ConZip

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描述

ConZip™(盐酸曲马多)胶囊是一种中枢作用的合成药物止痛剂在缓释口服制剂中。盐酸曲马多的化学名称是(±)顺-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐。其结构公式为:

图1

盐酸曲马多的分子量为299.8。它是一种白色、苦味、结晶、无味的粉末，易溶于水和乙醇，pKa为9.41。pH = 7时，正辛醇/水对数分配系数(logP)为1.35。ConZip™胶囊含有总剂量的曲马多盐酸100,200和300mg，为速释和缓释成分的组合。

剂量	速	延长释放
100毫克	25毫克	75毫克
200毫克	50毫克	150毫克
300毫克	50毫克	250毫克

ConZip™胶囊是白色的。非活性成分包括明胶、二氧化钛、紫胶、FD & C蓝#2铝湖(E132)、D & C红#7钙湖(E180)、D & C黄#10铝湖、一水合乳糖200目、微晶纤维素、聚维酮K30、玉米淀粉、乙醇酸淀粉钠、硬脂酸镁、硬脂酸蔗糖、羟丙纤维素、滑石粉、聚山梨酯80、乌龙木ne30d和西甲硅氧烷乳液。

迹象

CONZIP适用于严重到需要每天、24小时、长期阿片类药物治疗且替代治疗方案不足的疼痛管理。

使用限制

• 因为即使按推荐剂量使用，类阿片也有成瘾、滥用和误用的风险，并且因为缓释/长效类阿片制剂过量使用和死亡的风险更大[见]警告和注意事项]，保留CONZIP用于替代治疗方案(如非阿片类镇痛药或立即释放阿片类镇痛药)无效、不能耐受或不足以提供充分疼痛管理的患者。
• CONZIP不作为按需(prn)镇痛药。

剂量和给药方法

重要的剂量和给药说明

CONZIP仅应由在使用强效阿片类药物治疗慢性疼痛方面知识渊博的卫生保健专业人员开处方。

• 请勿将CONZIP与其他曲马多产品同时使用[参见警告和注意事项］.
• 不要使用CONZIP的剂量超过300毫克/天。
• 使用最低的有效剂量，持续时间最短，符合个别患者的治疗目标[见]警告和注意事项］.
• 考虑到患者的疼痛严重程度、患者反应、既往镇痛治疗经验以及成瘾、滥用和误用的危险因素，对每个患者单独启动给药方案[见]警告和注意事项］.
• 密切监测患者的呼吸抑制，特别是在开始治疗的最初24-72小时内以及随后使用CONZIP增加剂量并相应地调整剂量[见]警告和注意事项］.
• 指导患者整个吞下CONZIP胶囊[见患者信息]，并与液体一起服用。折断、咀嚼、分裂或溶解CONZIP胶囊将导致曲马多无法控制的释放，并可能导致过量服用或死亡警告和注意事项］.
• CONZIP可以在不考虑食物的情况下服用。建议以一致的方式使用CONZIP[参见临床药理学］.

患者获得纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗

与患者和护理人员讨论纳洛酮在阿片类药物过量紧急治疗中的可用性，并评估在开始和更新CONZIP治疗时获得纳洛酮的潜在需求[见]警告和注意事项，患者信息］.

告知患者和护理人员在各州纳洛酮配药和处方要求或指南允许的情况下获得纳洛酮的各种方法(例如，通过处方，直接从药剂师处，或作为社区计划的一部分)。

考虑处方纳洛酮，基于患者过量的危险因素，如同时使用中枢神经系统抑制剂，阿片类药物使用障碍史，或既往阿片类药物过量。过量用药危险因素的存在不应妨碍对任何特定患者的疼痛进行适当管理警告和注意事项］.

如果患者有家庭成员(包括儿童)或其他密切接触者有意外摄入或过量的危险，可考虑开纳洛酮。

初始剂量

目前未使用曲马多产品的患者

CONZIP的初始剂量为100mg，每日一次。

目前使用曲马多速释(IR)产品的患者

计算24小时曲马多IR剂量，并开始CONZIP的总日剂量舍入到下一个最低的100mg增量。剂量随后可根据患者需要个体化。

由于CONZIP剂量选择灵活性的限制，一些维持曲马多IR产品的患者可能无法转换为CONZIP。

从其他阿片类药物到CONZIP的转换

当CONZIP治疗开始时，停止所有其他全天候阿片类药物。临床试验没有确定从其他阿片类药物到CONZIP的转换比率。开始剂量使用CONZIP 100毫克，每天一次。

滴定和维持治疗

每5天将CONZIP单独滴定100毫克，使其达到足够的镇痛作用并使不良反应最小化的剂量。CONZIP的最大日剂量为每天300毫克。

持续重新评估接受CONZIP治疗的患者，以评估疼痛控制的维持情况和不良反应的相对发生率，并监测成瘾、滥用或误用的发展[见]警告和注意事项］.在止痛需求变化期间(包括初始滴定)，处方医师、医疗团队其他成员、患者和护理人员/家属之间的频繁沟通非常重要。在慢性治疗期间，定期重新评估是否需要继续使用阿片类镇痛药。

出现突破性疼痛的患者可能需要调整CONZIP的剂量，或者可能需要使用适当剂量的立即释放镇痛药进行抢救。如果在剂量稳定后疼痛水平增加，在增加CONZIP剂量之前尝试确定疼痛增加的来源。

如果观察到不可接受的阿片类药物相关不良反应，考虑减少剂量。调整剂量，在疼痛管理和阿片类药物相关不良反应之间取得适当的平衡。

安全减少或停止使用CONZIP

对于身体上可能依赖阿片类药物的患者，不要突然停用CONZIP。身体上依赖阿片类药物的患者迅速停用阿片类镇痛药会导致严重的戒断症状、无法控制的疼痛和自杀。快速停药也与试图寻找阿片类镇痛药的其他来源有关，这可能与寻求滥用药物混淆。患者也可能试图用非法阿片类药物(如海洛因)和其他物质来治疗疼痛或戒断症状。

当决定减少服用CONZIP的阿片类药物依赖患者的剂量或停止治疗时，应考虑多种因素，包括患者服用的CONZIP剂量、治疗持续时间、治疗的疼痛类型以及患者的生理和心理属性。重要的是要确保对患者的持续护理，并就适当的减量时间表和后续计划达成一致，以便患者和提供者的目标和期望是明确和现实的。当阿片类镇痛药因疑似物质使用障碍而停用时，对患者进行评估和治疗，或转诊对物质使用障碍进行评估和治疗。治疗应包括循证方法，如阿片类药物使用障碍的药物辅助治疗。伴随疼痛和物质使用障碍的复杂患者可能会从转诊到专科医生那里受益。

目前还没有适用于所有患者的标准阿片类药物减量计划。良好的临床实践规定了一个针对患者的逐渐减少阿片类药物剂量的计划。对于身体上依赖阿片类药物的CONZIP患者，以足够小的增量开始逐渐减少(例如，不大于每日总剂量的10%至25%)以避免戒断症状，并以每2至4周的间隔继续降低剂量。服用阿片类药物时间较短的患者可以忍受更快的减少。

可能有必要为患者提供较低的剂量强度以实现成功的逐渐减少。如果出现疼痛和戒断症状，应经常对患者进行重新评估。常见的戒断症状包括烦躁不安、流泪、流涕、打哈欠、出汗、发冷、肌痛和流泪。其他体征和症状也可能出现，包括易怒、焦虑、背痛、关节痛、虚弱、腹部痉挛、失眠、恶心、厌食、呕吐、腹泻或血压、呼吸频率或心率升高。如果出现戒断症状，可能需要暂停减量一段时间或将阿片类镇痛药的剂量提高到先前的剂量，然后继续缓慢减量。此外，监测患者的任何情绪变化，出现自杀念头，或使用其他物质。

在管理服用阿片类镇痛药的患者时，特别是那些长期和/或因慢性疼痛而接受高剂量治疗的患者时，确保在开始阿片类镇痛药逐渐减少之前，采用多模式的疼痛管理方法，包括心理健康支持(如果需要)。多模式的疼痛管理方法可以优化慢性疼痛的治疗，并有助于阿片类镇痛药的成功逐渐减少[见]警告和注意事项，药物滥用和依赖］.

如何提供

剂型及剂量

缓释胶囊有:

100毫克胶囊

白色胶囊，瓶盖上用蓝墨印着“g252”字样，瓶身线条之间印着“100”字样

200毫克胶囊

白色胶囊，瓶盖上用紫墨刻印“g253”字样，瓶身线条间印“200”字样

300毫克胶囊

白色胶囊，瓶盖上用红墨水印着“g254”字样，瓶身线条之间印着“300”字样

储存和处理

CONZIP(盐酸曲马多)胶囊以不透明的白色硬明胶胶囊的形式供应，其印记如下。

100毫克胶囊

白色胶囊，瓶盖上用蓝墨印着“g252”字样，瓶身线条之间印着“100”字样

每瓶30粒:国防委员会68025-071-30

200毫克胶囊

白色胶囊，瓶盖上用紫墨刻印“g253”字样，瓶身线条间印“200”字样

每瓶30粒:国防委员会68025-072-30

300毫克胶囊

白色胶囊，瓶盖上用红墨水印着“g254”字样，瓶身线条之间印着“300”字样

每瓶30粒:国防委员会68025-073-30

分配在一个紧密的容器。储存在20°C至25°C(68°F至77°F);偏差允许在15°C至30°C(59°F至86°F)[见USP控制的室温]。请放在儿童接触不到的地方。

安全地存储CONZIP并妥善处理[参见患者信息］.

