Capozide

描述

CAPOZIDE®(卡托普利和氢氯噻嗪片，USP)是两种口服药物的结合抗高血压代理人:开博通^O(卡托普利)和氢氯噻嗪。卡托普利是一类新型降压药中的第一种，是一种特异性的竞争性抗高血压药物血管紧张素I转换酶(ACE)，负责将血管紧张素I转化为血管紧张素II的酶。氢氯噻嗪是一种苯并噻二嗪(噻嗪)利尿剂抗高血压。卡普赛(卡托普利和氢氯噻嗪)^O片剂有卡托普利与氢氯噻嗪的四种组合:25mg与15mg、25mg与25mg、50mg与15mg、50mg与25mg。无活性成分:微晶纤维素、着色剂(FD&C黄色6号)、乳糖、硬脂酸镁、预糊化淀粉和硬脂酸。

卡托普利在化学上被命名为1-[(2S)-3-巯基-2-甲基丙烯基]- l -脯氨酸;氢氯噻嗪是6-氯-3,4-二氢-2H1、2、1-dioxide 4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1日。图形公式:

(217.29 MW) 卡托普利	(297.73 MW) 氢氯噻嗪

卡托普利是一种白色至灰白色结晶粉末，可能有轻微的硫磺气味;它可溶于水(约。160 mg/mL)、甲醇和乙醇，少量溶于氯仿和乙酸乙酯。

氢氯噻嗪是一种白色结晶粉末，微溶于水，可溶于氢氧化钠溶液。

迹象

CAPOZIDE^O(卡托普利氢氯噻嗪片，USP)用于治疗高血压。卡托普利和噻嗪类药物的降压作用近似是相加的。

该固定组合药物可作为初始治疗或替代先前滴定剂量的单个组分。

当卡托普利和氢氯噻嗪一起给药时，可能没有必要分次给药卡托普利以达到低谷时(在下一次给药之前)的血压控制。此外，对于这种组合，每日剂量为15mg的氢氯噻嗪可能是足够的。

因此，可以用卡普齐(卡托普利和氢氯噻嗪)开始治疗。^O25毫克/15毫克，每日一次。随后的滴定应使用额外剂量的组分(卡托普利、氢氯噻嗪)作为单剂或作为CAPOZIDE(卡托普利和氢氯噻嗪)^O50毫克/15毫克，25毫克/25毫克，或50毫克/25毫克(见剂量和给药方法）.

使用CAPOZIDE(卡托普利和氢氯噻嗪)^O，应考虑中性粒细胞减少/粒细胞缺乏症的风险(见警告）.

卡普赛(卡托普利和氢氯噻嗪)^O可用于肾功能正常，风险相对较低的患者。对于肾功能受损的患者，特别是那些胶原血管疾病的患者，CAPOZIDE(卡托普利和氢氯噻嗪)^O应保留给对其他药物产生不可接受的副作用，或对其他药物组合反应不满意的高血压患者。

ACE抑制剂(有足够的数据)在黑人患者中比在非黑人患者中引起更高的血管性水肿率(见警告卡托普利:头颈部血管性水肿和肠血管性水肿）.

剂量和给药方法

剂量必须根据患者的反应进行个体化。

卡普赛(卡托普利和氢氯噻嗪)^O可以代替先前滴定的单个组分。

另一种治疗方法是单片卡普齐(卡托普利和氢氯噻嗪)。^O25毫克/15毫克，每日一次。对于对初始剂量反应不足的患者，可单独添加卡托普利或氢氯噻嗪或使用卡普齐(卡托普利和氢氯噻嗪)。^O50mg / 15mg, 25mg / 25mg或50mg / 25mg，或分次服用。

由于6-8周内可能无法达到给定剂量的全部效果，除非临床情况需要更快速的调整，否则通常应每6周调整一次剂量。

一般来说，卡托普利的每日剂量不应超过150毫克，氢氯噻嗪不应超过50毫克。

卡普赛(卡托普利和氢氯噻嗪)^O应在饭前一小时服用。

肾功能损害的剂量调整†由于卡托普利和氢氯噻嗪主要由肾脏排泄，肾功能受损的患者排泄率降低。这些患者需要更长的时间才能达到卡托普利的稳定水平，并且在给定的日剂量下比肾功能正常的患者达到更高的稳定水平。因此，这些患者可能对较小剂量或较不频繁的卡普齐(卡托普利和氢氯噻嗪)有反应。^O。

在达到预期的治疗效果后，应增加剂量间隔或减少总日剂量，直至达到最小有效剂量。当有严重肾功能损害的患者需要同时使用利尿剂时，与卡托普利联合使用利尿剂(如呋塞米)而不是噻嗪类利尿剂;因此，对于严重肾功能不全的患者，通常不推荐卡托普利联合氢氯噻嗪片。(见警告：卡托普利:膜暴露时的类过敏反应和预防措施：血液透析。）

如何提供

CAPOZIDE^O(卡托普利氢氯噻嗪片，USP)

卡托普利25mg联合氢氯噻嗪15mg每瓶100 (NDC 49884-815-01)。

片剂呈白色，有明显的橙色斑驳;它们是带有四边形的双凸圆角正方形。

卡托普利25mg联合氢氯噻嗪25mg每瓶100 (NDC 49884-816-01)。

药片呈桃色，可能有轻微的斑驳;它们是带有四边形的双凸圆角正方形。

卡托普利50mg联合氢氯噻嗪15mg每瓶100 (NDC 49884-817-01)。

片剂呈白色，有明显的橙色斑驳;它们是带等分条的双凸椭圆。

50mg卡托普利联合25mg氢氯噻嗪每瓶100 (NDC 49884-818-01)。

药片呈桃色，可能有轻微的斑驳;它们是带等分条的双凸椭圆。

存储

保持瓶子密封(防止受潮);不要存放超过30°C (86°F)。

副作用

卡托普利

报告的发病率基于涉及约7000名患者的临床试验。

肾:大约每100名患者中就有一人患病蛋白尿(见警告）.

