Coreg CR

描述

磷酸卡维地洛是一种具有α1阻断活性的非选择性β-肾上腺素能阻滞剂。它是(2RS)-1-(9h -咔唑-4-氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]丙-2-醇磷酸盐(1:1)半水合盐。它是一种外消旋混合物，结构如下:

磷酸卡维地洛是白色至近乎白色的固体，分子量为513.5(卡维地洛游离碱为406.5)，分子式为C₂₄H₂₆N₂O₄•H_3.阿宝₄•½小时₂O。

COREG CR为控释口服胶囊，每日一次给药，含10、20、40或80毫克磷酸卡维地洛。COREG CR硬明胶胶囊中填充有磷酸卡维地洛速释和控释微颗粒，这些微颗粒是药物层状的，然后涂有甲基丙烯酸共聚物。非活性成分包括交叉聚维酮、氢化蓖麻油、氢化植物油、硬脂酸镁、甲基丙烯酸共聚物、微晶纤维素和聚维酮。

迹象

心脏衰竭

COREG CR®适用于治疗轻度至重度缺血性或心肌病源性慢性心力衰竭，通常与利尿剂、ACE抑制剂和洋地黄联合使用，以提高生存率，并降低住院风险[见]临床研究]。

心肌梗死后左心室功能障碍

COREG CR可降低心肌梗死急性期存活且左心室射血分数小于或等于40%(伴有或不伴有症状性心力衰竭)的临床稳定患者的心血管死亡率[见]临床研究]。

高血压

COREG CR适用于原发性高血压的治疗[见]临床研究]。它可以单独使用或与其他抗高血压药物合用，特别是噻嗪类利尿剂[见]药物的相互作用]。

剂量和给药方法

COREG CR是一种缓释胶囊，每日给药一次。根据表1所示的每日总剂量，单独使用卡维地洛片或与其他药物联合使用卡维地洛片的患者可切换为COREG CR缓释胶囊。

表1:加药换算

速释卡维地洛片的日剂量	COREG CR胶囊的日剂量一个
6.25毫克(3.125毫克，每日两次)	10毫克，每日一次
12.5毫克(6.25毫克，每日两次)	20毫克，每日一次
25毫克(12.5毫克，每日两次)	40毫克每日一次
50毫克(25毫克，每日两次)	80毫克每日一次
一个当从卡维地洛12.5 mg或25 mg每日2次转换为COREG CR的起始剂量分别为20 mg或40 mg每日1次时，对于老年患者或低血压、头晕或晕厥风险增加的患者可能是有保证的。在适当的情况下，应在间隔至少2周后进行更高剂量的后续滴定。

COREG CR应每天早晨随餐服用一次。COREG CR应作为一个完整的胶囊吞下。COREG CR和/或其内容物不应被碾碎、咀嚼或分开服用。

选择管理

胶囊可以小心地打开，把珠子撒在一匙苹果酱上。苹果酱不应加热，因为它会影响该配方的改性释放特性。药物和苹果酱的混合物应立即全部食用。药物和苹果酱混合物不应储存以备将来使用。洒在其他食物上的微珠的吸收还没有经过测试。

心脏衰竭

剂量必须个体化，并在滴定过程中由医生密切监测。在开始COREG CR之前，建议尽量减少液体潴留。COREG CR的推荐起始剂量为10mg，每日一次，持续2周。耐受每日一次10mg剂量的患者可在至少2周的连续间隔内将剂量增加至20mg、40mg和80mg。如果患者不能耐受较高剂量，则应维持较低剂量。

应告知患者，开始治疗和(在较小程度上)剂量增加可能与给药后第一个小时内出现短暂性头晕或头晕(很少有晕厥)症状有关。因此，在此期间，他们应该避免驾驶或危险任务等情况，这些症状可能导致受伤。血管舒张症状通常不需要治疗，但将COREG CR的给药时间与ACE抑制剂的给药时间分开或暂时减少ACE抑制剂的剂量可能是有用的。在心衰恶化或血管舒张症状稳定之前，不应增加COREG CR的剂量。

液体潴留(伴有或不伴有心力衰竭症状的短暂恶化)应通过增加利尿剂剂量来治疗。

如果患者出现心动过缓(心率低于每分钟55次)，应减少COREG CR的剂量。

COREG CR开始时出现的头晕或液体潴留通常可以在不停止治疗的情况下得到控制，并且不妨碍后续COREG CR的成功滴定或对COREG CR的良好反应。

心肌梗死后左心室功能障碍

剂量必须个体化，并在滴定过程中进行监测。COREG CR治疗可在住院或门诊患者开始，并应在患者血流动力学稳定且液体潴留最小化后开始。建议COREG CR起始剂量为每日一次20mg, 3 - 10天后根据耐受性增加至每日一次40mg，然后再次增加至每日一次80mg的目标剂量。可使用较低的起始剂量(10mg每日一次)和/或如果临床指征(例如，由于低血压或心率，或液体潴留)，可减慢上滴速率。如果患者不能耐受较高剂量，则应维持较低剂量。在心肌梗死急性期接受静脉或口服β受体阻滞剂治疗的患者，不需要改变推荐的给药方案。

高血压

剂量必须个体化。COREG CR的推荐起始剂量为20mg，每日一次。如果该剂量耐受，以给药后约1小时测得的站立收缩压为指导，维持剂量7 ~ 14天，必要时根据血压谷值增加至40mg，每日1次，再以给药后1小时站立收缩压为指导耐受。该剂量也应维持7至14天，然后如果耐受和需要，可以向上调整至每天一次80毫克。虽然没有专门的研究，但预计COREG CR的完全降压效果将在7 - 14天内出现，就像卡维地洛的速释效果一样。每日总剂量不应超过80毫克。

与利尿剂同时服用可预期产生累加效应，并夸大卡维地洛作用的立位成分。

肝损伤

严重肝功能损害的患者不应给予COREG CR禁忌症]。

老年使用

当老年患者(65岁或以上)正在服用高剂量的卡维地洛速效片(25mg，每日两次)到COREG CR时，建议降低COREG CR的起始剂量(40mg)，以尽量减少眩晕、晕厥或低血压的可能性。已转换并耐受COREG CR的患者应酌情在间隔至少2周后增加剂量[见]特定人群使用]。

如何提供

剂型及剂量

硬明胶胶囊充满白色到灰白色的微粒，有以下几种强度:

• 10毫克-白色和绿色胶囊外壳印有“GSK COREG CR”和“10毫克”
• 20mg -白色和黄色胶囊外壳印有“GSK COREG CR”和“20mg”
• 40mg -黄色和绿色胶囊外壳上印有“GSK COREG CR”和“40mg”
• 80毫克-白色胶囊外壳印有“GSK COREG CR”和“80毫克”

储存和处理

硬明胶胶囊有以下几种强度:

• 10毫克-白色和绿色胶囊外壳印有“GSK COREG CR”和“10毫克”
• 20mg -白色和黄色胶囊外壳印有“GSK COREG CR”和“20mg”
• 40mg -黄色和绿色胶囊外壳上印有“GSK COREG CR”和“40mg”
• 80毫克-白色胶囊外壳印有“GSK COREG CR”和“80毫克”

10毫克每瓶30支:国防委员会0007-3370-13
20毫克每瓶30支:国防委员会0007-3371-13
40毫克装30瓶:国防委员会0007-3372-13
80毫克每瓶30支:国防委员会0007-3373-13

保存在25°C(77°F);远足15°至30°C(59°至86°F)。分配在一个紧密的，不透光的容器。

葛兰素史克公司，北卡罗来纳州三角研究园，27709。修订日期:2015年10月

副作用

临床试验经验

卡维地洛在心衰患者(轻度、中度和重度)、心肌梗死后左心室功能障碍患者和高血压患者中的安全性进行了评估。观察到的不良事件与药物的药理学和临床试验中受试者的健康状况一致。报告的不良事件反映了这些人群使用COREG CR或卡维地洛的情况如下。排除的不良事件被认为过于普遍而不能提供信息，以及那些与药物使用没有合理关联的事件，因为它们与被治疗的疾病有关，或者在接受治疗的人群中非常常见。不良事件发生率在人口统计亚群(男性和女性，老年人和非老年人，黑人和非黑人)中大致相似。在一项为期4周(卡维地洛速释2周和COREG CR 2周)的临床试验(n = 187)中，包括157例稳定的轻度、中度或重度慢性心力衰竭患者和30例急性心肌梗死后左心室功能障碍患者，对COREG CR的安全性进行了评估。在这项小型短期试验中，COREG CR观察到的不良事件情况与卡维地洛速释组观察到的情况大致相似。基于COREG CR和速释卡维地洛在血浆水平上的相似性，不存在安全性差异。

