Bydureon

描述

可注射混悬液Bydureon(艾塞那肽缓释)是一种GLP-1受体受体激动剂以无菌粉末的形式提供，悬浮在稀释液中，并通过皮下注射给药。艾塞那肽是39-氨基酸合成肽酰胺的实验式为C₁₈₄H₂₈₂N₅₀O₆₀S，分子量为4186.6道尔顿。艾塞那肽的氨基酸序列如下所示。

H-His -通用电气-Glu- g -用力推-板式换热器刺,爵士-Asp-低浓缩铀-Ser-Lys -Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala -瓦尔-Arg-Leu-Phe-IleGlu -Trp-Leu-Lys -Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂

Bydureon是一种白色至灰白色粉末，剂量强度为每瓶或每支2毫克艾塞那肽。艾塞那肽是一种缓释微球制剂，含有50:50的聚(D, l -丙交酯-乙醇酸酯)聚合物(每剂量37.2毫克)和蔗糖(每剂量0.8毫克)。粉末在注射前必须悬浮在稀释剂中。

Bydureon小瓶的稀释剂在每个单剂量托盘内的预填充注射器中供应。Bydureon笔的稀释剂包含在每个单剂量笔中。每种配置包含足够的稀释液0.65 mL。稀释液是一种透明、无色至淡黄色的溶液，由羧甲基纤维素钠(19毫克)、聚山梨酸酯20(0.63毫克)、磷酸一碱一水合物(0.61毫克)、磷酸二碱七水合物(0.51毫克)、氯化钠(4.1毫克)和注射用水组成。氢氧化钠可在生产过程中加入，以调整pH值。

迹象

BYDUREON被认为是饮食和运动的辅助，以改善成人和10岁及以上2型糖尿病儿童患者的血糖控制糖尿病(见临床研究]。

使用限制

BYDUREON

• 由于大鼠的相关性不确定，不推荐作为饮食和运动血糖控制不足的患者的一线治疗甲状腺人类c细胞肿瘤的发现[见]警告和注意事项]。
• 不适合用于1型糖尿病糖尿病。
• 是艾塞那肽的缓释制剂，不应与其他含艾塞那肽的产品一起使用。
• 没有研究过有胰腺炎．考虑对有胰腺炎病史的患者进行其他降糖治疗[见]警告和注意事项和不良反应]。

剂量和给药方法

推荐剂量

• BYDUREON的推荐剂量为2mg，每7天皮下注射一次(每周)。该剂量可在一天中的任何时间服用，伴餐或不伴餐。
• 在开始使用BYDUREON之前，停用立即或缓释的艾塞那肽产品。从立即释放的艾塞那肽改为BYDUREON的患者可能会经历短暂的(大约2至4周)升高血糖浓度。
• 如果需要，每周给药的日期可以改变，只要最后一次给药是在新的给药日之前3天或更长时间。

关于遗漏剂量的建议

• 如果漏服一剂，应在注意到后立即给药，但下一次定期给药至少要在3天后。此后，每7天(每周)给药一次。
• 如果错过了一次剂量，而下一次常规剂量是在1或2天后，不要给药错过的剂量，而是在下一次常规剂量中恢复BYDUREON。

准备和使用说明

• BYDUREON需要在使用前用所提供的稀释液重新配制，以获得每0.65 mL悬浮液中2 mg艾塞那肽的最终浓度。
• 在开始使用之前，对患者和护理人员进行适当的混合和注射培训[见]使用说明]。指导护理人员协助儿科患者混合和给药。
• 使用前目视检查BYDUREON。悬浮液应该呈现白色到灰白色和浑浊。如果有颗粒物质存在或观察到变色，请勿使用。
• 准备好剂量后，立即将BYDUREON皮下注射到腹部、大腿或上臂区域。指导患者在同一部位注射时，每周使用不同的注射部位。
• 使用BYDUREON时胰岛素请务必将BYDUREON和胰岛素分开注射，切勿混合使用。BYDUREON和胰岛素在同一身体部位注射是可以接受的，但避免相邻注射。

如何提供

剂型及剂量

对于延长释放注射悬浮液，可作为:

• 单剂量笔，含艾塞那肽白色至灰白色粉末2mg，稀释液0.65 mL，一根针。每个纸盒内装一根备用针。

BYDUREON(艾塞那肽)缓释注射用混悬液:

BYDUREON笔纸盒内装四支单剂量笔及一根备用针(国防委员会0310-6530-04)。每支单剂量笔包含:

• 一支单剂量笔，含2mg艾塞那肽(白色至灰白色粉末)和0.65 mL稀释剂。
• 一根定制针(23G, 9/32”)，专门用于此输送系统。

请勿替换BYDUREON提供的针头或任何其他部件。

储存和处理

• 将BYDUREON储存在36°F至46°F(2°C至8°C)的冰箱中。BYDUREON可以在室温下保存，不超过77°F(25°C)[见USP控制室温]，如有需要，共不超过四个星期。
• 不要冻结铀。如果已被冷冻，请勿使用BYDUREON。
• 避光。
• 在提供的BYDUREON与提供的稀释液重组后立即给药[见]剂量和给药方法]。

制造:阿斯利康制药有限公司Wilmington, DE 1985。发件人:Amylin Ohio LLC西切斯特，OH 45071。修订日期:2022年12月

副作用

下列严重不良反应如下或在处方信息的其他地方描述:

• 甲状腺c细胞瘤的风险[见]警告和注意事项］
• 急性胰腺炎(见警告和注意事项］
• 低血糖症同时使用胰岛素分泌剂或胰岛素[见]警告和注意事项］
• 急性肾损伤[见警告和注意事项］
• 胃肠疾病(见警告和注意事项］
• 免疫原性相关的血糖控制降低[见]警告和注意事项］
• 过敏反应(见警告和注意事项］
• 药物引起的血小板减少症(见警告和注意事项］
• 严重注射部位反应[见警告和注意事项］
• 急性胆囊疾病(见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

以下的安全性数据来自于六项BYDUREON的比较对照试验，这些成年患者在目前的治疗下没有达到足够的血糖控制[见]临床研究]。

• 在一项为期26周的双盲试验中，饮食和运动的患者接受BYDUREON 2mg，每7天(每周)皮下注射一次，西格列汀100mg每天，吡格列酮45mg每天，或二甲双胍2000mg每天(试验1)。
• 在一项为期26周的双盲试验中，接受二甲双胍治疗的患者接受BYDUREON 2mg，每7天(每周)皮下注射一次，西格列汀100mg，吡格列酮45mg(试验2)。
• 在一项为期26周的开放标签试验中，二甲双胍或二甲双胍联合治疗的患者磺酰脲类BYDUREON 2mg，每7天(每周)皮下注射1次或优化的甘精胰岛素(试验3)。
• 在两项为期24至30周的开放标签研究中，患者接受饮食和运动或二甲双胍(一种磺脲类药物)治疗thiazolidinedione试验4和试验9 [NCT00308139]，或联合口服药物治疗BYDUREON 2mg，每7天皮下注射1次(每周)或BYETTA 10mcg，每天2次。
• 在一项为期26周的开放标签试验中，服用二甲双胍、磺酰脲、二甲双胍加磺酰脲或二甲双胍加吡格列酮的患者接受BYDUREON 2mg，每7天(每周)皮下注射一次，或利拉鲁肽1.8 mg，每天一次(试验5)。

BYDUREON在10岁至18岁以下儿童患者中的安全性2型糖尿病与在成人中观察到的相似(试验8)[见临床研究]。

常见不良反应

表1和表2总结了成人2型糖尿病的不良反应糖尿病在6个对照试验中，BYDUREON作为单药或二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮或这些口服降糖药的联合用药，发病率≥5%。恶心是与BYDUREON开始治疗相关的常见不良反应，通常随着时间的推移而减少。

表1:单药治疗试验中，≥5%的bydureon治疗的2型糖尿病成人患者报告的不良反应(试验1)

26周单药治疗试验
	氘2毫克 N = 248%	西格列汀100毫克 N = 163%	吡格列酮30-45 mg(平均剂量40 mg) N = 163%	二甲双胍1000-2500毫克(平均剂量2077毫克) N = 246%
恶心想吐	11.3	3.7	4.3	6.9
腹泻	10.9	5.5	3.7	12.6
注射部位结节*	10.5	6.7	3.7	10.2
便秘	8.5	2.5	1.8	3.3
头疼	8.1	9.2	8.0	12.2
消化不良	7.3	1.8	4.9	3.3
N =意向治疗患者数;百分比基于每个治疗组中意向治疗患者的数量。 *西格列汀、吡格列酮和二甲双胍治疗组患者每周接受安慰剂注射。

表2:在24- 30周的附加联合治疗试验中，≥5%的bydureon治疗的2型糖尿病患者报告了不良反应

二甲双胍26周附加治疗(试验2)
	氘2毫克 (n = 160) %	西格列汀100毫克 (n = 166) %	吡格列酮45mg (n = 165) %
恶心想吐	24.4	9.6	4.8
腹泻	20.0	9.6	7.3
呕吐	11.3	2.4	3.0
头疼	9.4	9.0	5.5
便秘	6.3	3.6	1.2
乏力	5.6	0.6	3.0
消化不良	5.0	3.6	2.4
食欲下降	5.0	1.2	0.0
注射部位瘙痒*	5.0	4.8	1.2
二甲双胍或二甲双胍+磺酰脲试验26周附加治疗(试验3)
	氘2毫克 (n = 233) %	甘精胰岛素滴定 (n = 223) %
恶心想吐	12.9	1.3
头疼	9.9	7.6
腹泻	9.4	4.0
注射部位结节	6.0	0.0
30周单药治疗或二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类或联合口服药物试验(试验9)
	BYDUREON 2毫克，每周一次 (n = 148) %	每日两次，每次10微克 (n = 145) %
恶心想吐	27.0	33.8
腹泻	16.2	12.4
呕吐	10.8	18.6
注射部位瘙痒	18.2	1.4
便秘	10.1	6.2
病毒性肠胃炎	8.8	5.5
胃食管反流病	7.4	4.1
消化不良	7.4	2.1
注射部位红斑	7.4	0.0
乏力	6.1	3.4
头疼	6.1	4.8
注射部位血肿	5.4	11.0
24周单药治疗或二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类或联合口服药物试验(试验4) BYDUREON 2mg (N = 129) %
	氘2毫克 (n = 129) %	是的，10微克 (n = 123) %
恶心想吐	14.0	35.0
腹泻	9.3	4.1
注射部位红斑	5.4	2.4
二甲双胍、磺酰脲、二甲双胍+磺酰脲或二甲双胍+吡格列酮26周附加治疗试验(试验5)
	氘2毫克 (n = 461) %
注射部位结节	10.4
恶心想吐	9.3
腹泻	6.1
N =意向治疗患者数;百分比基于每个治疗组中意向治疗患者的数量。 *西格列汀、吡格列酮和二甲双胍治疗组患者每周接受安慰剂注射。

不良反应导致退出研究

在6个对照试验中，bydureon治疗的成人2型糖尿病患者因不良反应而停药的发生率为4.1% (N=57)， byetta治疗的患者为4.9% (N=13)，其他比较药物治疗的患者为2.9% (N=46)。导致bydureon治疗患者停药的最常见不良反应类别(0.5%)为胃肠道疾病1.6% (N=22)， BYETTA组为4.1% (N=11)，其他比较药物组为1.9% (N=30)，给药部位条件0.8% (N=11)， BYETTA组为0.0%，其他比较药物组为0.2% (N=3)。

