Cardizem

描述

CARDIZEM®(盐酸地尔硫卓)是一种钙离子细胞内流抑制剂(慢通道阻滞剂或钙拮抗剂）.化学上，盐酸地尔硫卓是1,5-苯并噻唑平-4(5H)- 1,3 -(乙酰氧基)-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2,3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-，单盐酸，(+)-顺式。其化学结构为:

盐酸地尔硫卓为白色至灰白色结晶粉末，有苦味。它溶于水、甲醇和氯仿。它的分子量是450.98。每片CARDIZEM含有30mg, 60mg, 90mg或120mg盐酸地尔硫卓。

也含有:胶体硅二氧化二氮、D&C黄#10铝湖、FD&C蓝#1铝湖(30毫克和90毫克)、FD&C黄#6铝湖(60毫克和120毫克)、羟丙基纤维素、羟丙纤维素、乳糖、硬脂酸镁、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素和聚乙二醇。

口服给药。

迹象

CARDIZEM适用于慢性稳定患者的治疗心绞痛心绞痛是由于冠状动脉痉挛。

剂量和给药方法

由动脉粥样硬化性冠状动脉疾病引起的运动性心绞痛或由冠状动脉痉挛引起的静息性心绞痛

剂量必须根据每位患者的需要进行调整。起始剂量为30毫克，每天4次，饭前和睡前服用，剂量应逐渐增加(每天3或4次分次服用)，间隔1至2天，直到获得最佳反应。尽管个别患者可能对任何剂量水平都有反应，但平均最佳剂量范围似乎是180至360毫克/天。没有关于肾功能或肝功能受损患者的剂量要求的可用数据。如果必须在这类患者中使用该药，应特别谨慎地进行滴定。

与其他心血管药物合用

舌下NTG在CARDIZEM(盐酸地尔硫卓)治疗期间，可根据需要中止急性心绞痛发作。

预防性硝酸盐治疗。CARDIZEM可以安全地与短效和长效硝酸盐合用，但还没有对照研究来评估这种组合的抗心绞痛有效性。

β受体阻断剂。(见警告和注意事项。）

30mg - CARDIZEM片剂可整片吞下、碾碎或咀嚼。不要拆分CARDIZEM片剂。

60mg, 90mg和120mg - CARDIZEM片剂可整片吞下、碾碎或咀嚼。

如何提供

CARDIZEM 30毫克片剂每瓶100片(国防委员会0187-0771-47)及500 (国防委员会0187-0771-55)。每一块浅绿色的圆形石碑，一面刻有马里恩，另一面刻有1771。

CARDIZEM 60毫克划线片剂每瓶供应，每瓶100片(国防委员会0187-0772-47)及500 (国防委员会0187-0772-55)。每一块淡黄色的圆形石碑，一面刻有马里恩，另一面刻有1772。

CARDIZEM 90毫克划线片剂每瓶供应，每瓶100片(国防委员会0187-0791-47)及500 (国防委员会0187-0791-55)。每片淡绿色胶囊状片剂的一面刻有CARDIZEM，另一面刻有90mg。

CARDIZEM 120毫克划线片剂每瓶供应，每瓶100片(国防委员会0187-0792-47)。每片黄色胶囊状片剂的一面刻有CARDIZEM，另一面刻有120mg。

保存在25°C(77°F);允许在15°至30°C(59°至86°F)范围内的偏移[见USP控制室温]。避免湿度过大。

分发方:Bausch Health US, LLC, Bridgewater, NJ 08807 USA。生产商:加拿大魁北克省拉瓦尔市Bausch Health Companies Inc. H7L 4A8。修订日期:2020年6月

副作用

严重的不良反应在迄今为止进行的研究中很少发生，但应该认识到，受损的患者心室功能和心脏传导异常通常被排除在外。

在国内安慰剂对照心绞痛试验中，CARDIZEM治疗期间报告的不良反应发生率并不大于安慰剂治疗期间报告的不良反应发生率。

以下是在心绞痛患者的临床研究中观察到的情况。在许多情况下，与CARDIZEM的关系尚未建立。这些研究中最常见的症状及其出现频率是水肿(2.4%)、头痛(2.1%)、恶心(1.9%)、头晕(1.5%)、皮疹(1.3%)和衰弱(1.2%)。此外，以下事件报告较少(少于1%):

