Butrans

描述

BUTRANS是一种透皮系统，提供全身的丁丙诺啡， a阿片样物质部分受体激动剂止痛剂，连续7天。丁丙诺啡的化学名称为6,14-乙炔诺啡-7-甲醇，17-(环丙基甲基)- α-(1,1-二甲基乙基)- 4,5 -环氧- 18,19 -二氢-3-羟基-6-甲氧基-α-甲基，[5α， 7α， (年代)]。结构公式为:

丁丙诺啡的分子量为467.6;实验式为C₂₉H₄₁没有₄。丁丙诺啡呈白色或近乎白色粉末，极微溶于水，易溶于丙酮，溶于甲醇和醚，微溶于环己烷。pKa为8.5，熔点约217℃。

系统组成及结构

BUTRANS有5、7.5、10、15、20 mcg/hour五种不同的强度(表6)。在这五种强度下，丁丙诺啡在胶粘剂基质中的混合比例是相同的。每个系统每小时释放的丁丙诺啡量与系统的活性表面积成正比。皮肤是限制系统向血液扩散的屏障。

表6:BUTRANS产品规格

丁丙诺啡给药率(微克/小时)	活跃的表面 区(厘米2）	丁丙诺啡总含量(毫克)
BUTRANS 5	6.25	5
BUTRANS 7.5	9.375	7.5
BUTRANS 10	12.5	10
BUTRANS 15	18.75	15
BUTRANS 20	25	20.

BUTRANS是一个矩形或方形的、米色的系统，由保护衬里和功能层组成。从所述外表面向所述粘附于所述皮肤的表面，所述层为(1)米色网背层;(2)不含丁丙诺啡的胶粘边缘;(3)在含丁丙诺啡胶粘剂基体上的分离层;(4)含丁丙诺啡胶粘剂基质;(5)可剥离的释放衬垫。在使用前，将覆盖粘合剂层的脱模衬垫取下并丢弃。

图1:BUTRANS横切图(未按比例)。

BUTRANS的有效成分是丁丙诺啡。每个体系中的非活性成分是:乙酰丙酸、油酸油酯、聚维酮和与铝交联的聚丙烯酸酯。

迹象

BUTRANS适用于严重到需要每天、24小时、长期阿片类药物治疗且替代治疗方案不足的疼痛管理。

使用限制

• 因为即使按推荐剂量使用，类阿片也有成瘾、滥用和误用的风险，而且类阿片缓释制剂过量使用和死亡的风险更大[见]警告和注意事项]，保留BUTRANS用于替代治疗方案(如非阿片类镇痛药或立即释放阿片类镇痛药)无效、不耐受或不足以提供充分疼痛管理的患者。
• BUTRANS不作为一种按需(prn)镇痛药

剂量和给药方法

重要的剂量和给药信息

BUTRANS应仅由具有使用强效阿片类药物治疗慢性疼痛知识的医疗保健专业人员开处方。

BUTRANS剂量分别为7.5、10、15和20微克/小时，仅适用于有阿片类药物经验且对药效相当的阿片类药物具有耐受性的患者。有阿片类药物经历的患者是那些在一周或更长时间内每天服用阿片类药物剂量高达80毫克/天的口服吗啡或等镇痛剂量的另一种阿片类药物的患者。

• 使用最低有效剂量和最短持续时间，与患者个体的治疗目标一致[见]警告和注意事项］.
• 考虑到患者的疼痛严重程度、患者反应、既往镇痛治疗经验以及成瘾、滥用和误用的危险因素，对每个患者单独启动给药方案[见]警告和注意事项］.
• 密切监测患者的呼吸抑制，特别是在开始治疗的最初24-72小时内以及随后BUTRANS的剂量增加[见]警告和注意事项］.
• 如果眼袋密封破裂或贴片被切割、损坏或以任何方式改变，指导患者不要使用BUTRANS，也不要切割BUTRANS。
• 指导患者避免将BUTRANS暴露在外部热源、热水或长时间阳光直射下[见]警告和注意事项］.