在这两类药物中，最常见的不良反应是:BYDUREON组恶心0.4% (N=6)，而BYETTA组为1.5% (N=4)，其他比较药为0.8% (N=12); BYDUREON组注射部位结节0.4% (N=6)，而BYETTA组为0.0%，其他比较药为0.0%。

低血糖症

表3总结了BYDUREON在成人2型糖尿病患者中进行的为期24- 30周的6个对照试验中低血糖的发生率(定义为出现低血糖症状并伴有血糖<54 mg/dL和自我治疗的能力)。BYDUREON被用作单药治疗或二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类或这些口服降糖药的联合治疗。

表3:成人2型糖尿病患者临床试验中低血糖*的发生率(占受试者百分比)

26周单药治疗试验(试验1)
BYDUREON 2mg (N = 248)	2.0%
西格列汀100 mg (N = 163)	0.0%
吡格列酮30-45(平均剂量40)mg (N = 163)	0.0%
二甲双胍1000-2500(平均剂量2077)mg (N = 246)	0.0%
二甲双胍26周附加治疗(试验2)
BYDUREON 2mg (N = 160)	1.3%
西格列汀100 mg (N = 166)	3.0%
吡格列酮45mg (N = 165)	1.2%
二甲双胍或二甲双胍+磺酰脲试验26周附加治疗(试验3)
同时使用磺脲类药物(N = 136)
BYDUREON 2mg (N = 70)	20.0%
滴定甘精胰岛素(N = 66)	43.9%
未同时使用磺脲类药物(N = 320)
BYDUREON 2mg (N = 163)	3.7%
滴定型甘精胰岛素†(N = 157)	19.1%
24周单药或加药二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类或联合口服药物试验(试验4)
同时使用磺脲类药物(N = 74)
BYDUREON 2mg (N = 40)	12.5%
10微克(N = 34)	11.8%
未同时使用磺脲类药物(N = 178)
BYDUREON 2mg (N = 89)	0.0%
BYETTA 10微克(N = 89)	0.0%
30周单药治疗或加药二甲双胍，磺脲类，噻唑烷二酮类，或
联合口服药物试验(试验9)
同时使用磺脲类药物(N = 107)
BYDUREON 2mg (N = 55)	14.5%
BYETTA 10微克(N = 52)	15.4%
未同时使用磺脲类药物(N = 186)
BYDUREON 2mg (N = 93)	0.0%
10微克(N = 93)	1.1%
二甲双胍、磺酰脲、二甲双胍+磺酰脲或二甲双胍+用药26周吡格列酮试验(试验5)
同时使用磺脲类药物(N = 590)
BYDUREON 2mg (N = 294)	15.3%
未同时使用磺脲类药物(N = 321)
BYDUREON 2mg (N = 167)	3.6%
N =意向治疗(ITT)患者数;百分比基于每个治疗组中ITT患者的数量。 *有低血糖症状并伴有血糖<54 mg/dL的报告事件，患者能够自我治疗。 †甘精胰岛素给药至目标空腹血糖浓度72 ~ 100mg /dL。基线时甘精胰岛素的平均剂量为10个单位/天，终点时为31个单位/天。

在为期24周的儿科安慰剂对照临床试验(试验8)中[见临床研究]， 2例(3.4%)接受bydureon治疗的2型糖尿病患者有或无症状出现血糖<54 mg/dL的低血糖，1例(1.7%)出现严重低血糖(定义为伴有严重认知障碍需要外部辅助恢复的发作)。

注射部位的不良反应，包括结节

在5个24- 30周的成人对照试验中，bydureon治疗患者的注射部位反应发生率(17%)高于byetta治疗患者(13%)、甘精胰岛素滴定治疗患者(1.8%)或安慰剂治疗患者(西格列汀(11%)、吡格列酮(6%)和二甲双胍(13%)治疗组)。1%的bydureon治疗患者因注射部位不良反应(注射部位肿块、注射部位结节、注射部位瘙痒和注射部位反应)而退出治疗。

在另一项为期15周的成人BYDUREON研究中，收集和分析了有关结节的信息，31名受试者中有24名(77%)在治疗期间经历了至少1个注射部位的结节;2名受试者(7%)报告伴有局部症状。事件的平均持续时间为27 d。

免疫原性:抗药物抗体相关不良反应

在接受bydureon治疗的患者中，抗体阳性(抗艾塞那肽抗体)患者的注射部位反应(14%)比抗体阴性患者(3%)更为常见[见]临床药理学]。

心率增加

在成人比较对照临床试验中，观察到bydureon治疗患者的心率从基线增加到每分钟1.5至4.5次。

胆结石和胆囊炎

在excel试验中[参见临床研究]， 1.9%的bydureon治疗患者和1.4%的安慰剂治疗患者报告急性胆囊疾病事件，如胆石症或胆囊炎。

其他不良反应

在三个30周的对照试验中(2型糖尿病成人)，BYETTA (N=963)加用二甲双胍和/或磺脲类药物也报告了以下不良反应，发生率≥1%，且报告频率高于安慰剂组:感觉紧张(9% BYETTA, 4%安慰剂)、头晕(9% BYETTA, 6%安慰剂)、乏力(4% BYETTA, 2%安慰剂)和多汗(3% BYETTA, 1%安慰剂)。

上市后经验

在批准后使用BYDUREON或其他艾塞那肽制剂期间，报告了以下额外的不良反应。由于这些事件是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此通常不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

过敏/超敏反应:注射部位反应(如脓肿、蜂窝织炎和坏死，伴或不伴皮下结节)、全身性瘙痒和/或荨麻疹、黄斑或丘疹、血管性水肿;过敏反应。

血液和淋巴系统:药物引起的血小板减少症。

药物相互作用:同时使用华法林时，国际标准化比率(INR)升高，有时伴有出血[见]药物的相互作用]。

胃肠道:恶心、呕吐和/或腹泻导致脱水;腹胀、腹痛、呕吐、便秘、胀气、肠梗阻、急性胰腺炎、出血性和坏死性胰腺炎，有时导致死亡[见]适应症及用法]。

肝胆的:胆囊炎、胆石症需要胆囊切除术。

神经系统:味觉障碍;嗜睡。

肾脏和泌尿系统疾病:肾功能改变，包括血清肌酐升高，肾功能损害，慢性肾功能衰竭或急性肾功能衰竭加重(有时需要血液透析)，肾移植和肾移植功能障碍。

皮肤及皮下组织疾病:脱发。

药物的相互作用

表4:与BYDUREON的临床相关相互作用

胰岛素分泌剂或胰岛素的合用
临床影响	在葡萄糖浓度升高的情况下，艾塞那肽促进胰岛素从胰腺β细胞释放。当艾塞那肽与胰岛素分泌剂(如磺脲类)或胰岛素合用时，低血糖的风险增加警告和注意事项和不良反应]。
干预	当开始使用BYDUREON时，考虑减少同时使用胰岛素促分泌剂或胰岛素的剂量，以降低低血糖的风险。
华法令阻凝剂
临床影响	BYDUREON尚未与华法林联合研究。然而，在一项药物相互作用研究中，BYETTA对INR没有显著影响[见]临床药理学]。曾有艾塞那肽与华法林联合使用时INR升高的上市后报告，有时伴有出血[见]不良反应]。
干预	在服用华法林的患者中，应在开始使用BYDUREON后更频繁地监测INR。一旦记录到稳定的INR，就可以按照华法林患者推荐的间隔时间监测INR。
口服药物(如对乙酰氨基酚)
临床影响	艾塞那肽减缓胃排空。因此，BYDUREON具有降低口服药物吸收率的潜力临床药理学]。
干预	在使用含有BYDUREON的口服药物时要小心，因为较慢的口服吸收率可能有临床意义。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

甲状腺c细胞肿瘤的风险

在两性大鼠中，艾塞那肽缓释引起甲状腺c细胞肿瘤(腺瘤和/或癌)发病率的剂量相关和治疗持续时间依赖性增加(见对照)临床前毒理学]。在统计学上显著增加恶性在接受艾塞那肽缓释片25倍临床暴露的雌性大鼠中，与对照组相比，观察到甲状腺c细胞癌，在所有治疗组中，≥2倍临床暴露的雄性大鼠发生率高于对照组。艾塞那肽缓释诱导小鼠c细胞肿瘤的潜力尚未得到评估。其他GLP-1受体激动剂也在临床相关暴露的雄性和雌性小鼠和大鼠中诱导甲状腺c细胞腺瘤和癌。目前尚不清楚BYDUREON是否会引起甲状腺c细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌(MTC)，因为艾塞那肽缓释诱导的啮齿动物甲状腺c细胞肿瘤的人类相关性尚未确定。

利拉鲁肽(另一种GLP-1受体激动剂)治疗的患者发生MTC的病例在上市后有报道;这些报告中的数据不足以建立或排除人类使用GLP-1受体激动剂与MTC之间的因果关系。

BYDUREON禁忌用于有MTC个人或家族病史的患者或2型MEN患者。就使用BYDUREON的MTC的潜在风险向患者提供咨询，并告知他们甲状腺肿瘤的症状(例如颈部肿块);吞咽困难，呼吸困难、持久声音沙哑）.

血清常规监测降钙素或使用甲状腺超声对BYDUREON治疗的患者早期发现MTC的价值不确定。由于血清降钙素检测MTC的特异性较低和甲状腺疾病的高背景发病率，这种监测可能增加不必要手术的风险。血清降钙素显著升高可能提示MTC, MTC患者通常值>50 ng/L。如果检测到血清降钙素升高，应进一步对患者进行评估。体格检查或颈部影像学发现甲状腺结节的患者也应进一步评估。

急性胰腺炎

根据上市后的数据，艾塞那肽与急性胰腺炎相关，包括致命性和非致命性出血性或者坏死性胰腺炎。开始使用BYDUREON后，仔细观察患者是否有胰腺炎的体征和症状(包括持续剧烈腹痛，有时放射到背部，可能伴有呕吐，也可能不伴有呕吐)。如果怀疑有胰腺炎，应立即停用BYDUREON，并开始适当的治疗。如果确认胰腺炎，BYDUREON不应重新启动。对于有胰腺炎病史的患者，考虑使用除BYDUREON以外的降糖治疗。

同时使用胰岛素分泌剂或胰岛素的低血糖症

与胰岛素促分泌剂(如磺脲类)或胰岛素联合使用BYDUREON的患者发生低血糖(包括严重低血糖)的风险增加不良反应和药物的相互作用]。

降低磺脲类药物(或其他胰岛素促分泌剂)或胰岛素的剂量可降低低血糖的风险。告知使用这些合用药物的患者发生低血糖的风险，并教育他们低血糖的体征和症状。

急性肾损伤

BYDUREON可能引起恶心和呕吐，并伴有短暂性血容量减少并可能使肾功能恶化。有艾塞那肽上市后肾功能改变的报告，包括血清肌酐升高，肾功能损害，恶化慢性肾衰竭和急性肾衰竭，有时需要血液透析或者肾移植。其中一些事件发生在接受一种或多种已知影响肾功能或水合状态的药物治疗的患者，如血管紧张素转化酶抑制剂，非甾体抗炎药，或利尿剂。一些事件发生在有或无脱水的恶心、呕吐或腹泻的患者中。在许多病例中，支持治疗和停用潜在病原体(包括BYDUREON)可观察到肾功能改变的可逆性。BYDUREON不推荐用于eGFR低于45 mL/min/1.73 m²的患者特定人群使用]。

