描述
CARDURA®(甲磺酸doxazosin mesylate)是一种喹唑啉化合物，是α肾上腺素能受体α 1亚型的选择性抑制剂。甲磺酸多沙唑嗪的化学名称是1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(1,4苯并二氧基-2-羰基)哌嗪甲磺酸盐。甲磺酸多沙唑嗪的实验式为C23H25N5O5•CH4O3.S，分子量是547.6。它的结构如下:
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CARDURA(甲磺酸doxazosin mesylate)易溶于二甲亚砜，溶于二甲甲酰胺，微溶于甲醇、乙醇和水(25℃时为0.8%)，极微溶于丙酮和二氯甲烷。CARDURA是一种有色片剂，可口服，含有1毫克(白色)、2毫克(黄色)、4毫克(橙色)和8毫克(绿色)的doxazosin作为游离基。
所有片剂的非活性成分为:微晶纤维素、乳糖、乙醇酸淀粉钠、硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠。片剂2mg，含d&c黄10、f&c黄6;4毫克片剂含FD和C黄6;8毫克片剂含有FD & C蓝2和D & C黄10。
- 低血压
- 头晕
- 睡意
- 头疼
- 感觉疲惫或疲倦
迹象
良性前列腺增生(BPH)
CARDURA适用于治疗前列腺增生的体征和症状。
高血压
CARDURA适用于治疗高血压，以降低血压。降低血压可降低致死性和非致死性心血管事件的风险，主要是中风和心肌梗死。这些益处已经在各种药理学类别的抗高血压药物的对照试验中看到，包括这种药物。
高血压的控制应成为心血管风险综合管理的一部分，包括适当的脂质控制、糖尿病管理、抗血栓治疗、戒烟、运动和限制钠摄入量。许多患者需要一种以上的药物来达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参阅已出版的指南，例如国家高血压教育计划的国家预防、检测、评估和治疗高血压联合委员会(JNC)的指南。
许多抗高血压药物，从不同的药理学类别和不同的作用机制，已经在随机对照试验中显示出降低心血管发病率和死亡率，可以得出结论，它是降低血压，而不是药物的其他药理学性质，是这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结果益处是卒中风险的降低，但心肌梗死和心血管死亡率的降低也经常出现。
收缩压或舒张压升高会导致心血管疾病风险增加，而在血压较高的情况下，每毫米汞柱的绝对风险增加更大，因此即使轻微降低严重高血压也能带来实质性的好处。在绝对风险不同的人群中，降低血压所带来的相对风险降低是相似的，因此，对于独立于高血压的高风险患者(例如，糖尿病或高脂血症患者)，绝对益处更大，这类患者将有望从更积极的治疗中获益，以达到降低血压的目标。
一些降压药对黑人患者的降压作用较小(作为单一疗法)，许多降压药还有其他经批准的适应症和作用(例如，对心绞痛、心力衰竭或糖尿病肾病)。这些考虑可以指导治疗的选择。
CARDURA可单独使用或与其他抗高血压药物合用。
剂量和给药方法
计量信息
在CARDURA的初始剂量和每次剂量增加后，在给药后监测血压至少6小时。如果停用CARDURA数天，应使用初始给药方案重新开始治疗。
良性前列腺增生
CARDURA的推荐初始剂量为1mg，每日一次，早晚服用。
根据个体患者的尿动力学和BPH症状，剂量可每隔1 - 2周调至2mg，之后调至4mg和8mg，每日一次。BPH的最大推荐剂量为每日一次8毫克。