BUTRANS仅用于透皮使用(在完整的皮肤上)。每个BUTRANS贴片计划佩戴7天。

初始剂量

BUTRANS作为阿片类镇痛药的首选应用(阿片类初治患者)

开始使用5微克/小时的BUTRANS贴片治疗。

从其他阿片类药物到BUTRANS的转化

当开始BUTRANS治疗时，停用所有其他全天候阿片类药物。

丁丙诺啡有可能促使已经服用阿片类药物的患者戒断。

既往每日阿片类药物总剂量少于每日口服吗啡当量30毫克

在下一个给药间隔开始使用5微克/小时的BUTRANS治疗(见下表1，中列)。

先前每日总阿片类药物剂量在每日口服吗啡当量30毫克至80毫克之间

在开始BUTRANS治疗之前，将患者目前使用的24小时阿片类药物减少至多7天，每天不超过30毫克吗啡或同等剂量。然后在下一个给药间隔开始使用BUTRANS 10微克/小时治疗(见下表1，右列)。患者可根据需要使用短效镇痛药，直到BUTRANS达到止痛效果。

既往每日阿片类药物总剂量大于每日口服吗啡当量80毫克

对于需要大于80毫克/天口服吗啡当量的患者，20微克/小时的BUTRANS可能不能提供足够的镇痛效果。考虑使用另一种镇痛药。

表1:BUTRANS的初始剂量

从美沙酮到BUTRANS的转换

当从美沙酮转为其他阿片类激动剂时，密切监测尤为重要。美沙酮和其他阿片类激动剂之间的比例可能因先前剂量暴露的函数而有很大差异。美沙酮的半衰期很长，可以在血浆中积累。

滴定和维持治疗

单独滴定BUTRANS至提供足够的镇痛和最小化不良反应的剂量。持续重新评估接受BUTRANS的患者，以评估疼痛控制的维持和不良反应的相对发生率，以及监测成瘾，滥用或误用的发展[见]警告和注意事项］.在止痛需求变化期间(包括初始滴定)，处方医师、医疗团队其他成员、患者和护理人员/家属之间的频繁沟通非常重要。在慢性治疗期间，定期重新评估阿片类镇痛药的持续需求。

根据药代动力学特征和达到稳态水平的时间，BUTRANS滴定间隔最小为72小时[见]临床药理学］.

BUTRANS的最大剂量为20微克/小时。由于QTc间隔延长的风险，不要超过一个20微克/小时的BUTRANS系统剂量。在一项临床试验中，40微克/小时的BUTRANS(作为两个20微克/小时的BUTRANS系统)导致QTc间期延长[见]警告和注意事项，临床药理学］.

出现突破性疼痛的患者可能需要调整BUTRANS的剂量，增加BUTRANS的剂量，或者可能需要使用适当剂量的立即释放镇痛药进行抢救。如果在剂量稳定后疼痛水平增加，在增加BUTRANS剂量之前尝试确定疼痛增加的来源。

由于稳态血浆浓度可在72小时内达到，BUTRANS的剂量可每3天调整一次。剂量调整可以在5mcg /小时、7.5 mcg/小时或10mcg /小时的增量中通过使用不超过两块的5mcg /小时、或7.5 mcg/小时或10mcg /小时系统进行。两个贴片的总剂量不应超过20微克/小时。对于使用两个贴片，指导患者取下他们当前的贴片，并同时在不同的贴片位置相邻地应用两个新的贴片[见]剂量和给药方法］.

如果观察到不可接受的阿片类药物相关不良反应，考虑减少剂量。调整剂量以在疼痛管理和阿片类药物相关不良反应之间取得适当的平衡。

安全减少或停用BUTRANS

对于身体上可能依赖阿片类药物的患者，不要突然停止BUTRANS。身体上依赖阿片类药物的患者迅速停用阿片类镇痛药会导致严重的戒断症状、无法控制的疼痛和自杀。快速停药也与试图寻找阿片类镇痛药的其他来源有关，这可能与寻求滥用药物混淆。患者也可能试图用非法阿片类药物(如海洛因)和其他物质来治疗疼痛或戒断症状。

当决定减少阿片类药物依赖患者服用BUTRANS的剂量或停止治疗时，应考虑多种因素，包括患者服用的BUTRANS的剂量，治疗的持续时间，治疗的疼痛类型以及患者的生理和心理属性。重要的是要确保对患者的持续护理，并就适当的减量时间表和后续计划达成一致，以便患者和提供者的目标和期望是明确和现实的。当阿片类镇痛药因疑似物质使用障碍而停用时，对患者进行评估和治疗，或转诊对物质使用障碍进行评估和治疗。治疗应包括循证方法，如阿片类药物使用障碍的药物辅助治疗。伴随疼痛和物质使用障碍的复杂患者可能会从转诊到专科医生那里受益。