心脏衰竭

以下信息描述了立即释放卡维地洛治疗心力衰竭的安全性经验。

卡维地洛已在全球4500多名受试者中进行了心力衰竭安全性评估，其中2100多名受试者参加了安慰剂对照临床试验。在安慰剂对照临床试验中，大约60%的总治疗人群接受卡维地洛治疗至少6个月，30%接受卡维地洛治疗至少12个月。在COMET试验中，1511名轻中度心力衰竭患者接受卡维地洛治疗，治疗时间长达5.9年(平均4.8年)。在美国的轻至中度心力衰竭临床试验中，将卡维地洛每日剂量高达100 mg (n = 765)与安慰剂(n = 437)进行比较，在严重心力衰竭(COPERNICUS)的多国临床试验中，将卡维地洛每日剂量高达50 mg (n = 1156)与安慰剂(n = 1133)进行比较，卡维地洛和安慰剂受试者的不良反应停药率相似。在安慰剂对照临床试验中，卡维地洛停药的唯一原因大于1%，且更常发生在卡维地洛组的是头晕(在COPERNICUS试验中，卡维地洛组停药1.3%，安慰剂组停药0.6%)。

表2显示了美国安慰剂对照临床试验中轻度至中度心力衰竭患者和COPERNICUS试验中重度心力衰竭患者报告的不良事件。药物治疗组的不良事件发生率高于安慰剂治疗组，无论因果关系如何，卡维地洛治疗组的不良事件发生率均大于3%。在轻度至中度心力衰竭试验中，卡维地洛和安慰剂受试者的中位用药暴露时间为6.3个月，在重度心力衰竭试验中为10.4个月。长期COMET试验中观察到的卡维地洛的不良事件概况与美国心力衰竭试验中观察到的大体相似

表2:在参加美国心力衰竭试验的轻至中度心力衰竭(HF)患者或哥白尼试验的严重心力衰竭患者中，卡维地洛立即释放治疗的不良事件(%)比安慰剂发生的频率更高(卡维地洛治疗的患者发生率> 3%，无论因果关系如何)

身体系统/不良事件	轻度到中度心衰		严重心力衰竭
	卡维地洛 (n = 765)	安慰剂 (n = 437)	卡维地洛 (n = 1156)	安慰剂 (n = 1133)
整体身体
衰弱	7	7	11	9
乏力	24	22	- - - - - -	- - - - - -
地高辛水平升高	5	4	2	1
水肿广义	5	3.	6	5
水肿的依赖	4	2	- - - - - -	- - - - - -
心血管
心动过缓	9	1	10	3.
低血压	9	3.	14	8
晕厥	3.	3.	8	5
心绞痛	2	3.	6	4
中枢神经系统
头晕	32	19	24	17
头疼	8	7	5	3.
胃肠
腹泻	12	6	5	3.
恶心想吐	9	5	4	3.
呕吐	6	4	1	2
代谢
高血糖	12	8	5	3.
体重增加	10	7	12	11
包增加	6	5	- - - - - -	- - - - - -
NPN型增加	6	5	- - - - - -	- - - - - -
高胆固醇血症	4	3.	1	1
水肿外围	2	1	7	6
肌肉骨骼
关节痛	6	5	1	1
呼吸
咳嗽了	8	9	5	4
罗音	4	4	4	2
愿景
视觉异常	5	2	- - - - - -	- - - - - -

在这些试验中也报告了心力衰竭和呼吸困难，但在接受安慰剂的受试者中，这一比例相同或更高。

在美国安慰剂对照试验中，在轻度至中度心力衰竭受试者中，或在哥白尼试验中，在重度心力衰竭受试者中，卡维地洛报告的以下不良事件的频率大于1%，但小于或等于3%，并且频率更高。

发生率大于1%至小于或等于3%

身体整体:过敏，不适，血容量不足，发烧，腿部水肿。

心血管疾病:体液超载，体位性低血压，心绞痛加重，房室传导阻滞，心悸，高血压。

中枢和周围神经系统:感觉不足，眩晕，感觉异常。

胃肠道:黑粪症,牙周炎。

肝脏及胆道系统:SGPT升高，SGOT升高。

代谢和营养:高尿酸血症、低血糖、低钠血症、碱性磷酸酶升高、糖尿、高血容量、糖尿病、GGT升高、体重减轻、高钾血症、肌酐升高。

肌肉骨骼:肌肉痉挛。

血小板、出血和凝血:凝血酶原降低，紫癜，血小板减少。

精神:嗜睡。

生殖、男:阳痿。

特殊的感觉:视力模糊。

泌尿系统:肾功能不全，蛋白尿，血尿。

心肌梗死后左心室功能障碍

下面的信息描述了立即释放的卡维地洛治疗急性心肌梗死后左心室功能障碍的安全性经验。

在CAPRICORN试验中，卡维地洛对急性心肌梗死左心室功能障碍幸存者的安全性进行了评估，该试验涉及969名接受卡维地洛治疗的受试者和980名接受安慰剂治疗的受试者。大约75%的受试者接受卡维地洛治疗至少6个月，53%的卡维地洛治疗至少12个月。卡维地洛和安慰剂的平均治疗时间分别为12.9个月和12.8个月。

卡维地洛在CAPRICORN试验中报告的最常见不良事件与美国心力衰竭试验和哥白尼试验中该药的情况一致。在摩羯座组中，仅有超过3%的受试者报告了其他不良事件，卡维地洛组中更常见的不良事件是呼吸困难、贫血和肺水肿。卡维地洛报告的下列不良事件发生率大于1%，但小于或等于3%，且卡维地洛的不良事件发生率更高:流感综合征、脑血管意外、外周血管紊乱、张力低下、抑郁、胃肠道疼痛、关节炎和痛风。由于不良事件而停药的总体比率在两组受试者中相似。在该数据库中，卡维地洛停药的唯一原因大于1%，且卡维地洛停药更常见的原因是低血压(卡维地洛组为1.5%，安慰剂组为0.2%)。

高血压

在一项为期8周的双盲试验中，337名原发性高血压患者对COREG CR进行了安全性评估。COREG CR观察到的不良事件概况与立即释放的卡维地洛观察到的大致相似。由于不良事件而停药的总体比率在COREG CR和安慰剂之间相似。

表3:在高血压患者中，COREG CR组的不良事件发生率(%)高于安慰剂组(卡维地洛组的发生率≥1%，无论因果关系如何)

不良事件	COREG CR (n = 253)	安慰剂 (n = 84)
鼻咽炎	4	0
头晕	2	1
恶心想吐	2	0
水肿外围	2	1
鼻塞	1	0
感觉异常	1	0
鼻腔充血	1	0
腹泻	1	0
失眠	1	0

以下信息描述了卡维地洛即刻释放治疗高血压的安全性经验。

卡维地洛在超过2193例美国临床试验和2976例国际临床试验中对高血压的安全性进行了评估。大约36%的总治疗人群接受卡维地洛治疗至少6个月。一般来说，卡维地洛每日50毫克的剂量耐受性良好。卡维地洛治疗期间报告的大多数不良事件为轻至中度严重程度。在美国对照临床试验中，直接比较剂量达50mg的卡维地洛单药治疗(n = 1142)与安慰剂(n = 462)， 4.9%的卡维地洛受试者因不良事件而停药，而安慰剂受试者停药的比例为5.2%。虽然停药率没有总体差异，但卡维地洛组因体位性低血压而停药的情况更为常见(1%对0%)。在美国安慰剂对照试验中，不良事件的总体发生率随着卡维地洛剂量的增加而增加。对于个别不良事件，这只能区分为头晕，当总日剂量从6.25 mg增加到50 mg(单次或分次)时，其频率从2%增加到5%。

表4显示了在美国安慰剂对照高血压临床试验中，不论因果关系如何，不良事件发生率大于或等于1%，并且药物治疗组的不良事件发生率高于安慰剂治疗组。

表4:卡维地洛立即释放的美国安慰剂对照高血压试验的不良事件(发生率%)(卡维地洛治疗的受试者发生率≥1%，不论因果关系)*

不良事件	卡维地洛 (n = 1,142)	安慰剂 (n = 462)
心血管
心动过缓	2	- - - - - -
体位性低血压	2	- - - - - -
外周水肿	1	- - - - - -
中枢神经系统
头晕	6	5
失眠	2	1
胃肠
腹泻	2	1
血液
血小板减少症	1	- - - - - -
代谢
高甘油三酯血症	1	- - - - - -
*显示的是概率> 1%的事件，四舍五入到最接近的整数。