常规监测这些患者的血压。
高血压
CARDURA的初始剂量为1mg，每日一次。根据需要，每日剂量可加倍至16毫克，每日一次，以达到预期的血压降低。
如何提供
剂型及剂量
片剂(评分):1毫克(白色)，2毫克(黄色)，4毫克(橙色)或8毫克(绿色)。
储存和处理
CARDURA(甲磺酸多沙唑嗪)可作为记分片口服给药。每片含有相当于1毫克(白色)，2毫克(黄色)，4毫克(橙色)或8毫克(绿色)的有效成分甲磺酸多沙唑嗪。
| 每瓶100瓶: | 1毫克 | 国防委员会0049-2750-66 |
| 2毫克 | 国防委员会0049-2760-66 | |
| 4毫克 | 国防委员会0049-2770-66 | |
| 8毫克 | 国防委员会0049-2780-66 | |
| 每包100个: | 1毫克 | 国防委员会0049-2750-41 |
| 2毫克 | 国防委员会0049-2760-41 | |
| 4毫克 | 国防委员会0049-2770-41 | |
| 8毫克 | 国防委员会0049-2780-41 |
建议储存:25°C(77°F)储存;允许在15-30°C(59-86°F)范围内移动[见USP控制室温]。
分销:辉瑞公司Roerig分部，纽约州，纽约州10017。修订日期:2016年6月
副作用
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。
良性前列腺增生(BPH)
从965例BPH患者的全球临床试验中确定了不良事件的发生率。下面的发病率(表2)是基于7项安慰剂对照试验的综合数据得出的，这些试验涉及每天一次的CARDURA治疗，高血压患者剂量为1 - 16mg，正常血压患者剂量为0.5 - 8mg。表1总结了用CARDURA治疗的BPH患者的不良反应发生率比安慰剂高1%以上。
表1:与安慰剂相比，卡杜拉治疗BPH患者的不良反应发生率高出1%以上
| 身体系统 | 患者 N = 665 |
安慰剂 N = 300 |
| 神经系统紊乱 | ||
| 头晕__ | 15.6% | 9.0% |
| 嗜眠症 | 3.0% | 1.0% |
| 心脏疾病 | ||
| 低血压 | 1.7% | 0% |
| 呼吸，胸部和纵隔疾病 | ||
| 呼吸困难 | 2.6% | 0.3% |
| 胃肠道功能紊乱 | ||
| 口干 | 1.4% | 0.3% |
| 一般疾病和行政现场情况 | ||
| 乏力 | 8.0% | 1.7% |
| 水肿 | 2.7% | 0.7% |
| †包括眩晕 | ||
与安慰剂相比，CARDURA治疗的BPH患者发生的其他不良反应发生率低于1%，但可能与CARDURA有关，包括:心悸。
高血压
CARDURA已在临床试验中应用于约4000名高血压患者，其中1679人被纳入高血压临床开发项目。在安慰剂对照研究中，doxazosin组和安慰剂组中分别有49%和40%的患者发生不良事件，两组中分别有2%的患者停药。
表1总结了使用CARDURA治疗的高血压患者不良反应发生率比安慰剂高1%以上。体位效应和水肿似乎与剂量有关。以下显示的患病率是基于安慰剂对照研究的综合数据，这些研究涉及每天一次剂量为1至16毫克的doxazosin。
表2:与安慰剂相比，卡杜拉治疗高血压患者的不良反应发生率高出1%以上
| 身体系统 | 患者 N = 339 |
安慰剂 N = 336 |
| 神经系统紊乱 | ||
| 头晕 | 19% | 9% |
