Combivent

h3 >描述

COMBIVENT吸入气雾剂是异丙托溴铵(一水合物)和硫酸沙丁胺醇的混合物。

异丙托溴铵是一种抗胆碱能支气管扩张剂化学描述为8-氮氧abicycloo[3.2.1]辛烷，3-(3-羟基-1-氧-2-苯基丙氧基)-8-甲基8-(1-甲基乙基)-，溴一水合物，(3-endo, 8-syn)-:一种合成季铵化合物，化学上与阿托品．异丙托溴铵是一种白色至灰白色结晶物质，易溶于水和甲醇，难溶于乙醇，不溶于亲脂性溶剂，如醚。氯仿碳氟化合物。

结构公式为:

C_20.H_30.布尔诺_3.•H₂O异丙托溴铵摩尔Wt 430.4

硫酸沙丁胺醇，化学上称为(1,3-苯二甲醇，α'-[[(1,1二甲基乙基)氨基]甲基]-4-羟基，硫酸盐(2:1)(盐)，(±)-是一种相对选择性的β₂肾上腺素的支气管扩张剂。沙丁胺醇是美国的官方通用名称。世界卫生组织建议将这种药物命名为沙丁胺醇。硫酸沙丁胺醇为白色至灰白色结晶粉末，易溶于水，微溶于醇、氯仿和乙醚。结构公式为:

(C₁₃H₂₁没有_3.）₂•H₂所以₄硫酸沙丁胺醇Mol. Wt. 576.7

Combivent®(异丙阿托品和硫酸沙丁胺醇)吸入气雾剂含有异丙阿托品和硫酸沙丁胺醇的微晶悬浮液，在加压的计量气溶胶单元中用于口服吸入管理。200吸入单元的净重为14.7克。每个驱动装置从阀门中输送21微克异丙托溴铵和120微克硫酸沙丁胺醇，并从吸口输送18微克异丙托溴铵和103微克硫酸沙丁胺醇(相当于90微克沙丁胺醇碱)。赋形剂为二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷和三氯一氟甲烷作为推进剂和大豆卵磷脂。

迹象

COMBIVENT吸入性气雾剂适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者，这些患者在常规雾化支气管扩张剂治疗后仍有支气管痉挛的迹象，需要二次支气管扩张剂治疗。

剂量和给药方法

COMBIVENT®吸入气雾剂的剂量为每日四次，每次两次。患者可根据需要额外吸入;然而，24小时内吸入的总次数不应超过12次。COMBIVENT吸入性气雾剂超过12次/24小时的额外剂量的安全性和有效性尚未得到研究。此外，在推荐剂量的Combivent®(异丙托品溴化剂和硫酸沙丁胺醇)吸入气雾剂之外额外剂量的异丙托品或沙丁胺醇的安全性和有效性尚未得到研究。建议在第一次使用前进行三次“试喷”，如果气雾剂没有使用超过24小时。避免喷入眼睛。

如何提供

吸入性气雾剂是一种计量吸入器，有一个白色的吸嘴，有一个透明、无色的套筒和一个橙色的保护帽。COMBIVENT吸入气雾剂罐只能与COMBIVENT吸入气雾剂吸嘴一起使用，不能与其他吸嘴一起使用。这个吸嘴不应该与其他气雾剂药物一起使用。每个驱动装置从阀门中输送21微克异丙托溴铵和120微克硫酸沙丁胺醇，并从吸口输送18微克异丙托溴铵和103微克硫酸沙丁胺醇(相当于90微克沙丁胺醇碱)。

每个14.7克的罐子提供足够200次驱动的药物(国防委员会0597 - 001314)。

警告:在使用了标记的驱动次数后，应丢弃该罐。在此之后，即使药罐不是完全空的，也不能保证每次驱动的药量正确。

保存在25°C(77°F);允许在15°-30°C(59°-86°F)范围内远足(见USP控制室温]。为获得最佳效果，请在使用前将罐子存放在室温下。避免湿度过大。使用前要用力摇晃罐子至少10秒。