在这些试验中也报告了呼吸困难和疲劳，但接受安慰剂的受试者的比例相同或更高。

在世界范围内，高血压或心力衰竭患者使用卡维地洛进行的公开或对照试验中，以下未描述的不良事件被报道可能或可能与卡维地洛有关。

发生率大于0.1%至小于或等于1%

心血管疾病:外周缺血，心动过速。

中枢和周围神经系统:运动功能减退。

胃肠道:胆红素血症，肝酶升高(0.2%的高血压患者和0.4%的心力衰竭患者因肝酶升高而停止治疗)[见]实验室异常]。

精神:紧张，睡眠障碍，加重抑郁，注意力不集中，思维异常，焦虑，情绪不稳定。

呼吸系统:哮喘(见禁忌症]。

生殖、男:性欲减退。

皮肤及附属物:瘙痒，皮疹红斑，斑疹丘疹，皮疹牛皮癣，光敏反应。

特殊的感觉:耳鸣。

泌尿系统:排尿次数增加。

自主神经系统:口干，出汗增多。

代谢和营养:低钾血症、高甘油三酯血症。

血液:贫血、白血球减少症。

以下事件在小于或等于0.1%的受试者中报告，并且具有潜在的重要性:完全性房室传导阻滞、束支传导阻滞、心肌缺血、脑血管疾病、抽搐、偏头痛、神经痛、轻瘫、类过敏反应、脱发、剥脱性皮炎、遗忘、胃肠道出血、支气管痉挛、肺水肿、听力下降、呼吸性碱中毒、BUN升高、HDL降低、全血细胞减少和非典型淋巴细胞。

实验室异常

在卡维地洛治疗期间观察到血清转氨酶(ALT或AST)可逆性升高。在对照临床试验中观察到的转氨酶升高率(正常上限的2 - 3倍)在卡维地洛治疗的受试者和安慰剂治疗的受试者之间通常是相似的。然而，经再挑战证实，在卡维地洛组中观察到转氨酶升高。在一项针对严重心力衰竭的长期安慰剂对照试验中，卡维地洛治疗的受试者的肝转氨酶值低于安慰剂治疗的受试者，这可能是因为卡维地洛诱导的心功能改善导致肝充血减少和/或肝血流改善。

卡维地洛治疗与血清钾、总甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、尿酸、血尿素氮或肌酐的临床显著变化无关。高血压患者空腹血糖无临床相关变化;在心力衰竭临床试验中没有评估空腹血糖。

上市后经验

在批准后使用COREG®或COREG CR期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统紊乱

再生障碍性贫血。

免疫系统紊乱

过敏(如过敏性反应、血管性水肿、荨麻疹)。

肾脏和泌尿系统疾病

尿失禁。

呼吸、胸腔和纵隔疾病

间质性肺炎。

皮肤和皮下组织疾病

史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死松解，多形性红斑。

药物的相互作用

CYP2D6抑制剂和不良代谢物

卡维地洛与有效的CYP2D6同位酶抑制剂(如奎尼丁、氟西汀、帕罗西汀和普罗帕酮)的相互作用尚未被研究，但这些药物预计会增加卡维地洛的R(+)对映体的血液水平[见]临床药理学]。临床试验副作用回顾性分析显示，2D6代谢不良的患者在上滴定过程中眩晕率较高，可能是由于较高浓度的α-阻断R(+)对映体具有血管舒张作用。

低血压的代理

服用两种具有β阻断特性的药物和一种可以消耗儿茶酚胺的药物(如利血平和单胺氧化酶抑制剂)的患者应密切观察低血压和/或严重心动过缓的迹象。

与具有β阻断特性的药物同时服用可乐定可能增强降低血压和心率的作用。当终止β阻断剂与可乐定的联合治疗时，β阻断剂应首先停用。然后可以在几天后通过逐渐减少剂量停止可乐定治疗。

环孢霉素

在21例患有慢性血管排斥的肾移植患者开始卡维地洛治疗后，观察到环孢素平均谷浓度适度增加。在大约30%的受试者中，为了将环孢素浓度维持在治疗范围内，必须减少环孢素的剂量，而其余受试者无需调整剂量。平均而言，这些受试者的环孢素剂量减少了约20%。由于所需剂量调整的个体间差异很大，建议在卡维地洛治疗开始后密切监测环孢素浓度，并酌情调整环孢素剂量。

洋地黄苷

洋地黄苷和β受体阻滞剂均可减缓房室传导并降低心率。同时使用可增加心动过缓的风险。地高辛与卡维地洛同时使用时，地高辛浓度增加约15%。因此，建议在开始、调整或停止COREG CR时增加地高辛的监测[见]临床药理学]。

肝脏代谢的诱导剂/抑制剂

利福平使卡维地洛的血浆浓度降低约70%[见]临床药理学]。西咪替丁使曲线下面积(AUC)增加约30%，但Cmax没有变化[见]临床药理学]。

胺碘酮

胺碘酮及其代谢物去乙基胺碘酮、CYP2C9抑制剂和p -糖蛋白使卡维地洛S(-)对映体浓度增加至少2倍[见]临床药理学]。胺碘酮或其他CYP2C9抑制剂如氟康唑与COREG CR合用可增强卡维地洛的β阻断特性，导致心率或心脏传导进一步减慢。应观察患者是否有心动过缓或心脏传导阻滞的迹象，特别是当一种药物与另一种药物合并使用时。

钙通道阻滞剂

当卡维地洛与地尔硫卓合用时，观察到传导障碍(很少伴有血流动力学损害)。与其他具有β阻断特性的药物一样，如果COREG CR与维拉帕米或地尔硫卓型钙通道阻滞剂一起口服，建议监测心电图和血压。

胰岛素或口服降糖药

具有β阻断特性的药物可增强胰岛素和口服降糖药的降血糖作用。因此，在服用胰岛素或口服降糖药的患者中，建议定期监测血糖[见]警告和预防措施]。

质子泵抑制剂

卡维地洛缓释胶囊与泮托拉唑同时服用，AUC和Cmax没有临床意义的增加。

麻醉

如果围手术期继续使用COREG CR治疗，在使用乙醚、环丙烷和三氯乙烯等抑制心肌功能的麻醉剂时应特别小心过剂量]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

在高血压患者(338例)和心肌梗死或心力衰竭后左心室功能障碍患者(187例)的COREG CR临床试验中，使用磷酸卡维地洛观察到的不良事件概况与使用速释卡维地洛观察到的不良事件概况大致相似。因此，本节中包含的信息是基于COREG CR和卡维地洛的对照临床试验数据。

停止治疗

正在接受COREG CR治疗的冠状动脉疾病患者，应建议不要突然停药。在突然停止β受体阻滞剂治疗的心绞痛患者中，有严重的心绞痛加重、心肌梗死和室性心律失常的报道。后两种并发症可伴有或不伴有心绞痛加重。与其他β受体阻滞剂一样，当计划停用COREG CR时，应仔细观察患者，并建议将体力活动限制在最低限度。COREG CR应尽可能在1 - 2周内停用。如果心绞痛恶化或急性冠状动脉功能不全发生，建议立即重新开始COREG CR，至少是暂时的。由于冠状动脉疾病很常见且可能未被发现，因此即使是仅因高血压或心力衰竭而接受治疗的患者，也不要突然停止COREG CR治疗。

心动过缓

在使用速释卡维地洛的临床试验中，约2%的高血压患者、9%的心力衰竭患者和6.5%的左心室功能不全的心肌梗死患者报告了心动过缓。在心力衰竭和左心室功能不全的心肌梗死患者中，接受COREG CR治疗的患者中有0.5%出现心动过缓。在COREG CR治疗高血压的临床试验中，没有出现心动过缓的报道。然而，如果脉搏率低于每分钟55次，应减少COREG CR的剂量。

低血压

在使用卡维地洛立即释放治疗的轻至中度心力衰竭的临床试验中，接受卡维地洛治疗的患者出现低血压和体位性低血压的比例为9.7%，晕厥的比例为3.4%，而安慰剂组的这一比例分别为3.6%和2.5%。这些事件的风险在给药的前30天最高，对应于滴定期，是0.7%的卡维地洛受试者停止治疗的原因，而安慰剂受试者的这一比例为0.4%。在一项针对严重心力衰竭(COPERNICUS)的长期安慰剂对照试验中，接受卡维地洛治疗的心力衰竭患者中，低血压和体位性低血压发生率为15.1%，晕厥发生率为2.9%，而安慰剂组分别为8.7%和2.3%。这些事件导致卡维地洛组中1.1%的患者停止治疗，而安慰剂组中这一比例为0.8%。

在一项比较心衰患者改用COREG CR或维持速释卡维地洛的试验中，老年受试者(65岁以上)从最高剂量的卡维地洛(25mg每日两次)改为COREG CR (80mg每日一次)，低血压、晕厥或头晕的综合发生率增加了2倍[见]剂量和给药方法，特定人群使用]。

在高血压患者COREG CR的临床试验中，接受COREG CR的患者中有0.3%报告晕厥，而接受安慰剂的患者中有0%报告晕厥。在本试验中没有体位性低血压的报告。在接受卡维地洛立即释放治疗的高血压患者中，体位性低血压发生率为1.8%，晕厥发生率为0.1%，主要发生在初始剂量后或剂量增加时，这是1%的患者停止治疗的原因。