目前还没有适用于所有患者的标准阿片类药物减量计划。良好的临床实践规定了一个针对患者的逐渐减少阿片类药物剂量的计划。对于身体上依赖阿片类药物的BUTRANS患者，开始逐渐减少的增量足够小(例如，不大于每日总剂量的10%至25%)以避免戒断症状，并以每2至4周的间隔继续降低剂量。服用阿片类药物时间较短的患者可以忍受更快的减少。

可能有必要为患者提供较低的剂量强度以实现成功的逐渐减少。如果出现疼痛和戒断症状，应经常对患者进行重新评估。常见的戒断症状包括烦躁不安、流泪、流涕、打哈欠、出汗、发冷、肌痛和流泪。其他体征和症状也可能出现，包括易怒、焦虑、背痛、关节痛、虚弱、腹部痉挛、失眠、恶心、厌食、呕吐、腹泻或血压、呼吸频率或心率升高。如果出现戒断症状，可能需要暂停减量一段时间或将阿片类镇痛药的剂量提高到先前的剂量，然后继续缓慢减量。此外，监测患者的任何情绪变化，出现自杀念头，或使用其他物质。

在管理服用阿片类镇痛药的患者时，特别是那些长期和/或因慢性疼痛而接受高剂量治疗的患者时，确保在开始阿片类镇痛药逐渐减少之前，采用多模式的疼痛管理方法，包括心理健康支持(如果需要)。多模式的疼痛管理方法可以优化慢性疼痛的治疗，并有助于阿片类镇痛药的成功逐渐减少[见]警告和注意事项，药物滥用和依赖］.

肝功能损害患者

BUTRANS尚未在严重肝功能损害患者中进行评估。由于BUTRANS仅用于7天的应用，考虑使用一种替代镇痛药，可以在严重肝功能损害患者中更灵活地给药[见]警告和注意事项，特定人群使用,临床药理学］

BUTRANS的管理

• 指示患者从单独密封的眼袋中取出后立即使用。如果眼袋密封被破坏或贴片被切割、损坏或以任何方式改变，请指导患者不要使用BUTRANS。请参阅使用说明，了解应用BUTRANS的分步说明。
• 将BUTRANS涂抹在上臂外侧、上胸部、上背部或胸部侧面。这4个部位(分别位于身体两侧)提供了8个可能的应用部位。在8个描述的皮肤部位之间旋转BUTRANS。在BUTRANS去除后，至少等待21天才能再次涂抹在同一皮肤部位临床药理学］.
• 将BUTRANS涂抹在无毛或几乎无毛的皮肤部位。如果没有可用的，在现场的头发应该剪，而不是剃。不要将BUTRANS应用于受刺激的皮肤。如果必须清洗涂抹部位，请用水清洗。不要使用肥皂、酒精、油、乳液或磨具。在使用BUTRANS之前，让皮肤干燥。
• 根据临床研究的经验，BUTRANS贴片偶然暴露于水中，例如在洗澡或淋浴时，是可以接受的。
• 如果出现BUTRANS的粘附问题，可以用急救胶带粘在边缘。如果缺乏附着力的问题继续存在，可以在贴片上覆盖防水或半透性的胶粘剂敷料，适合7天的磨损。
• 如果在7天的给药间隔内BUTRANS脱落，应正确处理透皮系统，并在不同的皮肤部位放置新的BUTRANS贴片。
• 当更换系统时，指导患者去除BUTRANS并正确处理它[见]剂量和给药方法］.
• 如果含有丁丙诺啡的粘合剂基质意外接触皮肤，指示患者或护理人员用水清洗该区域，不要使用肥皂、酒精或其他溶剂去除粘合剂，因为它们可能会增强药物的吸收。

处理指令

患者应参阅使用说明，以正确处理BUTRANS。按照BUTRANS贴片随包装的贴片处理单元上的说明处理使用过的和未使用的贴片。

另外，患者也可以将使用过的贴片折叠起来，然后将贴片取下后立即冲进马桶。未使用的贴片应从包装袋中取出，取出保护衬垫，将贴片折叠起来，使贴片的粘附面能够自我粘附，并立即冲下厕所。

