利亚-新西兰的试验结果如下:

减缓心力衰竭的进展

一项美国多中心试验(366名受试者)以心血管死亡率、心血管住院和心力衰竭药物持续增加的总和为主要终点。在平均随访7个月期间，心力衰竭进展减少了48% (P= 0.008)。

在澳大利亚和新西兰的试验中，在18至24个月的时间里，死亡和住院总人数减少了约25%。在美国最大的3项试验中，死亡率和总住院率分别降低了19%、39%和49%，在最后2项试验中具有统计学意义。澳大利亚和新西兰的结果在统计上处于边缘。

功能的措施

没有多中心试验将NYHA分类作为主要终点，但所有这些试验都将其作为次要终点。在所有的试验中，NYHA类至少有改善的趋势。运动耐量是3项试验的主要终点;没有发现统计学上显著的影响。

主观的措施

与健康有关生活质量，通过标准问卷(1项试验的主要终点)测量，卡维地洛不受影响。然而，在大多数试验中，患者和研究者的总体评估显示出显著的改善。

死亡率

在任何试验中，死亡都不是预先指定的终点，但在所有试验中都进行了分析。总的来说，在这4个美国试验中，死亡率降低了，名义上是显著的，在2个试验中也是如此。

COMET试验

在这项双盲试验中，3029名NYHA II-IV级心力衰竭患者(左心室射血分数小于或等于35%)被随机分配接受卡维地洛(目标剂量:25mg，每日两次)或酒石酸美托洛尔(目标剂量:50mg，每日两次)。受试者的平均年龄约为62岁，80%为男性，基线时平均左室射血分数为26%。大约96%的受试者为NYHA II级或III级心力衰竭。同时治疗包括利尿剂(99%)、ACE抑制剂(91%)、洋地黄(59%)、醛固酮拮抗剂(11%)和他汀类药物。脂质-降压剂(21%)。平均随访时间为4.8年。卡维地洛的平均剂量为每天42毫克。

该试验有2个主要终点:全因死亡率和因任何原因死亡加住院的综合死亡率。COMET的结果如下表3所示。全因死亡率占统计权重的大部分，是试验规模的主要决定因素。卡维地洛治疗组全因死亡率为34%，美托洛尔即刻释放组为40%。P= 0.0017;风险比= 0.83,95% CI: 0.74 ~ 0.93)。对死亡率的影响主要是由于心血管死亡的减少。两组在综合终点方面差异无统计学意义(P= 0.122)。卡维地洛组的估计平均生存期为8.0年，美托洛尔组的估计平均生存期为6.6年。

表3。彗星的结果

终点	卡维地洛 N = 1511	美托洛尔 N = 1518	风险比	(95%置信区间)
全因死亡率	34%	40%	0.83	0.74 - 0.93
死亡率+全部住院	74%	76%	0.94	0.86 - 1.02
心血管死亡	30%	35%	0.80	0.70 - 0.90
突然死亡	14%	17%	0.81	0.68 - 0.97
死于循环衰竭	11%	13%	0.83	0.67 - 1.02
中风死亡	0.9%	2.5%	0.33	0.18 - 0.62

目前尚不清楚美托洛尔的任何剂量或任何配方的低剂量美托洛尔是否对心力衰竭患者的生存或住院有任何影响。因此，该试验延长了卡维地洛在心力衰竭患者中表现出的生存益处的时间，但没有证据表明卡维地洛比美托洛尔(TOPROL-XL)的处方更能改善心力衰竭患者的预后。

严重心力衰竭(哥白尼)

在一项双盲试验(COPERNICUS)中，2289名静息或最小运动心力衰竭且左心室射血分数小于25%(平均20%)的受试者，尽管洋地黄(66%)，利尿剂(99%)和ACE抑制剂(89%)，随机分配到安慰剂或卡维地洛组。卡维地洛从起始剂量3.125 mg每日两次滴定到最大耐受剂量或高达25 mg每日两次，持续至少6周。大多数受试者达到了25毫克的目标剂量。该试验在东欧和西欧、美国、以色列和加拿大进行。在滴定期间，每组受试者退出人数相近(约100人)。