据报道，每1000例患者中约有1 - 2例出现以下症状，且与用药关系不确定:肾功能不全、肾功能衰竭、肾病综合征、多尿症，少尿、尿频。

血液:嗜中性白血球减少症/粒细胞缺乏症已发生(见警告）.的情况下贫血，血小板减少症,全血细胞减少症已被报道。

皮肤:皮疹，常伴有瘙痒有时还发烧，关节痛,嗜酸性粒细胞100例患者中约有4 ~ 7例(取决于肾脏状况和剂量)发生，通常发生在治疗的头四周。它通常是黄斑丘疹，很少是荨麻疹。皮疹通常是轻微的，在减少剂量、使用抗组胺药短期治疗和/或停止治疗后几天内消失;缓解即使继续服用卡托普利也可能发生。100例患者中约有2例出现瘙痒，但无皮疹。7%至10%的皮疹患者表现为嗜酸性粒细胞增多和/或阳性安娜滴度。可逆相关类天疱疮样病变,光敏性，也有报道。

据报道，每1000名患者中有2至5人出现脸红或面色苍白。

心血管疾病:低血压可能发生;看到警告和预防措施（药物的相互作用)讨论卡托普利治疗低血压。

心动过速，胸痛，还有心慌每100个病人中就有1个被观察到。

心绞痛，心肌梗死，雷诺综合症，和充血性心力衰竭每1000个病人中有2到3个。

味觉障碍:100名患者中约有2至4名(取决于肾脏状况和剂量)出现味觉减退或丧失。味觉损伤是可逆的，通常是自限性的(2 - 3个月)，即使持续用药。体重减轻可能与味觉丧失有关。

血管性水肿:血管性水肿包括四肢，脸部，嘴唇，粘液膜,舌头,声门或喉大约每1000个病人中就有一个。累及上呼吸道的血管性水肿是致命的气道阻塞。(见警告：卡托普利:头颈部血管性水肿和肠道血管性水肿和预防措施：患者信息。）

咳嗽:据报道，在临床试验中接受卡托普利治疗的患者中有0.5-2%出现咳嗽预防措施：一般:卡托普利，咳嗽）.

据报道，在约0.5 -2%的患者中出现了以下症状，但与对照试验中使用的安慰剂或其他治疗相比，出现频率并未增加:胃刺激、腹痛、恶心、呕吐、腹泻、厌食症便秘，口疮，消化性溃疡，头晕，头痛，不适、疲劳、失眠、口干，呼吸困难，脱发,感觉异常。

自药物上市以来报告的其他临床不良反应按身体系统列出如下。在这种情况下，不能准确地确定发生率或因果关系。

整体:整体:类过敏反应(见警告：卡托普利:类过敏及可能的相关反应和预防措施：血液透析）.

一般:衰弱，男子女性型乳房。

心血管疾病:心脏骤停,脑血管意外/机能不全，节律紊乱，直立性低血压，晕厥。

皮肤:大泡的天疱疮，多形性红斑(包括史蒂文斯—约翰逊综合征),表皮剥脱的性皮炎。

胃肠道:胰腺炎，舌炎，消化不良。

血液:贫血，包括再生障碍性贫血溶血性。

肝胆的:黄疸，肝炎，包括罕见的坏死，胆汁淤积。

代谢:有症状的低钠血症。

肌肉骨骼:肌痛,肌无力。神经/精神:共济失调、困惑、沮丧、紧张、嗜眠症。

呼吸系统:支气管痉挛，嗜酸性粒细胞肺炎，鼻炎。

特殊的感觉:视力模糊。

泌尿生殖:阳痿。

和其他一样血管紧张素转换酶抑制剂，据报道，一种综合征可能包括:发烧、肌痛、关节痛、间质性肾炎，血管炎、皮疹或其他皮肤病学的表现为嗜酸性粒细胞增多和升高ESR。

胎儿/新生儿发病率和死亡率

看到警告：卡托普利:胎儿/新生儿发病率和死亡率。

氢氯噻嗪

消化系统:厌食、胃刺激、恶心、呕吐、痉挛、腹泻、便秘、黄疸(肝内胆汁淤积性黄疸)、胰腺炎和涎腺炎。

中枢神经系统:头晕,眩晕、感觉异常、头痛等黄视症。

血液:白血球减少症、粒细胞缺乏症、血小板减少症、再生障碍性贫血,溶血性贫血。

心血管疾病:直立性低血压。

超敏反应:紫癜，光敏性，皮疹，荨麻疹、坏死脉管炎(血管炎;皮肤的血管炎)、发烧、呼吸窘迫(包括肺炎)和过敏反应。

其他:高血糖、糖尿高尿酸血，肌肉痉挛、虚弱、不安和短暂的视力模糊。

当不良反应为中度或重度时，应减少噻嗪的剂量或停止治疗。

实验室检查结果改变

血清电解质:高钾血症;血清少量升高钾，特别是对肾功能受损的患者(见预防措施：卡托普利）.