一旦不再需要，患者应尽快处理处方中剩余的贴片。

如何提供

剂型及剂量

BUTRANS是一个矩形或方形的、米色的系统，由保护衬里和功能层组成。BUTRANS有五种优势:

• BUTRANS 5微克/小时透皮系统(尺寸:45mm × 45mm)
• BUTRANS 7.5微克/小时透皮系统(尺寸:58毫米× 45毫米)
• BUTRANS 10微克/小时透皮系统(尺寸:45毫米× 68毫米)
• BUTRANS 15微克/小时透皮系统(尺寸:59mm × 72mm)
• BUTRANS 20微克/小时透皮系统(尺寸:72mm × 72mm)

储存和处理

BUTRANS透皮系统在纸箱中提供，包含4个单独包装的系统和一个装有4个贴片处理单元的小袋。

BUTRANS(丁丙诺啡)5微克/小时透皮系统是方形的，米色的胶贴，尺寸为45mm × 45mm。每个系统以蓝色印刷，带有BUTRANS标志和5微克/小时，并在4个纸箱(国防委员会59011-750-04)。

BUTRANS(丁丙诺啡)7.5微克/小时透皮系统是矩形的，米色的粘片，尺寸为58毫米乘45毫米。每个系统以蓝色印刷，带有BUTRANS标志和7.5微克/小时，并在4个纸箱(国防委员会59011-757-04)。

BUTRANS(丁丙诺啡)10微克/小时透皮系统是长方形的，米色的粘片，尺寸为68毫米乘45毫米。每个系统都以蓝色印刷，带有BUTRANS标志和10微克/小时，并在4个纸箱(国防委员会59011-751-04)。

BUTRANS(丁丙诺啡)15微克/小时透皮系统是长方形的，米色的粘片，尺寸为72mm × 59mm。每个系统以蓝色印刷，带有BUTRANS标志和15微克/小时，并在4个纸箱(国防委员会59011-758-04)。

BUTRANS(丁丙诺啡)20微克/小时透皮系统是正方形的，米色的粘片，尺寸为72mm × 72mm。每个系统以蓝色印刷，带有BUTRANS标志和20微克/小时，并在4计数纸盒(国防委员会59011-752-04)。

安全储存BUTRANS并妥善处理[见]患者咨询信息］.

保存在25°C(77°F);允许在15°C - 30°C(59°F - 86°F)之间的偏移。

分销:普渡制药有限公司，斯坦福德，康涅狄格州06901-3431。制造:LTS Lohmann治疗系统公司，West Caldwell, NJ 07006。修订日期:2019年10月

副作用

下列严重不良反应在说明书中另有说明:

• 成瘾、滥用和误用[参见警告和注意事项］
• 危及生命的呼吸抑制警告和注意事项］
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[见]警告和注意事项］
• 与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[见]警告和注意事项］
• 肾上腺功能不全[见]警告和注意事项］
• QTc延长[参见警告和注意事项］
• 严重低血压[见警告和注意事项］
• 肝毒性(见警告和注意事项］
• 应用部位皮肤反应[见警告和注意事项］
• 过敏/过敏反应[见警告和注意事项］
• 胃肠道效应[参见警告和注意事项］
• 癫痫(见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

在对照和开放标签慢性疼痛临床试验中，共有5415名患者接受了BUTRANS治疗。924名受试者接受了大约6个月的治疗，183名受试者接受了大约一年的治疗。临床试验人群由持续性中度至重度疼痛患者组成。

BUTRANS临床试验中最常见的严重药物不良反应(均<0.1%)为:胸痛、腹痛、呕吐、脱水、高血压/血压升高。

导致停药的最常见不良事件(≥2%)为:恶心、头晕、呕吐、头痛和嗜睡。

在临床试验中，将BUTRANS 10或20 mcg/小时与安慰剂比较，患者报告的最常见不良反应(≥5%)见表2，将BUTRANS 20 mcg/小时与BUTRANS 5 mcg/小时比较，见表3:

表2:在开放标签滴定期和双盲治疗期，≥5%的患者报告的不良反应:阿片类药物初始患者

首选术语	开放标签滴定期BUTRANS (n = 1024)	双盲治疗期
		BUTRANS (n = 256)	安慰剂 (n = 283)
恶心想吐	23%	13%	10％
头晕	10％	4%	1%
头疼	9％	5%	5%
应用部位瘙痒	8%	4%	7%
嗜眠症	8%	2％	2％
呕吐	7%	4%	1%
便秘	6%	4%	1%

表3:开放标签滴定期和双盲治疗期≥5%患者报告的不良反应:有阿片类药物经历的患者

首选术语	滴定周期BUTRANS (n = 1160)	BUTRANS 20 (n = 219)	BUTRANS 5 (n = 221)
恶心想吐	14%	11%	6%
应用部位瘙痒	9％	13%	5%
头疼	9％	8%	3%
嗜眠症	6%	4%	2％
头晕	5%	4%	2％
便秘	4%	6%	3%
应用部位红斑	3%	10％	5%
应用部位皮疹	3%	8%	6%
应用部位刺激	2％	6%	2％

下表列出了四项安慰剂/活性对照滴定-效应试验中至少2.0%的患者报告的不良反应。

表4:滴定效安慰剂/主动对照临床试验中发生率≥2%的不良反应报告

首选术语	BUTRANS (n = 392)	安慰剂 (n = 261)
恶心想吐	21%	6%
应用部位瘙痒	15%	12％
头晕	15%	7%
头疼	14%	9％
嗜眠症	13%	4%
便秘	13%	5%
呕吐	9％	1%
应用部位红斑	7%	2％
应用部位皮疹	6%	6%
口干	6%	2％
乏力	5%	1%
多汗	4%	1%
外周水肿	3%	1%
瘙痒	3%	0%
胃不舒服	2％	0%

对照和开放标签研究中出现的不良反应如下:最常见(≥5%)、常见(≥1%至< 5%)和不常见(< 1%)。

临床试验中BUTRANS治疗患者报告的最常见不良反应(≥5%)为恶心、头痛、应用部位瘙痒、头晕、便秘、嗜睡、呕吐、应用部位红斑、口干和应用部位皮疹。

MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities)系统器官分类组织的临床试验中BUTRANS治疗患者报告的常见不良反应(≥1% ~ < 5%)有:

胃肠道功能紊乱:腹泻、消化不良、上腹痛

一般疾病和行政现场情况:疲劳、外周水肿、敷处刺激、疼痛、发热、胸痛、乏力

感染和侵扰:尿路感染、上呼吸道感染、鼻咽炎、流感、鼻窦炎和支气管炎

受伤、中毒及手术并发症:秋天

代谢和营养紊乱:厌食症

肌肉骨骼和结缔组织疾病:背痛、关节痛、四肢痛、肌肉痉挛、肌肉骨骼痛、关节肿胀、颈部疼痛和肌痛

神经系统紊乱:感觉减退、震颤、偏头痛和感觉异常

精神障碍:失眠、焦虑和抑郁

呼吸、胸部和纵隔疾病:呼吸困难，咽痛，咳嗽

皮肤及皮下组织疾病:瘙痒，多汗症，皮疹和全身瘙痒

血管疾病:高血压

其他不太常见的不良反应，包括已知发生在阿片类药物治疗中的不良反应，在BUTRANS试验中< 1%的患者中出现，按字母顺序排列如下:

腹胀、腹痛、意外伤害、情绪不稳、躁动、丙氨酸转氨酶升高、心绞痛、血管性水肿、心虚、应用部位皮炎、哮喘加重、心动过缓、寒战、精神错乱、接触性皮炎、协调异常、脱水、人格丧失、意识水平低下、情绪低落、定向障碍、注意力障碍、憩室炎、药物过敏、药物停药综合征、眼睛干涩、皮肤干燥、构音障碍、发音困难、吞咽困难、心情愉悦、面部水肿、胀气、潮红、步态障碍、幻觉、打嗝、潮热、换气过度、低血压、低换气、肠梗阻、失眠、性欲减退、意识丧失、不适、记忆障碍、精神障碍、精神状态改变、瞳孔缩小、肌肉无力、神经紧张、噩梦、体位性低血压、心悸、精神障碍、呼吸异常、呼吸抑制、呼吸窘迫、呼吸衰竭、烦躁不安、鼻炎、镇静、性功能障碍、晕厥、心动过速、耳鸣、尿犹豫、尿失禁、尿潴留、荨麻疹、血管扩张、眩晕、视力模糊、视力障碍、体重减轻、喘息。

