Combivent Respimat

描述

COMBIVENT RESPIMAT是异丙托溴铵(作为一水合物)和硫酸沙丁胺醇的混合物。

异丙托溴铵是一种抗胆碱能支气管扩张剂化学描述为8-氮氧abicycloo[3.2.1]辛烷，3-(3-羟基-1-氧-2-苯基丙氧基)-8-甲基8-(1-甲基乙基)-，溴一水合物，(3-endo, 8-syn)-:一种合成季铵化合物，化学上与阿托品．异丙托溴铵是一种白色至灰白色结晶物质，易溶于水和甲醇，难溶于乙醇，不溶于亲脂性溶剂，如醚。氯仿碳氟化合物。

结构公式为:

C_20.H_30.布尔诺_3.•H₂O异丙托溴铵摩尔Wt 430.4

硫酸沙丁胺醇，化学上称为(1,3-苯二甲醇，α'-[[(1,1二甲基乙基)氨基]甲基]-4-羟基，硫酸盐(2:1)(盐)，(±)-是一种相对选择性的β -肾上腺素能支气管扩张剂。沙丁胺醇是美国的官方通用名称。世界卫生组织建议将这种药物命名为沙丁胺醇。硫酸沙丁胺醇为白色至灰白色结晶粉末，易溶于水，微溶于醇、氯仿和乙醚。

结构公式为:

(C₁₃H₂₁没有_3.）₂•H₂所以₄硫酸沙丁胺醇Mol. Wt. 576.7

该药物产品COMBIVENT RESPIMAT由无菌的异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇水溶液填充到4.5 mL塑料容器中，卷曲到铝筒(COMBIVENT RESPIMAT药筒)中，与COMBIVENT RESPIMAT吸入器一起使用。辅料包括注射用水、苯扎氯铵、乙酸二钠和盐酸。COMBIVENT RESPIMAT药筒仅适用于COMBIVENT RESPIMAT吸入器。COMBIVENT RESPIMAT吸入器是一种手持、口袋大小的口服吸入装置，它利用机械能从计量体积的药物溶液中产生缓慢移动的药物气溶胶云。COMBIVENT RESPIMAT吸入器有一个橙色的盖子。

当与COMBIVENT RESPIMAT吸入器一起使用时，每个药盒含有4克无菌水溶液，在准备使用后提供120(或60)个计量作用，相当于30天(或15天)的药物，每天吸入四次。COMBIVENT RESPIMAT吸入器的每次驱动从吸口提供11.4 mcL溶液中的20 mcg异丙托溴铵(一水)和100 mcg沙丁胺醇(相当于120 mcg硫酸沙丁胺醇)。与所有吸入药物一样，实际输送到肺部的药物量可能取决于患者的因素，例如吸入器的驱动和通过输送系统的吸气之间的协调。吸入持续时间应至少与喷射持续时间一样长(1.5秒)。

在首次使用之前，将COMBIVENT RESPIMAT药筒插入COMBIVENT RESPIMAT吸入器中，并启动吸入器。当第一次使用该装置时，患者应将吸入器指向地面，直到看到气溶胶云，然后再重复此过程三次。然后，该单元被认为是准备好并准备使用。如果超过3天不使用，患者应启动吸入器一次以准备吸入器使用。如果超过21天不使用，患者应启动吸入器，直到看到气溶胶云，然后再重复该过程三次，以准备吸入器的使用[见]患者信息]。

迹象

COMBIVENT RESPIMAT适用于使用常规气溶胶支气管扩张剂的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者，这些患者仍有支气管痉挛的迹象，需要使用第二种支气管扩张剂。

剂量和给药方法

COMBIVENT RESPIMAT的推荐剂量是一天四次，一次吸入。患者可根据需要额外吸入;然而，24小时内吸入的总次数不应超过6次。

在首次使用之前，将COMBIVENT RESPIMAT药筒插入COMBIVENT RESPIMAT吸入器中，并启动吸入器。当第一次使用该装置时，患者应将吸入器指向地面，直到看到气溶胶云，然后再重复此过程三次。然后，该单元被认为是准备好并准备使用。如果超过3天不使用，患者应启动吸入器一次以准备吸入器使用。如果超过21天不使用，患者应启动吸入器，直到看到气溶胶云，然后再重复该过程三次，以准备吸入器的使用[见]患者信息]。

目前尚未研究COMBIVENT RESPIMAT额外剂量超过6次/24小时吸入的安全性和有效性。此外，除了推荐剂量的COMBIVENT RESPIMAT外，额外剂量的异丙托品或沙丁胺醇的安全性和有效性尚未得到研究。

如何提供

剂型及剂量

COMBIVENT RESPIMAT由一个COMBIVENT RESPIMAT吸入器和一个铝瓶(COMBIVENT RESPIMAT药筒)组成，其中含有溴化异丙托品(作为一水合物)和硫酸沙丁胺醇的组合。COMBIVENT RESPIMAT药筒仅适用于COMBIVENT RESPIMAT吸入器。

COMBIVENT RESPIMAT吸入器的每次驱动从吸口提供20微克异丙托溴铵(一水)和100微克沙丁胺醇(相当于120微克硫酸沙丁胺醇)。

储存和处理

COMBIVENT RESPIMAT吸入喷雾是在一个纸箱内提供的，其中包含一个COMBIVENT RESPIMAT药筒和一个COMBIVENT RESPIMAT吸入器。

COMBIVENT RESPIMAT药筒是一个铝筒，瓶盖上有防篡改密封。COMBIVENT RESPIMAT药筒仅用于COMBIVENT RESPIMAT吸入器。

COMBIVENT RESPIMAT吸入器是一种圆柱形塑料吸入装置，其主体为灰色，底座为透明。清除底座以插入墨盒。吸入器包含剂量指示器。橙色瓶盖和灰色吸入器本体标签上的书面信息表明，它被标记为与COMBIVENT RESPIMAT药筒一起使用。

混合呼吸吸入喷雾剂可用作:

COMBIVENT RESPIMAT吸入喷雾:120仪表驱动(国防委员会0597-0024-02)

conbivent RESPIMAT吸入喷雾:60米驱动(国防委员会0997 -0024-58)(机构包)

COMBIVENT RESPIMAT药筒的净填充重量为4克，当与COMBIVENT RESPIMAT吸入器一起使用时，设计用于在准备使用后提供标记的计量驱动数(120或60);分别相当于30天或15天的药物剂量，每天吸入四次。COMBIVENT RESPIMAT吸入器的每次驱动从吸口提供20微克异丙托溴铵(一水)和100微克沙丁胺醇(相当于120微克硫酸沙丁胺醇)。

当从吸入器中分配标记数量的计量驱动(120或60)时，RESPIMAT锁定机构将被激活，并且不能再分配驱动。

装配后，COMBIVENT RESPIMAT吸入器应在第一次使用后最迟3个月内或锁定机构参与时丢弃，以先到者为准。

请放在儿童接触不到的地方。不要喷入眼睛。

存储

保存在25°C(77°F);允许在15°C至30°C(59°F至86°F)范围内的偏移[见USP控制室温]。避免冻结。

分销:勃林格殷格翰制药公司里奇菲尔德，康涅狄格州06877美国。修订日期:2014年10月

副作用

沙丁胺醇(一种肾上腺素能激动剂)的使用可能与以下情况有关:

• 矛盾支气管痉挛[见警告和预防措施]
• 心血管影响[参见警告和预防措施]
• 过敏反应，包括过敏反应[见]禁忌症和警告和预防措施]
• 低钾血(见警告和预防措施]

沙丁胺醇是康勃特呼吸机的一种成分。

使用异丙托溴铵(一种抗胆碱能药物)可能导致以下情况:

• 眼部效果[参见警告和预防措施]
• 尿潴留[参见警告和预防措施]

异丙托溴铵是COMBIVENT RESPIMAT的一种成分。

临床试验经验

合宜呼吸12周临床试验

下表1中描述的安全性数据来自一项为期12周的随机、多中心、双盲、双虚拟、平行组试验，该试验比较了COMBIVENT RESPIMAT (20/100 mcg)、cfc推动的COMBIVENT吸入气溶胶(36/206 mcg)和由RESPIMAT吸入器递送的异丙托溴铵(20 mcg)，在1460名40岁及以上的成年COPD患者(955名男性和505名女性)中每天给药4次。在这些患者中，486例接受了COMBIVENT RESPIMAT治疗。COMBIVENT RESPIMAT组主要由高加索人(88.5%)组成，平均年龄为63.8岁，平均预测FEV的百分比₁筛选率为41.5%。窄角型青光眼、症状性前列腺肥大或膀胱颈梗阻的患者被排除在试验之外。

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

表1显示了在为期12周的COPD试验中，COMBIVENT RESPIMAT治疗组发生频率≥2%的所有不良反应。纳入由呼吸吸入器组递送cfc推进的COMBIVENT吸入气雾剂和异丙托溴铵的相应不良反应频率进行比较。这些比率来自于基线时不存在的所有报告的不良反应，无论临床研究者是否认为与药物有关。

表1:在一项为期12周的COPD临床试验中，COMBIVENT RESPIMAT组不良反应发生率≥2%

身体系统(事件)	12周异丙托品对照试验
	复方呼吸素(20/100微克) (n = 486)	cfc推进COMBIVENT吸入气雾剂(36/206 mcg) (n = 491)	异丙托溴铵吸入器(20mcg) (n = 483)
患者有无不良反应	46	52	45
呼吸，胸部和纵隔疾病
咳嗽	3.	2	2
呼吸困难	2	2	3.
神经系统紊乱
头疼	3.	2	3.
感染和侵扰
支气管炎	3.	3.	1
鼻咽炎	4	3.	4
上呼吸道感染	3.	4	3.

在这个为期12周的试验中观察到的COMBIVENT RESPIMAT (20/100 mcg)组不良反应发生率< 2%包括:血管疾病:高血压;神经系统紊乱:头晕和颤抖;肌肉骨骼和结缔组织紊乱;肌肉痉挛和肌痛;胃肠道功能紊乱:腹泻、恶心、口干、便秘、呕吐;一般疾病和行政现场情况:虚弱、流感样疾病和胸部不适;眼部疾病:眼睛疼痛;代谢和营养紊乱:低钾血;心脏疾病:心悸和心动过速;皮肤及皮下组织疾病:瘙痒和皮疹;呼吸、胸部和纵隔疾病;咽部疼痛和喘息。

另一项为期12周的试验在1118名COPD患者中评估了高于批准剂量的COMBIVENT RESPIMAT。患者随机分为COMBIVENT RESPIMAT (40/200 mcg) (n=345)、cfc推进的COMBIVENT吸入气溶胶(36/206 mcg) (n=180)、由RESPIMAT递送的异丙托品(40 mcg) (n=252)或安慰剂(n=341)。观察到的不良反应的总体发生率和性质与COMBIVENT RESPIMAT 20/100 mcg的不良反应相似。

长期(48周)安全试验

COMBIVENT RESPIMAT的长期慢性使用安全性数据来自一项为期48周的随机、多中心、开放标签、平行组试验，该试验比较了COMBIVENT RESPIMAT (20/100 mcg)、cfc推动的COMBIVENT吸入气雾剂(36/206 mcg)以及异丙托溴铵(34 mcg)和沙丁胺醇(180 mcg) HFA吸入气雾剂的自由组合，465名40岁及以上的成年COPD患者(273名男性和192名女性)每天给药4次。在这些患者中，157例接受了COMBIVENT RESPIMAT治疗。COMBIVENT RESPIMAT组主要由白种人(93.5%)患者组成，平均年龄为62.9岁，平均预测FEV的百分比₁在47.0%的筛选。对试验安全性数据的评估显示，治疗组之间大多数不良反应的类型和发生率相似。然而，与cfc推进的COMBIVENT吸入气雾剂(2.6%)或异丙托溴铵和沙丁胺醇HFA吸入气雾剂的游离组合(3.9%)组相比，COMBIVENT RESPIMAT组的患者咳嗽发生率更高(7.0%)。