试验的主要终点是全因死亡率，但也检查了死因特异性死亡率和死亡或住院风险(总、心血管[CV]或心力衰竭[HF])。发展中的试验数据由数据监测委员会跟踪，死亡率分析根据这些多重因素进行调整。该试验在中位随访10个月后停止，因为观察到死亡率降低35%(从安慰剂组19.7% /患者年降至卡维地洛组12.8% /患者年;风险比0.65,95% CI: 0.52 ~ 0.81;P= 0.0014，调整后)(见图1)。COPERNICUS实验结果见表4。

表4。哥白尼试验在严重心力衰竭患者中的结果

终点	安慰剂 (n = 1133)	卡维地洛 (n = 1156)	风险比 (95%置信区间)	％ 减少	名义上的 P价值
死亡率	190	130	0.65 (0.52 - 0.81)	35	0.00013
死亡率+全部住院	507	425	0.76 (0.67 - 0.87)	24	0.00004
死亡率+ CV住院率	395	314	0.73 (0.63 - 0.84)	27	0.00002
死亡率+心衰住院率	357	271	0.69 (0.59 - 0.81)	31	0.000004
心血管= CV;心力衰竭= HF。

图1所示。哥白尼的生存分析(意向治疗)

对死亡率的影响主要是由于在没有恶化心力衰竭的受试者中猝死率的降低。

将卡维地洛治疗的受试者与安慰剂进行比较，患者的整体评估是基于预先指定的、定期的患者自我评估，即治疗后的临床状态与基线相比是否有改善、恶化或无变化。在哥白尼研究中，卡维地洛治疗的受试者与安慰剂治疗的受试者相比，总体评估有显著改善。

该议定书还规定将对住院情况进行评估。COREG组的受试者因任何原因住院的人数少于安慰剂组(372人对432人);P= 0.0029)，心血管原因(246比314);P= 0.0003)，或加重心力衰竭(198对268;P= 0.0001)。

COREG对全因死亡率以及全因死亡率加住院(总、CV或心力衰竭)的联合终点在整个试验人群和所有检查的亚组中都有一致和有益的影响，包括男性和女性、老年人和非老年人、黑人和非黑人、糖尿病患者和非糖尿病患者(见图2)。

图2。哥白尼组亚组死亡率的影响

心肌梗死后左心室功能障碍

CAPRICORN是一项比较卡维地洛和安慰剂的双盲试验，在1959名最近发生心肌梗死(21天内)、左心室射血分数小于或等于40%、有(47%)或无心力衰竭症状的受试者中进行。给予卡维地洛的受试者每日服用6.25 mg，每日两次，根据耐受性滴定至25 mg，每日两次。受试者的收缩压必须大于90毫米汞柱，静坐心率大于每分钟60次，并且无β受体阻滞剂使用禁忌。指数梗死的治疗包括阿司匹林(85%)、静脉或口服β受体阻滞剂(37%)、硝酸盐(73%)、肝素(64%)、溶栓剂(40%)和急性血管成形术(12%)。背景治疗包括ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(97%)、抗凝剂(20%)、降脂剂(23%)和利尿剂(34%)。基线人群特征包括平均年龄63岁，男性占74%，白种人占95%，平均血压为121/74 mm Hg, 22%患有糖尿病，54%有高血压病史。卡维地洛的平均剂量为20 mg，每日2次;平均随访时间为15个月。

安慰剂组的全因死亡率为15%，卡维地洛组的全因死亡率为12%，表明卡维地洛治疗的受试者风险降低了23% (95% CI: 2%至40%;P= 0.03)，如图3所示。对不同亚组死亡率的影响如图4所示。几乎所有的死亡都是心血管疾病(卡维地洛减少了25%)，其中大多数死亡是突然的或与泵衰竭有关(卡维地洛减少了这两种类型的死亡)。另一个试验终点，总死亡率和全因住院率，没有显示出显著的改善。