医疗咨询:http://us.boehringer-ingelheim.com，(800) 542-6257或(800)459-9906 TTY。

注意:联邦政府的《清洁空气法》要求对所有含氟氯化碳(CFCs)或用氟氯化碳(CFCs)制造的产品进行以下缩进式说明:

警告:含有三氯一氟甲烷(CFC-11)、二氯二氟甲烷(CFC-12)和二氯四氟乙烷(CFC-114)，这些物质通过破坏高层大气中的臭氧而危害公众健康和环境。

与上述类似的通知警告根据美国环境保护署(EPA)的规定，已放在本产品的患者信息中。病人的警告指出，如果病人对其他选择有任何疑问，应该咨询他或她的医生。

压力内容:不要穿刺。不要在热源或明火附近使用或储存。暴露在120华氏度以上的温度下可能会导致爆裂。切勿将吸入器放入火中或焚化炉中。

分销:勃林格殷格翰制药公司里奇菲尔德，康涅狄格州06877美国。溴化异丙托品许可:勃林格殷格翰国际有限公司。修订日期:2012年8月

副作用

关于Combivent®(异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇)吸入气雾剂的不良反应信息来自两项为期12周的对照临床试验(N=358)，见表1。

表1:所有不良事件(百分比)，来自两项大型双盲、平行、12周COPD患者研究*

	复方异丙托溴铵36微克/硫酸沙丁胺醇206微克QID N = 358	异丙托溴铵36mcg QID N = 362	硫酸沙丁胺醇206 mcg QID N = 347
身体作为一个整体-一般疾病
头疼	5.6	3.9	6.6
疼痛	2.5	1.9	1.2
流感	1.4	2.2	2.9
胸部疼痛	0.3	1.4	2.9
胃肠系统紊乱
恶心想吐	2.0	2.5	2.6
呼吸系统疾病(下)
支气管炎	12.3.	12.4	17.9
呼吸困难	4.5	3.9	4
咳嗽	4.2	2.8	2.6
呼吸系统疾病	2.5	1.7	2.3.
肺炎	1.4	2.5	0.6
支气管痉挛	0.3	3.9	1.7
呼吸系统紊乱(上)
上呼吸道感染	10.9	12.7	13
咽炎	2.2	3.3	2.3.
鼻窦炎	2.3.	1.9	0.9
鼻炎	1.1	2.5	2.3.
*在12周的对照临床试验中，一个或多个治疗组中有2%或以上的患者报告了所有不良事件，无论药物关系如何。

COMBIVENT吸入气雾剂治疗组中不到2%的患者报告的其他不良反应包括水肿、疲劳、高血压、头晕、神经过敏、感觉异常、震颤、发音困难、失眠、腹泻、口干、消化不良、呕吐、心律失常、心悸、心动过速、关节痛、心绞痛、痰增多、味觉变态和尿路感染/排尿困难。

可比vent®(异丙托品和硫酸沙丁胺醇)吸入气雾剂曾报道过敏型反应，如皮肤反应，包括皮疹、瘙痒和荨麻疹(包括巨大荨麻疹)，包括舌头、嘴唇和面部的血管性水肿，喉痉挛和过敏反应，在一些病例中有阳性的再挑战。这些患者中有许多有其他药物和/或食物过敏史，包括大豆(见禁忌症)。

上市后经验

在一项为期5年的安慰剂对照试验中，在接受Atrovent®(异丙托溴铵)吸入气雾剂CFC治疗的COPD患者中，因室上性心动过速和/或房颤住院的发生率为0.5%。

从已发表的文献和/或上市后监测中确定的使用含异丙托品产品(单独使用或与沙丁胺醇联合使用)的其他副作用包括:过敏、咽部水肿、口腔水肿、尿潴留、鼻窦炎、支气管痉挛(包括矛盾性支气管痉挛)、窄角型青光眼、青光眼、眼压升高、急性眼痛、视晕、视力模糊、调节障碍、眼刺激、角膜水肿、结膜充血、鼻充血、分泌物干燥、粘膜溃疡、口炎、气溶胶刺激、咽喉刺激、咽喉干燥、喘息、COPD症状加重、声音嘶哑、心悸、烧心、嗜睡、中枢神经系统刺激、协调困难、潮红、脱发、低血压、水肿、胃肠不适(腹泻、恶心、呕吐)、胃肠运动障碍、便秘、低钾血症、精神障碍、多汗症、肌肉痉挛、肌肉无力、肌痛、虚弱、心肌缺血、舒张压下降、收缩压升高。