除了COMBIVENT RESPIMAT对照临床试验中报告的不良反应外，cfc推进型COMBIVENT吸入气雾剂的不良反应信息来自两项为期12周的对照临床试验(cfc推进型COMBIVENT吸入气雾剂N=358)。在cfc推进的COMBIVENT吸入气雾剂治疗组中，报告的不良反应≥2%的患者包括:支气管炎、上呼吸道感染、头痛、呼吸困难、咳嗽、疼痛、呼吸障碍、鼻窦炎、咽炎和恶心。cfc推进型COMBIVENT吸入气雾剂治疗组< 2%患者报告的不良反应包括:水肿、疲劳、高血压、头晕、神经紧张、震颤、语音障碍、失眠、腹泻、口干、消化不良、呕吐、心律失常、心悸、心动过速、关节痛、心绞痛、痰增多、味觉变态、尿路感染、排尿困难、喉咙干和支气管痉挛。

上市后经验

除了临床试验期间报告的不良反应外，在批准使用cfc推进的COMBIVENT吸入气雾剂期间还发现了以下不良反应。由于cfc推进的Combivent吸入气雾剂和Combivent Respimat含有相同的活性成分，因此应考虑到使用cfc推进的Combivent吸入气雾剂所见的不良反应也可能发生在Combivent Respimat上。由于这些事件是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

眼部疾病:青光眼、视力模糊、散瞳、结膜充血、晕视、调节障碍、眼部刺激、角膜水肿

胃肠道功能紊乱:胃肠运动障碍，分泌物干燥，口炎，口腔水肿

免疫系统紊乱:超敏反应;

调查:眼压升高，舒张压降低，收缩压升高

肌肉骨骼和结缔组织疾病:肌肉无力

精神障碍:中枢神经系统刺激，精神障碍

呼吸、胸部和纵隔疾病:咽喉刺激，支气管痉挛，喘鸣，鼻塞，咽水肿

皮肤及皮下组织疾病:血管性水肿，多汗症和皮肤反应

泌尿系统疾病:尿潴留

心脏疾病:心肌缺血

使用cfc推动的COMBIVENT吸入气雾剂也报告了过敏型反应，如皮肤反应，包括皮疹、瘙痒和荨麻疹(包括巨大荨麻疹)，包括舌头、嘴唇和面部的血管性水肿，喉痉挛和过敏反应，在某些情况下有阳性的再激发[见]警告和预防措施]。

在一项为期5年的安慰剂对照试验中，接受cfc推进的Atrovent®(异丙托溴铵)吸入气雾剂的COPD患者因室上性心动过速和/或房颤住院的发生率为0.5%。

代谢性酸中毒已报道与使用含有沙丁胺醇的产品。

药物的相互作用

COMBIVENT RESPIMAT与其他药物合用，包括-肾上腺素能支气管扩张剂、甲基黄嘌呤、口服和吸入类固醇，通常用于治疗慢性阻塞性肺疾病。目前还没有正式的研究充分评估COMBIVENT RESPIMAT与这些药物在安全性和有效性方面的相互作用。

抗胆碱能药物

与同时使用的抗胆碱能药物有潜在的附加相互作用。因此，避免COMBIVENT RESPIMAT与其他含抗胆碱能药物合用，因为这可能导致抗胆碱能不良反应的增加[见]警告和预防措施]。

该项代理

由于心血管不良反应的风险增加，建议在COMBIVENT RESPIMAT和其他拟交感神经药物联合使用时要谨慎警告和预防措施]。

受体阻滞剂

受体阻滞剂和沙丁胺醇相互抑制作用。对于呼吸道反应性高的患者，应谨慎使用β受体阻滞剂。

利尿剂

由于使用非省钾利尿剂(如环类利尿剂或噻嗪类利尿剂)而引起的心电图改变和/或低钾血症可因使用β受体激动剂而急剧恶化，特别是当超过推荐剂量时。虽然这些作用的临床意义尚不清楚，但建议在含有-激动剂的药物(如COMBIVENT RESPIMAT)与非保钾利尿剂合用时要谨慎。考虑监测钾水平。

单胺氧化酶抑制剂或三环抗抑郁药

服用单胺氧化酶抑制剂或三环抗抑郁药的患者，或停药后2周内应慎用COMBIVENT RESPIMAT，因为沙丁胺醇对心血管系统的作用可能会增强。考虑对服用MAOs或三环类抗抑郁药的患者进行替代治疗[见]警告和预防措施]。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

矛盾的支气管痉挛

共存呼吸可引起矛盾的支气管痉挛，危及生命。如果发生，应立即停止使用COMBIVENT RESPIMAT治疗，并建立替代治疗。

心血管效应

COMBIVENT RESPIMAT中含有的硫酸沙丁胺醇，像其他β -肾上腺素能激动剂一样，可以通过脉搏率、血压和/或症状来测量，对一些患者产生临床显著的心血管作用。如果出现这些症状，可能需要停药。从上市后的数据和已发表的文献中有一些证据表明，沙丁胺醇与罕见的心肌缺血有关。此外，有报道称-肾上腺素能药物可引起心电图(ECG)改变，如T波变平、QTc间期延长和ST段下降。因此，心血管疾病患者应谨慎使用COMBIVENT RESPIMAT;尤其是冠状动脉功能不全、心律失常和高血压药物的相互作用]。

眼部的影响

异丙托溴铵是一种抗胆碱能药物，可使眼压升高。这可能导致窄角型青光眼的沉淀或恶化。因此，窄角型青光眼患者应谨慎使用COMBIVENT RESPIMAT药物的相互作用]。

患者应避免向眼睛内喷洒抗疟药。如果患者将COMBIVENT RESPIMAT喷入眼睛，可能会引起急性眼睛疼痛或不适、暂时性视力模糊、瞳孔模糊、视觉晕或结膜或角膜充血引起的红眼相关彩色图像。如果在使用COMBIVENT RESPIMAT期间出现任何这些症状，建议患者立即咨询医生。