制造商:Galephar p.r.， Inc。波多黎各，Juncos, 00777。修订日期:2022年1月

副作用

以下严重或其他重要的不良反应在其他章节中有更详细的描述:

• 成瘾、滥用和误用[参见警告和注意事项］
• 危及生命的呼吸抑制警告和注意事项］
• 曲马多的超快速代谢和危及生命的儿童呼吸抑制的其他危险因素[见]警告和注意事项］
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[见]警告和注意事项］
• 与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[见]警告和注意事项］
• 血清素综合征[见警告和注意事项］
• 癫痫(见警告和注意事项］
• 自杀(见警告和注意事项］
• 肾上腺功能不全[见]警告和注意事项］
• 严重低血压[见警告和注意事项］
• 胃肠道不良反应[见警告和注意事项］
• 过敏反应[参见警告和注意事项］
• 退出(见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在临床试验中，总共有1987例患者服用了CONZIP胶囊。其中包括四项双盲研究和一项长期开放标签研究，研究对象是髋关节和膝关节骨关节炎患者。共有812名患者年龄在65岁或以上。在四项合并、随机、双盲、安慰剂对照的慢性非恶性疼痛患者研究中，剂量为100mg至300mg的不良反应见下表(见表1)。

表1:4项双盲、安慰剂对照研究中，中度至中度慢性疼痛患者不良反应率≥5%患者的发生率(%)(N=1917)

首选项	CONZIP			安慰剂
	100毫克 (N = 429) n (%)	200毫克 (N = 434) n (%)	300毫克 (N = 1054) n (%)	(N = 646) n (%)
头疼	99 (23.1)	96 (22.1)	200 (19.0)	128 (19.8)
恶心想吐	69 (16.1)	93 (21.4)	265 (25.1)	37 (5.7)
嗜眠症	50 (11.7)	60 (13.8)	170 (16.1)	26日(4.0)
头晕	41 (9.6)	54 (12.4)	143 (13.6)	31 (4.8)
便秘	40 (9.3)	59 (13.6)	225 (21.3)	27日(4.2)
呕吐	28日(6.5)	45 (10.4)	98 (9.3)	12 (1.9)
关节痛	23日(5.4)	20 (4.6)	53 (5.0)	33 (5.1)
口干	20 (4.7)	36 (8.3)	138 (13.1)	22日(3.4)
出汗	18 (4.2)	23日(5.3)	71 (6.7)	4 (0.6)
衰弱	15 (3.5)	26日(6.0)	91 (8.6)	17 (2.6)
瘙痒	13 (3.0)	25 (5.8)	77 (7.3)	12 (1.9)
厌食症	9 (2.1)	23日(5.3)	60 (5.7)	1 (0.2)
失眠	9 (2.1)	9 (2.1)	53 (5.0)	11 (1.7)

所有慢性疼痛研究报告了以下不良反应(N=1917)。以下列表包括表1中未注明的不良反应。

不良反应发生率为1.0% ~ <5.0%

心脏疾病:高血压

胃肠道功能紊乱:消化不良,肠胃气胀

一般疾病:腹痛，意外伤害，寒战，发烧，流感综合症，颈部疼痛，骨盆疼痛

调查:高血糖，尿异常

代谢和营养紊乱:周围水肿，体重减轻

肌肉骨骼、结缔组织和骨骼疾病;肌痛

神经系统紊乱:感觉异常，震颤，戒断综合症

精神障碍:激动，焦虑，冷漠，困惑，人格解体，抑郁，兴奋，紧张

呼吸、胸部和纵隔疾病:支气管炎、咽炎、鼻炎、鼻窦炎

皮肤及皮下组织疾病:皮疹

泌尿生殖疾病:前列腺疾病、尿路感染

血管疾病:血管舒张

不良反应:在任何剂量下发生率为0.5%至<1.0%，且至少有2例患者报告有严重不良反应

心脏疾病:心电图异常，低血压，心动过速

胃肠道功能紊乱:肠胃炎

一般疾病:颈部僵硬，病毒感染

血液/淋巴紊乱:贫血、瘀斑

代谢和营养紊乱:血尿素氮升高，GGT升高，痛风、SGPT升高

肌肉骨骼失调:关节炎，关节病，关节紊乱，腿抽筋

神经系统紊乱:情绪不稳定，运动亢进，亢进，思维异常，抽搐，眩晕

呼吸系统疾病:肺炎

皮肤及皮下组织疾病:头发紊乱，皮肤紊乱，荨麻疹

特殊的感觉:眼睛疾病，流泪障碍

泌尿生殖疾病:膀胱炎、排尿困难、性功能异常、尿潴留

上市后经验

下列不良反应已在批准后使用曲马多期间确定。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

5 -羟色胺综合征:在阿片类药物与5 -羟色胺能药物同时使用期间，已经报道了5 -羟色胺综合征的病例，这是一种潜在的危及生命的疾病。

肾上腺机能不全:阿片类药物的使用也有肾上腺功能不全的报道，通常是在使用一个月以上。

过敏反应:过敏反应已报告含有成分的CONZIP。

雄激素缺乏:长期使用阿片类药物也会出现雄激素缺乏的情况[见]临床药理学］.

QT延长/扭转:曲马多使用后出现QT延长和/或心尖扭转的病例。这些病例中有许多是在服用另一种QT延长药物的患者中，在有QT延长危险因素的患者中(如低钾血症)，或在过量的情况下。

代谢和营养紊乱

低钠血症

服用曲马多的患者中有严重低钠血症和/或SIADH的病例报道，最常发生在65岁以上的女性中，并在治疗的第一周内发生[见]警告和注意事项］.

低血糖症

曾有服用曲马多的患者发生低血糖的报告。大多数报告发生在有易感危险因素的患者身上，包括糖尿病或肾功能不全，或发生在老年患者身上警告和注意事项］.

药物的相互作用

表2包括与CONZIP有临床意义的药物相互作用。

表2:与CONZIP的临床显著药物相互作用

CYP2D6抑制剂
对临床的影响:	CONZIP和CYP2D6抑制剂合用可能导致曲马多血浆浓度升高和M1血浆浓度降低，特别是在CONZIP达到稳定剂量后加入抑制剂时。由于M1是一种更强效的阿片受体激动剂，减少M1暴露可能导致治疗效果下降，并可能导致对曲马多产生身体依赖的患者出现阿片戒断的体征和症状。曲马多暴露增加可导致治疗效果增加或延长，并增加癫痫发作和血清素综合征等严重不良事件的风险。
	停用CYP2D6抑制剂后，随着抑制剂作用的减弱，曲马多血药浓度降低，M1血药浓度升高，这可能会增加或延长治疗效果，但也会增加与阿片类药物毒性相关的不良反应，并可能导致致命的呼吸抑制[见]临床药理学］.
干预:	如果需要同时使用CYP2D6抑制剂，应密切跟踪患者的不良反应，包括阿片类药物戒断、癫痫发作和血清素综合征。 如果停用CYP2D6抑制剂，考虑降低CONZIP剂量，直到达到稳定的药物效果。密切跟踪患者的不良事件，包括呼吸抑制和镇静。
例子:	奎尼丁，氟西汀，帕罗西汀和安非他酮
CYP3A4抑制剂
临床影响:	同时使用CONZIP和CYP3A4抑制剂可增加曲马多的血浆浓度，并可能导致通过CYP2D6代谢量增加和M1水平升高。密切跟踪患者严重不良事件的增加风险，包括癫痫发作和血清素综合征，以及与阿片类药物毒性相关的不良反应，包括可能致命的呼吸抑制，特别是在达到稳定剂量的CONZIP后添加抑制剂时。
	停用CYP3A4抑制剂后，随着抑制剂作用的减弱，曲马多血药浓度会降低[见]临床药理学]，导致阿片类药物疗效下降，对曲马多产生身体依赖的患者可能出现阿片类药物戒断的体征和症状。
干预:	如果需要同时使用，考虑减少CONZIP的剂量，直到达到稳定的药物效果。密切关注患者的癫痫发作和血清素综合征，以及呼吸抑制和镇静的迹象。 如果停用CYP3A4抑制剂，可考虑增加CONZIP剂量，直至达到稳定的药物作用，并跟踪患者阿片类药物戒断的体征和症状。
例子:	大环内酯类抗生素(如红霉素)、唑类抗真菌药物(如酮康唑)、蛋白酶抑制剂(如利托那韦)
CYP3A4诱导物
对临床的影响:	CONZIP和CYP3A4诱导剂合用可降低曲马多的血浆浓度[见]临床药理学]，导致对曲马多产生身体依赖的患者疗效下降或出现戒断综合征[见]警告和注意事项］. 在停用CYP3A4诱导剂后，随着诱导剂作用的减弱，曲马多血药浓度会升高[见]临床药理学]，这可能会增加或延长治疗效果和不良反应，并可能导致癫痫发作和血清素综合征，以及潜在的致命的呼吸抑制。
干预:	如果需要同时使用，可考虑增加CONZIP的剂量，直至达到稳定的药物效果。跟踪患者是否有阿片类药物戒断的迹象。 如果停用CYP3A4诱诱剂，考虑减少CONZIP剂量，监测癫痫发作和血清素综合征，以及镇静和呼吸抑制的迹象。
	服用卡马西平(一种CYP3A4诱导剂)的患者可能明显降低曲马多的镇痛作用。由于卡马西平增加曲马多代谢和曲马多癫痫发作风险，不建议同时使用CONZIP和卡马西平。
例子:	利福平，卡马西平，苯妥英
苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂
对临床的影响:	由于附加的药理学作用，同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂，包括酒精，可增加低血压、呼吸抑制、深度镇静、昏迷和死亡的风险。
干预:	保留这些药物的伴随处方，用于替代治疗方案不足的患者。将剂量和持续时间限制到所需的最低限度。密切跟踪患者呼吸抑制和镇静的迹象。如果有必要同时使用，可考虑开纳洛酮作为阿片类药物过量的紧急治疗[见]剂量和给药方法，警告和注意事项］.
例子:	苯二氮卓类药物和其他镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇静剂，肌肉松弛剂，全身麻醉剂，抗精神病药，其他阿片类药物，酒精
含血清素的药物
对临床的影响:	阿片类药物与其他影响血清素能神经递质系统的药物同时使用导致血清素综合征。
干预:	如果需要同时使用，请仔细观察患者，特别是在治疗开始和剂量调整期间。如果怀疑是血清素综合征，停用CONZIP。
例子:
单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)
对临床的影响:	MAOI与阿片类药物的相互作用可能表现为血清素综合征警告和注意事项]或阿片类药物毒性(如呼吸抑制、昏迷)[参见警告和注意事项］.
干预:	服用MAOIs的患者或停药14天内不要使用CONZIP。
例子:	苯肼，丙基环丙胺，利奈唑胺
混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂阿片类镇痛药
对临床的影响:	可能降低CONZIP的镇痛作用和/或沉淀戒断症状。
干预:	避免同时使用。
例子:	布托啡诺，纳布啡，戊唑嗪，丁丙诺啡
肌肉松弛剂
对临床的影响:	曲马多可增强骨骼肌松弛剂的神经肌肉阻断作用，增加呼吸抑制程度。
干预:	监测患者的呼吸抑制迹象，可能比预期的更严重，必要时减少CONZIP和/或肌肉松弛剂的剂量。由于同时使用骨骼肌松弛剂和阿片类药物有呼吸抑制的风险，可考虑在阿片类药物过量的紧急治疗中使用纳洛酮[见]剂量和给药方法，警告和注意事项］.
利尿剂
对临床的影响:	阿片类药物可通过诱导抗利尿激素的释放而降低利尿剂的功效。
干预:	监测患者利尿减少的迹象和/或对血压的影响，并根据需要增加利尿剂的剂量。
抗胆碱能药物
对临床的影响:	同时使用抗胆碱能药物可能增加尿潴留和/或严重便秘的风险，这可能导致麻痹性肠梗阻。
干预:	当CONZIP与抗胆碱能药物联合使用时，监测患者尿潴留或胃蠕动减弱的迹象。
地高辛
对临床的影响:	曲马多上市后的监测发现了罕见的地高辛毒性报告。
干预:	跟踪患者地高辛毒性的迹象，并根据需要调整地高辛的剂量。
华法令阻凝剂
对临床的影响:	曲马多上市后的监测显示了华法林效应改变的罕见报告，包括凝血酶原时间的升高。
干预:	监测患者在华法林凝血酶原时间的相互作用的迹象，并根据需要调整华法林的剂量。

药物滥用和依赖

控制物质

CONZIP含有曲马多，一种附表IV管制物质。

滥用

CONZIP含有曲马多，这是一种与其他阿片类药物类似的具有高度滥用潜力的物质，可以被滥用，并可能导致误用、成瘾和犯罪转移[见]警告和注意事项］.