心血管

心绞痛,心律失常，房室阻滞(一度)，房室阻滞(二度或三度)见警告，心脏传导），心动过缓，束支块;充血性心力衰竭，心电图异常,冲洗,低血压，心慌，晕厥，心动过速，室性心动过速

神经系统

不正常的梦想，失忆、抑郁、步态异常，幻觉，失眠，紧张，感觉异常，性格改变;嗜眠症，地震

胃肠

厌食症便秘，腹泻，味觉障碍，消化不良碱性磷酸酶轻度升高;血清谷，血糖和LDH(见警告，急性肝损伤)、口渴、呕吐、体重增加。

皮肤病学的

瘀点，光敏性，瘙痒，荨麻疹

其他

弱视， CPK高程;口干，呼吸困难，鼻出血眼睛刺激;高血糖，高尿酸血，阳痿肌肉痉挛;鼻交通拥堵，夜尿症骨关节疼痛;多尿症性困难;耳鸣

在接受CARDIZEM治疗的患者中，很少报道以下上市后事件:急性全身性皮疹脓疱病过敏反应;脱发，血管性水肿(包括面部或眶周水肿)，心搏停止，多形性红斑(包括史蒂文斯—约翰逊综合征，中毒性表皮坏死松解)锥体外系症状牙龈增生，溶血性贫血出血时间增加;白血球减少症，光敏性(包括苔藓样物质)角化病和色素沉着过度暴露在阳光下的皮肤区域);紫癜，视网膜病变，肌病,血小板减少症。有观察到的全身性皮疹的情况下，一些特征为白细胞破坏血管炎。此外，事件，如心肌梗死已观察到，这与这些患者的疾病自然史不容易区分。这些事件与CARDIZEM治疗之间的明确因果关系尚不能确定。表皮剥脱的性皮炎(通过重新挑战证明)也有报道。

如需报告疑似不良反应，请致电1-800-321-4576联系Bausch Health US, LLC或1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

药物的相互作用

由于潜在的附加效应，在与任何已知影响心脏收缩性和/或传导的药物同时服用CARDIZEM的患者中，需要谨慎和仔细的滴定(见警告）.

药理学研究表明，当与CARDIZEM同时使用-受体阻滞剂或洋地黄时，可能存在延长房室传导的累加效应(见警告）.

与所有药物一样，在使用多种药物治疗患者时应多加小心。地尔硫卓是细胞色素P450 3A4酶系统的底物和抑制剂。作为该酶系统的特异性底物、抑制剂或诱导剂的其他药物可能对地尔硫卓的疗效和副作用有显著影响。服用其他CYP450 3A4底物药物的患者，特别是有肾脏和/或肝脏损害的患者，可能需要在开始或停止同时给药地尔硫卓时调整剂量，以维持最佳治疗血药水平。

麻醉剂

心脏收缩性、电导率和自动性的降低，以及血管扩张与麻醉剂相关，可通过钙通道阻滞剂增强。当同时使用麻醉剂和钙阻滞剂时，应仔细滴定。

苯二氮平类药物

研究表明，与安慰剂相比，地尔硫卓使咪达唑仑和三唑仑的AUC增加了3- 4倍，Cmax增加了2倍。咪达唑仑和三唑仑与地尔硫卓合用时消除半衰期也增加(1.5- 2.5倍)。在地尔硫卓共给药期间观察到的这些药代动力学效应可导致咪达唑仑和三唑仑的临床效果增加(例如，镇静时间延长)。

β受体阻断剂

国内对照和非对照研究表明，同时使用CARDIZEM和β受体阻滞剂通常耐受性良好。然而，现有的数据还不足以预测伴随治疗的效果，特别是对于左心室功能障碍或心传导异常的患者。

在5名正常志愿者中，CARDIZEM(盐酸地尔硫卓)与心得安同时使用导致所有受试者心得安水平升高，心得安的生物利用度提高了约50%。在体外实验中，心得安似乎被地尔硫卓取代了其结合位点。如果联合治疗与心得安同时开始或停止，可能需要调整心得安的剂量(见警告）.