低钠血症:特别是接受低钠饮食或同时服用利尿剂的患者。

包/血清肌酐:的瞬态海拔包子或血清肌酐，特别是在容量或盐消耗患者或肾血管性疾病患者高血压可能发生。快速降低长期或显著升高的血压可导致血压的降低肾小球滤过率，进而导致BUN或血清肌酐升高。

血液:据报道，ANA阳性。

肝功能检查:肝转氨酶、碱性磷酸酶和血清胆红素升高。

药物的相互作用

卡托普利

低血压†接受利尿剂治疗的患者:使用利尿剂的患者，特别是最近开始使用利尿剂治疗的患者，以及严格限制饮食盐的患者透析通常在接受卡托普利初始剂量后的第一个小时内，患者的血压偶尔会急剧下降。

的可能性降血压药卡托普利的作用可以通过停止利尿剂或在卡托普利治疗开始前大约一周增加盐摄入量或开始小剂量治疗(6.25或12.5 mg)来最小化。或者，在初始剂量后提供至少一小时的医疗监督。如果出现低血压，应将患者置于仰卧的体位，如有必要，静脉输注正常生理盐水。这种短暂的低血压反应不是一种禁忌在容量扩张后，一旦血压升高，可以毫不困难地给予进一步的剂量。

具有血管扩张活性的药物:同时使用其他药物的效果数据血管舒张药在接受卡托普利治疗的患者中心脏衰竭不可用;因此，硝酸甘油或其他硝酸盐(如用于管理心绞痛)或其他具有血管扩张剂活性的药物，如有可能，应在开始使用卡托普利之前停用。如果在卡托普利治疗期间恢复，这些药物应谨慎使用，并可能降低剂量。

引起肾素释放的因素:引起肾素释放的降压药可增强卡托普利的作用。例如，利尿剂(如噻嗪类药物)可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统。

影响交感神经活动的因素:的交感神经系统对于单独使用卡托普利或与利尿剂联合使用的患者，可能尤其重要。因此，影响交感神经活动的药物(如神经节阻断剂或肾上腺素能药物)神经元阻断剂)应谨慎使用。-肾上腺素能阻断药物在卡托普利的基础上增加了一些进一步的降压作用，但总体效果不如累加性。

增加血清钾的药物:由于卡托普利降低醛固酮的产生，可能出现血清钾升高。保钾利尿剂，如螺内酯、曲氨蝶烯或阿米洛利，或钾补充剂，应仅在有记录的情况下使用低钾血，然后要小心，因为它们可能会导致血清钾的显著增加。含钾盐替代品也应谨慎使用。

内源性前列腺素合成抑制剂:有报道称，吲哚美辛可能会降低卡托普利的降压作用，特别是在低肾素高血压的情况下。其他非甾体类抗炎药(如阿司匹林)也可能有这种效果。

锂:增加血清锂在同时接受锂离子和ACE抑制剂治疗的患者中有锂毒性水平和症状的报道。这些药物应谨慎使用，并建议经常监测血清锂水平。如果同时使用利尿剂，可能会增加锂中毒的风险预防措施：药物的相互作用和氢氯噻嗪，锂）.

氢氯噻嗪

当同时使用下列药物时，可能与噻嗪类利尿剂相互作用:

酒精、巴比妥类药物或麻醉剂__可发生体位性低血压的增强。

两性霉素B、皮质类固醇或促肾上腺皮质激素(ACTH)__可能加剧电解液失衡，特别是低血钾。监测钾水平;必要时使用钾替代品。

抗凝血剂(口语)__剂量调整抗凝剂药物治疗可能是必要的，因为氢氯噻嗪可能会降低它们的作用。

Antigout药物__由于氢氯噻嗪可能使血液水平升高，因此需要调整抗痛风药物的剂量尿酸。

其他降压药物(如神经节或外周肾上腺素能阻滞剂)__剂量调整可能是必要的，因为氢氯噻嗪可能增强其作用。

降糖药(口服药物和胰岛素)__因为噻嗪类药物可能会升高血糖可能需要调整抗糖尿病药物的水平和剂量。

钙盐__可能出现由于排泄减少而引起的血钙水平升高。如果必须服用钙，监测血钙水平并相应调整钙剂量。

心苷†洋地黄毒性与低钾血症相关的可能性增加。监测钾水平(见预防措施：药物的相互作用，卡托普利）.

胆甾胺和胆甾醇树脂__在阴离子交换树脂的存在下，氢氯噻嗪的吸收受到损害。单剂量的胆甾胺或胆甾醇树脂结合氢氯噻嗪并减少其从胃肠道分别高达85%和43%。

氯甲苯噻嗪__增强高血糖、高尿酸血症和降压作用。认识到可能的互动;监测血糖和血清尿酸水平。

锂__利尿剂降低锂的肾脏清除率，增加锂中毒的风险。这些药物应谨慎使用，并建议经常监测血清锂水平(见预防措施：药物的相互作用，卡托普利，锂）.