尿潴留

异丙托溴铵是一种抗胆碱能药物，可引起尿潴留。因此，对于前列腺增生或膀胱颈梗阻的患者，应谨慎用药药物的相互作用]。

不要超过推荐剂量

据报道，哮喘患者过度使用吸入类交感神经药物会导致死亡。确切的死亡原因尚不清楚，但怀疑是由于严重急性哮喘危象的意外发展和随后的缺氧导致心脏骤停[见]药物的相互作用]。

过敏反应包括过敏反应

施用异丙托品或硫酸沙丁胺醇后可能发生过敏反应，包括荨麻疹、血管性水肿、皮疹、支气管痉挛、过敏反应和口咽水肿。在含异丙托品产品的临床试验和上市后经验中，有过敏反应，如皮疹、瘙痒、舌头、嘴唇和面部血管性水肿、荨麻疹(包括巨大荨麻疹)、喉痉挛和过敏反应的报道[见]不良反应如果发生这种反应，应立即停止使用COMBIVENT RESPIMAT治疗，并考虑其他治疗方法[见]禁忌症]。

共存的条件

COMBIVENT RESPIMAT含有硫酸沙丁胺醇，一种β -肾上腺素能拟交感胺，因此，对于惊厥性疾病、甲状腺功能亢进或糖尿病患者，以及对拟交感胺异常反应的患者，应谨慎使用。

低钾血

-肾上腺素能药物可在某些患者中(可能通过细胞内分流)产生显著的低钾血症，这有可能产生不利的心血管影响。血清钾的降低通常是短暂的，不需要补充[见]药物的相互作用]。

患者咨询信息

看到fda批准病人标签

眼部的影响

提醒患者避免将气雾剂喷入眼睛，并应注意，这可能导致窄角青光眼的沉淀或恶化、散瞳、眼压升高、急性眼痛或不适、暂时性视力模糊、视晕或与结膜和角膜充血引起的红眼相关的彩色图像。患者还应被告知，如果出现这些症状的任何组合，他们应立即咨询他们的医生。

由于使用COMBIVENT RESPIMAT可能出现头晕、适应障碍、散瞳和视力模糊，应提醒患者不要从事需要平衡和视力的活动，如驾驶汽车或操作器具或机械。

尿潴留

告知患者COMBIVENT RESPIMAT可能导致尿潴留，如果出现排尿困难应咨询医生。

使用频率

COMBIVENT RESPIMAT的作用应持续4至5小时或更长时间。COMBIVENT RESPIMAT的使用频率不应超过推荐值。在24小时内超过6次吸入额外剂量的COMBIVENT RESPIMAT的安全性和有效性尚未进行研究。应告知患者在未咨询医生的情况下不要增加COMBIVENT RESPIMAT的剂量或频率。应告知患者，如果他们发现使用COMBIVENT RESPIMAT治疗对缓解症状的效果变差，他们的症状变得更糟，和/或他们需要比平时更频繁地使用该产品，应立即寻求医疗护理。

使用准备和底漆

指导患者启动COMBIVENT RESPIMAT是必要的，以确保在每次启动时适当的药物含量。

第一次使用时，将COMBIVENT RESPIMAT药筒插入COMBIVENT RESPIMAT吸入器中，并启动该装置。COMBIVENT呼吸患者将吸入器指向地面，直到看到气溶胶云，然后重复此过程三次以上。然后，该单元被认为是准备好并准备使用。如果超过3天不使用，患者应启动吸入器一次以准备吸入器使用。如果不使用超过21天，患者应启动吸入器，直到看到气溶胶云，然后重复该过程三次以上，以准备吸入器的使用。(见fda批准病人标签]。

伴随药物使用

提醒患者，在服用COMBIVENT RESPIMAT的同时，其他吸入药物只能在医生的指导下服用。

矛盾的支气管痉挛

告知患者conbivent RESPIMAT可引起可能危及生命的矛盾支气管痉挛。如果发生异位性支气管痉挛，患者应停止使用COMBIVENT RESPIMAT。

β 2激动剂相关的不良反应

告知患者与β 2激动剂相关的不良反应，如心悸、胸痛、心率加快、震颤或紧张。

怀孕

孕妇或哺乳期患者应咨询医生有关COMBIVENT RESPIMAT的使用。

fda批准的患者标签

使用说明随完整的处方信息提供。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

Ipratropium溴化

在大鼠和小鼠中进行的为期两年的口服致癌性研究显示，剂量高达6mg /kg/天(分别约为成人异丙托溴铵(MRHDID)每日最大推荐吸入剂量(mg/m²)的400和200倍)时，没有致癌活性。

各项致突变性/致裂性研究(Ames试验、小鼠显性致死试验、小鼠微核试验、中国仓鼠骨髓染色体畸变)均为阴性。

口服剂量高达50 mg/kg/天(约为成人MRHDID的3400倍，以mg/m²为基础)的雄性或雌性大鼠的生育能力不受异丙托溴铵的影响。口服剂量为500mg /kg/天(约为成人MRHDID的34,000倍，以mg/m²为基础)，异丙托溴铵可降低受孕率。

沙丁胺醇

与同类药物一样，沙丁胺醇在一项为期2年的大鼠研究中，以2、10和50 mg/kg/天的膳食剂量(大约是MRHDID的20、110和560倍，以mg/m²为基础)引起了子膜良性平滑肌瘤发病率的显著剂量相关增加。在另一项研究中，这种效果被同时服用心得安阻断了。这些发现与人类的相关性尚不清楚。在一项为期18个月的研究中，饮食剂量高达500 mg/kg/天的小鼠(大约是MRHDID的2800倍，以mg/m²为基础)，在一项为期99周的研究中，仓鼠口服剂量高达50 mg/kg/天(大约是MRHDID的470倍，以mg/m²为基础)，没有发现致瘤性的证据。沙丁胺醇的研究没有显示出突变的证据。