丁螺环酮

在9名健康受试者中，与安慰剂相比，地尔硫卓显著增加丁螺环酮平均AUC 5.5倍和Cmax 4.1倍。丁螺环酮的t1 / 2和Tmax不受地尔硫卓的显著影响。丁螺环酮与地尔硫卓合用时，可能会增强疗效和增加毒性。在联合给药期间，后续的剂量调整可能是必要的，并应基于临床评估。

卡马西平

据报道，地尔硫卓与卡马西平同时使用会导致卡马西平血清水平升高(增加40%至72%)，在某些情况下导致毒性。同时接受这些药物的患者应监测潜在的药物相互作用。

西咪替丁

一项针对6名健康志愿者的研究显示，在西米替丁(1200mg /天)和地尔硫卓(60mg /天)单剂量治疗1周后，地尔硫卓的峰值血浆水平(58%)和曲线下面积(53%)显著增加。雷尼替丁产生较小的，不显著的增加。这种作用可能是由已知的西咪替丁对肝细胞色素P450的抑制作用介导的，P450是负责第一次传递的酶系统新陈代谢地尔硫卓。目前接受地尔硫卓治疗的患者在开始和停止西咪替丁治疗时应仔细监测其药理作用的变化。调整地尔硫卓的剂量是有必要的。

可乐定

窦性心动过缓导致住院和起搏器据报道，插入与可乐定与地尔硫卓同时使用有关。监测同时服用地尔硫卓和可乐定的患者心率。

环孢霉素

地尔硫卓和环孢素之间的药代动力学相互作用已在涉及肾脏和肾脏的研究中观察到心脏移植手术病人。在肾和心脏移植受者中，需要将环孢素谷剂量减少15%至48%，以维持与添加地尔硫卓之前相似的浓度。如果这些药物同时使用，应监测环孢素浓度，特别是当地尔硫卓治疗开始、调整或停止时。环孢素对地尔硫卓血药浓度的影响尚未得到评价。

洋地黄

在24名健康男性受试者中，加用CARDIZEM和地高辛可使血浆地高辛浓度增加约20%。另一名研究人员发现，12名患者的地高辛水平没有升高冠状动脉疾病。由于地高辛水平的影响存在相互矛盾的结果，因此建议在开始、调整和停止CARDIZEM治疗时监测地高辛水平，以避免可能的数字化过度或数字化不足(见警告）.

Ivabradine

同时使用地尔硫卓会增加对伊伐布雷定的暴露，并可能加重心动过缓和传导障碍。避免同时使用伊伐布雷定和地尔硫卓。

奎尼丁

地尔硫卓使奎尼丁的AUC(0→∞)提高51%，T½提高36%，CLoral降低33%。可能需要监测奎尼丁的不良反应，并相应地调整剂量。

利福平

利福平与地尔硫卓合用可使地尔硫卓血浆浓度降至无法检测的水平。应尽可能避免地尔硫卓与利福平或任何已知的CYP3A4诱导剂合用，并考虑替代治疗。

他汀类药物

地尔硫卓是一种CYP3A4的抑制剂，已被证明可以显著增加某些人的auc他汀类药物。肌病的风险和横纹肌溶解由CYP3A4代谢的他汀类药物可能会随着同时使用地尔硫卓而增加。如果可能，将非cyp3a4代谢的他汀类药物与地尔硫卓一起使用;否则，应考虑调整地尔硫卓和他汀类药物的剂量，同时密切监测任何他汀类药物相关不良事件的体征和症状。