__由于降压作用增强，可能需要调整一种或两种药物的剂量。

非去极化肌肉松弛剂、麻醉前麻醉剂和手术中使用的麻醉剂(如氯管柯碱和三硫代胆碱)__这些药物的作用可能会增强;剂量可能需要调整。如果可行，在手术前监测并纠正任何体液和电解质失衡。

非甾体抗炎药__在一些患者中，使用非甾体抗炎药可以减少利尿剂，利钠环、保钾或噻嗪类利尿剂的降压作用。因此，当氢氯噻嗪与非甾体类抗炎药合用时，应密切观察患者，以确定利尿剂是否达到预期效果。

六亚甲基四胺__可能由于尿液碱化而降低疗效。

加压胺(如去甲肾上腺素)__动脉反应性降低，但不足以影响药物的有效性加压的治疗用药剂。同时服用这两种药物并接受手术的患者应谨慎使用。实施麻醉前麻醉减少剂量，如果可能，手术前一周停止氢氯噻嗪治疗。

苯丙酸或磺胺吡唑酮__由于氢氯噻嗪可能具有高尿酸作用，因此可能需要增加这些药物的剂量。

药物/实验室测试相互作用

卡托普利

卡托普利可能导致丙酮尿检假阳性。

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪可能导致苯噻胺试验的诊断干扰。

警告

卡托普利

类过敏反应和可能的相关反应

大概是因为血管紧张素转换酶抑制剂影响新陈代谢二十烷酸和多肽，包括内生接受ACE抑制剂(包括CAPOZIDE(卡托普利和氢氯噻嗪))的患者^O)可能会产生各种不良反应，其中一些是严重的。

头颈部血管性水肿：血管水肿累及四肢、面部、嘴唇、粘膜、舌头、声门或喉部，在接受ACE抑制剂(包括卡托普利)治疗的患者中已见过。如果血管性水肿累及舌头、声门或喉部，则可能发生气道阻塞并致命。紧急治疗，包括但不一定限于皮下注射1:1000的肾上腺素应立即设立。

局限于面部、口腔、嘴唇和四肢粘膜的肿胀通常在停止治疗后消退;有些病例需要药物治疗。(见预防措施：患者信息和不良反应：卡托普利。）

肠道血管性水肿:肠血管性水肿已被报道在接受ACE抑制剂治疗的患者。这些患者表现为腹痛(伴有或不伴有恶心或呕吐);部分患者无面部血管性水肿病史，C-1酯酶水平正常。血管性水肿是通过腹部检查诊断的CT扫描在停用ACE抑制剂后症状消失。肠血管性水肿应包括在内鉴别诊断服用ACE抑制剂的患者出现腹痛的比例

脱敏过程中的类过敏反应2例患者接受膜翅目昆虫脱敏治疗毒液而接受ACE抑制剂的患者则会出现危及生命的类过敏反应。在同样的患者中，当ACE抑制剂暂时停止使用时，这些反应是可以避免的，但它们在无意中再次出现。

膜暴露时的类过敏反应在使用高通量膜透析并同时使用ACE抑制剂治疗的患者中已有类过敏反应的报道。在接受低密度治疗的患者中也有类过敏反应的报道脂蛋白apheresis用葡聚糖硫酸盐吸收。

中性粒细胞减少、粒细胞缺乏症

嗜中性白血球减少症(< 1000 /毫米^3.),骨髓发育不全都是由卡托普利引起的。大约一半的中性粒细胞减少患者出现全身或口腔感染或粒细胞缺乏症综合征的其他特征。

中性粒细胞减少的风险取决于患者的临床状况:

在对肾功能正常(血清肌酐低于1.6 mg/dL且无胶原血管疾病)的高血压患者的临床试验中，在8600多名暴露患者中，有1名患者出现中性粒细胞减少症。

在有一定程度肾功能衰竭(血清肌酐至少1.6 mg/dL)但无胶原血管疾病的患者中，临床试验中中性粒细胞减少的风险约为1 / 500，是无并发症高血压患者的15倍以上。这些患者卡托普利的日剂量相对较高，特别是考虑到他们的肾功能下降。在国外肾衰竭患者的营销经验中，别嘌呤醇与卡托普利联合使用与中性粒细胞减少有关，但这种关联尚未出现在美国的报道中。

在患有胶原血管疾病(如系统性红斑狼疮、硬皮病)和肾功能受损的患者中，临床试验中有3.7%的患者出现中性粒细胞减少症。

虽然在正式的心力衰竭临床试验中，750多名患者中没有出现中性粒细胞减少症，但在随后的临床经验中，中性粒细胞减少症已经发生。大约一半的报告病例血清肌酐≥1.6 mg/dL，超过75%的患者同时接受普鲁卡因胺治疗。在心力衰竭中，中性粒细胞减少症似乎也存在相同的危险因素。

中性粒细胞减少症通常在卡托普利开始使用后3个月内被发现。中性粒细胞减少患者的骨髓检查一致显示髓样发育不全，常伴有红细胞发育不全和巨核细胞数量减少(如骨髓发育不全和全细胞减少);有时可见贫血和血小板减少症。

一般来说，中性粒细胞在卡托普利停药后约两周内恢复正常，严重感染仅限于临床复杂的患者。大约13%的中性粒细胞减少症患者以死亡告终，但几乎所有的死亡病例都是患有严重疾病的患者，他们患有胶原血管疾病、肾衰竭、心力衰竭或免疫抑制剂治疗，或这些复杂因素的组合。

对高血压或心力衰竭患者的评估应包括肾功能的评估。

如果卡托普利用于肾功能受损的患者，应在开始治疗前评估白细胞和鉴别计数，大约每隔两周评估一次，持续约三个月，然后定期评估。

在患有胶原蛋白血管疾病或暴露于其他已知会影响白细胞或免疫反应特别是当有肾功能受损时，卡托普利只有在评估获益和风险后才能使用，然后要谨慎使用。

应告知所有接受卡托普利治疗的患者报告任何感染迹象(例如:喉咙痛、发烧)。如果怀疑感染，应立即进行白细胞计数。

由于停用卡托普利和其他药物通常会导致白细胞计数迅速恢复正常，一旦确认中性粒细胞减少(嗜中性粒细胞数< 1000 /毫米^3.)医生应停用卡托普利并密切跟踪患者的疗程。