在CAPRICORN试验中，急性心肌梗死伴有左心室功能障碍的幸存者中，接受卡维地洛治疗的患者中有20.2%出现低血压或体位性低血压，而安慰剂治疗的患者中这一比例为12.6%。晕厥发生率分别为3.9%和1.9%。在接受卡维地洛治疗的患者中，这些事件导致2.5%的患者停止治疗，而在安慰剂患者中，这一比例为0.2%。

从低剂量开始，与食物一起给药，逐渐增加剂量，可以减少晕厥或过度低血压的可能性剂量和给药方法]。

在治疗开始时，应提醒患者避免驾驶或危险任务等可能导致晕厥的情况。

心力衰竭/液体潴留

加重心力衰竭或液体潴留可能发生在卡维地洛滴定期间。如果出现这些症状，应增加利尿剂，在临床恢复稳定之前不应增加COREG CR的剂量[见]剂量和给药方法]。有时需要降低COREG CR的剂量或暂时停药。此类事件并不排除后续COREG CR的成功滴定或良好反应。在一项严重心力衰竭受试者的安慰剂对照试验中，据报道，在前3个月内，卡维地洛即刻释放组和安慰剂组的心力衰竭恶化程度相似。当治疗持续超过3个月时，卡维地洛治疗的心衰恶化发生率低于安慰剂治疗。在长期治疗期间观察到的心衰恶化更可能与患者的潜在疾病有关，而不是卡维地洛治疗。

非过敏性支气管痉挛

支气管痉挛性疾病(如慢性支气管炎和肺气肿)患者一般不应接受β受体阻滞剂。然而，对于对其他降压药无反应或不能耐受的患者，应谨慎使用COREG CR。谨慎的做法是，如果使用COREG CR，应使用最小的有效剂量，以便将内源性或外源性β激动剂的抑制作用降至最低。

在心力衰竭患者的临床试验中，如果患有支气管痉挛性疾病的患者不需要口服或吸入药物治疗其支气管痉挛性疾病，则纳入受试者。对于此类患者，建议谨慎使用COREG CR。剂量建议应密切遵循，如果在滴定期间观察到支气管痉挛的证据，则应降低剂量。

2型糖尿病的血糖控制

一般来说，β受体阻滞剂可以掩盖低血糖的一些表现，特别是心动过速。非选择性β受体阻滞剂可能增强胰岛素诱导的低血糖和延迟血清葡萄糖水平的恢复。自发性低血糖患者，或接受胰岛素或口服降糖药的糖尿病患者，应警惕这些可能性。

在合并糖尿病的心力衰竭患者中，卡维地洛治疗可能导致高血糖加重，对强化降糖治疗有反应。建议在开始、调整或停用COREG CR时监测血糖。旨在检查卡维地洛对糖尿病和心力衰竭患者血糖控制效果的试验尚未进行。

在一项旨在检测卡维地洛对轻度至中度高血压和控制良好的2型糖尿病人群的血糖控制效果的试验中，根据HbA1c测量，卡维地洛对血糖控制没有不良影响[见]临床研究]。

外周血管疾病

β受体阻滞剂可使周围血管疾病患者的动脉功能不全症状加速或加重。对这类人应谨慎对待。

肾功能恶化

很少有心力衰竭患者使用卡维地洛导致肾功能恶化的情况。低血压(收缩压低于100毫米汞柱)、缺血性心脏病和弥漫性血管疾病和/或潜在肾功能不全的患者存在风险。停用卡维地洛时，肾功能已恢复到基线水平。对于有这些危险因素的患者，建议在COREG CR滴定时监测肾功能，如果肾功能恶化，应停药或减量。

大手术

大手术前不应常规停用长期给予的β -阻断治疗;然而，心脏对反射性肾上腺素能刺激的反应能力受损可能会增加全身麻醉和外科手术的风险。

甲状腺毒症

β-肾上腺素能阻断可能掩盖甲状腺机能亢进的临床症状，如心动过速。突然停止β-阻滞剂可能会导致甲状腺功能亢进症状加重或甲状腺风暴。

嗜铬细胞瘤

在嗜铬细胞瘤患者中，α-阻滞剂应在使用任何β-阻滞剂之前开始使用。虽然卡维地洛同时具有α-和β阻断的药理活性，但在这种情况下使用卡维地洛尚无经验。因此，对于怀疑患有嗜铬细胞瘤的患者，应谨慎使用卡维地洛。

普林斯金的变型心绞痛

具有非选择性β阻断活性的药物可引起Prinzmetal变异性心绞痛患者的胸痛。虽然卡维地洛的α-阻断活性可以预防这些症状，但在这些患者中尚无临床经验。然而，对于怀疑患有Prinzmetal变异性心绞痛的患者，应谨慎使用COREG CR。

过敏反应的风险

在服用β受体阻滞剂时，对多种过敏原有严重过敏反应史的患者可能对反复的刺激反应更强，无论是偶然的、诊断性的还是治疗性的。这类患者可能对通常用于治疗过敏反应的肾上腺素剂量无反应。

术中虹膜松弛综合征

在一些接受α -1受体阻滞剂(COREG CR是一种α / β受体阻滞剂)治疗的白内障手术患者中观察到术中虹膜松弛综合征(IFIS)。这种小瞳孔综合征的特点是虹膜松弛，术中虹膜随着术中灌流而起伏，尽管术前使用标准的放血药物进行扩张，术中虹膜仍呈进行性缩小，以及虹膜可能向超声乳化切口脱垂。患者的眼科医生应准备好对手术技术进行可能的修改，例如使用虹膜钩、虹膜扩张环或粘弹性物质。在白内障手术前停止α -1阻滞剂治疗似乎没有好处。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息)。

服用COREG CR的患者应注意以下事项:

• 没有医生的建议，患者不应中断或停止使用COREG CR。
• 心衰患者如果出现心衰恶化的迹象或症状，如体重增加或呼吸急促，应咨询医生。
• 患者站立时血压可能会下降，导致头晕，很少会昏厥。当出现这些低血压症状时，患者应坐下或躺下。
• 如果感到头晕或疲劳，患者应避免驾驶或危险任务。
• 如果患者感到头晕或晕眩，应咨询医生，以便调整剂量。
• 患者不应压碎或咀嚼COREG CR胶囊。
• 患者应随餐服用COREG CR。
• 糖尿病患者应向医生报告血糖水平的任何变化。
• 佩戴隐形眼镜可能会减少流泪。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

在对每天给予卡维地洛75毫克/千克剂量的大鼠(以每平方米毫克为基础的MRHD的12倍)或每天给予200毫克/千克的卡维地洛(以每平方米毫克为基础的MRHD的16倍)进行的为期2年的研究中，卡维地洛没有致癌作用。

卡维地洛在一系列遗传毒性试验中呈阴性，包括Ames和CHO/HGPRT诱变性试验在体外仓鼠微核和在活的有机体内人类淋巴细胞细胞致裂性试验

当卡维地洛的剂量大于或等于200mg / kg / day(大于或等于MRHD的32倍，mg / m²)时，对成年大鼠有毒性(镇静作用，体重增加减少)，并且与成功交配次数减少、交配时间延长、每只大鼠的黄体和植入物明显减少以及交配完成有关吸收18%的幼崽。未观察到明显毒性和生育力损害的剂量水平为每天每公斤60毫克(MRHD为每平方米毫克的10倍)。

特定人群使用

怀孕

妊娠丙类

在给予卡维地洛的怀孕大鼠和家兔中进行的研究显示，产后出血增加植入每日剂量为300毫克/公斤的大鼠(以毫克/平方米计为人体最大推荐剂量[MRHD]的50倍)和每日剂量为75毫克/公斤的家兔(以毫克/平方米计为MRHD的25倍)的损失。在大鼠中，母体毒性剂量为每天每公斤300毫克(MRHD为每平方米毫克的50倍)时，胎儿体重也会下降，同时伴有骨骼发育迟缓(缺失或发育不良)的胎儿频率升高肋骨)。在大鼠中，未观察到的发育毒性水平为每天每公斤60毫克(MRHD为每平方米毫克的10倍);家兔为每天每公斤15毫克(MRHD为每平方米毫克的5倍)。目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。COREG CR应在怀孕期间使用，只有当潜在的益处证明了对胎儿的潜在风险。