| 嗜眠症 | 5％ | 1% |
| 呼吸，胸部和纵隔疾病 | ||
| 鼻炎 | 3% | 1% |
| 肾脏和泌尿系统疾病 | ||
| 多尿症 | 2％ | 0% |
| 生殖系统和乳房疾病一般疾病和给药部位情况 | ||
| 疲劳/不适 | 12% | 6％ |
在接受CARDURA治疗的高血压患者中，其他不良反应的发生率比安慰剂高不到1%，但可能与CARDURA的使用有关，包括眩晕、低血压、潮热、鼻出血和水肿。
CARDURA与白细胞计数减少有关
临床研究中观察到的实验室变化
白细胞减少/中性粒细胞减少:在接受CARDURA的高血压患者的对照临床试验中，观察到平均白细胞(WBC)和平均中性粒细胞计数的下降。在有随访的病例中，停服CARDURA后，白细胞和中性粒细胞计数恢复正常。没有患者因为白细胞或中性粒细胞计数低而出现症状。
上市后经验
在批准后使用CARDURA期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。
在上市后的经验中，报告了以下额外的不良反应:
血液和淋巴系统疾病:白血球减少症、血小板减少症;
免疫系统疾病:过敏反应;
神经系统紊乱:感觉迟钝;
眼部疾病:术中虹膜松弛综合征[见]警告和预防措施];
心脏疾病:心动过缓;
呼吸、胸部和纵隔疾病:支气管痉挛加重;
胃肠道功能紊乱:呕吐;
肝胆的障碍:胆汁淤积，胆汁淤积型肝炎;
皮肤及皮下组织疾病:荨麻疹;
肌肉骨骼和结缔组织疾病:肌肉痉挛、肌肉无力;
肾脏和泌尿系统疾病:血尿、排尿障碍、排尿频率、夜尿;
生殖系统和乳房疾病:男子女性型乳房,阴茎异常勃起。
药物的相互作用
CYP 3A抑制剂
在体外研究表明doxazosin是cyp3a4的底物。强CYP3A抑制剂可能增加多沙唑嗪的暴露。监测血压和症状低血压当CARDURA与强CYP3A抑制剂同时使用时[见临床药理学]。
磷酸二酯酶5 (PDE-5)抑制剂
CARDURA与磷酸二酯酶-5 (PDE-5)抑制剂合用可导致加性降压效果和症状性低血压。监测血压和低血压的症状[见]警告和预防措施]。
警告
的一部分预防措施部分。
预防措施
体位性低血压
体位性低血压有或无症状(如头晕)可在给药后数小时内出现。然而，在给药后数小时后也有罕见的体位性低血压症状的报道。与其他α受体阻滞剂一样，有可能晕厥特别是在初始剂量或剂量强度增加之后。告知患者如何避免体位性低血压引起的症状，以及出现低血压时应采取的措施。
CARDURA与PDE-5抑制剂合用可导致加性降压效果和症状性低血压。
白内障手术
术中软盘虹膜综合征(IFIS)在白内障手术在一些正在或曾经接受过α 1受体阻滞剂治疗的患者中。small的变体学生该综合征的特点是术中冲洗流导致虹膜松弛起伏，术中进展减数分裂尽管术前扩张用标准的止血药，还有虹膜向超声乳化吸出术切口。病人的外科医生是否应对手术技术可能的改变做好准备，如使用虹膜钩、虹膜扩张器环，或粘弹性物质。在此之前停止α 1受体阻滞剂治疗似乎没有益处白内障手术。
前列腺癌
癌的前列腺癌导致许多症状与良性前列腺增生这两种疾病经常共存。因此，在开始用CARDURA治疗前列腺增生之前，应排除前列腺癌。
阴茎异常勃起
包括doxazosin在内的Alpha1拮抗剂与阴茎异常勃起(痛苦的阴茎勃起，持续数小时，不能通过性交或手淫来缓解)。这种情况会导致永久性的阳痿如果不及时治疗。
患者咨询信息
建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息）.