蛋白尿

在接受卡托普利治疗的患者中，每天尿蛋白总量大于1g的患者约占0.7%。约90%的受影响患者有既往肾脏疾病的证据，或接受了相对高剂量的卡托普利(超过150毫克/天)，或两者兼有。肾病综合征发生在约五分之一的蛋白尿患者中。在大多数病例中，无论是否继续使用卡托普利，蛋白尿在6个月内消退或清除。蛋白尿患者的肾功能参数，如BUN和肌酐，很少发生改变。

低血压

过度低血压少见高血压但卡托普利可能用于盐/容量不足的患者(如大力使用利尿剂的患者)、心力衰竭患者或接受肾透析的患者。(见预防措施：药物的相互作用。）

胎儿/新生儿发病率和死亡率

ACE抑制剂可引起胎儿和新生儿孕妇服用后的发病率和死亡率。在世界文献中已经报道了几十例。当发现妊娠时，应尽快停用ACE抑制剂。

妊娠中期和晚期使用ACE抑制剂与胎儿和新生儿损伤有关，包括低血压、新生儿颅骨发育不全、无尿、可逆性或不可逆性肾功能衰竭和死亡。羊水过少也有报道，可能是由于胎儿肾功能下降;这种情况下羊水过少与胎儿肢体挛缩、颅面变形和肺发育不良有关。早产，宫内生长迟缓,动脉导管未闭也有报道，尽管尚不清楚这些事件是否由于暴露于ace抑制剂。

这些不良影响似乎并不是由子宫内的ace抑制剂暴露仅限于妊娠早期。胚胎和胎儿仅在妊娠前三个月暴露于ACE抑制剂的母亲应被告知。尽管如此，当患者怀孕时，医生应尽一切努力尽快停止使用卡托普利。

很少(可能少于千分之一)，没有替代ACE抑制剂将被发现。在这些罕见的情况下，应告知母亲对胎儿的潜在危害，并应进行连续超声检查以评估羊膜内的情况环境。

如果观察到羊水过少，则应停用卡托普利，除非认为它可以挽救母亲的生命。收缩压力根据妊娠周的不同，可能需要进行CST、非应激测试(NST)或生物物理分析(BPP)。然而，患者和医生应该意识到，羊水过少可能在胎儿遭受不可逆损伤后才会出现。

有糖尿病史的婴儿在子宫内暴露于ACE抑制剂应密切观察低血压，少尿，和血钾过高。如果发生少尿，应注意支持血压和肾脏灌注。交换输血或者需要透析作为逆转低血压和/或替代肾功能紊乱的一种手段。而卡托普利可以从成人中移除循环通过血液透析在美国，关于血液透析从新生儿或儿童血液循环中清除血液的有效性的数据不足。腹膜透析对卡托普利无效;没有关于将卡托普利从全身循环中移除的交换输血的信息。

卡托普利给兔的剂量约为人最大推荐剂量的0.8 ~ 70倍(以mg/kg为基础)，颅面畸形发生率低。没有产生畸形的卡托普利的作用在怀孕大鼠和仓鼠的研究中被发现。以mg/kg为单位，使用的剂量高达人类最大推荐剂量的150倍(仓鼠)和625倍(大鼠)。

肝衰竭

ACE抑制剂很少与一种综合征相关，这种综合征始于胆汁淤积性黄疸，并发展为暴发性肝坏死和(有时)死亡。这种综合征的发病机制尚不清楚。接受ACE抑制剂治疗的出现黄疸或肝酶明显升高的患者应停止使用ACE抑制剂并接受适当的医学随访。

氢氯噻嗪

严重肾病患者慎用噻嗪类药物。有肾脏疾病的患者可能会沉淀噻嗪类药物氮血症。肾功能受损的患者可能出现药物的累积效应。

对于肝功能受损或有进展的患者应谨慎使用噻嗪类药物肝脏疾病因为体液和电解质平衡的微小改变可能导致肝性昏迷。

敏感性反应可能发生在有或没有病史的患者过敏或支气管哮喘。

加剧或激活的可能性系统性红斑狼疮据报道。

一般来说，锂不应与利尿剂一起服用(见预防措施：药物的相互作用和氢氯噻嗪）.

预防措施

一般

卡托普利

肾功能受损__一些患有肾脏疾病的病人，特别是那些严重的肾动脉狭窄在卡托普利降低血压后，出现BUN和血清肌酐升高。可能需要减少卡托普利剂量和/或停用利尿剂。对于其中一些患者，可能无法使血压正常化并维持足够的肾灌注(见临床药理学，剂量和给药方法，不良反应：实验室检查结果改变）.