卡维地洛治疗组的致死性或非致死性心肌梗死发生率也显著降低了40% (95% CI: 11%至60%;P= 0.01)。在卡维地洛治疗心力衰竭的安慰剂对照试验的荟萃分析中也观察到类似的心肌梗死风险降低。

图3。摩羯座的生存分析(意图治疗)

图4。摩羯座亚组死亡率的影响

高血压

COREG在两项安慰剂对照试验中进行了研究，每日两次，每日总剂量为12.5至50毫克。在这些和其他试验中，起始剂量不超过12.5毫克。每天50mg COREG可使坐时谷(12小时)血压降低约9/5.5 mm Hg;每天25毫克的效果约为7.5/3.5毫米汞柱。血压波谷与峰值的比较显示，血压反应的波谷与峰值之比约为65%。每天服用50毫克，心率每分钟下降约7.5次。一般来说，与其他β受体阻滞剂一样，黑人受试者的反应比非黑人受试者小。在反应上没有年龄或性别差异。

降压效果在给药后1 ~ 2小时达到峰值。与剂量相关的血压反应伴随着与剂量相关的副作用增加[见]不良反应］.

高血压伴2型糖尿病

在双盲试验(GEMINI)中，COREG加入ACE抑制剂或血管紧张素-受体阻滞剂，在轻度至中度高血压且控制良好的人群中进行评估2型糖尿病糖尿病。基线时平均HbA1c为7.2%。COREG滴定至平均剂量17.5 mg，每日两次，并维持5个月。根据HbA1c测量，COREG对血糖控制没有不良影响(基线平均变化0.02%，95% CI: -0.06至0.10)。P=NS)(见警告和预防措施］.

患者信息

COREG
(Co-REG)
(卡维地洛)平板电脑

在你开始服用COREG之前，以及每次你重新服用COREG时，都要阅读COREG附带的患者信息。可能会有新的消息。这些信息不能代替你和你的医生谈论你的医疗状况或治疗。如果您对COREG有任何疑问，请咨询您的医生或药剂师。

什么是COREG?

COREG是一种处方药，属于“受体阻滞剂”一类药物。COREG通常与其他药物一起用于以下情况:

• 用来治疗某些类型的心力衰竭
• 来治疗患有心脏病这使心脏泵血功能恶化
• 来治疗病人高血压(高血压)

COREG不被批准用于18岁以下的儿童。

哪些人不应该参加COREG考试?

如果你有以下情况，不要参加COREG考试:

• 有严重的心力衰竭，在重症监护单位或需要某些静脉注射药物帮助支持循环(影响肌肉收缩的药物)。
• 是倾向哮喘或其他呼吸问题。
• 心跳缓慢或心跳不规律。
• 肝脏有问题。
• 对COREG中的任何成分过敏。有效成分是卡维地洛。有关COREG中所有成分的列表，请参阅本小册子的末尾。

在服用COREG之前我应该告诉我的医生什么?

告诉你的医生你所有的身体状况，包括:

• 有哮喘或其他肺部问题(如支气管炎或肺气肿)。
• 脚和腿的血液流动有问题(外周血管疾病)。COREG会加重你的一些症状。
• 患有糖尿病。
• 有甲状腺问题。
• 得了嗜铬细胞瘤。
• 有严重的过敏反应。
• 怀孕或准备怀孕。目前尚不清楚COREG对未出生的婴儿是否安全。你和你的医生应该谈谈在怀孕期间控制高血压的最佳方法。
• 是母乳喂养。目前尚不清楚COREG是否会进入母乳。如果您正在服用COREG，请与您的医生讨论喂养宝宝的最佳方法。
• 都被安排了手术，并将被注射麻醉剂。
• 已接受或正在接受白内障手术的患者。
• 正在服用处方药或非处方药、维生素和草药补充剂。COREG和某些其他药物会相互影响并导致严重的副作用。COREG可能会影响其他药物的作用方式。此外，其他药物可能会影响COREG的效果。

把你服用的所有药物都列一个清单。在你开始服用一种新药之前，把这个清单给你的医生和药剂师看。

我应该怎样参加COREG考试?