代谢性酸中毒已报道与使用含有沙丁胺醇的产品。

药物的相互作用

COMBIVENT吸入气雾剂与其他药物合用，包括拟交感神经支气管扩张剂、甲基黄嘌呤、口服和吸入类固醇，通常用于治疗慢性阻塞性肺疾病。除沙丁胺醇外，目前还没有正式的研究充分评估COMBIVENT吸入气雾剂与这些药物在安全性和有效性方面的相互作用。

抗胆碱能药物

与同时使用的抗胆碱能药物有可能产生附加性相互作用。因此，避免与其他含有抗胆碱能的药物同时使用COMBIVENT吸入气雾剂。

该项代理

由于心血管不良反应的风险增加，建议谨慎使用COMBIVENT吸入气雾剂和其他拟交感神经药物。

受体阻滞剂和沙丁胺醇相互抑制作用。对于呼吸道反应性高的患者，应谨慎使用β受体阻滞剂。

利尿剂

由于使用非省钾利尿剂(如环类利尿剂或噻嗪类利尿剂)而引起的心电图改变和/或低钾血症可因使用β受体激动剂而急剧恶化，特别是当超过推荐剂量时。虽然这些作用的临床意义尚不清楚，但建议在含-受体激动剂的药物(如COMBIVENT吸入气雾剂)与非保钾利尿剂合用时要谨慎。考虑监测钾水平。

单胺氧化酶抑制剂或三环抗抑郁药

服用单胺氧化酶抑制剂或三环抗抑郁药的患者，或在停药后两周内，应极其谨慎地给药，因为沙丁胺醇对心血管系统的作用可能会增强。对服用MAOs或三环类抗抑郁药的患者考虑替代治疗。

警告

1. 矛盾的支气管痉挛:COMBIVENT吸入气雾剂可产生矛盾的支气管痉挛，可能危及生命。如果发生，应立即停药，并采取替代疗法。应该认识到，与吸入制剂有关的矛盾性支气管痉挛，经常在首次使用新药筒时发生。
2. 心血管效应:COMBIVENT吸入气雾剂中所含的硫酸沙丁胺醇与其他β -肾上腺素能激动剂一样，可通过脉搏率、血压和/或症状对某些患者产生临床显著的心血管作用。如果出现这些症状，可能需要停药。从上市后的数据和已发表的文献中有一些证据表明，沙丁胺醇与罕见的心肌缺血有关。此外，有报道称-肾上腺素能药物可引起心电图(ECG)改变，如T波变平、QTc间期延长和ST段下降。因此，有心血管疾病，特别是冠状动脉功能不全、心律失常和高血压的患者应慎用COMBIVENT吸入气雾剂。
3. 不要超过推荐剂量:据报道，哮喘患者因过度使用吸入类交感神经药物而死亡。确切的死亡原因尚不清楚，但怀疑是严重急性哮喘危象的意外发展和随后的缺氧引起的心脏骤停。
4. 立即过敏反应:施用异丙托溴铵或硫酸沙丁胺醇后可立即发生超敏反应，表现为荨麻疹、血管性水肿、皮疹、支气管痉挛、过敏反应和口咽水肿。如果发生这种反应，应立即停止使用COMBIVENT吸入气雾剂治疗，并考虑其他治疗方法。
5. 储存条件:Combivent®(异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇)吸入气雾剂的含量在压力下。不要穿刺。不要在热源或明火附近使用或储存。暴露在120华氏度以上的温度下可能会导致爆裂。不要将容器扔进火中或焚化炉。请放在儿童接触不到的地方。