血钾过高__在一些使用ACE抑制剂(包括卡托普利)治疗的患者中观察到血清钾升高。当使用ACE抑制剂治疗时，有发生高钾血症风险的患者包括:肾功能不全;糖尿病;同时服用保钾利尿剂、钾补充剂或含钾盐替代品的患者;或其他与血清钾升高有关的药物。(见预防措施：患者信息和药物的相互作用：卡托普利;不良反应：实验室检查结果改变。）

咳嗽：可能是由于抑制内源性缓激肽的降解，所有ACE抑制剂都有持续的非生产性咳嗽的报道，总是在停止治疗后消退。在咳嗽的鉴别诊断中应考虑到ACE抑制剂引起的咳嗽。

手术和麻醉__在接受大手术或手术期间麻醉与产生低血压的药物一起，卡托普利将阻断继发于代偿性肾素释放的血管紧张素II的形成。如果低血压发生，并被认为是由于这种机制，它可以通过体积扩张来纠正。

血液透析

最近的临床观察显示，在接受ACE抑制剂治疗的患者中，血液透析期间的超敏样(类过敏)反应与高通量透析膜(如AN69)有关。在这些患者中，应考虑使用不同类型的透析膜或不同类别的药物。(见警告：卡托普利:膜暴露时的类过敏反应。）

氢氯噻嗪

定期测定血清电解质以检测可能的电解质失衡应在适当的时间间隔进行。

所有接受噻嗪治疗的患者均应观察有无液体或电解质失衡的临床症状，即:低钠血症、低氯血症碱中毒和低钾血症。当病人过度呕吐或接受治疗时，血清和尿电解质的测定尤其重要注射用药物的液体。体液和电解质失衡的警告信号或症状可能包括:口干、口渴、虚弱、嗜睡、嗜睡、不安、肌肉疼痛或痉挛、肌肉发达的疲劳，低血压，少尿，心动过速，还有胃肠恶心和呕吐等症状。

低钾血症可发生，特别是在轻快时利尿，或严重时肝硬化是礼物。干扰足够的口服电解质摄入也会导致低钾血症。低钾血症可使心脏对洋地黄毒性作用的反应敏感或加重(例如，增加心室易怒)。由于卡托普利减少醛固酮的产生，与卡托普利联合治疗可减少利尿剂引起的低钾血症。较少的患者可能需要钾补充剂和/或高钾含量的食物(见药物的相互作用，增加血清钾的药剂）.

氯化物缺乏通常是轻微的，通常不需要特殊治疗，除非在特殊情况下(如肝病或肾病)。炎热天气下，水肿患者可出现稀释性低钠血症;适当的治疗方法是限制饮水，而不是服用盐，除非在低钠血症危及生命的极少数情况下。在实际的盐消耗中，适当的替代是选择的治疗方法。

高尿酸血症可发生或直接发生痛风可能在某些接受噻嗪治疗的患者中沉淀。

潜在的糖尿病服用噻嗪类药物期间可能出现糖尿病。

噻嗪类利尿剂对交感神经切除术后患者的降压作用可能增强。

如果进展性肾损害变得明显，如非蛋白升高所示氮或血尿素氮(BUN)，仔细重新评估治疗是必要的，并考虑停止或停止利尿剂治疗。

噻嗪类药物可降低血清PBI水平，但无症状甲状腺干扰。

噻嗪类药物可减少钙的排泄。病理改变甲状旁腺与血钙过多和低磷酸盐血已观察到在少数患者长期服用噻嗪类药物。常见的并发症甲状旁腺功能亢进如肾结石、骨结石等吸收和消化酶溃疡还没见过。在进行甲状旁腺功能测试之前，应停用噻嗪类药物。

噻嗪类药物已被证明可以增加尿中镁的排泄;这可能导致低镁症。

实验室测试

应定期监测血清电解质水平(见警告：卡托普利和氢氯噻嗪;预防措施：一般和氢氯噻嗪）.

致癌、诱变、生育障碍

尚未对卡普赛德进行致癌性和生育研究^O(卡托普利和氢氯噻嗪片，USP)然而，在动物中，它们已与下文所述的单个成分一起进行。致突变性研究表明，卡托普利与氢氯噻嗪2:1的组合在以下情况下，无论是否有代谢激活，都不会致突变性或致裂性在体外1) Ames逆突变沙门氏菌;正向突变研究酿酒非洲酒;3）有丝分裂基因转化试验酿酒酵母;4)人淋巴细胞的姐妹染色单体交换研究。

在一个细胞遗传学使用人类淋巴细胞进行研究，在治疗后28小时，没有代谢激活的染色体异常没有增加，也没有代谢激活。在5、25、50三个测试浓度(卡托普利/氢氯噻嗪以2:1组合)下，22小时时发现代谢激活有统计学意义上的显著增加米g/mL总重);然而，没有剂量反应，这种差异可能是由于在本试验中阴性对照培养中不寻常地没有任何异常。

在小鼠口服微核研究中，卡托普利/氢氯噻嗪组合(2:1混合物，2500 mg/kg总重量)没有遗传毒性。

卡托普利

对小鼠和大鼠进行为期两年的剂量为50至1350毫克/公斤/天的研究没有显示出任何证据致癌的潜力。

对大鼠的研究显示，生育能力没有受损。

氢氯噻嗪

为期两年的小鼠和大鼠喂养研究由国家毒理学项目(NTP)未发现氢氯噻嗪在雌性小鼠(剂量高达约600毫克/公斤/天)或雄性和雌性大鼠(剂量高达约100毫克/公斤/天)中具有致癌潜力的证据。然而，NTP在雄性小鼠中发现了不明确的肝癌发生证据。

氢氯噻嗪无遗传毒性在体外采用菌株ta98、ta100、ta1535、ta1537和ta1538鼠伤寒沙门氏菌(Ames试验)和中国仓鼠卵巢(CHO)染色体畸变试验，或在使用小鼠生发细胞染色体、中国仓鼠骨髓染色体和果蝇进行体内实验性有关隐性致命的特征基因。阳性检测结果仅在在体外CHO姐妹染色单体交换(致裂性)及小鼠淋巴瘤细胞(致突变性)试验，使用浓度为43至1300的氢氯噻嗪米g/mL，在曲霉属真菌nidulans未指定浓度的不分离试验。