缓释制剂中的高药物含量增加了滥用和误用不良后果的风险。

所有接受阿片类药物治疗的患者都需要仔细监测滥用和成瘾的迹象，因为使用阿片样物质即使在适当的医疗使用下，止痛产品也有成瘾的风险。

处方药滥用是指为了获得有益的心理或生理效果而故意非治疗性地使用处方药，即使只有一次。

药物成瘾是一系列的行为，认知以及反复使用药物后出现的生理现象，包括:强烈的吸毒欲望，难以控制其使用，不顾有害后果坚持使用，将吸毒置于其他活动和义务之上，耐受性增加，有时身体上的戒断。

“寻求药物”行为在物质使用障碍患者中很常见。寻求毒品的策略包括紧急电话或在办公时间结束时访问，拒绝接受适当的检查，测试或推荐，反复“丢失”处方，篡改处方，以及不愿提供先前的医疗记录或其他治疗医疗保健提供者的联系信息。“买医生”(拜访多个开处方的人以获得额外的处方)在药物滥用者和未经治疗的成瘾者中很常见。对于疼痛控制不佳的患者，专注于获得足够的疼痛缓解可能是适当的行为。

滥用和成瘾与身体依赖和容忍是分开和不同的。医疗保健提供者应该意识到，成瘾可能并不伴随着所有成瘾者同时的耐受性和身体依赖症状。此外，阿片类药物的滥用可能在没有真正成瘾的情况下发生。

CONZIP与其他类阿片一样，可转用于非医疗用途，进入非法分销渠道。强烈建议按照州和联邦法律的要求，仔细记录处方信息，包括数量、频率和更新请求。

对患者的适当评估、适当的处方做法、定期重新评估治疗以及适当的配药和储存是有助于限制阿片类药物滥用的适当措施。

滥用CONZIP特有的风险

CONZIP仅供口服。滥用CONZIP有过量服用和死亡的危险。CONZIP与酒精和其他药物同时使用会增加风险中枢神经系统镇静剂。静脉滥用，CONZIP中的非活性成分可导致局部组织坏死感染、肺肉芽肿、栓塞死亡的风险也会增加心内膜炎心脏瓣膜损伤。注射用药物的药物滥用通常与传染病的传播有关，例如肝炎和艾滋病毒．

依赖

在慢性阿片类药物治疗过程中，耐受性和身体依赖性都可能产生。耐受性是指需要增加阿片类药物剂量以维持确定的效果，例如镇痛(在没有疾病进展或其他外部因素的情况下)。药物的预期效果和不预期效果都可能产生耐受性，并且不同的效果可能以不同的速率产生耐受性。

身体依赖是一种生理状态，在一段时间的常规接触后，身体适应药物，导致戒断症状在药物突然停药或大量减少剂量后。戒断也可能通过服用含阿片类药物而加速拮抗剂活动(例如,烯丙羟吗啡酮，纳美芬)，混合受体激动剂/拮抗剂止痛剂(如戊唑嗪、丁托啡诺、纳布啡)或部分激动剂(如丁丙诺啡）.持续使用阿片类药物数天至数周后，身体依赖才可能达到临床显著程度。

对于身体上依赖阿片类药物的患者，不要突然停用CONZIP。身体上依赖阿片类药物的患者迅速减少CONZIP可能导致严重的戒断症状、无法控制的疼痛和自杀。快速停药也与试图寻找阿片类镇痛药的其他来源有关，这可能与寻求滥用药物混淆。

当停止使用CONZIP时，应根据患者的具体情况逐步减少剂量，该计划应考虑以下因素:患者服用的CONZIP剂量、治疗持续时间以及患者的生理和心理特征。为了提高成功减量的可能性并减少戒断症状，重要的是患者同意阿片类药物减量计划。对于长时间高剂量服用阿片类药物的患者，确保采用多模式方法疼痛管理在开始逐渐减少阿片类镇痛药之前，应准备好包括心理健康支持(如果需要)[见]剂量和给药方法，警告和注意事项］.

身体依赖阿片类药物的母亲所生的婴儿也会身体依赖，并可能出现呼吸困难和戒断症状[见]特定人群使用］.

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

上瘾、滥用和误用

CONZIP含有曲马多，一种附表IV管制物质。作为一种阿片类药物，CONZIP使使用者面临成瘾、滥用和误用的风险。由于CONZIP等缓释产品在较长时间内释放阿片类药物，由于存在较多的曲马多，过量服用和死亡的风险更大[见]药物滥用和依赖］.

虽然任何个体的成瘾风险都是未知的，但它可能发生在适当服用CONZIP的患者身上。在推荐剂量下，如果药物被误用或滥用，可能会上瘾。

在处方CONZIP之前，评估每位患者阿片类药物成瘾、滥用或误用的风险，并监测所有接受CONZIP的患者这些行为和状况的发展。有个人病史或家族史的患者风险增加药物滥用(包括药物或酒精滥用或成瘾)或精神疾病(例如，重度抑郁症）.然而，这些潜在的风险不应该妨碍对任何特定患者的疼痛进行适当的管理。风险增加的患者可能会被处方阿片类药物，如CONZIP，但在这类患者中使用，需要对CONZIP的风险和正确使用进行密集咨询，并密切监测成瘾、滥用和误用的迹象。考虑在阿片类药物过量的紧急治疗中使用纳洛酮[见]剂量和给药方法，危及生命的呼吸抑制］.

通过分裂、折断、咀嚼、压碎、鼻吸或注射溶解产品来滥用或误用CONZIP将导致曲马多无法控制的释放，并可能导致过量服用和死亡过量］.

药物滥用者和有成瘾障碍的人寻求类阿片，并受到刑事转移。在开处方或配发CONZIP时，请考虑这些风险。减少这些风险的策略包括以最小的适当剂量开具处方，并建议患者如何妥善处置未使用的药物[见]患者信息］.有关如何防止和检测滥用或转移本产品的信息，请与当地国家专业许可委员会或国家管制物质当局联系。

阿片类镇痛药风险评估与缓解策略(REMS)

为了确保阿片类镇痛药的益处大于成瘾、滥用和误用的风险，美国食品和药物管理局(FDA)要求对这些产品制定风险评估和缓解策略(REMS)。根据REMS的要求，获得批准的阿片类镇痛产品的制药公司必须向医疗保健提供者提供符合REMS的教育计划。强烈鼓励医疗保健提供者做以下所有事情:

• 完成由认证的继续教育(CE)提供者提供的符合rem的教育计划，或其他教育计划，包括FDA教育蓝图中涉及疼痛患者管理或支持的医疗保健提供者的所有要素。
• 每次处方阿片类镇痛药时，与患者和/或其护理人员讨论这些药物的安全使用、严重风险以及适当的储存和处置。患者咨询指南(PCG)可从以下链接获得:www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG。
• 向患者和他们的护理人员强调，每次给他们配发阿片类镇痛药时，他们都会从药剂师那里得到阅读用药指南的重要性。
• 考虑使用其他工具来改善患者、家庭和社区安全，例如加强患者-处方方责任的患者-处方方协议。

获取阿片类镇痛药REMS的进一步信息和经认证的REMS清单芝加哥商品交易所/CE，请致电1-800-503-0784，或登录到www.opioidanalgesicrems.com．FDA的蓝图可以在www.fda.gov OpioidAnalgesicREMSBlueprint。

危及生命的呼吸抑制

严重的，危及生命的或致命的呼吸抑郁与阿片类药物的使用有关，即使按照建议使用。呼吸抑制，如果不立即发现和治疗，可能导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察、支持措施和使用阿片类拮抗剂，这取决于患者的临床状况[见]过量］.二氧化碳(有限公司₂阿片类药物引起的呼吸抑制潴留可加剧阿片类药物的镇静作用。

虽然在使用CONZIP期间的任何时候都可能发生严重、危及生命或致命的呼吸抑制，但在治疗开始或剂量增加期间风险最大。密切监测患者的呼吸抑制，特别是在开始治疗的前24-72小时内和随后的CONZIP剂量增加。

为了降低呼吸抑制的风险，CONZIP的剂量和滴定是合理的至关重要的(见剂量和给药方法］.当患者从另一种阿片类药物转换时，高估CONZIP剂量可能导致首次剂量过量致死。

即使意外摄入一剂CONZIP，特别是儿童，也可能因曲马多过量而导致呼吸抑制和死亡。

教育患者和护理人员如何识别呼吸抑制，并强调在已知或怀疑过量服用时立即拨打911或寻求紧急医疗帮助的重要性患者信息］.

阿片类药物可导致与睡眠有关的呼吸障碍，包括中枢睡眠呼吸暂停(CSA)和睡眠相关低氧血症．阿片类药物的使用以剂量依赖的方式增加CSA的风险。对于出现CSA的患者，考虑使用阿片类药物逐渐减少的最佳做法来减少阿片类药物的剂量[见]剂量和给药方法］.

患者获得纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗

与患者和护理人员讨论纳洛酮在阿片类药物过量紧急治疗中的可用性，并评估潜在的需求访问在开始和重新使用CONZIP治疗时，对纳洛酮的影响。告知患者和护理人员在各州纳洛酮配药和处方要求或指南允许的情况下获得纳洛酮的各种方法(例如，通过处方，直接从药剂师处，或作为社区项目的一部分)。教育患者和护理人员如何识别呼吸抑制，并强调拨打911或寻求紧急医疗帮助的重要性，即使使用纳洛酮(见)患者信息］.

考虑处方纳洛酮，基于患者过量的危险因素，如同时使用中枢神经系统抑制剂，阿片类药物使用障碍史，或既往阿片类药物过量。过量用药危险因素的存在不应妨碍任何患者对疼痛的适当管理。如果患者有家庭成员(包括儿童)或其他密切接触者有意外摄入或过量风险，也应考虑开纳洛酮处方。如果开了纳洛酮，教育患者和护理人员如何用纳洛酮治疗成瘾，滥用和误用，与苯二氮卓类药物或其他中枢神经抑制剂同时使用的风险，患者信息］.