一个健康的志愿者交叉研究(N=10)，在14天的治疗方案结束时，与120 mg BID地尔硫卓SR联合使用单剂量20mg辛伐他汀导致辛伐他汀平均AUC比单独使用辛伐他汀增加5倍。地尔硫卓平均稳态暴露量增加的受试者，辛伐他汀暴露量增加了更大倍。基于计算机的模拟显示，在每日剂量为480 mg的地尔硫卓下，辛伐他汀AUC平均增加8- 9倍。如果需要辛伐他汀和地尔硫卓同时给药，将辛伐他汀每日剂量限制在10mg，地尔硫卓每日剂量限制在240mg。

在一项10名受试者随机、开放标签、4向交叉研究中，地尔硫卓(120 mg BID地尔硫卓SR, 2周)与单剂量20mg洛伐他汀联合使用导致平均洛伐他汀AUC和Cmax比单独使用洛伐他汀增加3- 4倍。在同一项研究中，20 mg单剂量普伐他汀与地尔硫卓共给药期间AUC和Cmax均无显著变化。洛伐他汀或普伐他汀对地尔硫卓血浆水平无显著影响。

警告

1. 心脏传导:CARDIZEM延长AV节点耐火材料经期没有明显延长窦房结恢复时间，除患者病窦综合征。这种影响很少会导致心率异常缓慢(特别是在患病的患者中)窦或二度或三度房室传导阻滞(1243例患者中有6例为0.48%)。地尔硫卓与-受体阻滞剂或洋地黄合用可能导致心脏传导的累加效应。一名患有prinzmetal心绞痛的患者在单次给药60mg地尔硫卓后出现停搏期(2 - 5秒)不良反应）.
2. 充血性心力衰竭:尽管地尔硫卓呈阴性变力在分离的动物组织制剂中，血液动力学研究在心室功能正常的人身上没有显示出减少心脏指数对收缩力(dP/dt)也没有一致的负面影响。在心室功能受损的患者中单独使用CARDIZEM或与β受体阻滞剂联合使用CARDIZEM的经验非常有限。这类患者用药时应谨慎。
3. 低血压:与CARDIZEM治疗相关的血压降低可能偶尔导致症状性低血压。
4. 急性肝损伤:在极少数情况下，酶如碱性磷酸酶、LDH、SGOT、SGPT显著升高，以及其他与急性肝损伤一致的现象已被注意到。这些反应在停止药物治疗后是可逆的。在大多数情况下，与CARDIZEM的关系是不确定的，但可能在某些情况下(见预防措施）.

预防措施

一般

CARDIZEM(盐酸地尔硫卓)被肝脏广泛代谢，并由肾脏和血管排出胆汁。与任何长期给药一样，应定期监测肾脏和肝脏功能的实验室参数。肾功能或肝功能受损的患者慎用。在亚急性对狗和大鼠进行的长期毒性研究表明，高剂量的地尔硫卓与肝损伤有关。在特殊的亚急性肝脏研究中，大鼠口服125 mg/kg及更高剂量与肝脏组织学变化相关，停药后这种变化是可逆的。在狗身上，20 mg/kg的剂量也与肝脏改变有关;然而，这些变化在持续给药后是可逆的。皮肤病事件(见不良反应)可能是短暂的，即使继续使用CARDIZEM也可能消失。然而，皮肤爆发进展到红斑多形性和/或剥脱性皮炎也很少报道。应该一个皮肤病学的反应持续，应停药。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

一项对大鼠进行的为期24个月的研究和对小鼠进行的为期21个月的研究均未发现致癌性的证据。在体外细菌试验中也无致突变反应。没有内在观察其对大鼠生育能力的影响。

怀孕

在小鼠、大鼠和兔子身上进行了生殖研究。使用比每日推荐治疗剂量大5至10倍(以毫克/公斤计)的剂量会导致胚胎和胎儿死亡。据报道，在一些研究中，这些剂量会导致骨骼异常。在围产期/产后研究发现，早期个体幼犬体重和存活率有所下降。当剂量为人体剂量的20倍或更高时，死产的发生率增加。