在研究中，通过小鼠和大鼠的饮食分别暴露于高达100毫克/公斤和4毫克/公斤的剂量，氢氯噻嗪对雌雄小鼠和大鼠的生育能力没有不利影响概念在整个怀孕期间。

动物毒理学:卡托普利

慢性口服毒性研究在大鼠(2年)，狗(47周);1年)，小鼠(2年)，猴子(1年)。显著的药物相关毒性包括对造血作用肾毒性;侵蚀/胃溃疡，视网膜血管变异。

减少血红蛋白和/或血细胞比容剂量为人类最大推荐剂量(MRHD)的50至150倍时，在小鼠、大鼠和猴子中观察到值。贫血，白细胞减少，血小板减少，和骨髓在MRHD剂量为8至30倍的犬中出现抑制。大鼠和小鼠的血红蛋白和红细胞压积值仅在1年时显著降低，在研究结束时继续给药恢复正常。在所有剂量水平(8至30倍MRHD)的狗中都可以看到明显的贫血，而只有在15和30倍MRHD和30倍MRHD时才会出现中度至明显的白细胞减少和血小板减少。停止给药后贫血可以逆转。骨髓抑制发生在不同程度上，在为期1年的研究中，仅与死亡或在垂死状态下牺牲的狗有关。然而，在为期47周、剂量为MRHD 30倍的研究中，发现骨髓抑制在继续给药后是可逆的。

卡托普利引起增生的肾小球旁器在大鼠和小鼠体内注射7到200倍MRHD，在猴子体内注射20到60倍MRHD，在狗体内注射30倍MRHD。

在雄性大鼠中，胃糜烂/溃疡的发生率分别增加了20和200倍MRHD，在狗和猴子中分别增加了30和65倍MRHD。家兔口服MRHD约30倍的剂量，持续5至7天，就会出现胃溃疡和肠道溃疡。

在为期两年的大鼠研究中，视网膜血管直径(焦在所有剂量水平(MRHD的7至200倍)均以剂量相关的方式发生。该效应在给药第88周首次观察到，此后甚至在停止给药后发生率逐渐增加。

妊娠类别C(妊娠早期)和D(妊娠中期和晚期)

看到警告：卡托普利:胎儿/新生儿发病率和死亡率。

怀孕†Nonteratogenic效果

氢氯噻嗪

噻嗪类药物穿过胎盘屏障出现在绳血。孕妇使用噻嗪类药物需要权衡预期的益处与可能对胎儿造成的危害。这些危险包括胎儿或胎儿新生儿黄疸，血小板减少症，以及可能发生在成人的其他不良反应。

哺乳期妇女

卡托普利和氢氯噻嗪都在人乳中排泄。由于这两种药物在哺乳婴儿中都可能发生严重的不良反应，因此应考虑到卡普齐(卡托普利和氢氯噻嗪)的重要性，决定是否停止哺乳或停止治疗。^O(卡托普利氢氯噻嗪片，USP)给母亲。(见预防措施：儿童使用。）

儿童使用

在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。在儿科人群中使用卡托普利的文献报道经验有限;据报道，以体重为基础的剂量通常与成人的剂量相当或更少。

婴儿，尤其是新生儿，可能更容易受到卡托普利不良血流动力学影响。过度、长期和不可预测的血压下降和相关并发症，包括少尿和癫痫发作，已经有报道。

CAPOZIDE^O(卡托普利和氢氯噻嗪片，USP)只有在其他控制血压的措施无效时才应用于儿科患者。

过量

卡托普利

纠正低血压是首要考虑的问题。容量扩张与静脉输注生理盐水是恢复血压的治疗选择。

虽然卡托普利可以通过血液透析从成人血液循环中去除，但关于血液透析从新生儿或儿童血液循环中去除卡托普利的有效性的数据不足。腹膜透析不能有效去除卡托普利;没有关于将卡托普利从全身循环中移除的交换输血的信息。

氢氯噻嗪

除了预期的利尿外，过量噻嗪类药物可引起不同程度的嗜睡，并可在数小时内发展为昏迷，伴有最小程度的抑郁呼吸和心血管功能正常，无血清电解质改变或脱水迹象。噻嗪类药物诱导中枢神经系统抑制的机制尚不清楚。可能出现胃肠道刺激和运动亢进。有报道称BUN短暂升高，血清电解质可能发生改变，尤其是肾功能受损的患者。

除了洗胃和支持治疗麻木或昏迷，有症状的治疗可能需要对胃肠道产生影响。氢氯噻嗪通过血液透析去除的程度尚未明确确定。应采取必要措施维持水合作用、电解质平衡、呼吸、心血管和肾脏功能。

禁忌症

卡托普利

对卡托普利或任何其他血管紧张素转换酶抑制剂过敏的患者(例如，在使用任何其他ACE抑制剂治疗期间经历血管性水肿的患者)禁用本品。

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪禁用于无尿症。既往对氢氯噻嗪或其他磺胺类药物过敏的患者也禁用。