预防措施

一般

1. 抗胆碱能药物的作用:COMBIVENT吸入气雾剂含有异丙托溴铵，因此窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱颈梗阻患者应谨慎使用。
2. 拟交感神经药物的作用:含有拟交感胺(如硫酸沙丁胺醇)的制剂应谨慎用于惊厥性疾病、甲状腺功能亢进或糖尿病患者以及对拟交感胺反应异常的患者。β -肾上腺素能药物也可能在某些患者中产生显著的低钾血症(可能通过细胞内分流)，这有可能产生不利的心血管影响。血清钾的降低通常是短暂的，不需要补充。
3. 用于肝脏或肾脏疾病:COMBIVENT吸入气雾剂在肝肾功能不全患者中的应用尚未进行研究。在这些患者群体中应谨慎使用。

患者资讯

应提醒患者避免将气雾剂喷入眼睛，并告知这可能导致窄角青光眼的沉淀或恶化、瞳孔散乱、眼压升高、急性眼痛或不适、暂时性视力模糊、视晕或彩色图像，并伴有结膜和角膜充血引起的红眼。患者还应被告知，如果出现这些症状的任何组合，他们应立即咨询他们的医生。

COMBIVENT吸入气雾剂的作用应持续4至5小时或更长时间。COMBIVENT吸入气雾剂的使用频率不应超过推荐的频率。在没有咨询医生的情况下，不要增加COMBIVENT吸入气雾剂的剂量或频率。如果您发现使用COMBIVENT吸入气雾剂治疗对缓解症状的效果越来越差，您的症状变得更糟，和/或您需要比平时更频繁地使用该产品，应立即寻求医疗护理。当您正在服用COMBIVENT吸入气雾剂时，其他吸入药物应仅在医生的指导下服用。如果您正在怀孕或哺乳，请与您的医生联系有关COMBIVENT吸入气雾剂的使用。正确使用康必特®(异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇)吸入气雾剂包括理解它应该如何给药(见病人使用说明)。

由于使用COMBIVENT可能会出现头晕、适应障碍、散瞳和视力模糊，应提醒患者不要从事需要平衡和视力的活动，如驾驶汽车或操作器具或机械。

致癌、诱变、生育障碍

Ipratropium溴化

在大鼠和小鼠中进行的为期两年的口服致癌性研究显示，剂量高达6mg /kg时没有致癌活性。按毫克/平方米计算，大鼠和小鼠的这一剂量分别约为成人异丙托溴铵每日最大推荐吸入剂量的230和110倍。各项致突变性试验(Ames试验、小鼠显性致死试验、小鼠微核试验、中国仓鼠骨髓染色体畸变)均为阴性。

口服剂量高达50mg /kg(约为成人每日最大推荐吸入剂量(mg/m²)的1900倍)的雄性或雌性大鼠的生育能力不受异丙托溴铵的影响。口服剂量为500mg /kg时(以mg/m²为基础，约为成人每日最大推荐吸入剂量的19000倍)，异丙托溴铵可降低受孕率。

沙丁胺醇

与同类其他药物一样，沙丁胺醇在一项为期2年的大鼠研究中，以2,10和50mg /kg的膳食剂量(大约是成人每日最大推荐吸入剂量的15、65和330倍，以mg/m²为基础)引起了子膜良性平滑肌瘤发病率的显著剂量相关增加。在另一项研究中，这种效果被同时服用心得安阻断了。这些发现与人类的相关性尚不清楚。在一项为期18个月的研究中，饮食剂量高达500mg /kg的小鼠(约为成人每日最大推荐吸入剂量的1600倍(以mg/m²为基础))和一项为期99周的研究中，口服剂量高达50mg /kg的仓鼠(约为成人每日最大推荐吸入剂量的220倍(以mg/m²为基础))没有发现致瘤性的证据。沙丁胺醇的研究没有显示出突变的证据。

对服用硫酸沙丁胺醇的大鼠进行的生殖研究显示，没有证据表明生育能力受损。

怀孕

吸入性气雾剂

致畸作用:妊娠C类

目前还没有关于孕妇服用康比特®(异丙托品和硫酸沙丁胺醇)吸入气雾剂、异丙托品或硫酸沙丁胺醇的充分和对照良好的研究。没有使用COMBIVENT吸入性气雾剂进行动物生殖研究。然而，硫酸沙丁胺醇已被证明是产生畸形的老鼠和兔子。只有当潜在的益处证明了对胎儿的潜在风险时，才应在怀孕期间使用COMBIVENT吸入气雾剂。