胃肠道疾病

艾塞那肽尚未在严重胃肠道疾病患者中进行研究，包括胃轻瘫．由于艾塞那肽通常与胃肠道不良反应相关，包括恶心、呕吐和腹泻，因此不建议严重胃肠道疾病患者使用BYDUREON。

免疫原性与血糖控制降低有关

在试验1、2、3、4和9中2型糖尿病成人患者的24- 30周治疗期间[见临床研究和不良反应]， bydureon治疗的高效价抗艾塞那肽抗体(定义为≥625)与没有抗艾塞那肽抗体的接受bydureon治疗的患者相比，血糖反应更低[见]临床药理学]。

在试验8针对2型糖尿病儿童患者的24周治疗期内[见临床研究]，具有高滴度抗艾塞那肽抗体(≥625)的bydureon治疗的患者与没有抗艾塞那肽抗体的bydureon治疗的患者相比，似乎有更低的血糖反应。在第24周，低滴度抗艾塞那肽抗体(<625)的bydureon治疗患者的HbA1c比基线平均变化更大(-0.73%)，而高滴度抗艾塞那肽抗体的患者的HbA1c比基线平均变化大0.07%[见]临床药理学]。

如果血糖控制恶化或未能达到目标血糖控制，应考虑停用BYDUREON并使用其他抗糖尿病治疗。

过敏反应

有严重过敏反应的上市后报告(例如，速发型过敏反应和血管性水肿)在接受艾塞那肽治疗的患者中。如果发生超敏反应，患者应停止使用BYDUREON并立即寻求医疗建议[见]禁忌症和不良反应]。告知并密切监测有过敏反应或血管性水肿史的患者使用另一种GLP-1受体激动剂进行过敏反应，因为尚不清楚这些患者是否会倾向于使用BYDUREON进行过敏反应。

药物引起的血小板减少症

严重出血，这可能是致命的，从药物引起的免疫介导的血小板减少，已报道在上市后设置使用艾塞那肽。药物性血小板减少症是一种免疫介导的反应，具有艾塞那肽依赖的抗血小板抗体。在艾塞那肽存在的情况下，这些抗体引起血小板破坏。如果怀疑是药物性血小板减少症，立即停用BYDUREON，不要让患者再次使用艾塞那肽。停药后，由于BYDUREON的艾塞那肽暴露时间延长(约10周)，血小板减少症可能持续存在[见]不良反应]。

严重注射部位反应

有严重注射部位反应的上市后报告(例如:脓肿，蜂窝织炎,坏死)，有或没有皮下结节，使用BYDUREON。个别病例需要手术干预[见]不良反应]。

急性胆囊疾病

胆囊疾病的急性事件，如胆石病或胆囊炎GLP-1受体激动剂试验和上市后均有报道。在excel试验中[参见临床研究]， 1.9%的bydureon治疗患者和1.4%的安慰剂治疗患者报告急性胆囊疾病事件，如胆石症或胆囊炎。如果怀疑胆石症，则需要胆囊检查和适当的临床随访。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南和使用说明）.

甲状腺c细胞肿瘤

告知患者艾塞那肽缓释原因良性的和恶性甲状腺c细胞肿瘤，这一发现与人类的相关性尚未确定。建议患者向医生报告甲状腺肿瘤的症状(如颈部肿块、声音嘶哑、吞咽困难或呼吸困难)[见]黑框警告和警告和注意事项]。

急性胰腺炎

告知接受BYDUREON治疗的患者胰腺炎的潜在风险。解释一下持续剧烈的腹痛可能辐射背部疼痛，可能伴有呕吐，也可能不伴有呕吐，是急性胰腺炎的标志性症状。如果出现持续严重的腹痛，应指示患者立即停用BYDUREON，并联系他们的医疗保健提供者警告和注意事项]。

同时使用胰岛素分泌剂或胰岛素的低血糖症

告知患者，当BYDUREON与诱导低血糖的药物(如磺脲类药物或胰岛素)合用时，低血糖的风险增加。教育患者低血糖的体征和症状[见]警告和注意事项]。

急性肾损伤

告知接受BYDUREON治疗的患者肾功能恶化的潜在风险，并解释肾功能损害的相关体征和症状，以及发生不良反应的可能性透析如果发生肾功能衰竭，作为医疗干预[见]警告和注意事项]。

过敏反应

告知患者在上市后使用艾塞那肽期间有严重过敏反应的报告。告知患者，如果出现过敏反应症状，应立即停止服用BYDUREON并寻求医疗建议[见]警告和注意事项]。

药物引起的血小板减少症

告知患者在使用艾塞那肽期间有药物性免疫介导的血小板减少的报道。告知患者，如果出现血小板减少的症状，如出血，立即停止服用BYDUREON并寻求医疗建议[见警告和注意事项]。

严重注射部位反应

告知患者，在使用BYDUREON后，有或无皮下结节的严重注射部位反应的上市后报告。个别病例的注射部位反应需要手术干预。如果出现症状性结节，或出现任何脓肿、蜂窝织炎或坏死的体征或症状，建议患者就医[见]警告和注意事项]。

急性胆囊疾病

告知患者胆石症或胆囊炎的潜在风险。指导患者在怀疑胆结石或胆囊炎时联系医生，进行适当的临床随访[见]警告和注意事项]。

指令

在给药前培训患者如何正确使用BYDUREON。指导患者和护理人员正确的混合和注射技术，以确保产品充分混合并提供全剂量。指导护理人员协助儿科患者混合和给药。请患者和护理人员参阅随附的使用说明，以获得完整的给药说明和插图[见]剂量和给药方法]。

如果患者目前正在服用BYETTA，则应在开始使用BYDUREON时停用。告知先前服用BYETTA的患者，开始使用BYDUREON时，他们可能会出现短暂的血糖浓度升高，通常在开始治疗后的前2周内改善[见]剂量和给药方法和临床研究]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

在GLP-1受体激动剂的大鼠和小鼠中观察到甲状腺c细胞肿瘤。

研究人员对雄性和雌性大鼠进行了为期2年的致癌性研究，每隔一周皮下注射一次，剂量分别为0.3、1.0和3.0 mg/kg(2倍、9倍和26倍，最大推荐人体剂量为2mg /周，BYDUREON基于血浆艾塞那肽AUC)。在这项研究中，在所有剂量下c细胞腺瘤和c细胞癌的发生率都有所增加。男性注射部位皮下良性纤维瘤增加，剂量为3mg /kg。在任何剂量下均未观察到与治疗相关的注射部位纤维肉瘤。这些发现与人类的相关性目前尚不清楚。

艾塞那肽缓释的致癌性尚未在小鼠中进行评估。

在Ames细菌致突变性试验和染色体畸变试验中，BYDUREON的活性成分艾塞那肽对中国仓鼠卵巢细胞无致突变性和致裂性，无论是否有代谢激活。艾塞那肽在小鼠体内微核试验中呈阴性。

在小鼠生育研究中，使用BYDUREON的活性成分艾塞那肽，每天两次皮下剂量分别为6,68或760微克/公斤/天，雄性在交配前和整个交配过程中治疗4周，雌性在交配前2周和整个交配过程中治疗，直到妊娠第7天。没有不利影响在760微克/千克/天的剂量下，观察到人类的生育能力，这是根据AUC推荐剂量2毫克/周导致的人体暴露量的148倍。

特定人群使用

怀孕

风险概述

艾塞那肽(BYDUREON的活性成分)在孕妇中的有限数据不足以确定与药物相关的重大出生缺陷风险流产．妊娠期糖尿病控制不良会给母亲和胎儿带来风险(见临床考虑）.根据动物生殖研究，胎儿在怀孕期间暴露于BYDUREON可能存在风险。只有当潜在的益处证明对胎儿的潜在风险是合理的，BYDUREON才应该在怀孕期间使用。

动物生殖研究发现胎儿和胎儿的不良反应增加新生儿妊娠期暴露于艾塞那肽缓释片，或妊娠期和哺乳期暴露于艾塞那肽与母体效应相关的结局。在大鼠中，在器官发生期间给予艾塞那肽缓释片可降低胎儿生长并产生骨骼骨化剂量接近临床暴露的最大推荐人剂量(MRHD) 2mg /周。在小鼠中，妊娠期和哺乳期给予艾塞那肽的剂量与MRHD的临床暴露剂量相近，会导致新生儿死亡率增加(见数据）.根据动物数据，建议孕妇注意对胎儿的潜在风险。

据估计，在患有先天性先天性心脏病的妇女中，主要出生缺陷的背景风险为6-10%妊娠期糖尿病HbA1c >7，而在HbA1c >10的女性中高达20-25%。该人群流产的估计背景风险是未知的。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

与疾病相关的母体和/或胚胎风险

妊娠期糖尿病控制不良会增加产妇患糖尿病的风险糖尿病酮症酸中毒，子痫前期、自然流产、早产和分娩并发症。控制不良的糖尿病会增加胎儿发生重大出生缺陷、死胎和妊娠的风险巨大胎儿相关的发病率。

数据

动物的数据

妊娠大鼠在器官发生期间每3天皮下注射0.3、1或3mg /kg艾塞那肽缓释片，在最大推荐人剂量(MRHD)为2mg /周(基于血浆艾塞那肽暴露量(AUC)比较)时，全身暴露量分别是人暴露量的3倍、7倍和17倍。在降低母体食物摄入量和体重增加的剂量下，胎儿生长在所有剂量下都有所减少，骨骼骨化缺陷在1和3 mg/kg时出现。

在评估怀孕小鼠和家兔的生殖和发育的研究中，母动物每天两次皮下注射艾塞那肽，艾塞那肽是BYDUREON的有效成分。皮下注射艾塞那肽缓释片和艾塞那肽对胚胎-胎儿发育毒性的差异未在小鼠、大鼠或家兔中进行评估。

在胎儿器官发生期间给予6、68、460或760 mcg/kg/天艾塞那肽的怀孕小鼠中，骨骼变化与胎儿生长减慢有关，包括骨骼数量的变化肋骨在760微克/千克/天的剂量下，观察到对或椎体骨化部位，以及波浪状肋骨，该剂量产生母体毒性，根据AUC比较，BYDUREON MRHD导致的全身暴露量是人体暴露量的200倍。

妊娠兔在胎儿器官发生期间给予0.2、2、22、156或260微克/公斤/天的艾塞那肽，在2微克/公斤/天的剂量下观察到不规则的胎儿骨骼骨化，根据AUC比较，BYDUREON MRHD产生的全身暴露量高达人类暴露量的4倍。

从妊娠第6天至哺乳期第20天(断奶)，母体小鼠每天给予6、68或760微克/千克艾塞那肽，观察到新生儿死亡人数增加产后在第2至第4天，给药剂量为6微克/千克/天，根据AUC比较，该剂量产生的全身暴露相当于BYDUREON MRHD对人体的暴露。

泌乳

风险概述

没有关于母乳中存在艾塞那肽的信息，艾塞那肽对母乳喂养婴儿的影响，或艾塞那肽对产奶量的影响。在哺乳期小鼠的乳汁中发现了BYDUREON的有效成分艾塞那肽。然而，由于物种特有的哺乳差异生理学，这些数据的临床相关性尚不清楚(见数据）.