体位性低血压
告知患者晕厥和直立症状的可能性，特别是在治疗开始时，并敦促患者在第一次给药后、增加剂量后和恢复治疗时中断治疗后24小时内避免驾驶或危险任务。建议患者向医疗保健提供者报告症状。
阴茎异常勃起
告知患者阴茎勃起的可能性，如果出现症状立即就医。
临床前毒理学
致癌，诱变，生育障碍
致癌和诱变
长期膳食给予甲磺酸多沙唑嗪(长达24个月)，最大耐受剂量为大鼠40 mg/kg/天，小鼠120 mg/kg/天，没有证据表明致癌的潜力。在大鼠和小鼠研究中评估的最高剂量与AUC(一种全身暴露的测量)相关，在剂量为16毫克/天时，AUC分别是人AUC的8倍和4倍。
致突变性研究显示在染色体或亚染色体水平上没有药物或代谢物相关的作用。
男性生育能力
对大鼠的研究表明，口服剂量为20毫克/千克/天(但不是5毫克或10毫克/千克/天)的多沙唑嗪会降低雄性的生育能力，大约是人类剂量为12毫克/天的AUC暴露量的4倍。这种效果在停药后两周内是可逆的。目前还没有关于多沙唑嗪对人类男性生育能力有任何影响的报道。
特定人群使用
怀孕
风险概述
CARDURA在孕妇中有限的可用数据不足以说明与药物相关的重大出生缺陷风险流产．然而,未经处理的高血压妊娠期间可导致产妇风险增加[见临床考虑]。在动物生殖研究中，在器官发生期间，分别以高达41和20 mg/kg的剂量口服多沙唑嗪给孕兔和大鼠，未观察到不良发育影响(兔和大鼠的暴露量分别是人类AUC暴露量的10倍和4倍，治疗剂量为12 mg/天)。家兔82 mg/kg/天的给药方案与胎儿存活率降低有关[见数据]。
该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。
临床考虑
与疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险
妊娠期高血压会增加孕妇患子痫前症，妊娠期糖尿病、早产和分娩并发症(如需要剖腹产，以及产后出血）.高血压会增加胎儿患宫内生长受限和子宫内的死亡。
数据
动物的数据
在给怀孕大鼠口服标记多沙唑嗪后，发现放射性会穿过胎盘。对怀孕家兔和大鼠进行的研究显示，每日口服剂量分别高达41和20毫克/公斤(血浆药物浓度分别是人类治疗剂量为12毫克/天的AUC暴露量的10倍和4倍)，没有发现不良发育影响的证据。家兔82 mg/kg/天的给药方案与胎儿存活率降低有关。在邻近在大鼠的产后研究中，母体剂量为40或50 mg/kg/天的多沙唑嗪(约为人类AUC暴露量的8倍，治疗剂量为12 mg/天)会延迟产后发育，表现为体重增加较慢，解剖特征和反射出现稍晚。
泌乳
风险概述
关于CARDURA存在于人乳中的信息有限数据]。目前还没有关于CARDURA对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。
数据
一项单一案例研究报告称，母乳中存在CARDURA，导致婴儿剂量不到母亲体重调整剂量的1%，奶/血浆比率为0.1。然而，这些数据不足以证实母乳中存在CARDURA。
儿童使用
CARDURA在儿童中的安全性和有效性尚未得到证实。
老年使用
良性前列腺增生(BPH)
CARDURA在老年(年龄≥65岁)和年轻(年龄< 65岁)患者中的安全性和有效性相似。
高血压
CARDURA的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。
一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，反映出肝肾心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。
肝损伤
CARDURA在肝脏中被广泛代谢。肝损害预计会增加多沙唑嗪的暴露。严重肝功能损害(Child-Pugh Class C)患者不推荐使用CARDURA。监测血压和轻度肝功能损害患者的低血压症状(Child-Pugh A级和B级)[见]”临床药理学]。
过量