Ipratropium溴化

畸形形成的影响

在小鼠、大鼠和家兔中分别以10 mg/kg、1000 mg/kg和125 mg/kg的剂量进行口腔生殖研究。这些剂量在每个物种中分别相当于成人每日最大推荐吸入剂量的190,38,000和9400倍(按毫克/平方米计算)。在大鼠和家兔中进行了吸入繁殖研究，剂量分别为1.5和1.8 mg/kg(以mg/m²为基础，约为成人最大每日吸入剂量的55和140倍)。这些研究表明，没有证据表明异丙托溴铵有致畸作用。大鼠口服剂量为90 mg/kg及以上(约为成人每日最大推荐吸入剂量的3400倍，以mg/m²为基础)，观察到胚胎毒性增加吸收．由于观察到的大剂量和给药途径的差异，这种效应被认为与人类使用无关。

沙丁胺醇

畸形形成的影响

沙丁胺醇已被证明对小鼠和兔子有致畸作用。皮下注射沙丁胺醇(0.025、0.25和2.5 mg/kg)对CD-1小鼠的生殖研究显示腭裂111名胎儿中有5名(4.5%)胎儿在0.25 mg/kg(相当于成人每日最大推荐吸入剂量(mg/m²)下形成，108名胎儿中有10名(9.3%)胎儿在2.5 mg/kg(约为成人每日最大推荐吸入剂量(mg/m²)的8倍)下形成。0.025 mg/kg(小于成人推荐的最大每日吸入剂量)时未观察到任何损伤。裂口感用2.5 mg/kg异丙肾上腺素(阳性对照)治疗的72例胎儿中也有22例(30.5%)发生。一项对大步荷兰兔口服沙丁胺醇的生殖研究显示，在50mg /kg(约为成人每日最大推荐吸入剂量(mg/m²)的660倍)剂量下，19例胎儿中有7例(37%)发生颅裂。

分娩和分娩

因为潜在的beta-agonist干扰子宫收缩，使用康必特®(异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇)吸入气雾剂进行治疗慢性阻塞性肺病在分娩过程中，应仅限于那些获益明显大于风险的患者。

哺乳期妇女

目前尚不清楚COMBIVENT吸入气雾剂的成分是否会在人乳中排泄。

Ipratropium溴化

因为脂质-不溶性季铵盐会进入母乳，当给哺乳期母亲服用康必特吸入性气雾剂时应谨慎使用。

沙丁胺醇

由于动物研究显示沙丁胺醇具有潜在的致瘤性，考虑到药物对母亲的重要性，应决定是否停止哺乳或停药。

儿童使用

在儿科人群中的安全性和有效性尚未确定。

过量

过量服用的影响预计主要与硫酸沙丁胺醇有关。吸入异丙托溴铵不太可能急性过量，因为雾化或口服给药后异丙托溴铵不能很好地全身吸收。口腔中值致命的异丙托溴铵在小鼠中的剂量大于1001 mg/kg(按mg/m²计算，约为成人每日最大推荐吸入剂量的19000倍);大鼠1663 mg/kg(按mg/m²计算，约为成人每日最大推荐吸入剂量的6.2万倍);狗的剂量为400mg /kg(以mg/m²为基础，约为成人每日最大推荐吸入剂量的50,000倍)。虽然小鼠和大鼠口服硫酸沙丁胺醇的中位致死剂量大于2000 mg/kg(以mg/m²为基础，分别约为成人最大每日吸入剂量的6600和13000倍)，但无法确定吸入的中位致死剂量。过量使用沙丁胺醇的表现可能包括心绞痛，高血压，低钾血，心动过速心率高达每分钟200下，新陈代谢旺盛酸中毒，以及夸大不良反应中所列的药理作用。与所有拟交感神经气雾剂药物一样，心脏骤停甚至死亡可能与滥用有关。透析沙丁胺醇作为吸入性气雾剂过量不适合治疗;明智地使用心血管β受体阻滞剂，如酒石酸美托洛尔也可使用。