母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对艾塞那肽的临床需求以及艾塞那肽对母乳喂养的孩子的任何潜在不良影响或潜在的母体疾病一起考虑。

数据

在哺乳期小鼠中，每天皮下注射两次BYDUREON的有效成分艾塞那肽，乳中艾塞那肽浓度高达母体血浆浓度的2.5%。

儿童使用

BYDUREON作为饮食和运动辅助改善2型糖尿病患者血糖控制的安全性和有效性已在10岁及以上儿童患者中得到证实。一项为期24周的安慰剂对照试验和28周的开放标签非对照试验支持使用BYDUREON治疗这一适应症扩展(试验8)纳入82名10岁及以上2型糖尿病儿童患者，一项儿童药代动力学研究，以及对成人2型糖尿病患者的研究[见]临床药理学和临床研究]。

BYDUREON在10岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

老年使用

在5个24- 30周的对照试验中，BYDUREON在132例(17%)65 - 75岁的患者和20例(2.5%)75岁以上的患者中进行了研究。在这些研究中，≥65岁的患者和年轻成人患者在安全性(N=152)和有效性(N=52)方面没有观察到有意义的差异，但这些研究没有纳入足够数量的≥75岁的患者，以确定他们的反应是否与年轻成人患者不同。

在一个大心血管结果试验[见临床研究]， BYDUREON在2,959例(40%)65岁以上的患者中进行了研究，其中605例(8%)75岁以上。

在老年患者开始使用BYDUREON时要谨慎，因为他们更有可能肾功能下降特定人群使用]。

肾功能损害

接受BYDUREON治疗的成年肾功能损害患者的药代动力学研究表明，与肾功能正常的患者相比，轻度和中度肾功能损害患者的艾塞那肽暴露量增加。BYDUREON可能引起恶心和呕吐并伴有一过性低血容量，并可能使肾功能损害患者肾功能恶化。

监测轻度肾功能损害患者的不良反应，可能导致低血容量。BYDUREON不推荐用于eGFR低于45 mL/min/1.73 m²的患者结束阶段肾脏疾病。如果在肾移植患者中使用BYDUREON，应密切监测可能导致低血容量的不良反应警告和注意事项和临床药理学]。

过量

过量使用另一种艾塞那肽产品BYETTA的影响包括严重恶心、严重呕吐和血糖浓度迅速下降，包括需要严重低血糖注射用药物的血糖管理。如果用药过量，应根据患者的临床体征和症状给予适当的支持治疗。

禁忌症

BYDUREON禁忌用于以下患者:

• 甲状腺髓样癌(MTC)或多发性内分泌患者的个人或家族史瘤形成2型综合征(MEN 2)。
• 既往对艾塞那肽或任何BYDUREON辅料有严重过敏反应。严重的超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿的报道与BYDUREON[见]警告和注意事项]。
• 艾塞那肽产品引起的药物性免疫介导的血小板减少症的历史。曾有使用艾塞那肽引起的药物性免疫介导的血小板减少症的严重出血的报道[见]警告和注意事项]。

临床药理学

作用机制

肠促胰岛素，如胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)，可增强葡萄糖依赖性胰岛素的分泌，并在释放到血管后表现出其他降糖作用循环发自内心。BYDUREON是一种GLP-1受体激动剂，可增强胰腺β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制不适当升高的胰高血糖素分泌，并减缓胰高血糖素分泌胃清空。

艾塞那肽的氨基酸序列部分与人GLP-1重叠。艾塞那肽是一种GLP-1受体激动剂，已被证明在体外结合并激活人GLP-1受体。通过环AMP和/或其他细胞内信号通路的机制，这导致胰岛素的葡萄糖依赖性合成和体内胰腺β细胞分泌胰岛素的增加。在葡萄糖浓度升高的情况下，艾塞那肽促进胰岛素从胰腺β细胞释放。

药效学

艾塞那肽通过以下作用改善血糖控制。

葡萄糖依赖型胰岛素分泌

研究了艾塞那肽输注对11例健康人葡萄糖依赖性胰岛素分泌率的影响。在这些健康受试者中，平均而言，ISR反应是葡萄糖依赖的(图1)。艾塞那肽不会损害正常的胰高血糖素对低血糖的反应。

图1:健康受试者输注艾塞那肽或安慰剂期间胰岛素平均分泌率(SE)按治疗、时间和血糖状况分列

SE =标准误差。
注:5 mmol = 90mg /dL, 4 mmol/L = 72mg /dL, 3.2 mmol/L = 58mg /dL;研究药物输注开始于时间= 0分钟。
对每个升糖步骤的最后30分钟进行统计评估，在此期间维持目标葡萄糖浓度。
*p <0.05，艾塞那肽治疗相对于安慰剂。

胰高血糖素分泌

在2型糖尿病患者中，艾塞那肽可在高血糖期间调节胰高血糖素分泌并降低血清胰高血糖素浓度。

胃排空

艾塞那肽减缓胃排空，从而降低餐后葡萄糖在循环中出现的速度。

空腹和餐后葡萄糖

在一项针对成人2型糖尿病患者的临床研究中，每周一次的BYDUREON治疗导致空腹血糖平均降低-45 mg/dL, 2小时PPG浓度平均降低-95 mg/dL。

心脏电生理学

在74名健康受试者的随机、安慰剂和活性对照(莫西沙星400 mg)三期交叉彻底QT间期研究中，评估了静脉输注治疗浓度(253 pg/mL)和超治疗浓度(627 pg/mL)艾塞那肽在QTc间期的效果。基于总体校正方法(QTcP)的最大安慰剂校正基线校正QTc的单侧95%置信区间上界低于10 ms。因此，在治疗和超治疗浓度下，艾塞那肽与QTc间期的延长无关。

药物动力学

吸收

单剂量BYDUREON后，艾塞那肽在大约10周内从微球中释放出来。表面结合的艾塞那肽有一个最初的释放期，随后艾塞那肽逐渐从微球中释放出来，这导致随后的两个艾塞那肽在血浆中的峰值分别在第2周和第6至7周左右，代表了微球的水化和侵蚀。

开始每7天一次(每周)给药2mg BYDUREON后，6至7周内观察到血浆艾塞那肽浓度逐渐增加。6至7周后，艾塞那肽的平均浓度维持在约300 pg/mL，每7天(每周)给药一次，表明达到稳定状态。

分布

皮下注射单剂量BYETTA后，艾塞那肽的平均表观分布体积为28.3 L，预计BYDUREON将保持不变。

新陈代谢

消除

非临床研究表明，艾塞那肽主要被肾小球滤过和随后的蛋白水解降解所消除。人对艾塞那肽的平均表观清除率为9.1 L/小时，与剂量无关。停止BYDUREON治疗约10周后，血浆艾塞那肽浓度通常低于最低检测浓度10pg /mL。

特定的人群

肾脏损害患者

BYDUREON尚未在严重肾功能损害(肌酐清除率<30 mL/min)或接受透析的终末期肾病患者中进行研究。接受2mg BYDUREON治疗的肾功能受损患者的群体药代动力学分析表明，与肾功能正常患者(N=84)相比，中度(N=10)和轻度(N=56)肾功能受损患者的暴露量分别增加62%和33%。

在接受透析的终末期肾病患者的BYETTA研究中，与肾功能正常的受试者相比，艾塞那肽的平均暴露量增加了3.4倍特定人群使用]。

肝功能损害患者

BYDUREON尚未在急性或慢性肝功能损害患者中进行研究。

年龄，男女患者，种族和体重

在人群药代动力学分析中，年龄、性别、种族和体重没有改变BYDUREON的药代动力学。

儿科患者

在11岁至18岁以下青少年2型糖尿病患者的人群药代动力学研究中，对BYDUREON的临床药理学进行了评估。BYDUREON在儿童人群中的药代动力学特征与成人一致。

药物相互作用研究

对乙酰氨基酚

在BYDUREON治疗14周(每周2毫克)后，给药1000毫克对乙酰氨基酚片，随餐或不餐，与对照期相比，对乙酰氨基酚AUC没有明显变化。对乙酰氨基酚Cmax分别降低16%(禁食)和5%(喂食)，Tmax分别从对照期的约1 h提高到1.4 h(禁食)和1.3 h(喂食)。

使用BYETTA研究了以下药物相互作用。预计与BYDUREON的药物-药物相互作用的可能性与BYETTA相似。

华法令阻凝剂

在健康志愿者重复给药BYETTA后35分钟给予华法林(25mg) (5mcg，每日两次，1-2天，10mcg，每日两次，第3-9天)，华法林Tmax延迟约2小时。对华法林- s - r对映体的Cmax和AUC均无临床相关影响。BYETTA没有显著改变华法林的药效学特性(例如，国际标准化比率)[见]药物的相互作用]。

地高辛

口服地高辛前30分钟重复给药BYETTA (0.25 mg每日一次)可使地高辛的Cmax降低17%，使地高辛的Tmax延迟约2.5小时;然而，地高辛的总体稳态药代动力学暴露(如AUC)没有改变。

洛伐他汀

与单独给药洛伐他汀相比，在单次口服洛伐他汀(40mg)前30分钟给药BYETTA (10mcg，每日两次)可使洛伐他汀的AUC和Cmax分别降低约40%和28%，并使Tmax延迟约4小时。在为期30周的BYETTA对照临床试验中，在已经接受HMG辅酶a还原酶抑制剂治疗的患者中使用BYETTA与脂质谱与基线相比的一致变化无关。

赖诺普利

在赖诺普利(5- 20mg /天)稳定的轻中度高血压患者中，BYETTA (10mcg /天两次)不会改变赖诺普利的稳态Cmax或AUC。赖诺普利稳态Tmax延迟2小时。24小时平均收缩压和舒张压没有变化。

口服避孕药

在健康女性受试者中研究了BYETTA(10微克，每日两次)对单剂量和多剂量联合口服避孕药(30微克炔雌醇加150微克左炔诺孕酮)的影响。与单独口服避孕药相比，在BYETTA给药后30分钟口服避孕药(OC)可使乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的Cmax分别降低45%和27%，使乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的Tmax分别延迟3.0小时和3.5小时。在BYETTA给药前1小时每日重复给药OC可使乙炔雌二醇的平均Cmax降低15%，但与单独给药OC相比，左炔诺孕酮的平均Cmax没有显著变化。BYETTA没有改变两种方案口服避孕药每日重复给药后左炔诺孕酮的平均谷浓度。然而，与单独给药相比，在BYETTA给药后30分钟给药OC时，乙炔雌二醇的平均谷浓度增加了20%。在这项研究中，BYETTA对OC药代动力学的影响与可能的食物对OC的影响相混淆[见]药物的相互作用]。

免疫原性

观察到的抗药物抗体的发生率高度依赖于检测的敏感性和特异性。测定方法的差异排除了以下研究中抗药物抗体发生率与其他研究(包括BYDUREON或其他艾塞那肽产品)中抗药物抗体发生率的有意义比较。