临床药理学

卡托普利

作用机制

卡托普利的作用机制尚未完全阐明。它对高血压和心力衰竭的有益作用似乎主要是由于抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统。然而，肾素水平与药物反应之间没有一致的相关性。肾素是一种由肾脏合成的酶，被释放到血液循环中，在那里它与血浆球蛋白底物作用产生血管紧张素I，这是一种相对不活跃的十肽。然后血管紧张素I被转化为血管紧张素转化酶(ACE)转化为血管紧张素II，一种有效的内源性血管收缩物质。血管紧张素II也刺激醛固酮的分泌肾上腺皮质从而有助于钠和液体潴留。

卡托普利通过抑制ACE(一种肽基二肽羧基水解酶)阻止血管紧张素I向血管紧张素II的转化。这种抑制作用在健康的人类和动物实验中都得到了证实，外源性血管紧张素I引起的血压升高是正常的减毒或者被卡托普利废除。在动物实验中，卡托普利没有改变对许多其他药物的升压反应，包括血管紧张素II和去甲肾上腺素，这表明了作用的特异性。

ACE与“缓动酶”相同，卡托普利也可能干扰血管降压药的降解肽缓激肽。缓激素或缓激素浓度升高前列腺素E₂也可能与卡托普利的治疗效果有关。

ACE抑制导致血浆血管紧张素II降低，血浆肾素活性(PRA)增加，后者是由于血管紧张素II减少导致肾素释放负反馈丧失所致。血管紧张素II的减少导致醛固酮分泌减少，因此，血清钾可能出现少量增加，同时钠和液体流失。

抗高血压作用持续的时间比明显抑制循环ACE的时间更长。目前尚不清楚ACE是否存在于血管中内皮在循环血液中被抑制的时间比ACE长

药物动力学

口服治疗剂量卡托普利后，快速吸收发生在约一小时血药浓度达到峰值。食物在胃肠道中的存在减少了大约30%到40%的吸收;因此卡托普利应在饭前一小时服用。根据碳14标签，平均最小吸收率约为75%。在24小时内，超过95%的吸收剂量随尿液排出;40%到50%是不变的药物;其余大部分是卡托普利和卡托普利-的二硫二聚体半胱氨酸二硫化。

大约25%到30%的循环药物与血浆蛋白结合。血液中总放射性的明显消除半衰期可能少于3小时。目前，不改变卡托普利的半衰期的精确测定是不可能的，但它可能少于两个小时。然而，在肾功能受损的患者中，卡托普利会出现滞留(见剂量和给药方法）.

药效学

卡托普利可降低高血压患者的外周动脉阻力，但血压无变化或升高心输出量。服用卡托普利后肾血流量增加，肾小球滤过率通常不变。在心力衰竭患者中，外周(全身血管)阻力和血压(后负荷)显著降低，肺动脉压力降低毛细楔形压力(预负荷)和肺血管阻力，增加心输出量和增加运动耐量时间(ETT)已被证明。

在口服单剂量卡托普利后60 ~ 90分钟血压下降最大。作用的持续时间与剂量有关，并且在噻嗪类利尿剂存在时延长。6-8周后可能无法达到给定剂量的全部效果(见剂量和给药方法）.卡托普利与噻嗪类利尿剂的降压作用是叠加的。相比之下，卡托普利和-受体阻滞剂的加性作用较小。

站立和仰卧时血压降低的程度大致相同。体位效应和心动过速并不常见，但在容量不足的患者中也可能发生。突然停药卡托普利与血压迅速升高无关。

对大鼠和猫的研究表明卡托普利不会穿过血脑屏障在很大程度上。

氢氯噻嗪

噻嗪类药物影响肾小管电解质重吸收机制。在最大治疗剂量下，所有噻嗪类药物的利尿效力大致相等。

噻嗪类药物增加了钠和氯的排泄，其数量大致相当。尿钠排泄导致钾的二次流失碳酸氢。

噻嗪类药物的降压作用机制尚不清楚。噻嗪类药物不影响正常血压。

据报道，空腹个体氢氯噻嗪的平均血浆半衰期约为2.5小时。

利尿在2小时内开始，在4小时左右达到峰值。它的作用持续约6至12小时。氢氯噻嗪可被肾脏迅速清除。

患者信息

应建议患者立即向医生报告任何提示血管性水肿的体征或症状(例如，面部、眼睛、嘴唇、舌头、喉和四肢肿胀;吞咽困难或呼吸困难;声音沙哑)并停止治疗。(见警告：卡托普利:头颈部血管性水肿和肠道血管性水肿。）

应告知患者立即报告任何感染迹象(例如:痛喉咙，发烧)，这可能是中性粒细胞减少的征兆，或进行性水肿，这可能与蛋白尿和肾病综合征有关。

所有患者均应谨慎服用过量汗水脱水可能会导致血压过度下降，因为液体量减少。其他导致体积减少的原因，如呕吐或腹泻，也可能导致血压下降;应建议病人咨询医生。

应建议患者在未咨询医生的情况下不要使用保钾利尿剂、钾补充剂或含钾盐替代品。(见预防措施：一般和药物的相互作用，卡托普利:不良反应：卡托普利)。

除非医生指示，否则应警告患者不要中断或停止用药。

对卡托普利治疗的心力衰竭患者，应警惕身体活动的迅速增加。

应告知患者卡普赛^O(卡托普利和氢氯噻嗪片，USP)应在饭前一小时服用(见剂量和给药方法）.

怀孕:育龄女性患者应被告知妊娠中期和晚期暴露于ACE抑制剂的后果，也应被告知这些后果似乎不是由宫内暴露于妊娠早期的ACE抑制剂引起的。应要求这些患者尽快向医生报告怀孕情况。