禁忌症

有大豆过敏史的患者禁用COMBIVENT吸入气雾剂卵磷脂或相关食品，如大豆和花生。COMBIVENT吸入气雾剂也禁止对药物产品的任何其他成分或对阿托品或其衍生物过敏的患者使用。

临床药理学

COMBIVENT吸入气雾剂是抗胆碱能支气管扩张剂、异丙托溴铵和β的组合₂-肾上腺素能支气管扩张剂，硫酸沙丁胺醇。

作用机制

Ipratropium溴化

异丙托品溴化是一种抗胆碱能(副交感神经溶解)剂，基于动物研究，似乎通过拮抗迷走神经介导的反射作用乙酰胆碱，发射机特工在神经肌肉肺的连接处。抗胆碱能抑制乙酰胆碱与支气管毒蕈碱受体相互作用引起的细胞内钙离子浓度升高平滑肌．

硫酸沙丁胺醇

在体外研究和体内实验药理学研究表明沙丁胺醇对β有优先作用₂-肾上腺素能受体与异丙肾上腺素。虽然人们认识到贝塔₂-肾上腺素能受体是支气管平滑肌上的主要受体，最近的资料表明有β的种群₂-受体，占心脏-肾上腺素能受体的10% - 50%。然而，这些受体的确切功能尚未确定(见警告)。

激活₂气道平滑肌上的-肾上腺素能受体导致腺苷酸环化酶的激活和细胞内环化-3′，5′-浓度的增加腺苷单磷酸盐(环AMP)。这种增加的环AMP导致活化蛋白激酶A，可以抑制磷酸化肌球蛋白和降低细胞内离子钙浓度，导致松弛。沙丁胺醇可以放松所有气道的平滑肌，从气管到末端细支气管。沙丁胺醇是一种功能性的拮抗剂使气道放松，而不受痉挛原的影响，从而防止所有支气管收缩的挑战。环AMP浓度的增加也与气道肥大细胞释放介质的抑制有关。

在大多数临床试验中，沙丁胺醇在同等剂量下比异丙肾上腺素有更强的支气管平滑肌松弛作用，而对心血管的影响更小。然而，所有的肾上腺素能药物，包括硫酸沙丁胺醇，对某些患者可产生显著的心血管作用(见预防措施)。

吸入性气雾剂

Combivent®(异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇)吸入气雾剂有望最大限度地提高患者对治疗的反应慢性阻塞性肺疾病(COPD)通过两种明显不同的机制，抗胆碱能(副交感神经溶解)和拟交感神经机制来减少支气管痉挛。同时服用抗胆碱能药物(异丙托溴铵)和β₂拟交感神经药(硫酸沙丁胺醇)的目的是使患者受益，产生更大的支气管扩张作用，而不是单独使用任何一种药物在其推荐剂量下。

药物动力学

Ipratropium溴化

粪便排泄研究表明，大部分给药剂量被吞下。异丙托溴铵是一个季铵盐胺．它不容易被系统吸收循环要么是从肺表面，要么是从胃肠道血液水平和肾脏排泄检查证实了这一点。血浆异丙托溴铵浓度低于100 pg/mL的检测灵敏度极限。

吸入或静脉给药后半衰期约为2小时。异丙托溴铵与血浆的结合最低(体外0 - 9%)白蛋白和α1-acid糖蛋白．部分代谢为无活性的酯水解产物。静脉给药后，约有一半剂量随尿液排出。大鼠放射自显影研究表明异丙托溴铵不能穿透血管血脑屏障．

硫酸沙丁胺醇

在大多数患者中，沙丁胺醇的作用时间比异丙肾上腺素长，因为它不是细胞摄取儿茶酚胺的底物，也不是新陈代谢通过儿茶酚- o -甲基转移酶相反，药物被共轭代谢为沙丁胺醇4'- o -硫酸盐。

在12名健康男性志愿者的药代动力学研究中，通过口腔吸入两次硫酸沙丁胺醇，剂量为103微克/次，在给药后3小时内获得血浆沙丁胺醇浓度峰值，范围为419至802 pg/mL(平均599±122 pg/mL)。在单次给药后，估计口腔剂量的30.8±10.2%在24小时尿液中不变地排出。由于硫酸沙丁胺醇被迅速和完全吸收，本研究不能区分肺和肺胃肠吸收。