曲马多的超快速代谢和儿童危及生命的呼吸抑制的其他危险因素

接受曲马多治疗的儿童曾发生危及生命的呼吸抑制和死亡。曲马多和可待因在新陈代谢基于CYP2D6基因基因型(如下所述)，这可能导致暴露于活性代谢物的增加。根据曲马多或可待因的上市后报告，12岁以下的儿童可能更容易受到曲马多呼吸抑制作用的影响。此外，患有糖尿病的儿童阻塞性睡眠呼吸暂停谁接受过阿片类药物治疗扁桃腺切除术和/或腺样体切除术疼痛可能对它们的呼吸抑制作用特别敏感。由于有危及生命的呼吸抑制和死亡的危险;

• CONZIP禁止用于所有12岁以下的儿童禁忌症］.
• CONZIP禁忌用于18岁以下扁桃体切除术和/或腺样体切除术后的儿童患者的术后管理禁忌症］.
• 12至18岁的青少年，如果存在其他可能增加其对曲马多呼吸抑制作用敏感性的危险因素，应避免使用CONZIP，除非获益大于风险。危险因素包括与肺换气不足，例如术后状态，睡眠障碍呼吸暂停，肥胖严重的肺部疾病神经肌肉疾病，以及同时使用其他导致呼吸抑制的药物。
• 与成人一样，在为青少年开阿片类药物处方时，卫生保健提供者应选择最低剂量有效剂量在最短的时间内，告知患者和护理人员这些风险和阿片类药物过量的迹象[见]特定人群使用，过量］.

哺乳期妇女

曲马多也是如此多态代谢为可待因，CYP2D6底物的超快速代谢物可能暴露于危及生命的o -去甲基曲马多(M1)。据报道，至少有一名哺乳婴儿因暴露于高水平的吗啡因为母亲是可待因的快速代谢者。服用CONZIP的超快速代谢母亲喂养的婴儿可能暴露在高水平的M1中，并经历危及生命的呼吸抑制。因此，在使用CONZIP治疗期间不建议母乳喂养[见]特定人群使用］.

CYP2D6遗传变异

超快速代谢

一些个体可能由于特定的CYP2D6基因型而成为超快速代谢者(基因重复数用*1/*1×N或*1/*2×N表示)。的患病率CYP2D6的基因表型差异很大，估计白人(欧洲人、北美人)的比例为1%至10%，黑人(非裔美国人)的比例为3%至4%，东亚人(中国人、日本人、韩国人)的比例为1%至2%，某些种族/民族群体(即大洋洲人、北非人、中东人、德系犹太人、波多黎各人)的比例可能大于10%。

这些个体将曲马多转化为其活性代谢物o -去甲基曲马多(M1)，比其他人更快、更彻底。这种快速转化导致血清M1水平高于预期。即使在标示的剂量方案下，超快速代谢的个体也可能出现危及生命或致命的呼吸抑制，或出现过量服用的迹象(如极度嗜睡、意识混乱或呼吸浅)[见]过量］.因此，超快速代谢者不应使用CONZIP。

新生儿阿片类戒断综合征

在怀孕期间长期使用CONZIP可能会导致戒断新生儿．新生儿阿片类戒断综合征与成人的阿片类戒断综合征不同，如果不加以识别和治疗，可能会危及生命，需要根据研究人员制定的方案进行管理新生儿学专家。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的迹象并进行相应的处理。建议长期使用阿片类药物的孕妇注意新生儿阿片类药物戒断综合征的风险，并确保提供适当的治疗[见]特定人群使用，患者信息］.

影响细胞色素P450同工酶的药物相互作用的风险

同时使用或停用细胞色素P450 3A4诱导剂、3A4抑制剂或2D6抑制剂对CONZIP中曲马多和M1水平的影响是复杂的。使用细胞色素P450 3A4诱导剂、3A4抑制剂或2D6抑制剂与CONZIP需要仔细考虑对母体药物曲马多的影响，曲马多是一种弱药5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂和阿片受体激动剂，以及活性代谢物M1，它在阿片受体结合方面比曲马多更有效[见]药物的相互作用］.

同时使用或停用细胞色素P450 2D6抑制剂的风险

CONZIP与所有细胞色素P450 2D6抑制剂(如胺碘酮、奎尼丁)同时使用可能导致曲马多血浆水平升高和活性代谢物M1水平降低。对曲马多产生身体依赖的患者M1暴露减少，可能导致阿片类药物戒断的体征和症状以及疗效降低。曲马多水平升高可能会增加严重不良事件发生的风险，包括癫痫发作和血清素综合征。

停用同时使用的细胞色素P450 2D6抑制剂可能导致曲马多血浆水平下降和活性代谢物M1水平增加，这可能增加或延长与阿片类药物毒性相关的不良反应，并可能导致潜在的致命呼吸抑制。

随访服用CONZIP和任何CYP2D6抑制剂的患者发生严重不良事件的风险，包括癫痫发作和血清素综合征、可能反映阿片类药物毒性的体征和症状，以及CONZIP与CYP2D6抑制剂联合使用时阿片类药物戒断的风险[见]药物的相互作用］.

细胞色素P450 3A4相互作用

CONZIP与细胞色素P450 3A4抑制剂合用，如大环内酯物抗生素(例如,红霉素),唑-抗真菌药物(如酮康唑)，和蛋白酶抑制剂(如利托那韦)或停止细胞色素P450 3A4诱诱剂(如利福平、卡马西平和苯妥英)可能导致曲马多血浆浓度增加，这可能增加或延长不良反应，增加包括癫痫发作和血清素综合征在内的严重不良事件的风险，并可能导致潜在的致命呼吸抑制。

CONZIP与所有细胞色素P450 3A4诱导剂一起使用或停止细胞色素P450 3A4抑制剂可能导致曲马多水平降低。这可能与疗效下降有关，并且在一些患者中，可能导致阿片类药物戒断的体征和症状。

随访服用CONZIP和任何CYP3A4抑制剂或诱导剂的患者发生严重不良事件的风险，包括癫痫发作和血清素综合征，当CONZIP与CYP3A4抑制剂和诱导剂联合使用时，可能反映阿片类药物毒性和阿片类药物戒断的体征和症状[见]药物的相互作用］.

与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

同时使用CONZIP可能导致深度镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡苯二氮平类药物或其他中枢神经系统抑制剂(如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药、抗焦虑药、安定剂、肌肉松弛剂、全身麻醉剂、抗精神病药、其他阿片类药物、酒精)。由于这些风险，保留这些药物的联合处方，以供其他治疗方案不足的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，同时使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物会增加药物相关死亡率的风险。由于阿片类镇痛药与其他中枢神经系统抑制剂具有相似的药理特性，因此有理由认为其风险与阿片类镇痛药相似药物的相互作用］.

如果决定将苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂与阿片类镇痛药同时使用，应规定最低有效剂量和最短同时使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，处方的苯二氮卓或其他中枢神经系统抑制剂的初始剂量低于没有阿片类药物时的指示剂量，并根据临床反应进行滴定。如果已经在服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛药，则开较低的阿片类镇痛药初始剂量，并根据临床反应滴定。密切跟踪患者呼吸抑制和镇静的体征和症状。

如果有必要同时使用，可考虑开纳洛酮作为阿片类药物过量的紧急治疗[见]剂量和给药方法，危及生命的呼吸抑制］.

当CONZIP与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精和非法药物)一起使用时，向患者和护理人员告知呼吸抑制和镇静的风险。建议患者在确定同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的影响之前，不要开车或操作重型机械。对患者进行药物使用障碍风险筛查，包括阿片类药物滥用和误用，并警告他们使用额外的中枢神经系统抑制剂(包括酒精和非法药物)有过量使用和死亡的风险[见]药物的相互作用，患者信息］.

血清素综合征伴随血清素能药物的使用

使用曲马多(包括CONZIP)曾报道过5 -羟色胺综合征(一种可能危及生命的疾病)的病例，特别是在与5 -羟色胺能药物同时使用时。血清素能药物包括选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，三环类抗抑郁药(TCAs)，曲坦类药物，5-HT3受体拮抗剂，影响血清素能的药物神经递质药物的相互作用］.这可能发生在推荐剂量范围内。

血清素综合征的症状可能包括精神状态改变(如躁动、幻觉、昏迷)、自主神经不稳定(如:心动过速，不稳定血压,高热)、神经肌肉异常(如反射亢进、不协调、僵硬)和/或胃肠症状(如恶心、呕吐、腹泻)。症状通常在合用后数小时至数天内出现，但也可能在此之后出现。如果怀疑血清素综合征，停用CONZIP。

癫痫发作风险增加

在推荐剂量范围内接受曲马多治疗的患者有癫痫发作的报道。自发的上市后报告表明癫痫发作如果曲马多的剂量超过推荐范围，风险就会增加。

同时使用曲马多会增加患者癫痫发作的风险药物的相互作用］

• 选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)和血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)抗抑郁药或厌食者,
• 三环抗抑郁药(TCAs)和其他三环化合物(如环苯扎林、异丙嗪等);
• 其他阿片类药物,
• 血清素综合征伴随血清素能药物的使用，药物的相互作用]，
• 精神安定剂,或
• 其他降低癫痫发作阈值的药物。

患者癫痫发作的风险也会增加癫痫例如，有癫痫发作史的患者，或有癫痫发作风险的患者(如脑出血)创伤、代谢紊乱、酒精和药物戒断、中枢神经系统感染)。

曲马多过量时，纳洛酮可增加癫痫发作的风险。

自杀风险

• 不要给有自杀倾向或成瘾倾向的患者开CONZIP处方倾向．应考虑使用非-麻醉有自杀倾向或抑郁的患者使用镇痛药[见药物滥用和依赖］.
• 对于有滥用史和/或目前正在服用中枢神经系统活性药物(包括镇定剂或镇静剂)的患者，慎用CONZIP抗抑郁药过量的药物或酒精，以及遭受情绪困扰或抑郁的病人[见]药物的相互作用］.
• 告知患者不要超过推荐剂量，并限制酒精摄入量[见]剂量和给药方法和与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险］.

肾上腺机能不全

阿片类药物的使用也有肾上腺功能不全的报道，通常是在使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心、呕吐、厌食症，疲劳，虚弱，头晕，和低血压．如怀疑肾上腺功能不全，应尽快通过诊断检测确认诊断。如果诊断为肾上腺功能不全，用生理皮质类固醇的替代剂量。切断病人的阿片类药物，让肾上腺功能恢复并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。其他阿片类药物可以尝试，因为一些病例报告使用不同的阿片类药物而没有肾上腺功能不全复发。现有的信息并没有确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

危及生命的呼吸抑制在慢性肺部疾病患者或老年人，病毒质，或虚弱的患者

CONZIP在急性或重度支气管哮喘患者中的应用哮喘在没有监护或没有复苏设备的情况下是禁忌的。

慢性肺病患者

CONZIP治疗患者疗效显著慢性阻塞性肺疾病或肺心病以及呼吸储备明显减少的人，缺氧，血碳酸过多症即使使用推荐剂量的CONZIP，或已存在的呼吸抑制，也会增加呼吸驱动下降(包括呼吸暂停)的风险危及生命的呼吸抑制］.