哺乳期妇女

目前尚不清楚这种药物是否在人乳中排泄。对大鼠的研究表明，卡维地洛和/或其代谢物(以及其他β阻滞剂)穿过胎盘屏障，在母乳中排泄。在妊娠后期至哺乳期第22天，每天给药60mg / kg (MRHD的10倍，mg / m²)及以上剂量的大鼠的新生儿产后1周死亡率增加。因为许多药物是通过母乳排出的，而且由于β受体阻滞剂对哺乳婴儿可能产生严重的不良反应，特别是心动过缓，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是停止哺乳还是停止用药。其他α-和β阻断剂的作用包括围产期和新生儿痛苦。

儿童使用

卡维地洛对18岁以下患者的有效性尚未确定。

在一项双盲试验中，161名儿童(平均年龄:6岁;范围:2个月至17年;45%小于2岁)慢性心力衰竭[NYHA II-IV级，左心室射血分数只有不到40%的儿童有系统性左心室(LV)和中度-重度心室功能障碍的超声定性心室接受标准背景治疗的患者被随机分为安慰剂组和卡维地洛两组。这些剂量水平使安慰剂校正后的心率每分钟降低4至6次，表明β阻断活性。儿童受试者的暴露量似乎低于成人。随访8个月后，治疗对临床结局无明显影响。在本试验中，接受卡维地洛即刻释放治疗的受试者中，超过10%的不良反应发生率是安慰剂治疗的两倍，包括胸痛(17%对6%)、头晕(13%对2%)和呼吸困难(11%对0%)。

老年使用

COREG CR在患者中的初步临床试验高血压，心脏衰竭左心室功能不全心肌梗死没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。

一项随机试验(n = 405)比较了轻度至重度心力衰竭患者切换到COREG CR或维持立即释放的卡维地洛治疗，包括220名年龄在65岁或以上的患者。在这个老年亚组中，眩晕的综合发病率，低血压,或晕厥24%(18/75)的受试者从最高剂量的卡维地洛速释(25mg，每日两次)切换到最高剂量COREG CR (80mg，每日一次)，而维持卡维地洛速释(25mg，每日两次)的受试者为11%(4/36)。当从高剂量的卡维地洛立即释放到COREG CR时，建议老年患者使用较低的起始剂量[见]剂量和给药方法]。

以下信息可用于卡维地洛速释试验。在美国临床试验中，765名心力衰竭患者随机接受卡维地洛治疗，其中31%(235)的患者年龄在65岁及以上，7.3%(56)的患者年龄在75岁及以上。在一项治疗严重心力衰竭的长期安慰剂对照试验中，1156名受试者随机接受卡维地洛治疗，其中47%(547人)的年龄在65岁及以上，15%(174人)的年龄在75岁及以上。在全世界3025名接受卡维地洛治疗的心力衰竭患者中，42%的患者年龄在65岁及以上。在975名心肌患者中梗死在CAPRICORN试验中随机分配卡维地洛，48%(468)的患者年龄在65岁及以上，11%(111)的患者年龄在75岁及以上。在2065人中高血压在美国疗效或安全性临床试验中，21%(436)的受试者年龄在65岁或以上。在全球范围内进行的高血压临床试验中，3722名接受卡维地洛即刻释放治疗的受试者中，24%年龄在65岁或以上。

除了高血压患者的头晕(老年人8.8%，年轻人6%)，在这些人群中，老年人和年轻人之间没有观察到安全性或有效性的总体差异(见图2和图4)。类似地，其他的临床经验也没有发现老年人和年轻人在反应上的差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。

过量

过量可能会导致严重的低血压，心动过缓，心功能不全、心原性的冲击心脏骤停。呼吸问题、支气管痉挛、呕吐、意识丧失和全身癫痫也可能发生。

病人应该被放置在仰卧的安置，必要时在重症监护条件下进行观察和治疗。可使用下列药剂:

过度心动过缓:阿托品， 2 mg IV。

支持心血管功能:胰高血糖素，5至10毫克静脉快速超过30秒，随后连续输注5毫克每小时;拟交感神经(多巴酚丁胺，异丙肾上腺素，肾上腺素)，剂量根据体重和效果而定。

如果外围血管舒张主导，可能需要管理肾上腺素或去甲肾上腺素与持续监测循环条件。对于治疗抵抗性心动过缓，起搏器应该进行治疗。对于支气管痉挛，应给予β-拟交感神经药物(如气雾剂或IV)或氨茶碱IV。如果癫痫发作，建议缓慢静脉注射安定或氯硝西泮。

注意:在出现休克症状的严重中毒情况下，解毒剂治疗必须持续足够长的时间，与卡维地洛的7至10小时半衰期相一致。

COREG CR没有过量用药的经验，卡维地洛单独或与其他药物合用过量用药的病例已有报道。在某些情况下，摄取量超过1000毫克。所经历的症状包括低血压还有心率。提供了标准的支持性治疗，患者得以康复。

禁忌症

COREG CR在以下情况下禁用:

• 支气管哮喘或相关的支气管痉挛。据报道，单次剂量的卡维地洛即刻释放后，因哮喘状态而死亡。
• 二度或三度房室阻塞。
• 病窦综合征。
• 严重的心动过缓(除非安装了永久性起搏器)。
• 心源性休克或失代偿性心力衰竭需要静脉注射的患者变力治疗。此类患者在开始COREG CR前应首先停止静脉注射治疗。
• 严重肝功能损害患者。
• 有严重过敏反应史的患者(如:史蒂文斯—约翰逊综合征过敏反应;血管性水肿)到卡维地洛或COREG CR的任何成分。

临床药理学

作用机制

卡维地洛是一种外消旋混合物，其非选择性β-肾上腺素受体阻断活性存在于S(-)对映体中，α - 1肾上腺素能阻断活性存在于R(+)和S(-)对映体中。卡维地洛没有内在拟交感神经活动。

药效学

心梗后心力衰竭和左心室功能不全

卡维地洛对心衰患者和急性心绞痛后左心室功能不全患者有益作用的基础急性心肌梗死不知道。服用COREG CR后，β1阻断剂的浓度-反应关系与卡维地洛速释片相当(±20%)。

高血压

β-阻断产生an的机制抗高血压效果尚未确定。

β-肾上腺素受体阻断活性已在动物和人类研究中得到证实，表明卡维地洛(1)降低心输出量在正常科目中;(2)减少运动和/或异丙肾上腺素诱导心动过速;(3)减少反射性直立性心动过速。通常在给药1小时内出现明显的β-肾上腺素受体阻断作用。

α - 1-肾上腺素受体阻断活性已在人类和动物研究中得到证实，表明卡维地洛(1)可减弱α - 1-肾上腺素受体加压的苯肾上腺素的作用;(2)引起血管舒张;(3)降低周边血管阻力。这些作用有助于降低血压，通常在给药后30分钟内出现。

由于卡维地洛的α - 1受体阻断活性，站立时血压比仰卧位降低得更明显体位性低血压(1.8%)，包括罕见的晕厥。口服后，当体位性低血压发生时，它是短暂的，当立即释放的卡维地洛与食物一起以推荐的起始剂量给药并严格遵循滴定增量时，这种情况并不常见[见]剂量和给药方法]。

在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，COREG CR的β1阻断作用(通过对次最大自行车测量的心率反应来测量)与卡维地洛在稳定状态下观察到的效果相当至关重要的高血压

在肾功能正常的高血压患者中，卡维地洛治疗剂量降低了肾血管阻力，但没有改变肾小球滤过率或肾血浆流量。钠排泄的变化钾，尿酸,磷卡维地洛与安慰剂对肾功能正常的高血压患者的影响相似。

卡维地洛对血浆儿茶酚胺、血浆影响不大醛固酮,或电解液水平，但它确实显著降低血浆肾素活性，当给予至少4周。它还会增加心房利钠肽。

药物动力学

吸收

口服即刻释放卡维地洛片剂后，卡维地洛被迅速而广泛地吸收，由于相当程度的首次通过，卡维地洛的绝对生物利用度约为25%至35%新陈代谢。COREG CR缓释胶囊的生物利用度约为卡维地洛速释片的85%。有关相应剂量[参见剂量和给药方法]，卡维地洛作为COREG CR缓释胶囊的暴露量(AUC、Cmax、谷浓度)与卡维地洛速释片剂同食时相当。与速释卡维地洛片相比，COREG CR中卡维地洛的吸收速度更慢，时间更长，给药后约5小时达到峰值浓度。卡维地洛的血浆浓度在COREG CR 10 ~ 80mg剂量范围内呈剂量正比增加。受试者内部和受试者之间AUC和Cmax的变异性与COREG CR和速释卡维地洛相似。

食物的影响：与使用标准膳食的COREG CR相比，使用高脂肪膳食的COREG CR导致AUC和Cmax增加(约20%)。与标准餐后给药相比，空腹给药时观察到AUC(27%)和Cmax(43%)的下降。COREG CR应随餐服用。

在一项针对成人受试者的试验中，与标准餐后服用完整胶囊相比，将COREG CR胶囊的内容物洒在苹果酱上似乎对总暴露量(AUC)没有显着影响，但确实导致Cmax降低(18%)。