对服用硫酸沙丁胺醇的大鼠进行的生殖研究显示，没有证据表明生育能力受损。

特定人群使用

怀孕

畸形形成的影响

妊娠C类。

混合呼吸吸入喷雾剂

孕妇服用COMBIVENT RESPIMAT(异丙阿托品和硫酸沙丁胺醇)吸入喷雾剂、溴化异丙阿托品或硫酸沙丁胺醇没有充分和良好对照的研究。目前还没有使用COMBIVENT RESPIMAT进行动物生殖研究。然而，硫酸沙丁胺醇已被证明对小鼠和家兔有致畸作用。只有当潜在的益处证明了对胎儿的潜在风险时，才应在怀孕期间使用COMBIVENT RESPIMAT吸入喷雾剂。

Ipratropium溴化

在小鼠、大鼠和家兔中进行了口服生殖研究，剂量分别约为成人最大推荐人体每日吸入剂量(MRHDID)的340、68,000和17,000倍(以mg/m²为基础，每个物种的母体剂量分别为10、1000和125 mg/kg/天)。在大鼠和家兔中分别进行了大约100和240倍于成人MRHDID的吸入生殖研究(以mg/m²为基础，母亲剂量分别为1.5和1.8 mg/kg/天)。这些研究表明，没有证据表明异丙托溴铵有致畸作用。胚胎毒性观察到，口服剂量约为成人MRHDID的6100倍(以mg/m²为基础，母体剂量为90 mg/kg/天及以上)时，大鼠的吸收增加。由于观察到的大剂量和给药途径的差异，这种效应被认为与人类使用无关。

沙丁胺醇

沙丁胺醇已被证明对小鼠和兔子有致畸作用。一项对CD-1小鼠进行的生殖研究显示，111例胎儿中有5例(4.5%)胎儿的腭裂形成与成人的MRHDID大致相当(以mg/m²为基础，母体剂量为0.25 mg/kg/天)，183例胎儿中有10例(9.3%)胎儿的MRHDID大约是成人的14倍(以mg/m²为基础，母体剂量为2.5 mg/kg/天)。在成人中没有观察到低于MRHDID(以mg/m²为基础，母亲剂量为0.025 mg/kg/天)。接受2.5 mg/kg/天异丙肾上腺素(阳性对照)治疗的72例胎儿中有22例(30.5%)发生腭裂。一项对大步荷兰兔口服沙丁胺醇的生殖研究显示，19例胎儿中有7例(37%)颅骨裂，其剂量约为成人MRHDID的1100倍(以mg/m²为基础，母体剂量为50 mg/kg/天)。

分娩和分娩

由于β受体激动剂可能干扰子宫收缩，在分娩期间使用COMBIVENT RESPIMAT治疗COPD应仅限于那些获益明显大于风险的患者。

哺乳期妇女

目前尚不清楚COMBIVENT RESPIMAT的成分是否在人乳中排泄。

Ipratropium溴化

由于脂质不溶性季铵盐会进入母乳中，因此在给哺乳期母亲使用COMBIVENT RESPIMAT时应谨慎使用。

沙丁胺醇

由于动物研究显示沙丁胺醇具有潜在的致瘤性，考虑到药物对母亲的重要性，应决定是否停止哺乳或停药。

儿童使用

COMBIVENT RESPIMAT在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。COMBIVENT RESPIMAT适用于使用常规气溶胶支气管扩张剂的COPD患者，这些患者仍有支气管痉挛的迹象，需要使用第二种支气管扩张剂。这种病通常不发生在儿童身上。

老年使用

在为期12周的COPD临床试验中，48%的COMBIVENT RESPIMAT临床试验患者年龄在65岁或以上。总的来说，使用COMBIVENT RESPIMAT和使用cfc推进的COMBIVENT吸入气雾剂治疗的患者发生不良反应的比例没有显著差异。心脏和下呼吸系统疾病在65岁以下的患者中发生的频率较低，并且在各个治疗组中是平衡的。

治疗组间疗效无总体差异。根据现有数据，没有必要调整老年患者的COMBIVENT RESPIMAT剂量。

过量

过量服用的影响预计主要与硫酸沙丁胺醇有关。吸入异丙托溴铵不太可能急性过量，因为吸入或口服给药后异丙托溴铵不能很好地全身吸收。过量使用沙丁胺醇的表现可能包括心绞痛、高血压、低钾血症、心率高达每分钟200次的心动过速、代谢性酸中毒以及不良反应部分列出的药理作用夸大不良反应]。与所有肾上腺素能气雾剂药物一样，心脏骤停甚至死亡可能与滥用有关。吸入性气雾剂沙丁胺醇过量不适宜透析治疗;可能需要明智地使用心血管受体阻滞剂，如酒石酸美托洛尔。

禁忌症

COMBIVENT RESPIMAT在以下情况下禁用[参见警告和预防措施]：

• 对COMBIVENT RESPIMAT的任何成分过敏
• 对阿托品或其衍生物过敏

临床药理学

作用机制

COMBIVENT RESPIMAT:COMBIVENT RESPIMAT是抗胆碱能异丙托溴铵和β -肾上腺素能激动剂硫酸沙丁胺醇的组合。下面描述的单个组件的作用机制适用于COMBIVENT RESPIMAT。这两类药物(抗胆碱能药物和β -肾上腺素能激动剂)都是支气管扩张剂。同时使用抗胆碱能药物(异丙托溴铵)和拟交感神经药物(硫酸沙丁胺醇)比单独使用任何一种药物在其推荐剂量下产生更大的支气管扩张作用。COMBIVENT RESPIMAT的疗效可能是由于对肺中毒蕈碱和β -肾上腺素能受体的局部作用。

Ipratropium溴化

异丙托品溴化是一种抗胆碱能(副交感神经溶解)剂，根据动物研究，它似乎通过拮抗乙酰胆碱的作用来抑制迷走神经介导的反射，乙酰胆碱是在肺神经肌肉连接处释放的递质剂。抗胆碱能抑制细胞内钙离子浓度的升高，这种升高是由乙酰胆碱与支气管平滑肌上的毒蕈碱受体相互作用引起的。