老年、恶病质或虚弱患者

危及生命的呼吸抑制更容易发生在老年人身上，恶病的因为与年轻、健康的患者相比，他们的药代动力学或清除率可能发生了改变[见]危及生命的呼吸抑制］.

密切监测这类患者，特别是当CONZIP启动和滴定时，以及CONZIP与其他抗抑郁药物合用时呼吸(见危及生命的呼吸抑制，与影响细胞色素P450同工酶的药物相互作用的风险］.或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

严重低血压

CONZIP可能导致严重低血压包括直立性低血压和晕厥在流动病人中。由于血容量减少或同时服用某些中枢神经系统抑制剂(如吩噻嗪类或全身麻醉剂)，患者维持血压的能力已经受到损害，则风险增加[见]药物的相互作用］.在开始或滴定CONZIP剂量后监测这些患者是否有低血压的迹象。在患有循环冲击， CONZIP可能导致血管舒张这可以进一步减少心输出量还有血压。循环性休克患者避免使用CONZIP。

颅内压升高、脑肿瘤、头部损伤或意识受损患者使用的风险

对于易受颅内一氧化碳潴留影响的患者(例如，有颅内压升高或脑肿瘤的患者)，CONZIP可降低呼吸驱动和由此产生的一氧化碳₂潴留可进一步增加颅内压。监测这些患者的镇静和呼吸抑制的迹象，特别是当开始使用CONZIP治疗时。

阿片类药物也可能模糊患者的临床过程头部受伤．意识受损或昏迷患者避免使用CONZIP。

胃肠道疾病患者使用的风险

CONZIP禁忌用于已知或疑似胃肠道梗阻的患者，包括麻痹性肠梗阻．

CONZIP中的曲马多可引起Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可引起血清增高淀粉酶．监测患有胆呼吸道疾病，包括急性胰腺炎以防止症状恶化。

过敏反应和其他超敏反应

在接受曲马多治疗的患者中有严重的和很少致命的过敏反应的报道。当这些事件确实发生时，通常是在第一次剂量之后。其他报道的过敏反应包括瘙痒荨麻疹，支气管痉挛，血管性水肿，中毒性表皮坏死松解和史蒂文斯—约翰逊综合征．对曲马多和其他阿片类药物有过敏反应史的患者可能有更高的风险，因此不应接受CONZIP。如果速发型过敏反应或出现其他过敏反应，立即停止使用CONZIP，永久停用CONZIP，不要重新使用任何曲马多制剂。如果患者出现任何过敏反应的症状，建议立即就医[见]禁忌症，患者信息］.

撤军

对于身体上依赖阿片类药物的患者，不要突然停用CONZIP。当对身体依赖的患者停用CONZIP时，应逐渐减少剂量。身体上依赖阿片类药物的患者迅速减少曲马多可能导致戒断综合征和疼痛复发[见]剂量和给药方法，药物滥用和依赖］.

此外，避免使用混合激动剂/拮抗剂(如戊唑嗪、纳布啡和丁托啡诺)或部分激动剂(如丁丙诺啡)止痛剂在接受完全阿片类激动剂止痛剂的患者中，包括CONZIP。在这些患者中，混合激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药可能会降低镇痛效果和/或可能导致戒断症状[见]药物的相互作用］.

停用CONZIP时，请逐渐减少剂量[见剂量和给药方法］.不要突然停止CONZIP[参见药物滥用和依赖］.

驾驶和操作机械的风险

CONZIP可能会损害执行潜在危险活动(如驾驶汽车或操作机械)所需的精神或身体能力。警告患者不要开车或操作危险机器，除非他们能耐受CONZIP的作用，并知道他们对药物的反应[见]患者信息］.

低钠血症

低钠血症(血清钠<135 mmol/L)有曲马多使用的报道，许多病例是严重的(钠水平<120 mmol/L)。大多数低钠血症病例发生在65岁以上的女性和治疗的第一周内。在一些报告中，低钠血症是由抗利尿激素不适宜综合征分泌(SIADH)。监测低钠血症的体征和症状(如精神错乱、定向障碍)，在CONZIP治疗期间，特别是在治疗开始时。如果出现低钠血症的体征和症状，应开始适当的治疗(例如，限制液体)并停止CONZIP[见]剂量和给药方法：安全减少或停止使用CONZIP］.

低血糖症

曲马多相关病例低血糖症据报道，有些人因此住院。在大多数情况下，患者有易感危险因素(例如，糖尿病）.如怀疑低血糖，监测血糖水平，并酌情考虑停药[见]剂量和给药方法：安全减少或停止使用CONZIP］.

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）

贮存及处置

由于与意外摄入、误用和滥用相关的风险，建议患者将CONZIP安全存放，置于儿童看不到和够不着的地方，并放置在其他人(包括家庭访客)无法进入的地方[见]警告和注意事项，药物滥用和依赖］.告知患者，不固定CONZIP可能会对家中其他人构成致命风险。

告知患者和护理人员，当不再需要药物时，应及时处置。告知患者药物回收选择是安全处置大多数不需要药物的首选方式。如果没有收回程序或DEA-可提供注册收集商，指示病人按以下四个步骤处置CONZIP:

• 将CONZIP(不要压碎)与污垢、猫砂等难吃的物质混合或使用咖啡理由;
• 将混合物放入密封的塑料袋等容器中;
• 把容器扔进家庭垃圾桶;
• 删除空瓶处方标签上的所有个人信息

告知患者，他们可以访问www.fda.gov/drugdisposal获取有关未使用药物处置的更多信息。

上瘾、滥用和误用

告知患者，即使按照建议使用CONZIP，也可能导致成瘾、滥用和误用，从而导致过量服用和死亡[见]警告和注意事项］.指导患者不要与他人共用CONZIP，并采取措施保护CONZIP免遭盗窃或滥用。

危及生命的呼吸抑制

告知患者危及生命的呼吸抑制风险，包括在开始使用CONZIP或增加剂量时风险最大，甚至在推荐剂量下也可能发生的信息。

教育患者和护理人员如何识别呼吸抑制，并强调在已知或怀疑过量服用时立即拨打911或寻求紧急医疗帮助的重要性警告和注意事项］.

患者获得纳洛酮用于阿片类药物过量的紧急治疗

与患者和护理人员讨论纳洛酮在阿片类药物过量的紧急治疗中的可用性，无论是在开始和重新使用CONZIP治疗时。告知患者和护理人员在各州纳洛酮配药和处方要求或指南允许的情况下获得纳洛酮的各种方式(例如，通过处方，直接从药剂师处，或作为社区项目的一部分)[见]剂量和给药方法，警告和注意事项］.

教育病人和护理人员如何识别药物过量的症状和体征。

向患者和护理人员解释，纳洛酮的作用是暂时的，在所有已知或怀疑阿片类药物过量的情况下，他们必须立即拨打911或寻求紧急医疗帮助，即使服用了纳洛酮[见]过量］.

如果开了纳洛酮，还应建议患者和护理人员:

• 在阿片类药物过量的情况下如何使用纳洛酮治疗
• 告诉家人和朋友他们的纳洛酮，并把它放在家人和朋友在紧急情况下可以使用的地方
• 阅读纳洛酮附带的患者信息(或其他教育材料)。强调在阿片类药物紧急情况发生之前这样做的重要性，这样患者和护理人员就会知道该怎么做

偶然摄入

告知患者，特别是儿童误食，可能导致呼吸抑制或死亡警告和注意事项］.指导患者采取措施安全地储存CONZIP，并按照当地州的指导方针和/或法规处置未使用的CONZIP。

曲马多的超快速代谢和儿童危及生命的呼吸抑制的其他危险因素

告知护理人员，所有12岁以下儿童和扁桃体切除术和/或腺样体切除术后18岁以下儿童禁用CONZIP。建议接受CONZIP治疗的12至18岁儿童的看护人监测呼吸抑制的迹象[见]警告和注意事项］.

与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用

告知患者和护理人员，如果CONZIP与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)一起使用，可能会发生潜在的致命的附加效应，除非在医疗保健提供者的监督下，否则不要同时使用这些药物[见]警告和注意事项，药物的相互作用］.

5 -羟色胺综合征

告知患者曲马多可能导致一种罕见但可能危及生命的疾病，特别是在与血清素类药物同时使用时。警告患者血清素综合征的症状，如果出现症状，立即就医。指导患者告知他们的医疗保健提供者，如果他们正在服用，或计划服用血清素能药物[见警告和注意事项，药物的相互作用］.

癫痫发作

告知患者CONZIP可能导致癫痫发作，同时使用血清素能药物(包括SSRIs、SNRIs和曲坦类药物)或显著降低曲马多代谢清除率的药物[见]警告和注意事项］.

摩交互

告知患者在使用任何抑制单胺氧化酶的药物时不要服用CONZIP。患者在服用CONZIP时不应开始使用MAOIs[见]药物的相互作用］.

肾上腺机能不全

告知患者阿片类药物可能导致肾上腺功能不全，这是一种潜在的危及生命的疾病。肾上腺功能不全可表现为非特异性症状和体征，如恶心、呕吐、厌食、疲劳、虚弱、头晕和低血压。如果患者出现上述一系列症状，建议他们寻求医疗救助警告和注意事项］.

重要的管理说明

指导患者正确服用CONZIP，包括:

• CONZIP的设计只有在完好无损的情况下才能正常工作。服用切割、破碎、咀嚼、碾碎或溶解的conzip片剂可能导致致命的过量服用剂量和给药方法］.
• 建议患者不要超过单剂量和24小时剂量限制以及剂量间隔，因为超过这些建议可导致呼吸抑制、癫痫发作、肝毒性和死亡。
• CONZIP不应与含酒精的饮料一起服用。

重要的停用说明

为了避免出现戒断症状，指导患者在未与处方医师讨论减量计划之前不要停止服用CONZIP[见]剂量和给药方法］.

低血压

告知患者CONZIP可能引起直立性低血压和晕厥。指导患者如何识别低血压的症状，以及当低血压发生时如何降低严重后果的风险(例如，坐下或躺下，小心地从坐着或躺着的姿势站起)[见]警告和注意事项］.

速发型过敏反应

告知患者已报告使用CONZIP中所含成分的过敏反应。建议患者如何识别这种反应以及何时寻求医疗救助[见]禁忌症，不良反应］.

怀孕

新生儿阿片类戒断综合征

告知女性患者怀孕期间长期使用CONZIP可导致新生儿阿片类戒断综合征，如果不及时发现和治疗，可能危及生命[见]警告和注意事项，特定人群使用］.

Embryo-Fetal毒性

告知女性患者生殖潜能，CONZIP可能对胎儿造成伤害，并告知其保健提供者已知或怀疑怀孕的情况[见]特定人群使用］.

泌乳

建议妇女在使用CONZIP治疗期间不建议母乳喂养[见特定人群使用］.