成人患者的免疫原性

5项积极对照试验(试验1、2、3、4和9)对接受bydureon治疗的成人患者(N=918)的抗艾塞那肽抗体进行了预先设定的时间间隔(4-14周)检测临床研究和不良反应]。在这5项试验中，107/918(12%)的bydureon治疗患者在终点时具有高滴度antiÂ艾塞那肽抗体(高滴度定义为≥625)。与接受bydureon治疗的无抗艾塞那肽抗体的患者相比，这些患者的血糖反应较低[见]警告和注意事项]。

在一项针对成人2型糖尿病患者的为期30周的随机、开放标签对照试验中[见]不良反应]，在基线和从第6周到第30周的4周间隔进行抗艾塞那肽抗体评估。bydureon治疗患者的平均抗艾塞那肽抗体滴度在第6周达到峰值。

与抗体阴性患者相比，bydureon治疗患者的注射部位反应更常见于抗体阳性患者(抗艾塞那肽抗体)，抗艾塞那肽抗体滴度较高的患者(定义为≥625)的发生率更高[见]不良反应]。目前还没有足够的数据来评估观察到的成人抗艾塞那肽抗体是否对注射部位反应的严重程度或过敏反应的发生率或严重程度有影响。

在BYDUREON试验9中，共有32名患有抗艾塞那肽抗体的成年患者进行了GLP-1和/或胰高血糖素交叉反应抗体的检测，未观察到治疗中出现的交叉反应抗体。

儿童患者的免疫原性

在一项52周的试验(24周对照和28周延长治疗期)中，改善2型糖尿病儿童患者的血糖控制(试验8)[见]临床研究]， 37/58(64%)的bydureon治疗患者在研究期间的任何时候都有高滴度抗艾塞那肽抗体(高滴度定义为≥625)。在这项试验中，60%的患者在大约第12周时出现峰值高滴度。在这项试验中，使用bydureon治疗的具有高滴度抗艾塞那肽抗体的儿童患者，与使用bydureon治疗的没有抗艾塞那肽抗体的儿童患者相比，血糖反应似乎更低警告和注意事项]。

目前还没有足够的数据来评估儿童患者中观察到的抗艾塞那肽抗体是否对过敏反应或注射部位反应的发生率或严重程度有影响。

在bydureon治疗的儿科患者中，尚未评估与内源性GLP-1和胰高血糖素交叉反应的抗体的发展潜力。

抗药物抗体对成人和儿童患者药代动力学的影响

抗艾塞那肽抗体滴度高(≥625)的成人和儿童患者(年龄≥11岁)接受艾塞那肽治疗后，艾塞那肽稳定血浆浓度低于定量限的比例高于抗艾塞那肽抗体滴度低(<625)的比例。

临床研究

临床试验概述

BYDUREON已在成人2型糖尿病患者中进行了单独治疗和与二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、二甲双胍和磺酰脲的联合、二甲双胍和噻唑烷二酮的联合、与二甲双胍背景的SGLT2抑制剂联合以及与基础胰岛素联合的研究[见]临床研究]。

EXSCEL试验研究了心血管(CV)结局，该试验纳入了患有2型糖尿病和多种CV疾病危险因素或已确诊CV疾病的成年患者[见]临床研究]。

BYDUREON已经在10岁及以上的2型糖尿病儿童患者中进行了研究，作为单药治疗，与二甲双胍(一种磺脲类药物)联合，以及与基础胰岛素(含或不含二甲双胍)联合使用临床研究]。

成人2型糖尿病的血糖控制试验-单药治疗

BYDUREON单药治疗与二甲双胍、西格列汀和吡格列酮的比较

进行了一项为期26周的随机对照试验，比较BYDUREON与二甲双胍、西格列汀和吡格列酮在饮食和运动控制血糖不足的成年2型糖尿病患者中的安全性和有效性(试验1 -NCT00676338)。患者被随机分配接受BYDUREON 2mg，每7天(每周)皮下给药1次，二甲双胍滴定1000 - 2500mg /天，西格列汀100 mg/天或吡格列酮滴定30 - 45mg /天，所有剂量根据批准的标签。

共纳入820例患者:白种人552例(67%)，东亚102例(12%)，西亚71例(9%)，西班牙裔65例(8%)，黑人25例(3.0%)，美洲原住民4例(0.5%)，其他1例。平均基线HbA1c为8.5%。

主要终点是HbA1c从基线到第26周的变化(或早期停药时的最后值)。

功效的结果

与西格列汀100 mg/天相比，BYDUREON 2 mg/周(QW)治疗导致平均HbA1c降低具有统计学意义。与二甲双胍相比，HbA1c的平均降低效果不差于1000-2500 mg/天(研究终点平均剂量为2077 mg/天)。治疗26周后，BYDUREON 2 mg QW与吡格列酮30-45 mg/天(研究终点平均剂量40 mg/天)相比，在降低HbA1c方面无劣效性(26周后HbA1c平均变化BYDUREON为-1.6%，吡格列酮为-1.7%)。在本研究中，非劣效性裕度设定为+0.3%。表5总结了26周时主要终点的结果。

BYDUREON、二甲双胍、西格列汀和吡格列酮在26周时HbA1c值小于7%的患者比例分别为56%、52%、40%和55%。达到HbA1c目标<7%且在第26周前停药的患者不被纳入应答者。BYDUREON、二甲双胍、西格列汀和吡格列酮的空腹血糖从基线到第26周的平均变化分别为-41 mg/dL、-36 mg/dL、-20 mg/dL和-46 mg/dL，体重分别为-2.0 kg、-2.0 kg、-0.8 kg和+1.5 kg。

表5:BYDUREON单药治疗2型糖尿病患者与二甲双胍、西格列汀和吡格列酮26周试验结果(试验1)

	BYDUREON 2mg QW	二甲双胍1000-2500(平均剂量2077)mg/天	西格列汀100毫克/天	吡格列酮30-45(平均剂量40)mg/天
意向治疗人数(N)	248	246	163	163
HbAxc (%)
意思是基线	8.4	8.6	8.4	8.5
第26周的平均变化*	-1.6	-1.5	-1.2	-1.7
与二甲双胍的差异* [bonferroni调整后的98.3% CI]	-0.05 [-0.26, 0.17]
与西格列汀的差异* [bonferroni校正98.3% CI]	−0.39 __ (−0.63−0.16)
与吡格列酮的差异* [bonferroni校正98.3% CI]	0.16 [-0.08, 0.41]
N =各治疗组患者数;均值变化是最小二乘均值变化;QW =每周一次。 对主要疗效分析进行多重比较调整，采用双侧98.3%置信区间评估治疗间差异。 BYDUREON组、二甲双胍组、西格列汀组和吡格列酮组26周时HbA1c变化数据分别来自86%、87%、85%和82%的随机受试者。 *使用混合模型重复测量分析获得最小二乘均值，其中治疗、合并国家、就诊、基线HbA1c值和就诊相互作用治疗为固定效应，受试者为随机效应。 †p<0.001，治疗组与比较组。

成人2型糖尿病的血糖控制试验-联合治疗

BYDUREON与西格列汀和吡格列酮，都是二甲双胍治疗的附加治疗

一项为期26周的双盲对照试验比较了BYDUREON与西格列汀和吡格列酮在二甲双胍治疗血糖控制不足的2型糖尿病患者中的安全性和有效性(试验2 -NCT00637273)。患者被随机分配接受BYDUREON 2mg，每7天(每周)皮下注射一次，西格列汀100mg /天或吡格列酮45mg /天，除了现有的二甲双胍治疗。

共纳入491例患者，白种人168例(34.2%)，西班牙裔143例(29.1%)，亚裔119例(24.2%)，黑人52例(10.6%)，印第安人3例(0.6%)，其他6例(1.2%)。平均基线HbA1c为8.5%。

主要终点是HbA1c从基线到第26周的变化(或早期Â停药时的最后值)。

功效的结果

在这项研究中，与西格列汀100 mg/天相比，BYDUREON 2 mg/天治疗导致HbA1c平均降低具有统计学意义。与吡格列酮相比，BYDUREON降低HbA1c的数值更大，但没有足够的证据表明在治疗26周后，BYDUREON 2mg QW比吡格列酮45mg /d在降低HbA1c方面有优势。表6总结了26周时主要终点的结果。

BYDUREON、西格列汀和吡格列酮26周HbA1c值小于7%的患者比例分别为46%、30%和39%。达到HbA1c目标<7%且在第26周前停药的患者不被纳入应答者。从基线到第26周，空腹血糖的平均变化分别为-32 mg/dL、-16 mg/dL和-27 mg/dL, BYDUREON、西格列汀和吡格列酮的体重分别为-2.3 kg、-0.8 kg和+2.8 kg。

表6:BYDUREON与西格列汀和吡格列酮联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者26周的试验结果(试验2)

	BYDUREON 2mg QW	西格列汀100毫克/天	吡格列酮45mg /天
意向治疗人数(N)	160	166	165
HbAxc (%)
意思是基线	8.6	8.5	8.5
第26周的平均变化*	-1.5	-0.9	-1.2
与西格列汀的差异* [95% CI]	-0.63 [-0.89, -0.37]
与吡格列酮的差异* [95% CI]	-0.32 [-0.57, -0.06]
N =各治疗组患者数;均值变化是最小二乘均值变化;QW =每周一次。 *以治疗、基线HbA1c地层和国家为固定效应，使用ANCOVA模型获得最小二乘均值。缺失第26周的数据(BYDUREON、西格列汀和吡格列酮组分别为28%、18%和24%)通过LOCF技术输入。

BYDUREON与胰岛素甘精，作为二甲双胍或二甲双胍+磺脲治疗的附加治疗

一项为期26周的开放标签比较对照试验(trial 3 -NCT00641056)，比较了BYDUREON与滴定型甘氨酸胰岛素在二甲双胍或二甲双胍加磺脲治疗血糖控制不足的2型糖尿病患者中的安全性和有效性。患者被随机分配接受BYDUREON 2毫克，每7天(每周)皮下注射一次，或甘精胰岛素每天一次，除了现有的口服降糖治疗。甘精胰岛素给药至目标空腹血糖浓度72至100 mg/dL。

基线时甘精胰岛素的平均剂量为10个单位/天，终点时为31个单位/天。在第26周，21%接受甘精胰岛素治疗的患者达到了空腹血糖目标。

共纳入456例患者:白种人379例(83.1%)，西班牙裔47例(10.3%)，东亚人25例(5.5%)，黑人3例(0.7%)，西亚人2例(0.4%)。背景治疗为二甲双胍(70%)或二甲双胍加磺脲(30%)。平均基线HbA1c为8.3%。

主要终点是HbA1c从基线到第26周的变化(或早期停药时的最后值)。

功效的结果

每周一次BYDUREON治疗导致HbA1c在26周时从基线平均降低-1.5%。甘精胰岛素组26周时HbA1c平均降低-1.3%。在该试验中，BYDUREON和甘精氨酸之间观察到的效应大小差异排除了preÂspecified +0.3%的非劣效性裕度。