硫酸沙丁胺醇

体外研究和体内药理学研究表明，与异丙肾上腺素相比，沙丁胺醇对β -肾上腺素能受体有优先作用。虽然公认β -肾上腺素能受体是支气管平滑肌上的主要受体，但最近的数据表明，人类心脏中存在β -肾上腺素能受体，其占心脏β -肾上腺素能受体的10%至50%。然而，这些受体的确切功能尚未确定警告和预防措施]。

气道平滑肌上β 2-肾上腺素能受体的激活导致腺苷酸环化酶的激活和细胞内环-3′，5′-腺苷单磷酸(cyclic AMP)浓度的增加。这种环AMP的增加导致蛋白激酶的激活，从而抑制肌球蛋白的磷酸化并降低细胞内离子钙浓度，导致松弛。沙丁胺醇放松所有气道的平滑肌，从气管到末端细支气管。沙丁胺醇作为一种功能性拮抗剂，可以使气道放松，而不受痉挛原的影响，从而防止所有支气管收缩的挑战。环AMP浓度的增加也与气道肥大细胞释放介质的抑制有关。

在大多数临床试验中，沙丁胺醇在同等剂量下比异丙肾上腺素有更强的支气管平滑肌松弛作用，而对心血管的影响更小。然而，所有的肾上腺素能药物，包括硫酸沙丁胺醇，对某些患者可产生显著的心血管作用[见]警告和预防措施]。

药效学

Ipratropium溴化

心血管的影响

在推荐剂量下，异丙托溴铵不会引起脉搏率或血压的临床显著变化。

眼部的影响

在没有阳性对照的研究中，异丙托溴铵没有改变瞳孔大小、调节或视力。

纤毛粘液清除和呼吸道分泌物

对照临床研究表明，异丙托溴铵既不会改变纤毛粘膜清除率，也不会改变呼吸道分泌物的体积或粘度。

硫酸沙丁胺醇

心血管的影响

对照临床试验和其他临床经验表明，吸入沙丁胺醇和其他β -肾上腺素能激动剂一样，可以通过脉搏率、血压、症状和/或心电图变化对一些患者产生显著的心血管作用。

药物动力学

Ipratropium溴化

异丙托品溴化是一种季胺，因此，血液水平和肾脏排泄研究证实，它不容易从肺表面或胃肠道吸收到体循环中。

吸入或静脉给药后半衰期约为2小时。异丙托溴铵对血浆白蛋白和α的结合程度最低(体外0 - 9%)₁酸性糖蛋白。部分代谢为无活性的酯水解产物。静脉给药后，约有一半剂量随尿液排出。

硫酸沙丁胺醇

在大多数患者中，沙丁胺醇比异丙肾上腺素的作用时间更长，因为它不是细胞摄取儿茶酚胺过程的底物，也不是儿茶酚- o -甲基转移酶代谢的底物。相反，药物被共轭代谢为沙丁胺醇4'- o -硫酸盐。

在16名健康男性志愿者中研究了沙丁胺醇静脉药代动力学;输注1.5 mg 30分钟后的平均终末半衰期为3.9小时，平均清除率为439 mL/min/1.73 m²。

混合呼吸吸入喷雾剂

在一项为期12周的随机、多中心、双盲、双虚拟平行组试验中，108名美国COPD患者接受COMBIVENT RESPIMAT (20/100 mcg)或cfc推进的COMBIVENT吸入气雾剂(36/206 mcg)，每天4次，参与了药代动力学评估。血浆异丙托品浓度较低，COMBIVENT RESPIMAT的平均峰值血浆浓度为33.5 pg/mL。大多数研究参与者在给药后4至6小时内表现出低于定量下限(< 10 pg/mL)的水平。使用COMBIVENT RESPIMAT后获得的异丙托溴铵的稳态全身暴露与使用cfc推进的COMBIVENT吸入气溶胶相当。COMBIVENT RESPIMAT/ cfc推进的COMBIVENT吸入气雾剂的异丙托品血浆AUC和尿中药物排泄总量(Ae)比值分别为1.04和1.18。对于沙丁胺醇，与cfc推进的COMBIVENT吸入气雾剂相比，COMBIVENT RESPIMAT的稳态全身暴露较少。COMBIVENT呼吸剂/ cfc雾化吸入剂的沙丁胺醇血浆AUC和尿液Ae比值分别为0.74和0.86。

在一项交叉研究中，12名健康男性志愿者分别接受cfc推进的COMBIVENT吸入气雾剂和两种活性成分作为单独治疗，评估了异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇之间的药代动力学药物相互作用。本研究结果表明，这两种成分从一个单一的罐子共给药没有显著改变任何成分的全身吸收，表明这两种药物之间缺乏任何药代动力学相互作用。

特定的人群

年龄

与cfc推进的COMBIVENT吸入气雾剂(36/206 mcg)一致，65岁及以上接受COMBIVENT RESPIMAT (20/100 mcg)的患者对异丙托品(AUC = 166 vs. 105 pg•hr/mL, Cmax = 38.5 vs. 30.1 pg/mL)和沙丁胺醇(AUC = 5.44 vs. 3.27 ng•hr/mL, Cmax = 1.19 vs. 0.74 ng/mL)的稳态全身暴露均高于65岁以下患者。

性别

男性异丙托品的AUC和cmax分别为131 pg.hr/mL和35.4 pg/mL，女性分别为123 pg.hr/mL和31.7 pg/mL。沙丁胺醇在雄性的AUC和cmax分别为4.0 ng•hr/mL和0.89 ng/mL，雌性分别为4.2 ng•hr/mL和0.93 ng/mL。