上市后经验

丁丙诺啡批准后使用期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

5 -羟色胺综合征:在阿片类药物与5 -羟色胺能药物同时使用期间，已经报道了5 -羟色胺综合征的病例，这是一种潜在的危及生命的疾病。

肾上腺机能不全:阿片类药物的使用也有肾上腺功能不全的报道，通常是在使用一个月以上。

过敏反应:过敏反应已被报道含有BUTRANS的成分。

雄激素缺乏:长期使用阿片类药物也会出现雄激素缺乏的情况[见]临床药理学］.

药物的相互作用

表5包括与BUTRANS有临床意义的药物相互作用。

表5:与BUTRANS的显著药物相互作用

苯二氮平类药物
对临床的影响:	有一些关于误用和滥用丁丙诺啡和苯二氮卓类药物的混合物导致昏迷和死亡的报告。在许多病例中，但不是全部，丁丙诺啡是通过自行注射丁丙诺啡碎片而被滥用的。临床前研究表明，苯二氮卓类药物与丁丙诺啡联用改变了丁丙诺啡所致呼吸抑制的天花板效应，使丁丙诺啡的呼吸作用与全阿片激动剂相似。
干预:	密切监测同时使用BUTRANS和苯二氮卓类药物的患者。警告患者在服用BUTRANS的同时自行服用苯二氮卓类药物是非常危险的，并警告患者只有在医生的指导下才能同时使用苯二氮卓类药物和BUTRANS。
苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂
对临床的影响:	由于附加的药理学作用，同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂，包括酒精，可增加低血压、呼吸抑制、深度镇静、昏迷和死亡的风险。
定向'ention:	保留这些药物的伴随处方，用于替代治疗方案不足的患者。将剂量和持续时间限制到所需的最低限度。密切跟踪患者呼吸抑制和镇静的迹象[见]警告和注意事项］.
例子:	苯二氮卓类药物和其他镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇静剂，肌肉松弛剂，全身麻醉剂，抗精神病药，其他阿片类药物，酒精。
CYP3A4抑制剂
对临床的影响:	同时使用丁丙诺啡和CYP3A4抑制剂可增加丁丙诺啡的血浆浓度，导致阿片类药物作用增加或延长，特别是在达到稳定剂量的BUTRANS后添加抑制剂时。 在停用CYP3A4抑制剂后，随着抑制剂作用的减弱，丁丙诺啡的血浆浓度将下降[见]临床药理学]，可能导致对丁丙诺啡产生身体依赖的患者出现阿片类药物疗效下降或戒断综合征。
定向'ention:	如果需要同时使用，考虑减少BUTRANS的剂量，直到达到稳定的药物效果。经常监测患者呼吸抑制和镇静情况。如果停用CYP3A4抑制剂，考虑增加BUTRANS的剂量，直到达到稳定的药物效果。监测阿片类药物戒断的迹象。
例子:	大环内酯类抗生素(如红霉素)、唑类抗真菌药物(如酮康唑)、蛋白酶抑制剂(如利托那韦)
CYP3A4诱导物
对临床的影响:	同时使用丁丙诺啡和CYP3A4诱导剂可降低血浆丁丙诺啡浓度[见]临床药理学]，可能导致对丁丙诺啡产生身体依赖的患者疗效下降或出现戒断综合征。 在停用CYP3A4诱导剂后，随着诱导剂作用的减弱，丁丙诺啡的血浆浓度会升高[见]临床药理学]，可能增加或延长治疗效果和不良反应，并可能引起严重的呼吸抑制。
干预:	如果需要同时使用，考虑增加BUTRANS的剂量，直到达到稳定的药物效果。监测阿片类药物戒断的迹象。 如果停用CYP3A4诱导剂，应考虑减少BUTRANS剂量并监测呼吸抑制迹象。
例子:	利福平，卡马西平，苯妥英
含血清素的药物
对临床的影响:	阿片类药物与其他影响血清素能神经递质系统的药物同时使用导致血清素综合征。
干预:	如果需要同时使用，请仔细观察患者，特别是在治疗开始和剂量调整期间。如果怀疑血清素综合征，停用BUTRANS。
例子:
单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)
对临床的影响:	MAOI与阿片类药物的相互作用可能表现为血清素综合征或阿片类药物毒性(如呼吸抑制、昏迷)[见]警告和注意事项］
干预:	不建议服用MAOIs的患者或停药后14天内使用BUTRANS。
例子:	苯肼，丙基环丙胺，利奈唑胺
混合激动剂/拮抗剂阿片类镇痛药
对临床的影响:	可能降低BUTRANS的镇痛作用和/或沉淀戒断症状。
干预:	避免同时使用。
例子:	布托啡诺，纳布啡，戊唑嗪
肌肉松弛剂
对临床的影响:	丁丙诺啡可增强骨骼肌松弛剂的神经肌肉阻断作用，使呼吸抑制程度增加。
干预:	监测接受肌肉松弛剂和BUTRANS治疗的患者是否出现比预期更严重的呼吸抑制迹象，必要时减少BUTRANS和/或肌肉松弛剂的剂量。
利尿剂
对临床的影响:	阿片类药物可通过诱导抗利尿激素的释放而降低利尿剂的功效。
干预:	监测患者利尿减少的迹象和/或对血压的影响，并根据需要增加利尿剂的剂量。
抗胆碱能药物
对临床的影响:	同时使用阿片类镇痛药，包括丁丙诺啡和抗胆碱能药物可能增加尿潴留和/或严重便秘的风险，这可能导致麻痹性肠梗阻。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