BYDUREON组和甘精胰岛素组26周HbA1c值小于7%的患者比例分别为57%和48%。达到HbA1c目标<7%且在第26周前停药的患者不被纳入应答者。在本研究中，从基线到第26周，空腹血糖的平均变化分别为-38 mg/dL和-50 mg/dL, BYDUREON和甘精胰岛素的体重分别为-2.6 kg和+1.4 kg。

BYDUREON与BYETTA，单药或加药于二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类或联合口服药物

进行了一项为期24周的随机、开放标签试验，比较BYDUREON和BYETTA在单独饮食和运动或口服降糖治疗(包括二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮或两种治疗联合)血糖控制不足的2型糖尿病患者的安全性和有效性(试验4 -NCT00877890)。除了现有的口服降糖药外，患者被随机分配接受BYDUREON 2 mg每7天皮下注射一次(每周)或BYETTA (10 mcg皮下注射每天两次)。分配给BYETTA的患者开始治疗时为5微克，每天两次，然后在4周后将剂量增加到10微克，每天两次。

共研究了252例患者:149例(59%)为白种人，78例(31%)为西班牙裔，15例(6%)为黑人，10例(4%)为亚洲人。患者接受单独饮食和运动治疗(19%)，单一口服降糖药(47%)或口服降糖药联合治疗(35%)。平均基线HbA1c为8.4%。

主要终点是HbA1c从基线到第24周(或早期停药时的最后值)的变化。

功效的结果

与BYETTA 10 mcg，每日两次相比，BYDUREON 2 mg QW治疗的平均HbA1c降低具有统计学意义上的显著性。体重变化是次要终点。24周的研究结果汇总于表7。

在BYDUREON (-2.3 kg)和BYETTA (-1.4 kg)治疗组中，体重从平均基线(97/94 kg)下降。

表7:在2型糖尿病患者中，BYDUREON与BYETTA的24周试验结果，无论是单药治疗还是加用二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮或联合口服药物(试验4)

	BYDUREON 2mg QW	每日两次，每次10微克*
意向治疗人数(N)	129	123
糖化血红蛋白(%)
意思是基线	8.5	8.4
第24周平均变化†	-1.6	-0.9
与BYETTA†的差异[95% CI]	-0.7[-0.9， -0.4]‡
第24周HbA1c <7%的百分比(%)	58 *	30.
空腹血糖(mg/dL)
意思是基线	173	168
第24周的平均变化	-25年	5
与BYETTA†的差异[95% CI]	-20[-31， -10]‡
N =各治疗组患者数;均值变化是最小二乘均值变化;QW =每周一次。 * BYETTA 5微克，每天两次，早晚餐前服用，持续4周，随后10微克，每天两次，持续20周。 †根据基线HbA1c水平、背景抗高血糖治疗和因变量基线值(如适用)调整最小二乘(LS)均值。 治疗组与比较组比较，p<0.001。

BYDUREON与利拉鲁肽，均作为二甲双胍，A磺酰脲，二甲双胍+ Â磺酰脲或二甲双胍+吡格列酮的附加治疗

进行了一项为期26周的开放标签比较对照试验，比较BYDUREON与利拉鲁肽在二甲双胍、磺酰脲、二甲双胍加磺酰脲或二甲双胍加吡格列酮治疗血糖控制不足的2型糖尿病患者中的安全性和有效性(试验5 ÂNCT01029886)。患者被随机分配接受BYDUREON 2mg，每7天皮下注射一次(每周一次)，或者利拉鲁肽从0.6 mg/天增加到1.2 mg/天，然后在现有口服降糖治疗的基础上增加到1.8 mg/天。每次滴定至少在一周后完成，但如果研究者确定患者有严重的恶心或呕吐，则可以推迟。到第4周时不能耐受1.8 mg/天剂量利拉鲁肽的患者停止研究。

共研究了911例患者:白种人753例(82.7%)，亚洲人111例(12.2%)，美洲印第安人或阿拉斯加原住民32例(3.5%)，黑人8例(0.9%)，多种族6例(0.7%)，太平洋岛民1例(0.1%)。背景治疗是单一口服降糖药(35%)或联合口服降糖药(65%)。平均基线HbA1c为8.4%。

主要终点是HbA1c从基线到第26周的变化(或早期停药时的最后值)。

功效的结果

每周一次BYDUREON治疗导致HbA1c在26周时从基线平均下降-1.3%。利拉鲁肽组26周时HbA1c平均降低-1.5%。与利拉鲁肽1.8 mg/天相比，BYDUREON的HbA1c降低不符合预定的非劣效性标准。在本研究中，非劣效性裕度设定为+0.25%。表8总结了26周时主要终点的结果。

BYDUREON和利拉鲁肽26周HbA1c值小于7%的患者比例分别为48%和56%。达到HbA1c目标<7%且在第26周前停药的患者不被纳入应答者。从基线到第26周，空腹血糖的平均变化分别为-32 mg/dL和-38 mg/dL, BYDUREON和利拉鲁肽的体重分别为-2.7 kg和-3.6 kg。

表8:BYDUREON与利拉鲁肽的26周试验结果，均作为二甲双胍、磺酰脲、二甲双胍+磺酰脲或二甲双胍+吡格列酮治疗2型糖尿病患者(试验5)

	BYDUREON 2mg QW	利拉鲁肽1.8毫克/天
意向治疗人数(N)	461	450
糖化血红蛋白(%)
意思是基线	8.5	8.4
第26周的平均变化*	-1.3	-1.5
与利拉鲁肽的差异* [95% CI]	[0.08, 0.33]
N =各治疗组患者数;均值变化是最小二乘均值变化;QW =每周一次。BYDUREON组和利拉鲁肽组分别有85%和86%的随机受试者可获得26周时的HbA1c变化数据。 *以治疗、国家、OAD层、基线HbA1c层、就诊、基线HbA1c、就诊相互作用治疗为固定效应，受试者为随机效应，采用混合模型重复测量分析获得最小二乘均值。

BYDUREON联合达格列净与单独BYDUREON和单独达格列净，都是二甲双胍的附加治疗

进行了一项为期28周的双盲对照试验，比较BYDUREON和达格列净(一种SGLT2抑制剂)在单用BYDUREON和达格列净治疗血糖控制不佳的二甲双胍2型糖尿病患者的疗效(试验6 ÂNCT02229396)。所有患者进入为期1周的安慰剂先导期。HbA1c≥8.0%和≤12%且二甲双胍剂量至少为每天1500 mg的患者被随机分配到每7天(每周)皮下注射一次BYDUREON 2mg加达格列净10mg每天一次，BYDUREON 2mg每周皮下注射一次，或达格列净10mg每天一次。

共研究了694例患者;白种人580例(83.6%)，黑人96例(13.8%)，亚洲人5例(0.7%)，美洲印第安人或阿拉斯加原住民2例(0.3%)，其他11例(1.6%)。平均基线HbA1c为9.3%。

主要终点是HbA1c从基线到第28周的变化。

功效的结果

在第28周，与BYDUREON单独(-1.42%，p=0.012)和达格列净单独(-1.32%，p=0.001)相比，BYDUREON联合达格列净的HbA1c降低(-1.77%)具有统计学意义上的显著性。与单用BYDUREON (-40.53, p <0.001)和单用达格列净(-44.72 mg/dL, p=0.006)相比，BYDUREON联合达格列净可显著降低FPG (-57.35 mg/dL)。

BYDUREON与安慰剂，作为基础胰岛素或基础胰岛素+二甲双胍治疗的附加治疗

进行了一项为期28周的双盲安慰剂对照试验，以比较在血糖控制不充分的2型糖尿病患者中，在基础甘精胰岛素中添加BYDUREON与安慰剂的安全性和有效性，同时添加或不添加二甲双胍(trial 7 -NCT02229383)。服用磺脲类药物的患者停用磺脲类药物。服用二甲双胍的患者继续服用相同剂量的二甲双胍。所有患者最初进入为期8周的胰岛素剂量滴定期。甘精胰岛素每3天滴定一次，目的是使空腹血糖浓度达到72至99 mg/dL。滴定期结束后，HbA1c≥7.0%和≤10.5%的患者被随机分配接受BYDUREON 2mg每7天(每周)皮下注射1次或安慰剂每7天(每周)1次。

共纳入460例患者:白人400例(87.0%)，黑人或非裔美国人47例(10.2%)，亚洲人6例(1.3%)，美洲印第安人或阿拉斯加原住民1例(0.2%)，太平洋岛民1例(0.2%)，其他5例(1.1%)。

主要终点是HbA1c从基线到第28周的变化。

功效的结果

与安慰剂相比，BYDUREON治疗导致从基线到第28周的平均HbA1c显著降低(表9)。

从基线到第28周，BYDUREON组空腹血糖的平均变化为-12.50 mg/dL，安慰剂组为-2.26 mg/dL。从基线到第28周体重的平均变化BYDUREON组为-0.92 kg，安慰剂组为+0.38 kg。

表9:BYDUREON与安慰剂的28周试验结果，无论是甘精胰岛素还是甘精胰岛素+二甲双胍(试验7)

	BYDUREON 2mg QW	安慰剂QW
意向治疗人数(N)	231	229
平均HbA1c (%)
意思是基线	8.53	8.53
第28周的平均变化*	-0.88 (0.070)	-0.24 (0.069)
与安慰剂的差异[95% CI]	-0.64 __ [-0.83, -0.45]
第28周HbA1c <7.0%的百分比(%)‡	32.5 __	7.0
N =各治疗组患者数，CI=置信区间，QW=每周一次。注:均数变化为最小二乘均数变化。*在第28周时，使用多重代入方法调整LS平均值和治疗组差异，该方法模拟了数据缺失且停止治疗的患者的“洗脱”。ANCOVA采用治疗、地区、基线HbA1c水平(<9.0%或≥9.0%)和基线su使用水平(是或否)作为固定因素，基线值作为协变量。 †p值<0.001(校正多重性)。 ‡分类来源于连续测量。所有缺少终点数据的患者都被归为无应答者。治疗比较基于Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)试验，按基线HbA1c(<9.0%或≥9.0%)和基线su使用层(是与否)分层。p值来自一般关联统计量。分析包括抢救治疗后和研究药物过早停药后的测量。

成人2型糖尿病患者的EXSCEL心血管结局试验

EXSCEL是一项多国、安慰剂对照、双盲、随机、平行组的实用研究，该研究评估了BYDUREON治疗2型糖尿病成人患者的心血管(CV)结果，并在当前常规治疗的基础上增加了任何水平的CV风险(NCT01144338)。共有14752名成年患者以1:1的比例随机分配到BYDUREON 2 mg，每周一次皮下注射或安慰剂，并按照常规临床实践进行随访，中位时间为38.7个月，中位治疗持续时间为27.8个月。

两个治疗组中96%的患者按照方案完成了研究，BYDUREON组和安慰剂组分别有98.9%和98.8%的患者在研究结束时已知生命状态。入组时的平均年龄为62岁(21 ~ 92岁，8.5%的患者≥75岁)。约62.0%的患者为男性，75.8%为白种人，9.8%为亚洲人，6.0%为黑人，20.5%为西班牙裔或拉丁裔。平均BMI为32.7 kg/m²，平均糖尿病病程为13.1年。约49.3%患有轻度肾功能损害(估计肾小球滤过率[eGFR]≥60至≤89 mL/min/1.73 m²)，21.6%患有中度肾功能损害(eGFR≥30至≤59 mL/min/1.73 m²)。