按照医生的指示每天服药是很重要的。如果你突然停止服用COREG，你可能会有胸痛和/或心脏病发作。如果你的医生决定你应该停止服用COREG，你的医生可能会在一段时间内慢慢降低你的剂量，然后完全停止服用。

• 严格按照规定服用COREG。你的医生会告诉你吃多少片，多久吃一次。为了尽量减少可能的副作用，你的医生可能会从低剂量开始，然后慢慢增加剂量。
• 不要停止服用COREG，也不要在没有咨询医生的情况下改变服用COREG的量。
• 如果服用COREG时体重增加或呼吸困难，请告诉医生。
• 与食物一起服用COREG。
• 如果你错过了一剂COREG，记得要尽快服用，除非是时候服用下一剂。在正常时间服下一剂药。不要同时服用2剂。
• 如果你服用了过多的COREG，立即打电话给你的医生或中毒控制中心。

服用COREG时应避免哪些事项?

• COREG会使你感到头晕、疲倦或晕倒。如果你有这些症状，不要开车、使用机械或做任何需要你警惕的事情。

COREG可能有哪些副作用?

• 低血压(当你站起来时可能会引起头晕或昏厥)。如果发生这些情况，请立即坐下或躺下，并告诉你的医生。
• 疲劳。如果你感到疲倦或头晕，你不应该开车，使用机械，或做任何需要你保持警惕的事情。
• 缓慢的心跳。
• 血糖的变化。如果你有糖尿病，告诉你的医生你的血糖水平是否有任何变化。
• COREG可能会隐藏一些低血糖的症状，尤其是心跳加快。
• COREG可能掩盖甲状腺机能亢进(甲状腺过度活跃)的症状。
• 严重过敏反应恶化。
• 服用COREG的患者发生过罕见但严重的过敏反应(包括荨麻疹或面部、嘴唇、舌头和/或喉咙肿胀，可能导致呼吸或吞咽困难)。这些反应可能危及生命。

COREG的其他副作用包括呼吸短促、体重增加、腹泻，如果你戴隐形眼镜，眼泪或眼睛干涩会变得更少。

如果你有任何副作用困扰你或不消失，打电话给你的医生。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储COREG?

• 储存COREG在低于86°F(30°C)。保持药片干燥。
• 安全起见，扔掉过期或不再需要的COREG。
• 将COREG和所有药物放在儿童够不到的地方。

COREG的一般信息

药物有时是针对患者信息单张中所描述的情况以外的情况而开的。不要将COREG用于未指定的病症。不要给其他人服用COREG，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

本小册子概述了有关COREG的最重要信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的医生或药剂师询问有关COREG的信息，这些信息是为医疗保健专业人员编写的。

COREG的成分是什么?

有效成分:卡维地洛。

非活性成分:胶体硅二氧化钛，交叉聚维酮，羟丙纤维素，乳糖，硬脂酸镁，聚乙二醇，聚山梨酯80，聚维酮，蔗糖和二氧化钛。

卡维地洛片有以下几种剂量:3.125毫克，6.25毫克，12.5毫克，25毫克。

什么是高血压(hypertension)?

血压是指当你的心脏跳动和心脏休息时，血管中血液的力量。当压力太大时，你会有高血压。高血压使心脏更难将血液输送到全身，并导致血管受损。COREG可以帮助血管放松，从而降低血压。降低血压的药物可能会降低中风或心脏病发作的几率。