CARDURA过量用药的经验有限。两名青少年，每人有意摄入40毫克CARDURA和双氯芬酸或对乙酰氨基酚，都接受了胃灌洗与活性炭并且完全康复了。一名两岁儿童意外摄入4mg CARDURA，经洗胃治疗并留用血压正常的人在5小时的急诊室观察期间。一名6个月大的婴儿不小心服用了1毫克的CARDURA碎片，据报道他已经昏昏欲睡了。一名32岁女性慢性肾衰竭，癫痫抑郁症患者故意摄入60 mg CARDURA(血药浓度= 0.9 mcg/mL;高血压患者正常值= 0.02 mcg/mL);死亡原因是癫痫大发作癫痫发作低血压引起的。一名39岁女性摄入70mg CARDURA、酒精和Dalmane®(氟拉西泮)后出现低血压，对液体治疗有反应。
口腔LD50多沙唑嗪在小鼠和大鼠体内大于1000mg /kg。过量最可能的表现是低血压，通常的治疗方法是静脉输液。由于多沙唑嗪是高度蛋白结合的，透析不表示。
禁忌症
对doxazosin、其他喹唑啉类药物(如prazosin、terazosin)或其任何成分过敏的患者禁用CARDURA。
临床药理学
作用机制
良性前列腺增生(BPH)
这些症状与良性前列腺增生(BPH)，如尿频，夜尿症弱流、犹豫和不完全排空与解剖(静态)和功能(动态)两个组成部分有关。静态成分与前列腺大小的增加有关，部分原因是前列腺平滑肌细胞的增殖基质．然而，前列腺增生症状的严重程度和尿道阻塞的程度与前列腺的大小没有很好的相关性。前列腺增生的动态成分与前列腺平滑肌张力的增加有关膀胱的脖子。该区域的张力程度由肾上腺素受体α 1介导，该受体在前列腺间质、前列腺包膜和膀胱颈中高密度存在。阻断α 1受体可降低尿道阻力，减轻梗阻和前列腺增生症状，改善尿流。
高血压
CARDURA的作用机制是选择性阻断肾上腺素能受体α 1亚型。对正常人的研究表明，多沙唑嗪竞争性地拮抗加压的苯肾上腺素的作用受体激动剂)及收缩压去甲肾上腺素的升压作用。Doxazosin和prazosin具有相似的拮抗苯肾上腺素的能力。的抗高血压CARDURA的作用是由于降低了全身血管的通透性血管阻力。母体化合物doxazosin主要负责抗高血压活性。与母体药物相比，doxazosin已知的活性和非活性代谢物(2-哌嗪基，6'-和7'-羟基以及6-和7- o -二甲基化合物)的血浆浓度较低，这表明即使是最有效的化合物(6'-羟基)对doxazosin在人体内的降压作用的贡献可能很小。6'和7'羟基代谢物已被证明抗氧化剂浓度为5 μM时的性能;在体外．
药效学
良性前列腺增生(BPH)
对有症状的前列腺增生患者应用CARDURA可显著改善最大尿流率临床研究]。
正常血压合并良性前列腺增生(BPH)的疗效观察
虽然阻断α 1肾上腺素受体也能降低血压高血压对于周围血管阻力增加的正常血压男性BPH患者，CARDURA治疗没有产生临床显著的降血压效果(表4)舒张压在CARDURA治疗期间，1-8 mg每日一次的任何时间血压低于60 mmHg, doxazosin组为6.7%，与安慰剂组(5%)无显著差异(统计学上)。
高血压
服用CARDURA可降低全身血管阻力。在高血压患者中，血压变化不大心输出量．血压的最大降低通常发生在给药后2-6小时，并伴有站立心率的小幅增加。与其他α - 1肾上腺素能阻滞剂一样，多沙唑嗪对站立时血压和心率的影响更大。
药物动力学
吸收
口服治疗剂量后，CARDURA的血药浓度在约2-3小时达到峰值。生物利用度约为65%，反映首次通过新陈代谢多沙唑嗪被肝脏吸收。研究了食物对CARDURA药代动力学的影响交叉研究12名高血压患者。当CARDURA与食物一起给药时，平均最大血浆浓度(Cmax)降低18%，浓度-时间曲线下面积(AUC)降低12%。这两种差异均无临床意义。
在24名血压正常受试者的交叉研究中，doxazosin的药代动力学和安全性与早晚给药方案相似。然而，早上给药后的AUC比晚上给药后低11%，晚上给药后达到浓度峰值的时间明显晚于早上给药后(5.6小时对3.5小时)。
分布
在治疗剂量达到的血浆浓度下，大约98%的循环药物与血浆蛋白结合。
新陈代谢
CARDURA在肝脏中被广泛代谢，主要通过喹唑啉的o -去甲基化核或者苯二氮杂环部分的羟基化。在体外研究表明，消除的主要途径是通过CYP 3A4;然而，CYP 2D6和CYP 2C9代谢途径也有较小程度的参与。虽然已经确定了多沙唑嗪的几种活性代谢物，但这些代谢物的药代动力学尚未表征。