上瘾、滥用和误用

BUTRANS含有附表III管制物质丁丙诺啡。作为一种阿片类药物，BUTRANS使使用者面临成瘾、滥用和误用的风险药物滥用和依赖］.由于BUTRANS等缓释产品在较长时间内释放阿片类药物，由于存在较多的丁丙诺啡，因此过量服用和死亡的风险更大。

虽然任何个体的成瘾风险都是未知的，但它可能发生在适当服用BUTRANS的患者身上。在推荐剂量下，如果药物被误用或滥用，可能会上瘾。

在开BUTRANS之前，评估每位患者的阿片类药物成瘾、滥用或误用风险，并监测所有接受BUTRANS的患者的这些行为和状况的发展。有个人病史或家族史的患者风险增加药物滥用(包括药物或酒精滥用或成瘾)或精神疾病(例如，重度抑郁症)。然而，这些潜在的风险不应该妨碍对任何特定患者的疼痛进行适当的管理。风险增加的患者可能会被处方阿片类药物，如BUTRANS，但在这类患者中使用，需要对BUTRANS的风险和正确使用进行密集咨询，并密切监测成瘾、滥用或误用的迹象。

滥用或误用BUTRANS，将其放入口中，咀嚼，吞咽或以其他方式使用可能会导致令人窒息的，过量服用和死亡[见过剂量］.

药物滥用者和有成瘾障碍的人寻求类阿片，并受到刑事转移。在开处方或配药BUTRANS时，请考虑这些风险。减少这些风险的策略包括以最小的适当剂量开具处方，并建议患者如何妥善处置未使用的药物[见]患者咨询信息］.有关如何防止和检测滥用或转移本产品的信息，请与当地国家专业许可委员会或国家管制物质当局联系。

阿片类镇痛药风险评估与缓解策略(REMS)

为了确保阿片类镇痛药的益处大于成瘾、滥用和误用的风险，美国食品和药物管理局(FDA)要求对这些产品制定风险评估和缓解策略(REMS)。根据REMS的要求，获得批准的阿片类镇痛产品的制药公司必须向医疗保健提供者提供符合REMS的教育计划。强烈鼓励医疗保健提供者做以下所有事情:

• 完成由认证的继续教育(CE)提供者提供的符合rem的教育计划，或其他教育计划，包括FDA教育蓝图中涉及疼痛患者管理或支持的医疗保健提供者的所有要素。
• 每次处方阿片类镇痛药时，与患者和/或其护理人员讨论这些药物的安全使用、严重风险以及适当的储存和处置。患者咨询指南(PCG)可从以下链接获得:www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG。
• 向患者和他们的护理人员强调，每次给他们配发阿片类镇痛药时，他们都会从药剂师那里得到阅读用药指南的重要性。
• 考虑使用其他工具来改善患者、家庭和社区安全，例如加强患者-处方方责任的患者-处方方协议。