平均HbA1c为8.1%。在基线时，1.5%的患者未接受口服降糖药或胰岛素治疗，42.3%的患者接受一种口服降糖药治疗，42.4%的患者接受两种或两种以上口服降糖药治疗。口服降糖药的使用情况包括二甲双胍(76.6%)、磺脲类(36.6%)、DPP-4抑制剂(14.9%)、噻唑烷二酮类(3.9%)和SGLT2抑制剂(0.9%)。总体胰岛素使用率为46.3%(单独使用胰岛素占13.8%，胰岛素和一种或多种口服降糖药占32.6%)。

总体而言，在基线时，26.9%的患者没有确定的心血管(CV)疾病，而73.1%的患者已经确定了CV疾病。同时使用的心血管药物(如:ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、利尿剂、受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、抗血栓和抗凝血剂、降脂剂)在BYDUREON组和安慰剂组是相似的。基线时，平均收缩压为135.5 mmHg，平均舒张压为78.1 mmHg，平均LDL为95.0 mg/dL，平均HDL为44.0 mg/dL。

EXSCEL的主要终点是首次从随机化中确认主要不良心脏事件(MACE)的时间。MACE定义为心血管(CV)相关死亡、非致死性心肌梗死(MI)或非致死性卒中的发生。全因死亡率、心血管相关死亡、致死性或非致死性心肌梗死或卒中、因急性冠状动脉综合征住院和因心力衰竭住院也被评估为次要终点。

采用Cox比例风险模型对MACE风险比预先设定的风险边际1.3进行非劣效性检验，如果证明了非劣效性，则对MACE进行优势检验。使用分层测试策略在多个测试中控制类型-1错误。

梅斯的结果

BYDUREON未增加成年2型糖尿病患者MACE的风险(HR: 0.91;95% ci: 0.832, 1.004;P<0.001为非劣效性;P=0.06)。请参见表10和图2中的结果。BYDUREON组和非CV疾病患者的MACE发生率分别为13.4%和14.6%，分别为6.0% (BYDUREON)和5.9%(安慰剂)。BYDUREON组有557例(507例)患者(6.9%)死亡，而安慰剂组有584例(7.9%)死亡。

表10:成人2型糖尿病患者主要复合终点MACE及其成分分析(EXSCEL)

	BYDUREON N = 7356	安慰剂 N = 7396	Hr * (95% ci)
心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中的组合(到首次确诊事件的时间)	839例(11.4%)	905例(12.2%)	0.91 (0.832, 1.004)
心血管死亡	340例(4.6%)	383例(5.2%)	0.88 (0.76, 1.02)
非致死性心肌梗死	466例(6.3%)	480例(6.5%)	0.96 (0.85, 1.09)
非致命的中风	169例(2.3%)	193例(2.6%)	0.86 (0.70, 1.06)
N=各治疗组患者数，HR=危险比，CI=置信区间，CV=心血管，MI=心肌梗死。 * HR(活性/安慰剂)和CI基于Cox比例风险回归模型，按已确定的CV疾病分层，仅以治疗组为解释变量。

图2:成人2型糖尿病患者首次确定MACE的时间(EXSCEL)

10岁及以上儿童2型糖尿病患者的血糖控制试验

在一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究(Trial 8 ÂNCT01554618)中，82名10至17岁的2型糖尿病患者接受饮食和运动单独治疗或与稳定剂量的口服降糖药和/或胰岛素联合治疗，评估了BYDUREON 2mg每周一次皮下注射或安慰剂的有效性和安全性。这项研究包括一个为期28周的开放标签长期延长，在24周的对照期后，两个治疗组的患者每周一次皮下给予BYDUREON 2mg。

在这项试验中，88%的患者完成了评估期。入组时的平均年龄为15.1岁(13%为11 - 12岁，59%为13 - 16岁，28%为16岁以上)。约42%的患者为男性，43%为白人，4%为亚洲人，31%为黑人或白人非裔美国人在美国，6%是美洲印第安人或阿拉斯加原住民，44%是西班牙裔或拉丁裔。平均体重为100.6 kg(≥97个体重百分位组67%，≥85 ~ <97组26%，≥3 ~ <85组6%)身体质量指数为36.4 kg/m²，平均糖尿病病程为2.3年。

基线时，平均HbA1c为8.17%，12.2%的患者未接受口服降糖药或胰岛素治疗，40.2%的患者接受一种口服降糖药治疗，1.2%的患者接受两种口服降糖药治疗。79.3%的患者接受二甲双胍治疗，1.2%的患者接受磺脲治疗。总体胰岛素使用率为46.3%(单独使用胰岛素为8.5%，胰岛素和另一种口服降糖药为37.8%)。

研究的主要终点是HbA1c从基线到第24周的变化。

功效的结果

BYDUREON在降低HbA1c方面优于安慰剂(表11)。

BYDUREON和安慰剂组从基线到第24周的体重平均变化分别为-0.17 kg (SE 0.7)和+0.88 kg (SE 1.0)。

表11:BYDUREON与安慰剂单独或联合口服降糖药和/或胰岛素治疗10岁及以上2型糖尿病儿童患者的24周试验结果(试验8)

	BYDUREON 2mg QW	安慰剂QW
意向治疗人数(N)	58	24
糖化血红蛋白(%)
意思是基线	8.13	8.28
第24周平均变化(SE)*	-0.25 (0.21)	0.45 (0.29)
与安慰剂的差异(95% CI)	-0.71†(-1.42,0)
糖化血红蛋白< 7%
在第24周达到目标的百分比	31.0	8.3
空腹血糖(mg/dL)
意思是基线	165.2	170.5
第24周的平均变化(SE	-1.3 (8.1)	16.2 (11.9)
*在第24周，使用多重代入方法调整LS平均值和治疗组的差异，该方法模拟了数据缺失且停止治疗的患者的“洗脱”。ANCOVA以治疗、区域为固定因素，基线HbA1c值为协变量。SE -标准误差。 †p<0.05 ‡调整LS指的是第24周时与基线值相比的变化，采用多重代入方法对数据缺失且停止治疗的患者进行“洗脱”建模。ANCOVA采用治疗、地区作为固定因素，基线FPG值作为协变量。

患者信息

BYDUREON®
(by-DUR-ee-on)
(艾塞那肽)皮下注射用缓释悬液

关于BYDUREON我应该知道的最重要的信息是什么?

BYDUREON可能会导致严重的副作用，包括:

• 可能的甲状腺肿瘤，包括癌症。如果你颈部有肿块或肿胀、声音嘶哑、吞咽困难或呼吸急促，请告诉你的医疗保健提供者。这些可能是甲状腺癌的症状。在对大鼠或小鼠的研究中，BYDUREON和类似BYDUREON的药物会导致甲状腺肿瘤，包括甲状腺癌。目前尚不清楚BYDUREON是否会导致甲状腺肿瘤或一种称为甲状腺髓样癌(MTC)的甲状腺癌。
• 如果您或您的家人曾经患过一种叫做甲状腺髓样癌(MTC)的甲状腺癌，或者如果您有一种叫做多发性内分泌肿瘤综合征2型(MEN 2)的内分泌系统疾病，请不要使用BYDUREON。

什么是BYDUREON?

• BYDUREON是一种可注射的处方药，可改善成人和10岁及以上2型糖尿病患者的血糖(葡萄糖)，应与饮食和运动一起使用。
• BYDUREON不建议作为治疗糖尿病的首选药物。
• BYDUREON不适用于1型糖尿病患者。
• BYDUREON和BYDUREON BCise是BYETTA(艾塞那肽)中该药的长效形式。BYDUREON不应与BYETTA或BYDUREON BCise同时使用。
• 目前尚不清楚BYDUREON是否可以用于胰腺炎患者。
• 目前尚不清楚BYDUREON对10岁以下儿童是否安全有效。

谁不应该使用BYDUREON?

在以下情况下不要使用BYDUREON:

• 您或您的家人曾经患过一种叫做甲状腺髓样癌(MTC)的甲状腺癌，或者如果您有一种叫做2型多发性内分泌瘤变综合征(MEN 2)的内分泌系统疾病。
• 您对艾塞那肽或BYDUREON中的任何成分有严重的过敏反应。有关BYDUREON的完整成分列表，请参阅本用药指南的末尾。BYDUREON严重过敏反应的症状可能包括:
  • 脸部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀
  • 晕厥或感到头晕
  • 呼吸或吞咽困难
  • 心跳非常快
  • 严重皮疹或瘙痒
• 您有因使用艾塞那肽类药物(药物性血小板减少症)而导致血小板计数低的病史。

在使用BYDUREON之前，我应该告诉我的医疗保健提供者什么?

在使用BYDUREON之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括如果您:

• 你的胰腺或肾脏有或曾经有过问题。
• 胃部有严重问题，如胃排空缓慢(胃轻瘫)或消化食物有问题。
• 怀孕或计划怀孕。BYDUREON可能会伤害未出生的宝宝。如果您在使用BYDUREON期间怀孕，请告知您的医疗保健提供者。如果你计划怀孕或正在怀孕，和你的医疗保健提供者谈谈控制血糖的最佳方法。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚BYDUREON是否会进入母乳。您应该与您的医疗保健提供者讨论使用BYDUREON时喂养宝宝的最佳方法。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。BYDUREON可能会影响某些药物的工作方式，而某些药物可能会影响BYDUREON的工作方式。

在使用BYDUREON之前，请与您的医疗保健提供者讨论低血糖以及如何管理它。

特别是告诉你的医疗保健提供者，如果你服用:

• 其他治疗糖尿病的药物，包括胰岛素或磺脲类药物。
• 水丸(利尿剂)。
• 一种降压药。
• 华法林。
• 一种止痛药。

了解你服用的药物。当你得到一种新药时，保留一份清单给你的医疗保健提供者和药剂师看。

我应该如何使用BYDUREON?

• 请阅读BYDUREON附带的使用说明。
• 完全按照您的医疗保健提供者的指示使用BYDUREON。
• BYDUREON应该在你准备好你的剂量后立即注射。
• 您的医疗保健提供者应在您第一次使用BYDUREON之前向您展示如何使用它。
• 护理人员应帮助儿童混合和注射BYDUREON。
• BYDUREON注射在你的胃(腹部)、大腿或上臂的皮肤下(皮下)。不要将BYDUREON注射到肌肉(肌肉注射)或静脉(静脉注射)中。
• 每周在同一天的任何时间使用BYDUREON 1次。
• BYDUREON可随餐服用，也可不随餐服用。
• 如果您错过了一次BYDUREON剂量，如果距离下一次预定剂量至少有3天(72小时)，请尽快服用错过的剂量。如果剩余时间少于3天，请跳过错过的剂量，并在常规日期服用下一剂。不要在三天内服用两次BYDUREON。
• 你可以改变一周的日期，只要你最后一次服药是在3天或更早之前。
• 不将胰岛素和BYDUREON混合在一起注射。
• 你可以在同一身体部位注射BYDUREON和胰岛素(比如你的胃)，但不能紧挨着注射。
• 每周更换(旋转)注射部位。每次注射不要使用同一部位。

BYDUREON可能有哪些副作用?