分布

卡维地洛98%以上与血浆蛋白结合，主要与白蛋白。血浆蛋白结合与治疗范围内的浓度无关。卡维地洛是一种碱性亲脂化合物，其稳态分布体积约为115 L，表明卡维地洛在血管外组织中有大量分布。

代谢与排泄

卡维地洛被广泛代谢。健康志愿者口服放射性标记卡维地洛后，根据AUC测量，卡维地洛仅占血浆中总放射性的7%左右。不到2%的剂量随尿液排出。卡维地洛主要通过芳香环氧化和葡萄糖醛酸化代谢。氧化代谢物通过葡萄糖醛酸化和硫酸化进一步代谢。卡维地洛的代谢物主要通过血管排出胆汁变成了粪便。去甲基化和羟基化苯酚环产生3种具有β受体阻断活性的活性代谢物。根据临床前研究，4'-羟基苯基代谢物对β阻断的效力大约是卡维地洛的13倍。

与卡维地洛相比，这3种活性代谢物的血管扩张活性较弱。活性代谢物的血浆浓度约为卡维地洛的十分之一，其药代动力学与母体相似。

在健康受试者口服COREG CR后，卡维地洛经历立体选择性第一次代谢，血浆R(+)-卡维地洛水平约为S(-)-卡维地洛水平的2至3倍。R(+)-和S(-)-卡维地洛的表观清除率分别为90 L / h和213 L / h。

在人肝微粒体中，主要负责R(+)和S(-)-卡维地洛代谢的P450酶是CYP2D6和CYP2C9，其次是CYP3A4、2C19、1A2和2E1。CYP2D6被认为是卡维地洛4'-和5'-羟基化的主要酶，3A4可能也有贡献。CYP2C9被认为在O-中起主要作用甲基化S(-)-卡维地洛的途径。

卡维地洛受基因影响多态性代谢不良的碎片醌(细胞色素P450 2D6的标记物)的血浆R(+)-卡维地洛浓度比代谢丰富的高2- 3倍。相比之下，代谢不良者的血浆S(-)-卡维地洛水平仅升高约20%至25%，表明该对映体被细胞色素P450 2D6代谢的程度低于R(+)-卡维地洛。卡维地洛的药代动力学在s -甲苯妥英代谢不良者(细胞色素P450 2C19缺乏的患者)中似乎没有不同。

特定的人群

心脏衰竭

服用卡维地洛片后，心力衰竭患者卡维地洛及其对映异构体的稳态血浆浓度在剂量范围内成比例增加。与健康受试者相比，心力衰竭受试者卡维地洛及其对映异构体的平均AUC和Cmax值增加，NYHA IV级心力衰竭的6例受试者的AUC和Cmax值高达50%至100%。卡维地洛的平均表观终末消除半衰期与在健康受试者中观察到的相似。

有关相应的剂量水平[见剂量和给药方法]，慢性心力衰竭患者(轻度、中度和重度)服用COREG CR后，卡维地洛的稳态药代动力学(AUC、Cmax、谷浓度)与服用卡维地洛速释片后的稳态药代动力学相似。

高血压

有关相应的剂量水平[见剂量和给药方法]，在原发性高血压患者中，服用COREG CR观察到的药代动力学(AUC、Cmax和谷浓度)与重复给药的卡维地洛片观察到的药代动力学(±20%)相当。

老年

服用卡维地洛即刻释放剂后，老年人的卡维地洛的血浆水平平均比年轻人高50%。

肝损伤

目前还没有在肝功能损害患者中进行COREG CR的试验。与健康受试者相比，重度肝损害受试者(肝硬化卡维地洛的含量增加了4到7倍。卡维地洛是严重肝损害患者的禁忌症。

肾功能损害

目前还没有在肾功能损害患者中进行COREG CR的试验。虽然卡维地洛主要通过肝脏代谢，但有报道称，在给药后立即释放的卡维地洛的肾脏损害患者中，卡维地洛的血浆浓度升高。根据平均AUC数据，与肾功能正常的高血压患者对照组相比，中度至重度肾功能损害的高血压患者的卡维地洛血药浓度约高40%至50%。然而，两组的AUC值范围相似。平均峰值血浆水平的变化不太明显，肾功能受损的受试者约高出12%至26%。

与卡维地洛与血浆蛋白的高度结合相一致，卡维地洛似乎不会被血浆蛋白清除血液透析。

药物之间相互作用

由于卡维地洛经历了大量的氧化代谢，卡维地洛的代谢和药代动力学可能受到细胞色素P450酶的诱导或抑制的影响。

用卡维地洛速释片进行药物相互作用试验。

胺碘酮

在一项对106名日本心力衰竭患者进行的药代动力学试验中，小负荷和维持剂量胺碘酮与卡维地洛联合使用导致S(-)-卡维地洛稳态谷底浓度至少增加2倍[见]药物的相互作用]。

西咪替丁

在10名健康男性受试者中进行的药代动力学试验中，西咪替丁(每天1000毫克)使卡维地洛的稳态AUC增加30%，而Cmax没有变化[见]药物的相互作用]。

地高辛

同时给予卡维地洛(25mg，每日一次)和地高辛(0.25 mg，每日一次)14天后，12名高血压患者地高辛的稳态AUC和谷浓度分别增加了14%和16%[见]药物的相互作用]。

格列本脲

在12名健康受试者中，卡维地洛(25mg，每日一次)和单剂量格列本脲的联合用药没有导致任何一种化合物的临床相关药代动力学相互作用。

氢氯噻嗪

在12例高血压患者中，单次口服卡维地洛25mg没有改变单次口服氢氯噻嗪25mg的药代动力学。同样，氢氯噻嗪对卡维地洛的药代动力学没有影响。

利福平

在对8名健康男性受试者进行的药代动力学试验中，利福平(每天600毫克，持续12天)使卡维地洛的AUC和Cmax降低了约70%[见]药物的相互作用]。

Torsemide

在一项12名健康受试者的试验中，卡维地洛25毫克，每日一次，托尔塞米5毫克，每日一次，连续5天，与单独给药相比，它们的药代动力学没有任何显著差异。

华法令阻凝剂

卡维地洛(12.5毫克，每日两次)对稳定状态没有影响凝血酶原时间9名健康志愿者同时服用华法林后，R(+)-和S(-)-华法林的药代动力学没有改变。

临床研究

支持使用COREG CR缓释胶囊治疗轻至重度心力衰竭和心肌梗死后左心室功能障碍患者是基于COREG CR和速释卡维地洛之间的药代动力学和药效学(β1阻断)参数的等效[见]临床药理学]。

立即释放卡维地洛治疗心梗后心力衰竭和左心室功能障碍的临床试验如下。

心脏衰竭

在安慰剂对照和主动对照的卡维地洛即刻释放试验中，共有6975名轻至重度心力衰竭患者接受了评估。

轻度至中度心力衰竭

卡维地洛在5项多中心安慰剂对照试验和1项主动对照试验(COMET试验)中进行了研究，这些试验涉及轻度至中度心力衰竭患者。

4项美国多中心、双盲、安慰剂对照试验纳入了1094名受试者(696名随机分到卡维地洛组)，患者均为NYHA II-III级心力衰竭，射血分数小于或等于0.35。在试验开始时，绝大多数患者服用洋地黄、利尿剂和ACE抑制剂。受试者根据运动能力进行分组。一项澳大利亚-新西兰双盲、安慰剂对照试验招募了415名心衰较轻的受试者(其中一半随机分配到卡维地洛即刻释放组)。所有方案都排除了在7.5至15个月的双盲随访期间预计接受心脏移植的受试者。所有随机受试者均耐受6.25 mg卡维地洛速释疗程2周，每日2次。

在每项试验中，都有一个主要终点，要么是心力衰竭的进展(1项美国试验)，要么是运动耐量(2项美国试验符合入组目标，另一项是澳大利亚-新西兰试验)。在这些试验中指定了许多次要终点，包括NYHA分类、患者和医生的总体评估以及心血管住院治疗。其他没有前瞻性计划的分析包括死亡总数和心血管住院总人数。在试验的主要终点没有显示出显著的治疗益处的情况下，对其他结果的显著性值的分配是复杂的，并且需要谨慎解释这些值。

美国和澳大利亚-新西兰的试验结果如下:

减缓心力衰竭的进展：一项美国多中心试验(366名受试者)以心血管死亡率、心血管住院和心力衰竭药物持续增加的总和为主要终点。在平均随访7个月期间，心力衰竭的进展减少了48% (P = 0.008)。

在澳大利亚和新西兰的试验中，在18至24个月的时间里，死亡和住院总人数减少了约25%。在美国最大的3项试验中，死亡率和总住院率分别降低了19%、39%和49%，在最后2项试验中具有统计学意义。澳大利亚和新西兰的结果在统计上处于边缘。