排泄
doxazosin的血浆消除是双相的，最终消除半衰期约为22小时。在高血压患者中给予doxazosin 2 ~ 16mg每日一次的稳态研究显示线性动力学剂量比例。在两项研究中，每天口服一次2mg后，平均积累比(稳态AUC与首次剂量AUC)分别为1.2和1.7。血浆多沙唑嗪浓度的二次峰值提示肠肝循环。
在一项研究中，两名受试者分别在两个不同的场合口服放射性标记多沙唑嗪2mg和静脉注射1mg，大约63%的剂量从粪便中消失，9%的剂量在尿液中被发现。平均只有4.8%的剂量以不变的药物形式随粪便排出，尿液中只有微量的总放射性可归因于不变的药物。
特定的人群
老年
CARDURA在年轻(< 65岁)和老年(≥65岁)受试者中的药代动力学在血浆半衰期值和口服清除率方面相似。
肾功能损害
老年患者和肾功能损害患者的药代动力学研究显示，与肾功能正常的年轻患者相比，没有明显的改变。
肝损伤
患者单次给予2mg剂量肝硬化(Child-Pugh Class A)显示多沙唑嗪暴露量增加了40%。中度(Child-Pugh B级)或重度(Child-Pugh C级)肝功能损害对doxazosin药代动力学的影响尚不清楚特定人群使用]。
药物的相互作用
关于已知影响多沙唑嗪肝脏代谢的药物(如西咪替丁)的作用的数据有限。
西咪替丁：在健康志愿者中，在4天口服西咪替丁(400mg，每日两次)的第1天给予单剂量1mg的doxazosin, doxazosin的平均AUC增加10%，平均Cmax和平均半衰期略有但不显著的增加。
在体外人血浆数据表明CARDURA对地高辛、华法林、苯妥英或吲哚美辛的蛋白结合没有影响。
动物毒理学和药理学
心肌发病率增高坏死在大鼠和小鼠的长期(6-12个月)研究中观察到纤维化(大鼠暴露量是人类AUC暴露量的8倍，小鼠暴露量与人类Cmax暴露量相当)。在较低剂量下没有发现这些发现。犬类在12个月的口服剂量下未观察到心脏毒性，其最大血浆浓度(Cmax)是接受12 mg/天治疗剂量的人的Cmax暴露量的14倍，Wistar大鼠的Cmax暴露量是人类Cmax暴露量的15倍。没有证据表明人类也会出现类似的病变。
临床研究
良性前列腺增生(BPH)
CARDURA的疗效在900多名BPH患者中进行了双盲、安慰剂对照试验。CARDURA治疗在改善患者症状和尿流率方面优于安慰剂。CARDURA的显著缓解早在治疗方案开始一周后就出现了，CARDURA治疗的患者(N=173)的最大流速显著(p < 0.01)增加了0.8 mL/sec，而安慰剂组(N=41)的最大流速则减少了0.5 mL/sec。在长期研究中，改善维持了长达2年的治疗。在66-71%的患者中，症状和最大尿流率均比基线有所改善。
在三个为期14-16周的安慰剂对照研究中，通过患者评估症状问卷，在每次就诊时评估BPH的阻塞性症状(犹豫、间歇性、滴水、尿流弱、膀胱不完全排空)和刺激性症状(夜尿症、白天尿频、尿急、灼烧)。用改良的Boyarsky问卷测量症状的恼人程度。使用改进的Boyarsky问卷或基于aua的问卷评估症状严重程度/频率。在CARDURA血药浓度达到峰值(给药后2-6小时)和/或低谷(给药后24小时)时进行尿流量测定。
3项安慰剂对照研究(N=609)显示4mg和8mg doxazosin疗效显著，结果汇总于表3。在所有三项研究中，与安慰剂相比，CARDURA在缓解阻塞性和刺激性症状方面具有统计学意义。在研究1和研究2中，与安慰剂相比，CARDURA的最大流速有2.3-3.3 mL/sec的统计学显著改善，而安慰剂的最大流速为0.1-0.7 mL/sec。
表3
 图1:研究1
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表4:在两项双盲、安慰剂对照的美国研究中，CARDURA每日1至8毫克，正常血压(舒张压< 90 mmHg)患者的血压从基线到最终有效期的平均变化。
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