不孕不育

告知患者长期使用阿片类药物可能导致生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆不良反应，特定人群使用］.

驾驶或操作重型机械

告知患者CONZIP可能会损害进行潜在危险活动的能力，如驾驶汽车或操作重型机械。建议患者在不知道对药物的反应之前不要做这些事情警告和注意事项］.

便秘

告知患者严重便秘的可能性，包括管理指导和何时就医[见]不良反应，临床药理学］.

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

在小鼠、大鼠和p53(+/-)中进行了致癌性评估杂合的老鼠。在一项NMRI小鼠致癌性研究中，观察到两种常见的小鼠肿瘤(肺和肝)的轻微但具有统计学意义的增加，特别是在老年小鼠中。在大约两年的时间里，小鼠在饮用水中口服高达30mg /kg的剂量(人类每日最大推荐剂量或MRHD的0.5倍)，尽管研究没有使用最大耐受剂量进行。这一发现不被认为对人类有风险。

在一项为期2年的大鼠致癌性研究中，在饮用水中口服剂量高达30毫克/公斤(MRHD的1倍)，没有发现致癌性的证据。在另一项大鼠研究中，雄性大鼠口服75毫克/公斤/天，雌性大鼠口服100毫克/公斤/天(大约是MRHD最大推荐日剂量的2倍)2年，没有发现致癌性的证据。然而，在大鼠研究中观察到的体重增加的过度减少可能降低了它们对任何潜在危险的敏感性致癌药物的效果。曲马多在p53(+/ -)杂合小鼠中未观察到高达150mg /kg/天的口服剂量26周的致癌作用。

诱变

曲马多在小鼠体内存在代谢激活时具有致突变性淋巴瘤化验。曲马多不具有诱变性在体外细菌反向突变试验使用沙门氏菌和大肠杆菌(Ames)，小鼠淋巴瘤试验在没有代谢激活的情况下在体外染色体畸变测定法在活的有机体内微核试验骨髓．

生育能力受损

雄鼠口服曲马多50mg /kg和雌鼠口服曲马多75mg /kg时，未观察到曲马多对生育能力的影响。这些剂量分别是基于体表面积的人体每日最大推荐剂量的1.2倍和1.8倍。

特定人群使用

怀孕

风险概述

怀孕期间长期使用阿片类镇痛药可能导致新生儿阿片类戒断综合征警告和注意事项］.孕妇CONZIP的现有数据不足以说明与药物相关的重大出生缺陷风险流产．

在动物生殖研究中，在器官发生过程中给药曲马多可降低胎儿体重并减少骨化小鼠、大鼠和家兔的剂量分别为人类每日最大推荐剂量(MRHD)的1.4、0.6和3.6倍。曲马多降低幼犬体重，增加幼犬死亡率，分别是MRHD的1.2倍和1.9倍数据］.根据动物数据，建议孕妇注意对胎儿的潜在风险。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

怀孕期间出于医疗或非医疗目的长期使用阿片类镇痛药可导致新生儿身体依赖和出生后不久的新生儿阿片类戒断综合征。新生儿阿片类药物戒断综合征表现为易怒，多动异常的睡眠模式，高分贝的哭声，地震呕吐、腹泻以及体重无法增加。新生儿阿片类戒断综合征的发病、持续时间和严重程度取决于所使用的阿片类药物的具体种类、使用时间、母体最后一次使用的时间和数量，以及新生儿的药物消除率。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的症状并进行相应处理[见]警告和注意事项］.

在批准后使用曲马多速释产品期间，有新生儿癫痫发作、新生儿戒断综合征、胎儿死亡和死产的报道。

分娩或分娩

阿片类药物穿过胎盘，可能对新生儿产生呼吸抑制和心理生理影响。阿片类拮抗剂，如纳洛酮，必须可用于逆转阿片类药物引起的新生儿呼吸抑制。不建议孕妇在分娩期间或分娩前使用CONZIP，此时使用短效镇痛药或其他镇痛技术更合适。包括CONZIP在内的阿片类镇痛药可以通过暂时减少子宫收缩的强度、持续时间和频率来延长产程。然而，这种影响是不一致的，可能被增加的比率所抵消颈扩张这往往会缩短劳动时间。监测分娩期间暴露于阿片类镇痛药的新生儿是否有过度镇静和呼吸抑制的迹象。

曲马多已经被证明可以穿过胎盘。40名分娩时服用曲马多的妇女，脐静脉与母体静脉血清曲马多的平均比值为0.83。

CONZIP对儿童后期生长、发育和功能成熟的影响(如果有的话)是未知的。

数据

动物的数据

曲马多已被证明对小鼠(120 mg/kg)、大鼠(25 mg/kg)和家兔(75 mg/kg)在母体毒性剂量下具有胚胎毒性和胎儿毒性，但没有产生畸形的在这些剂量水平下。这些剂量以毫克/米计²小鼠、大鼠和家兔的最大推荐人日剂量(MRHD)分别为1.9、0.8和4.9倍。

未见药物相关致畸作用后代以不同途径用曲马多治疗小鼠(最高140毫克/公斤)、大鼠(最高80毫克/公斤)或兔子(最高300毫克/公斤)。胚胎和胎儿毒性主要包括胎儿体重下降，骨骼骨化减少，和增加多余的肋骨在母体中毒剂量水平。发育或行为参数的短暂延迟也见于允许分娩的大鼠幼鼠。仅在一项家兔研究中报告了300 mg/kg的胚胎和胎儿致死，该剂量会对家兔产生极端的母体毒性。小鼠、大鼠和家兔的剂量分别是MRHD的2.3倍、2.6倍和19倍。

曲马多在大鼠的产前和产后研究中进行了评估。口服(灌胃)剂量为50 mg/kg (MRHD的1.6倍)或更高的母鼠后代体重下降，80 mg/kg (MRHD的2.6倍)的母鼠在哺乳期早期存活率下降。

泌乳

风险概述

不建议用于产科术前药物或分娩后镇痛的哺乳母亲，因为它的安全性在婴儿和新生儿尚未研究。

曲马多及其代谢物o -去甲基曲马多(M1)存在于人乳中。目前还没有关于该药对母乳喂养的婴儿的影响或该药对产奶量的影响的信息。M1代谢物在阿片受体结合方面比曲马多更有效[见]临床药理学］.已发表的研究报道了曲马多和M1初乳在产后早期给予哺乳母亲曲马多。曲马多超快速代谢的女性血清M1水平可能高于预期，这可能导致母乳中M1水平升高，这对母乳喂养的婴儿可能是危险的。在曲马多代谢正常的妇女中，分泌到母乳中的曲马多量很低，而且是剂量依赖性的。由于潜在的严重不良反应，包括对母乳喂养的婴儿过度镇静和呼吸抑制，建议患者在使用CONZIP治疗期间不建议母乳喂养。

临床考虑

如果婴儿通过母乳接触到CONZIP，应监测是否有过量镇静和呼吸抑制。当母体停止给予阿片类镇痛药或停止母乳喂养时，母乳喂养的婴儿可出现戒断症状。

数据

单次静脉注射100毫克曲马多后，16小时内母乳中的累积排泄量为100微克曲马多(母体剂量的0.1%)和27微克M1。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

长期使用阿片类药物可能导致具有生殖潜力的女性和男性生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆不良反应，临床药理学，临床前毒理学］.

儿童使用

CONZIP在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

接受曲马多治疗的儿童曾发生危及生命的呼吸抑制和死亡[见]警告和注意事项］.在一些报道的病例中，这些事件发生在扁桃体切除术和/或腺样体切除术之后，其中一名儿童有证据表明曲马多的超快速代谢(即细胞色素P450同工酶2D6基因的多个拷贝)。患有睡眠呼吸暂停的儿童可能对曲马多的呼吸抑制作用特别敏感。由于有危及生命的呼吸抑制和死亡的危险;

• CONZIP禁止用于所有12岁以下的儿童禁忌症］.
• CONZIP禁忌用于18岁以下扁桃体切除术和/或腺样体切除术后的儿童患者的术后管理禁忌症］.
• 12至18岁的青少年，如果存在其他可能增加其对曲马多呼吸抑制作用敏感性的危险因素，应避免使用CONZIP，除非获益大于风险。危险因素包括与低通气相关的情况，如术后状态、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖、严重肺部疾病、神经肌肉疾病以及同时使用其他导致呼吸抑制的药物[见]警告和注意事项］.

老年使用

812名老年人(65岁或以上)在临床试验中暴露于CONZIP。在这些受试者中，有240人年龄在75岁及以上。总的来说，65岁以上患者的不良事件发生率高于65岁及以下患者，特别是以下不良事件:恶心、便秘、嗜眠症、头晕、口干、呕吐、衰弱瘙痒，厌食，出汗，疲劳，虚弱，体位性低血压和消化不良．因此，在75岁以上的患者中使用CONZIP应非常谨慎剂量和给药方法］.

呼吸抑制是接受阿片类药物治疗的老年患者的主要风险，在对阿片类药物不耐受的患者给予大剂量初始剂量或阿片类药物与其他抑制呼吸的药物共同使用后发生。老年患者缓慢滴定CONZIP剂量，密切监测中枢神经系统和呼吸抑制的迹象[见]警告和注意事项］.

曲马多主要由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的。

肝损伤

晚期患者曲马多和M1的代谢降低肝硬化肝脏的。CONZIP尚未在肝功能损害患者中进行研究。CONZIP的剂量强度有限，不允许在严重肝功能损害患者中安全使用所需的剂量灵活性(Child-Pugh Class C)。因此，CONZIP不应用于严重肝功能损害患者临床药理学］.

肾功能损害

CONZIP尚未在肾脏损害患者中进行研究。肾功能受损导致曲马多及其活性代谢物M1的排泄速度和程度下降。CONZIP的剂量强度有限，不允许在严重肾功能损害患者中安全使用所需的剂量灵活性(Child-Pugh Class C)。因此，CONZIP不应用于严重肾功能损害患者临床药理学］.

过量

临床表现

CONZIP急性过量可表现为呼吸抑制、嗜睡进展为麻木或昏迷;骨骼肌松弛，皮肤又冷又湿，瞳孔收缩，在某些情况下肺水肿，心动过缓QT延长，部分或完全低血压气道阻塞，非典型的打鼾，还有死亡。标志着瞳孔放大而不是减数分裂在过量服用的情况下可能会出现缺氧[见临床药理学］.