在16名健康男性志愿者中研究了沙丁胺醇静脉药代动力学;输注1.5 mg 30分钟后的平均终末半衰期为3.9小时，平均清除率为439 mL/min/1.73 m²。

对大鼠进行静脉注射沙丁胺醇的研究表明，沙丁胺醇穿过血脑屏障，其脑内浓度约为血浆浓度的5%。在血脑屏障外的结构中(松果体和垂体腺体)，药物浓度达到全脑浓度的100倍以上。

对怀孕大鼠的研究氚标记的沙丁胺醇显示大约10%的母体循环药物被转移到胎儿体内。胎儿性情肺与母亲的肺相当，但胎儿的肝脏是母亲肝脏水平的1%。

在实验动物(迷你猪、啮齿动物和狗)中的研究已经证明心律失常和猝死的发生(有心肌的组织学证据)坏死)，同时使用-激动剂和甲基黄嘌呤。这些发现在应用于人类时的意义尚不清楚。

吸入性气雾剂

在一项针对12名健康男性志愿者的交叉药代动力学研究中，比较了两种活性成分分别吸入康比特®(异丙托品溴化剂和硫酸沙丁胺醇)吸入性气雾剂的吸收和排泄模式，从单罐中同时给药异丙托品溴化剂和硫酸沙丁胺醇并没有显著改变任何一种成分的全身吸收。

异丙托溴铵水平仍低于可检测限度(< 100 pg/mL)。给药后3小时内沙丁胺醇浓度峰值为492±132 pg/mL。单次给药后，估计口腔剂量的27.1±5.7%在24小时尿液中不变地排出。从药代动力学的角度来看，COMBIVENT吸入气雾剂的协同作用可能是由于对毒蕈碱和β的局部作用₂-肾上腺素能受体

特殊人群

Combivent®(异丙托品和硫酸沙丁胺醇)吸入气雾剂或异丙托品在肝肾功能不全患者或老年人中的药代动力学尚未被研究预防措施)。

药物之间相互作用

没有进行特定的药代动力学研究来评估潜在的药物-药物相互作用。

药效学

Ipratropium溴化

吸入异丙托溴铵后的支气管扩张主要是局部的、部位特异性的作用，而不是全身性的。

对照临床研究表明，异丙托溴铵既不会改变纤毛粘膜清除率，也不会改变呼吸道分泌物的体积或粘度。在没有阳性对照的研究中，异丙托溴铵没有改变学生的大小,住宿或视敏度(见不良反应)。

通风/灌注研究显示对肺无明显的临床影响气体交换或者动脉血氧浓度。在推荐剂量下，异丙托溴铵不会产生显著的临床改变脉冲速率或血压。

临床试验

在两项为期12周的随机、双盲、主动对照临床试验中，对1067例慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者(358例)进行了评估，比较了COMBIVENT吸入气雾剂(362例)与其组分异丙托溴铵(362例)和硫酸沙丁胺醇(347例)的支气管扩张剂疗效。

串行FEV1测量结果(如下所示为测试日基线变化百分比)表明，单独给药时，COMBIVENT吸入气雾剂比异丙托溴铵或硫酸沙丁胺醇对肺功能的改善显著更大。FEV的中位发病时间增加15%1达到FEV峰值的平均时间是15分钟1COMBIVENT吸入气雾剂及其成分为1小时。用FEV测量的中位效应持续时间1COMBIVENT吸入气雾剂为4 ~ 5小时，异丙托溴铵为4小时，硫酸沙丁胺醇为3小时。

调整后平均值的百分比变化^一个FEV1从测试日基线-可评估数据集的终点分析

这些研究表明，Combivent®(异丙阿托品和硫酸沙丁胺醇)吸入气雾剂的每种成分都有助于联合使用后肺功能的改善，特别是在给药后的前4至5小时，并且Combivent吸入气雾剂明显比单独使用异丙阿托品或硫酸沙丁胺醇更有效。