BYDUREON可能会导致严重的副作用，包括:

• 看到“关于BYDUREON，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 胰脏发炎(胰腺炎)。停止使用BYDUREON，如果你有严重的疼痛在你的胃区域(腹部)不会消失，或不呕吐，立即打电话给你的医疗保健提供者。你可能会感到从腹部到背部的疼痛。
• 低血糖(低血糖症)。如果您将BYDUREON与其他可能导致低血糖的药物(如磺脲类药物或胰岛素)一起使用，您患低血糖的风险可能会更高。低血糖的症状和体征包括:
  • 头晕或头昏
  • 视力模糊
  • 焦虑、易怒或情绪变化
  • 出汗
  • 口齿不清
  • 饥饿
  • 困惑或困倦
  • 颤抖
  • 弱点
  • 头疼
  • 快速的心跳
  • 感到紧张不安
• 肾脏问题。对于有肾脏问题的人来说，恶心、呕吐和腹泻可能会导致体液流失(脱水)，这可能会导致肾脏问题恶化。这些肾脏问题包括肾衰竭。可能需要透析或肾移植。
  • 服用BYDUREON时:如果你有恶心、呕吐或腹泻持续不退，立即打电话给你的医疗保健提供者。
• 胃的问题。其他药物如BYDUREON可能会引起严重的胃病。目前尚不清楚BYDUREON是否会引起或加重胃病。
• 严重过敏反应。如果您有任何严重过敏反应的症状，包括瘙痒、皮疹或呼吸困难，请立即停止使用BYDUREON并获得医疗帮助。参见“谁不应该使用BYDUREON?”
• 血小板计数低(药物性血小板减少症)。BYDUREON可能会导致血液中的血小板数量减少。当你的血小板计数过低时，你的身体就不能形成血栓。你可能会大出血，导致死亡。如果您有不寻常的出血或瘀伤，请停止使用BYDUREON并立即致电您的医疗保健提供者。停用BYDUREON后，您的血小板计数可能会持续低约10周。
• 严重的注射部位反应。一些使用BYDUREON的人会发生严重的注射部位反应，伴有或不伴有肿块(结节)。其中一些注射部位的反应需要手术。如果你有任何注射部位反应的症状，包括剧烈疼痛、肿胀、水泡、开放性伤口、深色结痂，请致电你的医疗保健提供者。
• 胆囊的问题。一些服用BYDUREON的人出现了胆囊问题。如果你有胆囊问题的症状，立即告诉你的医疗保健提供者，这些症状可能包括:
  • 上胃(腹部)疼痛
  • 皮肤或眼睛发黄(黄疸)
  • 发热
  • 灰土色大凳子

BYDUREON最常见的副作用包括恶心，腹泻，头痛，呕吐，便秘，注射部位瘙痒，注射部位小肿块(结节)，消化不良。

当你第一次开始使用BYDUREON时，恶心是最常见的，但随着时间的推移，大多数人的身体习惯了这种药物，恶心就会减少。

与你的医疗保健提供者谈谈任何困扰你或不会消失的副作用。

这些并不是BYDUREON可能产生的所有副作用。有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

请将BYDUREON和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于安全有效使用BYDUREON的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用BYDUREON。不要把你的BYDUREON给其他人，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关BYDUREON的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。

BYDUREON的成分是什么?

粉末含量:

活性成分:exenatide。

活性成分:聚乳酸-乙醇酸和蔗糖。

液体(稀释剂)含量:

活性成分:羧甲基纤维素钠，聚山梨酸酯20，磷酸一碱一水合物，磷酸二碱七水合物，氯化钠，注射用水。在生产BYDUREON笔的过程中，可以加入氢氧化钠来调节pH值。

使用说明

BYDUREON®
(by-DUR-ee-on)笔
(艾塞那肽)皮下注射缓释混悬液，每周一次

图一个

在使用Bydureon Pen之前，您的医疗保健提供者应该向您展示如何正确使用它。

护理人员应帮助儿童混合和注射BYDUREON。

在您开始使用Bydureon笔之前，请阅读使用说明，每次您都可以重新填充。可能会有新的消息。这些信息不能代替您与您的医疗保健提供者谈论您的医疗状况或治疗。

准备

Bydureon Pen不适合盲人或视力不佳的人自行注射。

Bydureon笔注射所需的用品(并非包括所有用品):

• 1个Bydureon一次性“笔”托盘，包含:
  • 1 . Bydureon笔
  • 1根定制针
• 干净平坦的表面
• 酒精擦拭
• 用来丢弃用过的针和笔的尖锐容器。看到“妥善处理你的钢笔”在这些说明的最后。

我应该如何存储Bydureon?

• 将Bydureon笔存放在冰箱中，温度为36°F至46°F(2°C至8°C)。
• 在你准备和使用你的剂量之前，不要让钢笔受到光线的照射。
• 不使用过期的钢笔。
• 不冻结Bydureon。不如果它已被冻结，请使用Bydureon。
• 在准备使用之前，请将Bydureon保存在密封托盘中。
• 如果需要，您可以将Bydureon笔在68°F至77°F(20°C至25°C)的冰箱中保存长达4周。

请将Bydureon笔和所有药物放在儿童拿不到的地方。

第一步:准备好Bydureon笔

让你的钢笔达到室温。

• 从冰箱中取出一支笔，在室温下放置至少15分钟。
• 不使用过期的钢笔。

洗手。打开托盘。

• 把车停在角落的标签上。
• 取下笔和针。
  • 不如果有任何部件损坏或丢失，请使用钢笔或针。

检查一下你钢笔里的液体。

• 检查液体在检查窗口内。它应该是透明的，没有颗粒。不如果液体有颜色、有颗粒或不清，请使用钢笔。把它扔掉，买一个新的。
  • 你可能会在液体中看到气泡，这是正常的。

把针盖上的纸撕掉。

把针接在钢笔上。

• 顺时针将针拧到笔上，直到拧紧为止。不先把针盖取下来。

第二步:混合你的剂量-混合药物。

• 把笔举直，慢慢转动旋钮。当你听到咔哒声，绿色标签消失时停止。

用力轻敲你的钢笔来混合。

• 拿住有橙色标签的笔头，然后用钢笔在你的手掌上轻敲．
  • 不拧一下白色旋钮。
  • 转动你的每10次打笔。
  • 你可能需要敲击你的笔80次或更多。

检查一下Bydureon混合物。

• 把你的笔举到灯光下，从混合窗口的两边看。溶液应无结块，浑浊均匀(见图B)。

图B

• 为了获得充分的剂量，Bydureon必须充分混合。
• 如果Bydureon没有混合好，继续敲击你的笔更长，更坚定，直到它混合好。
• 不要给你的Bydureon注射，除非你的Bydureon混合得很好。

停止。除非你的药混合好，否则不要继续用药。

要充分服用，必须把药混合好。如果没有很好地混合，敲击时间更长，更坚定。

再检查一下Bydureon混合物。

• 将混合窗口的两边与下面的照片进行比较用你的笔抵着书页。注意底部表面。如果没有看到结块，就可以注射了(见图C)。

图C

如果您有任何问题或不确定您的Bydureon是否混合良好，请拨打1-800-236-9933寻求帮助。

第三步:注射你的剂量

重要提示:药物混合均匀后，必须立即注射。您不能保存它以供以后使用。

选择注射部位。

• Bydureon的推荐注射部位是你的胃(腹部)、大腿或手臂后部。
  • 每周你可以使用身体的同一部位，但在该部位选择不同的注射部位。
  • 用酒精棉签轻轻擦拭您选择的部位(不包括在内)。

旋转旋钮释放注射按钮。

• 把你的笔尖向上的笔转动白色旋钮，直到橙色标签消失，注射按钮被释放。不要按注射按钮。

拆下针盖。

• 把针盖拉直。不扭转针盖。
  • 你可能会看到针上或针盖上有几滴液体。

注射Bydureon。

• 把针插入皮肤。
• 用拇指按注射键，直到听到“咔”的一声。保持着按下按钮，慢慢数到10，以获得你的全部剂量。

妥善处理使用过的钢笔。

• 用过的针和笔在使用后立即放入经fda认证的利器处理容器中。不把松掉的针和笔扔到家里的垃圾桶里。看到常见问题及答案有关更多处置信息。

常见问题及答案:

1.我怎么知道Bydureon是否混合得很好?

当液体从窗户两侧看起来浑浊时，Bydureon混合得很好。你不应该在液体中看到任何结块。把钢笔举到有光的地方看窗户里的东西可能会有帮助。如果你看到任何大小的团块，继续用你的笔在你的手掌上敲打，直到混合。

2.我配药有困难。我该怎么办?

记住，在准备你的剂量之前，把你的笔放在冰箱里至少15分钟。这将使你的钢笔升温到室温。如果你的钢笔在室温下，混合Bydureon会更容易。

确保你拿着钢笔的末端有旋钮和橙色标签。这将帮助你更好地握笔，更牢固地敲击你的手掌。

用手掌轻敲两边的搅拌窗口也会有帮助。如果看到结块，继续拍打。

3.在我混合了Bydureon后，我要等多久才能注射?

你必须在混合后立即注射你的Bydureon剂量。如果你不立即注射Bydureon，你的钢笔里可能会形成小块的药物，你可能无法得到你的全部剂量。

4.我已经准备好注射了。如果我看到钢笔里有气泡，我该怎么办?

钢笔里有气泡是正常的。Bydureon被注射到你的皮肤(皮下)。气泡不会伤害你，也不会影响这种注射的剂量。

5.如果我在注射时不能一直按注射键，我该怎么办?

检查一下笔针是否已完全拧紧。另外，请确保旋转旋钮，直到它停止，橙色标签消失，注射按钮出现。

如果你仍然不能按下按钮，这可能意味着针被堵塞了。将针头从皮肤上取下，用纸箱里的备用针头替换。检查如何连接针。然后选择不同的注射部位，完成注射。

如果你仍然不能按下按钮，把针从皮肤上拿下来。用一个防刺的容器把还连着针的笔扔掉。

如果您在Bydureon笔注射时遇到问题或有任何问题，请致电1-800-236-9933获取更多说明。

6.我怎么知道我是否注射了全部剂量?

为了确保你注射了全部剂量，用拇指按注射按钮，直到听到“咔哒”的一声。“咔哒”一声后，继续将针头插入皮肤10秒钟。这将给你足够的时间来获得你的全部剂量。

7.如果我没有fda批准的利器处理容器怎么办?

不要把松散的针和笔扔到你的家庭垃圾桶里。

• 如果你没有fda批准的利器处理容器，你可以使用家用容器:
  • 由一种坚固的塑料制成，
  • 可以用一个紧密的，防刺的盖子盖住，不会有锋利的东西出来，
  • 使用过程中直立稳定;
  • leak-resistant,
  • 适当贴上标签，警告容器内有危险废物。

当你的利器处理容器几乎满时，你需要按照社区的指导方针，以正确的方式处理你的利器处理容器。可能有州或地方法律规定你应该如何扔掉用过的针和笔。要了解更多关于安全处理尖锐物的信息，以及有关您所居住州尖锐物处理的具体信息，请访问fda的网站:http://www.fda.gov/safesharpsdisposal

本使用说明已获得美国食品和药物管理局批准。