功能的措施：没有多中心试验将NYHA分类作为主要终点，但所有这些试验都将其作为次要终点。在所有的试验中，NYHA类至少有改善的趋势。运动耐量是3项试验的主要终点;没有发现统计学上显著的影响。

主观的措施：用标准问卷(1项试验的主要终点)测量的健康相关生活质量不受卡维地洛的影响。然而，在大多数试验中，患者和研究者的总体评估显示出显著的改善。

死亡率：在任何试验中，死亡都不是预先指定的终点，但在所有试验中都进行了分析。总的来说，在这4个美国试验中，死亡率降低了，名义上是显著的，在2个试验中也是如此。

COMET试验

在这项双盲试验中，3029名NYHA II-IV级心力衰竭患者(左心室射血分数小于或等于35%)被随机分配接受卡维地洛(目标剂量:25mg，每日两次)或酒石酸美托洛尔(目标剂量:50mg，每日两次)。受试者的平均年龄约为62岁，80%为男性，基线时平均左室射血分数为26%。大约96%的受试者为NYHA II级或III级心力衰竭。伴随治疗包括利尿剂(99%);血管紧张素转换酶抑制剂(91%)、洋地黄(59%)、醛固酮拮抗剂(11%)和他汀类药物脂质-降压剂(21%)。平均随访时间为4.8年。卡维地洛的平均剂量为每天42毫克。

该试验有2个主要终点:全因死亡率和因任何原因死亡加住院的综合死亡率。COMET的结果如下表5所示。全因死亡率占统计权重的大部分，是试验规模的主要决定因素。卡维地洛治疗组全因死亡率为34%，美托洛尔速释组为40% (P = 0.0017;风险比= 0.83,95% CI: 0.74 ~ 0.93)。对死亡率的影响主要是由于心血管死亡的减少。两组的综合终点差异无统计学意义(P = 0.122)。卡维地洛组的估计平均生存期为8.0年，美托洛尔组的估计平均生存期为6.6年。

表5:COMET的结果

终点	卡维地洛 N = 1511	美托洛尔 N = 1518	风险比	(95%置信区间)
全因死亡率	34%	40％	0.83	0.74 - 0.93
死亡率+全部住院	74%	76%	0.94	0.86 - 1.02
心血管死亡	30％	35%	0.80	0.70 - 0.90
突然死亡	14%	17%	0.81	0.68 - 0.97
死于循环衰竭	11%	13%	0.83	0.67 - 1.02
中风死亡	0.9%	2.5%	0.33	0.18 - 0.62

目前尚不清楚美托洛尔的任何剂量或任何配方的低剂量美托洛尔是否对心力衰竭患者的生存或住院有任何影响。因此，本试验延长了卡维地洛在心力衰竭患者中表现出生存益处的时间，但没有证据表明卡维地洛比美托洛尔(TOPROL-XL®)配方改善了心力衰竭患者的预后。

严重心力衰竭(哥白尼)

在一项双盲试验中，2289名休息或最小运动心力衰竭且左心室射血分数小于25%(平均20%)的受试者，尽管洋地黄(66%)、利尿剂(99%)和ACE抑制剂(89%)被随机分配到安慰剂或卡维地洛组。卡维地洛从起始剂量3.125 mg每日两次滴定到最大耐受剂量或高达25 mg每日两次，持续至少6周。大多数受试者达到了25毫克的目标剂量。该试验在东欧和西欧、美国、以色列和加拿大进行。在滴定期间，每组受试者退出人数相近(约100人)。

试验的主要终点是全因死亡率，但也检查了死因特异性死亡率和死亡或住院风险(总、心血管[CV]或心力衰竭[HF])。发展中的试验数据由数据监测委员会跟踪，死亡率分析根据这些多重因素进行调整。试验在中位随访10个月后停止，因为观察到死亡率降低35%(从安慰剂组每患者年19.7%降至卡维地洛组12.8%，风险比0.65,95% CI: 0.52至0.81,P = 0.0014，调整后)(见图1)。COPERNICUS的结果见表6。

表6:哥白尼试验在严重心力衰竭患者中的结果

终点	安慰剂 (n = 1133)	卡维地洛 (n = 1156)	风险比(95% CI)	%减少	标称P值
死亡率	190	130	0.65 (0.52 - 0.81)	35	0.00013
死亡率+全部住院	507	425	0.76 (0.67 - 0.87)	24	0.00004
死亡率+ CV住院率	395	314	0.73 (0.63 - 0.84)	27	0.00002
死亡率+心衰住院率	357	271	0.69 (0.59 - 0.81)	31	0.000004
心血管= CV;心力衰竭= HF。

图1:哥白尼的生存分析(意向治疗)

对死亡率的影响主要是由于在没有恶化心力衰竭的受试者中猝死率的降低。

将卡维地洛治疗的受试者与安慰剂进行比较，患者的整体评估是基于预先指定的、定期的患者自我评估，即治疗后的临床状态与基线相比是否有改善、恶化或无变化。在哥白尼研究中，卡维地洛治疗的受试者与安慰剂治疗的受试者相比，总体评估有显著改善。

该议定书还规定将对住院情况进行评估。与安慰剂组相比，卡维地洛即刻释放组因任何原因(372 vs 432, P= 0.0029)、心血管原因(246 vs 314, P= 0.0003)或心力衰竭加重(198 vs 268, P= 0.0001)住院的患者较少。

卡维地洛即刻释放对全因死亡率以及全因死亡率加住院(总、CV或心力衰竭)的联合终点在整个试验人群和所有检查的亚组中都有一致的有益效果，包括男性和女性、老年和非老年、黑人和非黑人、糖尿病患者和非糖尿病患者(见图2)。

图2:哥白尼组对死亡率的影响

虽然临床试验使用每日两次的剂量，但临床药理学和药代动力学数据提供了合理的基础，得出每日一次的COREG CR剂量应该足以治疗心力衰竭的结论。

心肌梗死后左心室功能障碍

CAPRICORN是一项比较卡维地洛和安慰剂的双盲试验，在1959名最近发生心肌梗死(21天内)、左心室射血分数小于或等于40%、有(47%)或无心力衰竭症状的受试者中进行。给予卡维地洛的受试者每日服用6.25 mg，每日两次，根据耐受性滴定至25 mg，每日两次。受试者的收缩压必须大于90毫米汞柱，静坐心率大于每分钟60次，并且无β受体阻滞剂使用禁忌。指数梗死的治疗包括阿司匹林(85%)、静脉或口服β受体阻滞剂(37%)、硝酸盐(73%)、肝素(64%)、溶栓剂(40%)和急性血管成形术(12%)。背景治疗包括ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(97%)、抗凝剂(20%)、降脂剂(23%)和利尿剂(34%)。基线人群特征包括平均年龄63岁，男性占74%，白种人占95%，平均血压为121/74 mm Hg, 22%患有糖尿病，54%有高血压病史。卡维地洛的平均剂量为20 mg，每日2次;平均随访时间为15个月。

安慰剂组的全因死亡率为15%，卡维地洛组为12%，表明卡维地洛治疗的受试者风险降低23% (95% CI: 2%至40%，P = 0.03)，如图3所示。对不同亚组死亡率的影响如图4所示。几乎所有的死亡都是心血管疾病(卡维地洛减少了25%)，其中大多数死亡是突然的或与泵衰竭有关(卡维地洛减少了这两种类型的死亡)。另一个试验终点，总死亡率和全因住院率，没有显示出显著的改善。

卡维地洛治疗组致死性或非致死性心肌梗死发生率显著降低40% (95% CI: 11% ~ 60%， P = 0.01)。在卡维地洛治疗心力衰竭的安慰剂对照试验的荟萃分析中也观察到类似的心肌梗死风险降低。

图3:摩羯座的生存分析(意向治疗)

图4:对摩羯座亚组死亡率的影响

虽然临床试验采用每日两次给药，但临床药理学和药代动力学数据提供了合理的基础，得出每日一次COREG CR剂量应足以治疗心肌梗死后左心室功能障碍的结论。

高血压

一项为期8周的双盲、随机、安慰剂对照试验对338例原发性高血压患者(坐位舒张压大于等于90且小于等于109 mm Hg)每日服用一次COREG CR 20 mg、40 mg和80 mg的降压效果进行了评估。在337名可评估受试者中，共有273名受试者(81%)完成了试验。在64名(19%)受试者中，10名(3%)受试者因不良事件退出试验，10名(3%)受试者因缺乏疗效;其余44名(13%)因其他原因退出。受试者的平均年龄约为53岁，66%为男性，基线时平均坐位收缩压(SBP)和舒张压(DBP)分别为150 mm Hg和99 mm Hg。剂量滴定每2周进行一次。