药物过量的治疗

在过量用药的情况下，优先考虑的是重建a专利保护气道和辅助或控制机构通风，如有需要。在循环性休克和肺水肿的治疗中采用其他支持措施(包括吸氧和血管加压药物)。心脏骤停或心律失常需要进一步治疗维持生命的技术。

阿片类拮抗剂，如纳洛酮，是阿片类药物过量引起的呼吸抑制的特异性解毒剂。对于阿片类药物过量引起的临床显著呼吸或循环抑制，给予阿片类药物拮抗剂。

虽然纳洛酮可以逆转曲马多过量引起的部分(但不是全部)症状，但服用纳洛酮也会增加癫痫发作的风险。在动物实验中，服用毒性剂量CONZIP后的抽搐可以用巴比妥酸盐或苯二氮卓类药物抑制，但纳洛酮会增加抽搐。服用纳洛酮对小鼠的致死率没有改变。血液透析在用药过量的情况下没有作用，因为它在4小时内减少了不到7%的给药剂量透析时期。

由于阿片类药物逆转的持续时间预计短于曲马多在CONZIP中的作用持续时间，因此应仔细监测患者，直到可靠地恢复自主呼吸。CONZIP将继续释放曲马多，并在摄入后24至48小时或更长时间内增加曲马多负荷，需要长时间监测。如果对阿片类拮抗剂的反应是次优的或只是短暂的，根据产品的处方信息给药额外的拮抗剂。

对于身体上依赖阿片类药物的个体，服用推荐的常规剂量的拮抗剂会引起急性戒断综合征。戒断症状的严重程度取决于身体依赖的程度和拮抗剂的剂量。如果决定治疗身体依赖患者的严重呼吸抑制，拮抗剂的施用应谨慎开始，并以小于通常剂量的剂量滴定拮抗剂。

禁忌症

CONZIP禁止用于:

• 所有12岁以下的儿童[参见警告和注意事项］
• 18岁以下儿童扁桃体切除术和/或腺样体切除术后的术后处理[见警告和注意事项］

CONZIP也禁忌用于以下患者:

• 明显的呼吸抑制[见警告和注意事项］
• 急性或严重支气管哮喘在无监护或没有复苏设备的情况下[见]警告和注意事项］
• 已知或怀疑胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻(见警告和注意事项］
• 曲马多过敏(如过敏反应)[见警告和注意事项，不良反应］
• 同时使用单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)或在过去14天内使用[见药物的相互作用］

临床药理学

作用机制

CONZIP含有曲马多，一种阿片激动剂，一种去甲肾上腺素和血清素再摄取抑制剂。虽然其作用方式尚不完全清楚，但从动物试验来看，至少有两种互补的机制似乎适用:亲本和M1代谢物与muopioid受体结合，弱抑制去甲肾上腺素和血清素的再摄取。

由于曲马多的阿片活性较低亲和力母体化合物的结合和o -去甲基化代谢物M1与mu-阿片受体的高亲和力结合。在动物模型中，M1产生镇痛的效力是曲马多的6倍，与mu-阿片类药物结合的效力是曲马多的200倍。在一些动物实验中，曲马多诱导的镇痛仅被阿片拮抗剂纳洛酮部分拮抗。曲马多和M1对人体镇痛的相对作用取决于每种化合物的血浆浓度。

曲马多已被证明能抑制去甲肾上腺素和血清素的再摄取在体外其他一些阿片类镇痛药也是如此。这些机制可能对曲马多的整体镇痛作用有独立的贡献。曲马多和M1暴露与疗效之间的关系尚未在临床研究中得到评价。

除镇痛外，曲马多可产生一系列类似于其他阿片类药物的症状(包括头晕、嗜睡、恶心、便秘、出汗和瘙痒)。与吗啡相比，曲马多并没有引起组胺释放。在治疗剂量下，曲马多对心率没有影响心室函数或心脏指数．观察到体位性低血压。

药效学

对中枢神经系统的影响

曲马多直接作用于脑干呼吸中心。呼吸抑制包括脑干呼吸中枢对二氧化碳张力和电刺激增加的反应性降低。

曲马多会导致瞳孔缩小，即使在完全黑暗的情况下。小瞳孔是阿片类药物过量的迹象，但并非如此特殊的(例如，脑桥病变出血性或缺血性起源可能产生类似的结果)。在过量服用的情况下，由于缺氧，可以看到明显的瞳孔缩小而不是瞳孔缩小。

对胃肠道和其他平滑肌的影响

曲马多会导致运动能力下降，同时增加平滑肌语气腔胃和十二指肠．在食物的消化小肠是延迟和推进收缩减少。推进蠕动波在结肠是减少的，而张力则增加到痉挛的地步，导致便秘。阿片类药物引起的其他作用可能包括胆胰分泌减少、Oddi括约肌痉挛和血清淀粉酶短暂升高。

对心血管系统的影响

曲马多可引起外周血管舒张，导致直立性低血压或晕厥。组胺释放和/或外周血管舒张的表现可能包括瘙痒、潮红、眼睛发红、出汗和/或直立性低血压。

口服曲马多对QTcF间期的影响通过双盲、随机、四向交叉、安慰剂和阳性(莫西沙星)对照研究对68名健康成年男性和女性进行评估。在600毫克/天的剂量下(最大即刻释放日剂量的1.5倍)，研究表明对QTc间隔没有显著影响。

对内分泌系统的影响

阿片类药物抑制促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌;皮质醇,促黄体激素(LH)在人类中[见]不良反应］.它们也会刺激催乳激素，生长激素(GH)分泌和胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素。

长期使用阿片类药物可能影响下丘脑-垂体性腺的轴，导致雄激素可能表现为低的缺陷性欲，阳痿，勃起功能障碍，闭经,或不孕不育．阿片类药物在临床综合征中的因果作用性腺机能减退是未知的，因为在迄今为止进行的研究中，可能影响性腺激素水平的各种医疗、身体、生活方式和心理压力因素尚未得到充分控制[见?不良反应］.

对免疫系统的影响

阿片类药物已被证明对大脑的成分有多种影响免疫系统在在体外还有动物模型。这些发现的临床意义尚不清楚。总的来说，阿片类药物的影响似乎是适度的免疫抑制．

浓度

疗效的关系

最低有效镇痛药浓度在不同患者之间差异很大，特别是在以前用过强效激动剂阿片类药物治疗的患者中。由于疼痛加重、新疼痛综合征的发生和/或镇痛耐受性的发展，曲马多对任何个体患者的最低有效镇痛浓度可能随着时间的推移而增加剂量和给药方法］.

浓度

不良反应关系

曲马多血浆浓度升高与剂量相关阿片类药物不良反应(如恶心、呕吐、中枢神经系统反应和呼吸抑制)发生频率增加有关。在阿片类药物耐受患者中，这种情况可能会随着阿片类药物相关不良反应耐受的发展而改变[见]剂量和给药方法］.

药物动力学

曲马多的镇痛活性是由母体药物和M1代谢物共同作用的。CONZIP作为外消旋体给药，曲马多和M1都在循环．CONZIP胶囊的Cmax和AUC已被观察到在健康受试者口服100至300毫克剂量范围内呈剂量正比关系。

吸收

单次给药CONZIP后，Tmax发生在10-12小时左右。

单次给药300 mg后，CONZIP胶囊的平均Cmax和AUC分别为308 ng/mL和6777 ng。在空腹条件下分别为hr/mL。在禁食条件下单次300mg剂量后，CONZIP与参考曲马多缓释产品具有生物等效性。

在稳态状态下，200 mg的CONZIP已被观察到与空腹条件下200 mg的参考缓释曲马多产品具有生物等效性(表3)。服用CONZIP 200 mg胶囊后，曲马多和M1的稳态血浆浓度在每天给药一次的4天内达到。

表3

平均(%CV)稳态药代动力学参数值(N= 38)
	曲马多		o -去甲基曲马多(M1代谢物)
参数	盐酸曲马多缓释胶囊200mg	一种参考性缓释曲马多制剂200mg	盐酸曲马多缓释胶囊200mg	曲马多缓释参考产品200mg
AUC0-24 (ng.hr /毫升)	5678例(27%)	5563例(32%)	1319例(34%)	1302例(40%)
Cmax (ng / mL)	332例(25%)	350例(31%)	70例(34%)	74例(41%)
Cmin (ng / mL)	128例(39%)	125例(45%)	35 (34%)	33 (42%)
达峰时间	5.9 (66%)	10 (30%)	11 (37%)	13 (29%)
%波动	88例(19%)	101例(30%)	64例(22%)	76例(30%)
AUC0-24: 24小时给药间隔内曲线下面积 Cmax: 24小时给药间隔内的峰值浓度 Cmin: 24小时给药间隔内的波谷浓度 Tmax:达到最高浓度的时间

食物的影响

CONZIP胶囊(300毫克)的吸收速度和程度在有或没有食物的情况下口服是相似的。因此，CONZIP胶囊可以在不考虑膳食的情况下服用。

分布

曲马多静脉给药100 mg后，男性和女性曲马多的分布体积分别为2.6和2.9升/kg。曲马多与人血浆蛋白的结合率约为20%，并且与浓度无关，最高可达10微克/毫升。血浆蛋白结合的饱和仅在浓度超出临床相关范围时发生。

消除

曲马多主要通过肝脏的代谢而代谢物主要由肾脏排出。服用CONZIP胶囊后，消旋曲马多和消旋M1的平均血浆消除半衰期分别约为10和11小时。

新陈代谢

曲马多在口服后被广泛代谢。主要的代谢途径似乎是N-(由CYP3A4和CYP2B6介导)和O-(由CYP2D6介导)去甲基化和葡萄糖醛酸化或磺化。一种代谢物(o -去甲基曲马多，记为M1)在动物模型中具有药理活性。M1的形成依赖于CYP2D6，因此受到抑制和多态性，这可能会影响治疗效果[见药物的相互作用］.

排泄

大约30%的剂量作为未改变的药物随尿液排出，而60%的剂量作为代谢物排出。其余的以未识别的或不可提取的代谢物排出体外。

特殊人群

肝损伤

在接受100 mg多剂量曲马多缓释产品后，研究了轻度或中度肝功能损害患者的曲马多药代动力学。与肝功能正常的患者相比，(+)-和(-)-曲马多暴露在轻度和中度肝功能损害患者中相似。然而，(+)-和(-)- m1的暴露随着肝功能损害的严重程度(从正常到轻度和中度)的增加而减少~50%。曲马多在严重肝功能损害患者中的药代动力学尚未研究。晚期肝硬化患者服用曲马多速释片后，其血药浓度时间曲线下曲马多面积较大，曲马多和M1半衰期较肝功能正常者延长。CONZIP的剂量强度有限，不允许在严重肝功能损害患者中安全使用所需的剂量灵活性。因此，CONZIP不应用于严重肝功能损害的患者特定人群使用］.

肾功能损害

肾功能受损导致曲马多及其活性代谢物M1的排泄速度和程度下降。研究了轻度或中度肾功能损害患者在接受100 mg多剂量曲马多缓释产品后的药代动力学。没有观察到曲马多暴露与轻度肾小球肾小球患者肾功能相关的一致趋势_cr: 50-80 mL/min)或中等(CL_cr: 30-50 mL/min)与肾功能正常患者(CL_cr> 80ml /min)。然而，随着肾损害严重程度的增加(从正常到轻度和中度)，M1暴露增加了20-40%。曲马多在严重肾功能损害(CL)患者中的药代动力学尚未研究_cr< 30ml /min)。CONZIP的剂量强度有限，不允许在严重肾功能损害患者中安全使用所需的剂量灵活性。因此，CONZIP不应用于严重肾功能损害的患者。在4小时的透析期间，曲马多和M1的总移除量小于给药剂量的7%特定人群使用］.