肝肾损害

COMBIVENT RESPIMAT或异丙托溴铵在肝肾功能不全患者中的药代动力学尚未研究。

药物之间相互作用

没有进行特定的药代动力学研究来评估潜在的药物-药物与其他药物的相互作用。

临床研究

在一项随机、双盲、双虚拟平行组试验中，评估COMBIVENT RESPIMAT (20/100 mcg)对COPD患者的疗效。这是一项为期12周的试验，共有1460名成年患者(955名男性和505名女性)参与，旨在证明COMBIVENT RESPIMAT (20/100 mcg)治疗COPD的有效性和安全性。所有患者都需要有COPD临床诊断，年龄至少40岁或以上，才能进行FEV₁小于或等于65%的预测和FEV₁/FVC比值在筛查时小于或等于0.7，并且在进入试验前吸烟史大于10包年。窄角型青光眼、症状性前列腺肥大或膀胱颈梗阻的患者被排除在试验之外。大多数患者(89%)为白种人，平均年龄为64岁，平均百分比预测支气管扩张剂前FEV₁的41%和FEV₁/FVC比值为0.45。患者被随机分配到以下积极治疗组之一:COMBIVENT RESPIMAT (20/100 mcg) (n=486)、c氟推进的COMBIVENT吸入气溶胶(36/206 mcg) (n=491)和由RESPIMAT递送的异丙托溴铵(20 mcg) (n=483)，每天给药4次。1424例患者的数据用于疗效分析。

有三个主要的疗效变量:(i)平均FEV₁在给药后0至6小时定义为FEV从试验日基线变化的AUC₁在给药后0至6小时内除以6小时(FEV)₁AUC0-6h);(ii)平均FEV₁在给药后0至4小时定义为FEV从试验日基线变化的AUC₁在给药后0至4小时内除以4小时(FEV)₁(iii)平均FEV₁在给药后4至6小时，定义为FEV从试验日基线变化的AUC₁在给药后4至6小时内除以2小时(FEV)₁AUC4-6h)。测试日基线是FEV₁在试验当天吸入随机治疗剂量前记录。

三个主要疗效比较是:(i) COMBIVENT RESPIMAT(20/100微克)与cfc推进的COMBIVENT吸入气溶胶(36/206微克)对于FEV的非劣效性₁试验第85天AUC0-6h;(ii) COMBIVENT RESPIMAT(20/100微克)优于异丙托品RESPIMAT(20微克)₁试验第85天的AUC0-4h，以证明沙丁胺醇在联合产品中的贡献，以及(iii) COMBIVENT RESPIMAT(20/100微克)与异丙托品RESPIMAT(20微克)相比，FEV的非劣效性₁试验第85天的AUC4-6h，以证明异丙托品在联合产品中的贡献。如果COMBIVENT RESPIMAT减去比较剂的差值的95%置信区间的下界大于-50 mL，则宣布非劣效性。

COMBIVENT RESPIMAT (20/100 mcg)在平均FEV方面显示不逊于cfc推进的COMBIVENT吸入气溶胶(36/206 mcg)₁AUC0-6h。治疗差异的LS平均值(mL) (95% CI)为-3(- 22,15)。FEV₁COMBIVENT RESPIMAT (20/100 mcg)的AUC0-4h优于异丙托溴铵[LS平均(mL) (95% CI)的处理差异为47 mL(28,66)]和平均FEV₁COMBIVENT RESPIMAT (20/100 mcg)的AUC4-6h不低于异丙托溴铵[LS平均值(mL) (95% CI)的治疗差异为-17(- 39,5)]。FEV₁测试第1、29、57和85天的结果如图1所示。

在这项试验中，COMBIVENT RESPIMAT (20/100 mcg)被证明与cfc推进的COMBIVENT吸入气溶胶(36/206 mcg)具有临床可比性(统计上不逊色)。

此外，在本试验中，这些疗效比较在男性和女性或65岁以上患者与65岁以下患者中没有发现差异。非洲裔美国人研究对象太少，无法充分评估在该人群中的效果差异。

到开始支气管扩张的中位时间，定义为FEV₁COMBIVENT RESPIMAT (20/100 mcg)组在第1天给药后13分钟较试验日基线增加15%或更多。

图1:FEV的时间曲线₁在第1、29、57和85天

方法根据治疗基线和研究者地点进行调整。每个时间点分别拟合ANCOVA。因患者退出试验而导致数据丢失的归责方法为最后一次就诊结转。在测试日结束时丢失数据的归算方法取决于数据丢失的原因。

第二次研究是在1918年进行的慢性阻塞性肺病使用超过批准剂量的COMBIVENT RESPIMAT的患者。患者随机分为COMBIVENT RESPIMAT (40/200 mcg) (n=345)、cfc推进的COMBIVENT吸入气溶胶(36/206 mcg) (n=180)、由RESPIMAT递送的异丙托品(40 mcg) (n=252)或安慰剂(n= 341)。这项研究是支持的，特别是在安全性方面不良反应]。

患者信息

使用说明

COMBIVENT®RESPIMAT®
(异丙托溴铵沙丁胺醇)吸入喷雾剂

仅供口服吸入，不要将抗压呼吸剂喷入眼睛

在您开始使用COMBIVENT RESPIMAT之前，请阅读本使用说明，并在每次重新填充时阅读。可能会有新的消息。这些信息不能代替你和你的医生谈论你的医疗状况或治疗。

严格按照医生的处方使用COMBIVENT呼吸机。在没有咨询医生的情况下，不要改变您的剂量或使用COMBIVENT RESPIMAT的频率。

告诉你的医生你服用的所有药物。COMBIVENT RESPIMAT可能会影响某些药物的工作方式，而其他一些药物可能会影响COMBIVENT RESPIMAT的工作方式。在没有咨询医生的情况下，不要与COMBIVENT RESPIMAT一起使用其他吸入药物。

COMBIVENT RESPIMAT吸入器有一个缓慢移动的雾，帮助你吸入药物。

在首次使用COMBIVENT RESPIMAT吸入器之前，必须将COMBIVENT RESPIMAT药筒插入COMBIVENT RESPIMAT吸入器中，然后启动。下面的说明告诉你如何准备和准备吸入器的第一次使用，以及如何使用吸入器的日常剂量。