通过24小时动态血压监测(ABPM)观察到，与安慰剂相比，每个剂量的COREG CR都能显著降低血压。COREG CR为20mg、40mg和80mg时，与基线相比，减去安慰剂的平均收缩压/舒张压平均变化分别为-6.1/-4.0 mm Hg、-9.4/-7.6 mm Hg和-11.8/-9.2 mm Hg。COREG CR为20mg、40mg和80mg时，在平均波谷(平均20至24小时)中，与基线相比，减去安慰剂的平均收缩压/舒张压变化分别为-3.3/-2.8 mm Hg、-4.9/-5.2 mm Hg和-8.4/-7.4 mm Hg。COREG CR 80mg的安慰剂校正波谷峰比(3至7小时)约为0.6。在这项试验中，对24小时ABPM监测的评估显示，在整个给药期间，COREG CR的血压降低具有统计学意义(图5)。

图5:24小时ABPM测量的收缩压和舒张压与基线的变化

速释卡维地洛在两项安慰剂对照试验中进行了研究，每日两次给药，每日总剂量为12.5至50mg。在这些和其他试验中，起始剂量不超过12.5毫克。每天50mg COREG可使坐时谷(12小时)血压降低约9/5.5 mm Hg;每天25毫克的效果约为7.5/3.5毫米汞柱。血压波谷与峰值的比较显示，血压反应的波谷与峰值之比约为65%。每天服用50毫克，心率每分钟下降约7.5次。一般来说，与其他β受体阻滞剂一样，黑人受试者的反应比非黑人受试者小。在反应上没有年龄或性别差异。与剂量相关的血压反应伴随着与剂量相关的副作用增加[见]不良反应]。

高血压伴2型糖尿病

在双盲试验(GEMINI)中，卡维地洛加入ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂在轻度至中度高血压且控制良好的人群中进行评估2型糖尿病糖尿病。基线时平均HbA1c为7.2%。COREG滴定至平均剂量17.5 mg，每日两次，并维持5个月。根据糖化血红蛋白(HbA1c)测量，COREG对血糖控制无不良影响(基线平均变化0.02%，95% CI: -0.06至0.10,P =)NS)(见警告和预防措施]。

患者信息

COREG CR®
(Co-REG)(磷酸卡维地洛)缓释胶囊

在您开始服用COREG CR之前，以及每次您重新服用COREG CR时，请阅读患者信息。可能会有新的消息。这些信息不能代替你和你的医生谈论你的医疗状况或治疗。如果您对COREG CR有任何疑问，请咨询您的医生或药剂师。

关于COREG CR，我应该知道的最重要的信息是什么?

按照医生的指示每天服药是很重要的。如果你突然停止服用COREG CR，你可能会有胸痛和心脏病发作。如果你的医生决定你应该停止服用COREG CR，你的医生可能会慢慢降低你的剂量，直到完全停药。

什么是COREG CR?

COREG CR是一种处方药，属于“受体阻滞剂”一类药物。COREG CR通常与其他药物一起用于以下情况:

• 用来治疗某些类型的心力衰竭
• 来治疗患有心脏病这使心脏泵血功能恶化
• 治疗高血压(hypertension)患者

COREG CR不被批准用于18岁以下儿童。

谁不应该参加COREG CR?

不参加COREG CR，如果你:

• 有严重的心力衰竭，需要某些静脉注射药物来帮助支持循环。
• 有哮喘或其他呼吸问题。
• 心跳缓慢或某些情况会导致心脏跳动(心律不齐)。
• 肝脏有问题。
• 对COREG CR中的任何成分过敏，看到了吗“COREG CR的成分是什么?”

在服用COREG CR之前我应该告诉我的医生什么?

告诉你的医生你所有的身体状况，包括:

• 有哮喘或其他肺部问题(如支气管炎或肺气肿)。
• 脚部和腿部的血液流动有问题(周围血管疾病)。COREG CR会加重你的一些症状。
• 有糖尿病。
• 有甲状腺问题。
• 有一种情况叫做嗜铬细胞瘤。
• 有严重的过敏反应。
• 是否已安排手术，并将给予麻醉代理。
• 被安排在白内障接受过或正在接受COREG CR手术的患者。
• 怀孕或准备怀孕。目前尚不清楚COREG CR对未出生的婴儿是否安全。你和你的医生应该谈谈在怀孕期间控制高血压的最佳方法。
• 是母乳喂养。目前尚不清楚COREG CR是否会进入母乳。您不应该在使用COREG CR时母乳喂养。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。COREG CR和某些其他药物会相互影响并导致严重的副作用。COREG CR可能会影响其他药物的工作方式。此外，其他药物可能会影响COREG CR的效果。

了解你服用的药物。在你开始服用一种新的药物之前，把你的药物清单拿给你的医生和药剂师看。

我应该如何参加COREG CR考试?

• 严格按规定服用COREG CR。以COREG CR为例一个每天花时间吃东西。每天只服用一次COREG CR是很重要的。为了减少可能的副作用，你的医生可能会从低剂量开始，然后慢慢增加剂量。
• COREG CR胶囊整粒吞下。不要咀嚼或粉碎COREG CR胶囊。
• 如果你吞咽COREG CR有困难:
  • 胶囊可以小心地打开，珠子撒在一匙苹果酱上，应该立即食用。苹果酱不应该是热的。
  • 除了苹果酱以外，不要把珠子撒在其他食物上。
• 不要停止服用COREG CR，也不要在没有咨询医生的情况下改变服用COREG CR的量。
• 如果你错过了一剂COREG CR，记得要尽快服用，除非是时候服用下一剂了。在正常时间服下一剂药。不要同时服用2剂。
• 如果你服用了过多的COREG CR，立即打电话给你的医生或中毒控制中心。

服用COREG CR时应避免哪些事项?

COREG CR会使你感到头晕、疲倦或昏厥。如果你有这些症状，不要开车、使用机械或做任何需要你警惕的事情。

COREG CR可能有哪些副作用?

COREG CR的严重副作用包括:

• 如果突然停止服用COREG CR，会导致胸痛和心脏病发作。参见“关于COREG CR，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 心跳缓慢。
• 低血压(当你站起来时可能会引起头晕或昏厥)。如果发生这些情况，坐下来或躺下，并告诉你的医生。
• 心脏衰竭加重。如果你有心衰加重的迹象和症状，比如体重增加或呼吸急促，马上告诉你的医生。
• 血糖的变化。如果你有糖尿病，告诉你的医生你的血糖水平是否有任何变化。
• 掩饰(隐藏)低血糖的症状，尤指心跳过快
• 周围血管疾病的新发或加重症状。
  • 走路时腿部疼痛，休息时就会消失
  • 当你休息时，你的腿或脚没有感觉(麻木)
  • 腿冷或脚冷
• 掩盖甲状腺机能亢进(甲状腺过度活跃)的症状，如心跳加快。
• 严重过敏反应恶化。当你服用COREG CR时，治疗严重过敏反应的药物可能不起作用。
• 罕见但严重的过敏反应(包括荨麻疹或面部、嘴唇、舌头和/或喉咙肿胀，可能导致呼吸或吞咽困难)发生在服用COREG或COREG CR的患者身上，这些反应可能危及生命。在某些情况下，这些反应发生在服用COREG CR之前已经服用COREG的患者中。

COREG CR的常见副作用包括呼吸短促、体重增加、腹泻和疲劳。如果你戴隐形眼镜，你可能会少流泪或眼睛干涩。

如果你有任何副作用困扰你或不消失，打电话给你的医生。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何存储COREG CR?

储存COREG CR在低于86°F(30°C)。

安全丢弃过期或不再需要的COREG CR。

将COREG CR和所有药物放在儿童够不着的地方。

关于COREG CR的一般信息

药物有时是针对患者信息单张中所描述的情况以外的情况而开的。不要将COREG CR用于未规定的病症。不要给其他人服用COREG CR，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

这张单张总结了COREG CR最重要的信息，如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的医生或药剂师询问有关COREG CR的信息，这些信息是为医疗保健专业人员编写的。您也可以访问网站www.COREGCR.com或致电1-888-825-5249了解COREGCR的更多信息。这个电话是免费的。

COREG CR的成分是什么?

有效成分:卡维地洛磷酸

非活性成分:聚维酮、氢化蓖麻油、氢化植物油、硬脂酸镁、甲基丙烯酸共聚物、微晶纤维素和聚维酮

COREG CR胶囊有以下几种剂量:10mg, 20mg, 40mg, 80mg。

什么是高血压(hypertension)?

血压是指当你的心脏跳动和心脏休息时，血管中血液的力量。你有高血压当力太大的时候。高血压使心脏更难将血液输送到全身，并导致血管受损。COREG CR可以帮助血管放松，从而降低血压。降低血压的药物可能会降低你患糖尿病的几率中风或者心脏病发作。