目前还没有针对孕妇的良好对照研究;因此，只有当潜在的益处证明对胎儿的潜在风险是合理的，孕妇才可以使用CARDIZEM。

哺乳期妇女

地尔硫卓在人乳中排泄。一份报告显示，母乳中的浓度可能接近血清水平。如果使用CARDIZEM被视为至关重要的，应制定另一种喂养婴儿的方法。

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

地尔硫卓的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更高频率。

过量

小鼠和大鼠的口服LD50分别为415 ~ 740 mg/kg和560 ~ 810 mg/kg。静脉注射LD50 s分别为60和38 mg/kg。狗的口服LD50被认为超过50毫克/公斤，而猴子的致死率为360毫克/公斤。

人体中毒剂量尚不清楚。由于广泛的代谢，标准剂量的地尔硫卓后血液水平可变化10倍以上，限制了过量病例中血液水平的有效性。

有报告称，地尔硫卓的剂量从<1克到18克不等。在已知结果的病例中，大多数患者康复，而在有致命结果的病例中，大多数涉及多种药物摄入。

地尔硫卓过量后观察到的事件包括心动过缓、低血压、心传导阻滞心脏衰竭。大多数关于过量用药的报告都描述了一些支持性医疗措施和/或药物治疗。心动过缓经常对阿托品心脏传导阻滞也是如此，尽管心脏起搏也经常用于治疗心脏传导阻滞。使用液体和血管加压剂来维持血压，在心力衰竭的情况下，使用肌力药物。此外，一些患者接受了呼吸支持治疗，胃灌洗,活性炭和/或静脉补钙。

静脉钙给药逆转地尔硫卓过量药理学作用的有效性一直不一致。在一些报道的病例中，过量使用钙通道阻滞剂导致低血压和心动过缓，这些患者最初对阿托品难以耐受，但在接受静脉补钙治疗后，对阿托品的反应变得更加敏感。在一些病例中，静脉补钙(1g氯化钙或3g葡萄糖酸钙)持续5分钟，必要时每10 - 20分钟重复一次。葡萄糖酸钙也以每小时2克的速度连续输注10小时。可能需要补钙24小时或更长时间。应监测患者的症状血钙过多。

如果发生过量或夸张的反应，除了应采取适当的支持措施胃肠去污。地尔硫卓似乎不会被腹膜或血液透析。有限的数据表明血浆置换或者炭血灌流可能加速过量服用后地尔硫卓的消除。根据已知的地尔硫卓药理作用和/或报告的临床经验，可以考虑以下措施:

心动过缓

给予阿托品(0.60 ~ 1.0 mg)。如果迷走神经阻断无反应，应谨慎使用异丙肾上腺素。

高度AV块

治疗方法与以上的心动过缓相同。固定高度房室传导阻滞应采用心脏起搏治疗。

心脏衰竭

使用肌力药物(异丙肾上腺素，多巴胺或多巴酚丁胺)和利尿剂。

低血压

抗利尿激素(如多巴胺或去甲肾上腺素)。

实际治疗和剂量应取决于临床情况的严重程度以及治疗医师的判断和经验。

禁忌症

CARDIZEM禁忌症:

• 除心室起搏器功能正常外，病态窦性综合征患者
• 二度或三度房室传导阻滞患者，心室起搏器功能正常者除外
• 患者有低血压(小于90mm)Hg收缩压）
• 对该药过敏的患者
• 患者急性心肌梗死肺部充血的记录是x射线在入学

临床药理学

CARDIZEM的治疗效果被认为与其在心脏和血管膜去极化过程中抑制钙离子流入的能力有关平滑肌。

作用机制

虽然其抗心绞痛作用的确切机制仍在研究中，但CARDIZEM被认为以以下方式起作用:

冠状动脉痉挛引起的心绞痛

CARDIZEM已被证明是一种有效的药物扩张器的冠状动脉心外膜和心内膜下都有。自发和麦角碱诱导的冠状动脉痉挛被CARDIZEM抑制。

劳累型心绞痛

CARDIZEM已被证明能提高运动耐受性，这可能是由于它能降低心肌需氧量。这是通过在次最大和最大运动负荷下降低心率和全身血压来实现的。

在动物模型中，地尔硫卓干扰可兴奋组织中的缓慢内向(去极化)电流。它在不改变动作电位结构的情况下引起各种心肌组织的兴奋-收缩解耦。地尔硫卓在药物水平下能使冠状血管平滑肌松弛，使大、小冠状动脉扩张，几乎没有负性肌力作用。由此导致的冠状动脉血流(心外膜和心内膜下)的增加发生在缺血和非缺血模型中，并伴随着全身血压的剂量依赖性降低和外周阻力的降低。

血流动力学和电生理效应

与其他钙拮抗剂一样，地尔硫卓可降低窦房性和房室在离体组织中传导，在离体制剂中有负性肌力效应。在完整的动物中，高剂量可以看到AH间隔的延长。

在男性中，地尔硫卓可预防自发性和麦角碱引起的冠状动脉痉挛。它能降低周围血管阻力，使血压适度下降，在缺血患者的运动耐量研究中也是如此心脏病在任何给定的工作量下，都会降低心率和血压。迄今为止的研究，主要是在心室功能良好的患者中，没有发现负性肌力作用的证据;心输出量，射血分数左心室端-舒张压压力没有受到影响。关于地尔硫卓和受体阻滞剂相互作用的数据还很少。静息心率通常不变或轻微降低地尔硫卓。

静脉注射剂量为20mg的地尔硫卓可使AH传导时间和房室结功能和有效不应期延长约20%。在一项涉及6名正常志愿者单次口服300mg CARDIZEM的研究中，平均最大PR延长为14%，没有超过一级AV阻滞的情况。地尔硫卓相关的AH间期延长在一级心脏传导阻滞患者中并不明显。在病态窦综合征患者中，地尔硫卓显著延长窦周期长度(在某些情况下可达50%)。

慢性口服剂量达240mg /天的CARDIZEM可导致PR间期小幅增加，但通常不会产生异常延长。

药代动力学和代谢

地尔硫卓能很好地吸收胃肠道并且受广泛的首过效应影响，绝对生物利用度(与静脉给药相比)约为40%。CARDIZEM经过广泛的代谢，其中2%至4%不变的药物出现在尿液中。体外结合研究表明，CARDIZEM与血浆蛋白的结合率为70%至80%。体外竞争配位体结合研究还表明，地高辛、氢氯噻嗪、苯丁酮、心得安、水杨酸或华法林。单药或多药给药后的血浆消除半衰期约为3.0 ~ 4.5小时。去乙酰地尔硫卓在血浆中的含量为母体药物的10%至20%，其冠状动脉扩张剂的效力为地尔硫卓的25%至50%。CARDIZEM的最低治疗血浆水平似乎在50至200 ng/mL的范围内。当剂量强度增加时，就会偏离线性。一项比较肝功能正常患者和肝硬化发现肝损害患者的半衰期增加，AUC(血浆浓度下面积与时间曲线)增加69%。一项针对9名肾功能严重受损患者的单一研究显示，与肾功能正常的患者相比，地尔硫卓的药代动力学特征没有差异。

CARDIZEM平板电脑

地尔硫卓从片剂制剂中吸收到约98%的参比溶液中。单次口服30至120mg CARDIZEM片剂可在30至60分钟内检测到血浆水平，并在给药后2至4小时内达到血浆水平峰值。当CARDIZEM片的剂量从每日120毫克(30毫克一分)增加到240毫克(60毫克一分)时，曲线下面积增加了2.3倍。当剂量从每天240毫克增加到360毫克时，曲线下面积增加了1.8倍。

患者信息

整片吞下Cardizem片;不要劈开、压碎或咀嚼。卡迪泽姆中的药物是缓慢释放的。