在插入墨盒之前，不要转动透明底座。

混合呼吸吸入器

为第一次使用做好准备

步骤1。关闭橙色盖子后，按下安全扣，同时拉下透明底座。参见图1。

小心不要碰穿刺元件位于透明底座的底部。

图1

步骤2。写丢弃的COMBIVENT RESPIMAT吸入器标签上的日期。的丢弃的日期为自药筒插入吸入器之日起3个月。参见图2。

图2

步骤3。把COMBIVENT RESPIMAT药盒从盒子里拿出来。

将药筒的窄端推入吸入器。药筒的底座不能与吸入器齐平。大约1/8英寸将保持可见当墨盒正确插入时。参见图3。

墨盒可以推到一个坚固的表面，以确保它是正确插入。参见图3。

将药筒插入吸入器后，请勿取出。

图3

步骤4。把透明底座放回原位。参见图4。

不要再移除透明底座。

您的COMBIVENT RESPIMAT吸入器在插入滤筒并放回透明底座后不应拆开。

图4

Prime首次使用

以下步骤是您第一次使用给药系统所需的，不会影响可用剂量的数量。在准备和初始启动后，您的COMBIVENT RESPIMAT吸入器将能够提供标记数量的剂量(120或60)。

正确启动吸入器是重要的，以确保正确剂量的药物被递送。

第5步。直立握住COMBIVENT RESPIMAT吸入器，关闭橙色瓶盖，以避免意外释放剂量。按照标签上白色箭头的方向转动透明底座，直到它发出咔嗒声(转半圈)。参见图5。

图5

步骤6。翻转橙色的盖子，直到它完全打开。参见图6。

图6

步骤7。将COMBIVENT RESPIMAT吸入器指向地面(远离脸部)。按下剂量释放按钮。参见图7。盖上橙色的盖子。

重复步骤5、6和7，直到可以看到喷雾。

一旦喷雾可见，您必须重复步骤5、6和7三次，以确保吸入器已准备好使用。

图7

您的COMBIVENT呼吸吸入器现在可以使用了。

这些步骤不会影响可用剂量的数量。在准备和初始启动后，您的COMBIVENT RESPIMAT吸入器将能够提供标记数量的剂量(120或60)。

每日剂量

步骤a:直立握住COMBIVENT RESPIMAT吸入器，关闭橙色瓶盖，以免意外释放药物。

按照标签上白色箭头的方向转动透明底座，直到它发出咔嗒声(转半圈)。参见图A。

图一个

B.翻转橙色的盖子，直到它完全打开。

缓慢而充分地呼出，然后在嘴的末端闭上嘴唇，不要盖住通风口。将COMBIVENT呼吸吸入器指向喉咙后部。

图B

当你用嘴缓慢地深呼吸时，按下释放按钮，尽可能长时间地继续缓慢地吸气。

屏住呼吸10秒，或者只要感觉舒服就可以。关闭橙色的盖子，直到再次使用COMBIVENT呼吸吸入器。

每日用药提示:

使用COMBIVENT RESPIMAT吸入器只需3个简单步骤。记住每日给药步骤的一个有用方法是记住TOP:

T在透明的基础上

O盖上盖子，闭上嘴

P按下剂量释放键并吸气

如果您的COMBIVENT RESPIMAT吸入器超过3天没有使用，请向地面喷1口，以准备使用吸入器。

如果您的COMBIVENT RESPIMAT吸入器没有使用超过21天，重复步骤5、6和7，直到可以看到喷雾。然后重复步骤5、6和7三次，以准备吸入器。

欲了解更多信息或观看如何使用COMBIVENT RESPIMAT的视频演示，请访问www.combivent.com或扫描下面的代码。您也可以拨打1-800-542-6257或(TTY) 1-800-459-9906了解有关COMBIVENT RESPIMAT的进一步信息。

我什么时候应该换一个新的康明特呼吸吸入器?

COMBIVENT RESPIMAT可提供120或60剂药物。一口COMBIVENT RESPIMAT相当于一剂药。剂量指示器大致显示剩余的药物量。当指针进入刻度红色区域时，表示有足够7天(120剂量品)或3天(60剂量品)的药量。这是当你需要补充你的处方或询问你的医生是否你需要另一个处方COMBIVENT呼吸吸入喷雾。

一旦剂量指示器达到刻度的末端，所有喷雾剂都已使用，COMBIVENT RESPIMAT吸入器自动锁定。在这一点上，基地不能再转了。

120剂量产品

将COMBIVENT RESPIMAT吸入器插入吸入器3个月后丢弃，即使所有药物尚未使用，或当吸入器被锁定时，以先发生者为准。

60剂量产品

关于您的COMBIVENT呼吸吸入器的问题和答案

如果……	原因	该怎么做
我不能轻易转动底座吗?	COMBIVENT RESPIMAT吸入器已经准备好并准备使用。	COMBIVENT呼吸吸入器可以按原样使用。
	COMBIVENT RESPIMAT吸入器已锁定，所有药物已用完。	准备并使用新的COMBIVENT呼吸吸入器。
我不能按剂量释放键?	清澈的底座还没有转动。	转动干净的底座，直到发出咔哒声(半圈)。
我转动干净的底座后，它会弹回来，并释放出少量的水分。	透明底座转得不够远。	转动透明底座，准备COMBIVENT RESPIMAT吸入器，直到它发出咔哒声(半圈)。
我可以把透明的底面转过它的点击点吗?	要么是按下了剂量释放按钮，要么是透明底座转得太远了。	关闭橙色瓶盖，转动透明底座，直到它发出咔哒声(半圈)。

我应该怎样保养我的COMBIVENT呼吸吸入器?

用湿布或纸巾清洁牙套，包括牙套内部的金属部分，每周至少1次。任何轻微的牙套变色都不会影响您的COMBIVENT呼吸吸入器。

如果COMBIVENT RESPIMAT吸入器的外部弄脏了，请用湿布擦拭。

我应该如何存放我的康碧呼吸吸入器?

• 将COMBIVENT RESPIMAT保存在室温59°F至86°F(15°C至30°C)之间。
• 不要冷冻您的COMBIVENT呼吸器和吸入器。

将您的COMBIVENT呼吸器和吸入器放在儿童够不到的地方。