性

基于对166名健康受试者(111名男性和55名女性)的一种缓释曲马多产品的多剂量药代动力学研究，曲马多的剂量标准化AUC值在女性中略高于男性。男性和女性群体之间的价值观有相当程度的重叠。不建议根据性别调整剂量。

年龄

老年人口

年龄对CONZIP药代动力学的影响尚未见研究。65至75岁的健康老年受试者给予曲马多速释制剂，其血浆浓度和消除半衰期与65岁以下的健康受试者相当。在75岁以上的受试者中，与65 - 75岁的受试者相比，平均最大血浆浓度升高(208对162 ng/mL)，平均消除半衰期延长(7对6小时)。建议75岁以上的患者调整日剂量[见]剂量和给药方法］.

药物相互作用研究

曲马多可能影响其他药物

在体外研究表明，当曲马多以治疗剂量同时给药时，曲马多不太可能抑制cyp3a4介导的其他药物代谢。曲马多似乎不会在人体内诱导其自身代谢，因为多次口服后观察到的最大血浆浓度高于基于单剂量数据的预期。

贫代谢/广泛代谢，CYP2D6

活性代谢物M1的形成是由CYP2D6(一种多态酶)介导的。大约7%的人群细胞色素P-450代谢酶系统CYP2D6同工酶活性降低。这些人是碎片喹的“不良代谢者”，右美沙芬还有三环抗抑郁药，以及其他药物。基于IR片在健康受试者中进行的1期研究的人群PK分析，曲马多在“代谢不良者”中的浓度比“代谢广泛者”高约20%，而M1浓度低40%。

CYP2D6抑制剂

在体外人肝微粒体的药物相互作用研究表明，与CYP2D6抑制剂如氟西汀、帕罗西汀和阿米替林可能会抑制曲马多的代谢。

奎尼丁

曲马多被CYP2D6代谢为活性代谢物M1。选择性CYP2D6抑制剂奎尼丁与曲马多共给药呃导致曲马多暴露增加50-60%，M1暴露减少50-60%。这些发现的临床后果尚不清楚。

目的评价CYP2D6底物曲马多对奎尼丁的影响在体外对人肝微粒体进行了药物相互作用研究。这项研究的结果表明，曲马多对奎尼丁的代谢没有影响警告和注意事项，药物的相互作用］.

CYP3A4抑制剂和诱导剂

由于曲马多也可通过CYP3A4代谢，因此将CYP3A4抑制剂(如酮康唑和红霉素)或CYP3A4诱导剂(如利福平和圣约翰草)与CONZIP一起施用，可能会影响曲马多的代谢，导致曲马多暴露改变[见]警告和注意事项，药物的相互作用］.

西咪替丁

曲马多速释片与弱CPY3A4抑制剂西咪替丁合用，未引起曲马多药代动力学的临床显著变化。不建议使用西咪替丁改变CONZIP给药方案。

卡马西平

卡马西平，一种CYP3A4诱导剂，增加曲马多代谢。服用卡马西平的患者可能明显降低曲马多的镇痛作用。不建议同时使用CONZIP和卡马西平。

临床研究

在禁食条件下，CONZIP与另一种曲马多缓释产品具有生物等效性临床药理学在四项临床试验中，有两项证明了这种药物的有效性慢性疼痛．来有资格为了纳入这些研究，患者需要有中度至中度的疼痛，疼痛强度评分≥40 mm，未使用既往药物，视力为0 - 100 mm模拟规模(血管)。

在一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照研究中，中度至中度疼痛的患者由于骨关节炎膝关节和/或髋关节的患者每天服用100毫克至400毫克的剂量。缓释曲马多产品的治疗开始时为100mg，每天一次，持续4天，然后每5天增加100mg，直至随机固定剂量。积极治疗组中51% - 59%的患者完成了研究，安慰剂组中56%的患者完成了研究。在曲马多缓释制剂200mg、300mg和400mg治疗组中，因不良事件而停药更为常见(分别为20%、27%和30%)，而曲马多缓释制剂100mg治疗组和安慰剂治疗组的停药比例分别为14%和10%。

通过WOMAC疼痛量表评估疼痛，分别在1、2、3、6、9和12周进行测量，并从基线评估变化。基于WOMAC疼痛亚量表百分比变化的应答者分析显示，与安慰剂相比，100 mg和200 mg治疗组的疼痛有统计学上的显著改善(见图2)。

图2

在一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照的柔性给药试验中，曲马多缓释产品用于膝关节骨关节炎患者，患者的平均每日剂量约为270mg /天。随机分配到积极治疗组的患者中有49%完成了研究，而随机分配到安慰剂组的患者中有52%完成了研究。积极治疗组的大多数早期停药是由于不良事件，占早期停药的27%，而安慰剂组停药的比例为7%。37%的安慰剂治疗患者因缺乏疗效而停止研究，而积极治疗患者的这一比例为15%。积极治疗组在视觉模拟量表(VAS)平均评分上有统计学意义上的下降，并且在应答率上有统计学意义上的差异，基于在接受曲马多缓释产品和安慰剂的患者之间在1、2、4、8和12周时测量的VAS评分的基线变化百分比(见图3)。

图3

进行了四项随机、安慰剂对照的CONZIP临床试验，没有一项试验显示出疗效，但在设计上与之前描述的临床研究不同。两项试验是为期12周的随机安慰剂对照试验，在中度至中度髋关节和膝关节骨关节炎疼痛患者中，CONZIP分别为100mg /天、200mg /天和300mg /天，对照组为安慰剂。另外两个12周的试验在设计上相似，但只研究了CONZIP 300毫克/天。在这个固定剂量的设计中，受试者被要求滴定到固定剂量，即使他们的疼痛对较低的滴定剂量有反应。

患者信息

CONZIP
(KON-zip)
(盐酸曲马多缓释胶囊)

CONZIP是:

• 一种含有阿片类药物(麻醉剂)的强效处方止痛药，用于治疗严重到需要每天24小时长期使用阿片类药物治疗的疼痛，当其他疼痛治疗方法，如非阿片类止痛药或立即释放的阿片类药物不能很好地治疗你的疼痛或你不能忍受它们时。
• 一种长效(缓释)阿片类止痛药，可能会使你有过量服用和死亡的风险。即使你按照处方正确服用了剂量，你也有阿片类药物成瘾、滥用和误用的风险，这可能导致死亡。
• 不是用来治疗疼痛的，不是全天候的。

关于CONZIP的重要信息:

• 如果服用过量CONZIP，立即寻求紧急帮助或拨打911。．当你刚开始服用CONZIP时，当你的剂量改变时，或者如果你服用太多(过量)，可能会发生严重或威胁生命的呼吸问题，可能导致死亡。向你的医疗保健提供者咨询纳洛酮，这是一种用于紧急治疗阿片类药物过量的药物。
• CONZIP与其他阿片类药物、苯二氮卓类药物、酒精或其他中枢神经系统抑制剂(包括街头毒品)一起服用可导致严重嗜睡、意识下降、呼吸问题、昏迷和死亡。
• 永远不要把你的CONZIP给别人。他们可能会死于服药。出售或赠送CONZIP是违法的。
• 将CONZIP安全存放，远离儿童的视线和接触范围，并放置在其他人(包括访客)无法进入的位置。

指导儿科患者使用的重要信息:

• 不要给12岁以下的儿童服用CONZIP。
• 在切除扁桃体和/或扁桃体后，不要给18岁以下的儿童服用CONZIP腺样体．
• 避免给12至18岁之间有呼吸问题(如阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖或潜在肺部问题)风险因素的儿童服用CONZIP。

如果你有以下情况，不要服用CONZIP:

• 严重哮喘、呼吸困难或其他肺部问题。
• 肠阻塞或胃或肠狭窄

在服用CONZIP之前，如果您有以下病史，请告知您的医疗保健提供者:

• 头部受伤，癫痫发作
• 小便问题
• 肝、肾、甲状腺问题
• 胰腺或胆囊问题
• 滥用街头药物或处方药、酗酒、阿片类药物过量或精神健康问题。

如果你是:告诉你的医疗保健提供者:

• 怀孕的怀孕或计划怀孕的怀孕期间长期使用CONZIP可能会导致新生儿出现戒断症状，如果不及时发现和治疗，可能会危及生命。
• 母乳喂养。不推荐;它可能会伤害你的宝宝。
• 住在有小孩或有人滥用街头药物或处方药的家庭中。
• 服用处方药或非处方药、维生素或草药补充剂。将CONZIP与某些其他药物一起服用可能会导致严重的副作用，甚至可能导致死亡。

服用CONZIP时:

• 不要改变你的剂量。严格按照医疗保健提供者的处方服用CONZIP。在所需的最短时间内使用尽可能低的剂量。
• 每天同一时间按规定剂量服用一次。不要服用超过规定的剂量。如果您错过了一次剂量，请在正常时间服用下一次剂量。
• 整个吞下CONZIP。不要分裂、折断、咀嚼、压碎、溶解，snort，或者注射CONZIP，因为这可能会导致你过量服用并死亡。
• 如果你正在服用的剂量不能控制你的疼痛，打电话给你的医疗保健提供者。
• 在没有与您的医疗保健提供者交谈之前，不要停止服用CONZIP。
• 通过将您的药物带到授权的dea注册收集器或药物回收计划来处理过期，不需要或未使用的CONZIP。如果没有，您可以通过将产品与污垢，猫砂或咖啡渣混合处理CONZIP;将混合物放入密封的塑料袋中，然后将塑料袋扔进垃圾桶。

服用CONZIP时不要:

• 驾驶或操作重型机械，直到你知道CONZIP如何影响你。CONZIP会让你犯困、头晕或头晕。
• 饮酒或使用含有酒精的处方药或非处方药。在CONZIP治疗期间使用含有酒精的产品可能会导致您过量服用并死亡。

CONZIP可能的副作用:

• 便秘、恶心、嗜睡、呕吐、疲劳、头痛、头晕、腹痛、癫痫。如果你有任何这些严重的症状，打电话给你的医疗保健提供者。

如果出现以下情况，立即寻求紧急医疗帮助或拨打911:

• 呼吸困难、呼吸短促、心跳加快、胸痛、面部、舌头或喉咙肿胀、极度困倦、换体位时头晕、感觉昏厥、躁动、体温高、行走困难、肌肉僵硬或精神变化，如混乱。

这些还不是CONZIP可能产生的所有副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。你可以报告副作用垂直制药有限责任公司电话:1-877-482-3788或FDA电话1-800-FDA-1088。更多信息请访问dailymed.nlm.nih.gov