在两项为期12周的对照研究中，COMBIVENT吸入气雾剂在次要疗效参数方面没有产生任何变化，包括症状评分、医生总体评估和早晨PEFR，所有这些参数在整个研究期间都受到监测。

患者信息

病人使用说明

Combivent®
(异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇)吸入气雾剂

使用前请仔细阅读完整的使用说明

完全按照医生的处方使用COMBIVENT吸入气雾剂。在没有咨询医生的情况下，不要改变您的剂量或使用COMBIVENT吸入气雾剂的频率。如果你对你的医疗状况或治疗有疑问，请咨询你的医生。

告诉你的医生你服用的所有药物。COMBIVENT吸入气雾剂和其他一些药物可能相互作用。除非您的医生开了处方，否则不要将其他吸入药物与COMBIVENT吸入气雾剂一起使用。

1.将金属罐插入吸嘴的透明端部(见图1)。确保药筒完全并牢固地插入吸口。COMBIVENT吸入气雾剂罐只能与COMBIVENT吸入气雾剂吸嘴一起使用。此口不应与其他吸入药物一起使用。

图1

2.取下橙色防尘帽。如果帽没有盖在吸口上，请在使用前确保吸口内没有任何东西。为获得最佳效果，使用前应将罐体置于室温下。

3.摇晃和测试喷雾。第一次使用前，以及超过24小时未使用气雾剂时，请执行此步骤;否则，请直接执行步骤4。

大力摇晃罐子至少10秒后(见步骤4的摇晃说明)，向空气中“试喷”3次。避免喷入眼睛。

4.用力摇晃罐子至少10秒钟。如图2所示。

重要提示:在每次喷淋前，剧烈摇晃至少10秒，这对产品的正常使用非常重要。

为了获得最佳效果，在摇动罐子后30秒内执行步骤5和6。

图2

5.用嘴深深地呼气。如图3所示，用拇指和其他手指夹住药筒，将吸嘴放入口中，闭上嘴唇。闭上眼睛，这样药物就不会喷到你的眼睛里。康必特®(异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇)吸入气雾剂可引起视力模糊、角度狭窄青光眼如果药物喷到眼睛里，这种情况或眼睛疼痛会恶化。

图3

6.用嘴慢慢吸气，同时将产品喷入口中。

要喷射产品，如图4所示，在吸嘴上用力按压一次。保持深呼吸。

图4

7.屏住呼吸10秒，从口中取下面罩，慢慢呼气，如图5所示。

图5

8.等待约2分钟，再次用力摇动吸入器至少10秒(如步骤4所述)，然后重复步骤5至步骤7。

9.使用后更换橙色防尘帽。

10.保持口腔口清洁。用热水清洗。如果使用肥皂，用清水彻底冲洗。使用前请彻底干燥。当干燥时，不使用药品时，更换口盖。

11.记录喷雾剂的使用次数，200次后丢弃。尽管药筒不是空的，但在喷了200次之后，你也无法确定每次喷雾的药量。

12.如果你的处方剂量没有缓解或你的呼吸症状变得更糟，立即寻求医疗帮助。

注意:联邦政府的《清洁空气法》要求对所有含氟氯化碳(CFCs)或用氟氯化碳(CFCs)制造的产品进行以下缩进式说明:

本产品含有对人体有害的三氯一氟甲烷(CFC-11)、二氯二氟甲烷(CFC-12)和二氯四氟乙烷(CFC-114)等物质环境通过破坏臭氧在上层大气中。

Combivent®(异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇)吸入气雾剂的含量在压力下。不要刺穿罐子。不要在热源或明火附近使用或储存。暴露在120华氏度以上的温度下可能会导致爆裂。不要将容器扔进火中或焚化炉。

将COMBIVENT吸入气雾剂放在儿童接触不到的地方。

避免喷入眼睛。

医疗咨询:http://us.boehringer-ingelheim.com，(800) 542-6257或(800)459-9906 TTY。

保存在25°C(77°F);允许在15°-30°C(59°-86°F)范围内远足(见USP控制室温]。为获得最佳效果，请在使用前将罐子存放在室温下。避免湿度过大。