获取阿片类镇痛药REMS的进一步信息和经认证的REMS清单芝加哥商品交易所/CE，请致电1- 800-503-0784，或登录www.opioidanalgesicrems.com。FDA蓝图可在www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint上找到。

危及生命的呼吸抑制

严重的，危及生命的或致命的呼吸抑郁与阿片类药物的使用有关，即使按照建议使用。呼吸抑制，如果不立即发现和治疗，可能导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察、支持措施和使用阿片类拮抗剂，这取决于患者的临床状况[见]过剂量］.二氧化碳(有限公司₂阿片类药物引起的呼吸抑制潴留可加剧阿片类药物的镇静作用。

虽然在使用BUTRANS期间的任何时候都可能发生严重的、危及生命的或致命的呼吸抑制，但在开始治疗或增加剂量期间风险最大。密切监测患者的呼吸抑制，特别是在开始治疗的前24-72小时内和随后增加BUTRANS的剂量。

为了减少呼吸抑制的风险，适当的BUTRANS剂量和滴定是很重要的至关重要的(见剂量和给药方法］.当患者从另一种阿片类药物转换时，过高估计BUTRANS剂量可能导致首次剂量过量致死。

意外接触丁丙诺啡，特别是儿童，可因过量丁丙诺啡导致呼吸抑制和死亡。

阿片类药物可导致与睡眠有关的呼吸障碍，包括中枢睡眠呼吸暂停(CSA)和睡眠相关低氧血症。阿片类药物的使用以剂量依赖的方式增加CSA的风险。对于出现CSA的患者，考虑使用阿片类药物逐渐减少的最佳做法来减少阿片类药物的剂量[见]剂量和给药方法］.

新生儿阿片类戒断综合征

在怀孕期间长期使用BUTRANS可导致子宫停药新生儿。新生儿阿片类戒断综合征与成人的阿片类戒断综合征不同，如果不加以识别和治疗，可能会危及生命，需要根据研究人员制定的方案进行管理新生儿学专家。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的迹象并进行相应的处理。建议长期使用阿片类药物的孕妇注意新生儿阿片类药物戒断综合征的风险，并确保提供适当的治疗[见]特定人群使用，患者咨询信息］.

与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

重度镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡可能由BUTRANS与苯二氮平类药物或其他中枢神经系统抑制剂(如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药、抗焦虑药、安定剂、肌肉松弛剂、全身麻醉剂、抗精神病药、其他阿片类药物、酒精)。由于这些风险，保留这些药物的联合处方，以供其他治疗方案不足的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物同时使用会增加药物相关死亡率的风险。由于阿片类镇痛药与其他中枢神经系统抑制剂具有相似的药理特性，因此有理由认为其风险与阿片类镇痛药相似药物的相互作用］.

如果决定将苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂与阿片类镇痛药同时使用，应规定最低有效剂量和最短同时使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，处方的苯二氮卓或其他中枢神经系统抑制剂的初始剂量低于没有阿片类药物时的指示剂量，并根据临床反应进行滴定。如果已经在服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛药，则开较低的阿片类镇痛药初始剂量，并根据临床反应滴定。密切跟踪患者呼吸抑制和镇静的体征和症状。

当BUTRANS与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精和非法药物)一起使用时，建议患者和护理人员注意呼吸抑制和镇静的风险。建议患者在确定同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的影响之前，不要开车或操作重型机械。对患者进行药物使用障碍风险筛查，包括阿片类药物滥用和误用，并警告他们使用额外的中枢神经系统抑制剂(包括酒精和非法药物)可能导致过量使用和死亡[见]药物的相互作用，患者咨询信息］.

危及生命的呼吸抑制在慢性肺部疾病患者或老年人，病毒质，或虚弱的患者

BUTRANS在急性或重度支气管哮喘患者中的应用哮喘在没有监护或没有复苏设备的情况下是禁忌的。

慢性肺病患者

butrans治疗的患者疗效显著慢性阻塞性肺疾病或肺心病以及呼吸储备明显减少的人，缺氧，血碳酸过多症，或已有的呼吸抑制，呼吸动力下降的风险增加，包括呼吸暂停即使在推荐的BUTRANS剂量下(见警告和注意事项］.

老年、恶病质或虚弱患者

危及生命的呼吸抑制更容易发生在老年人身上，恶病的因为与年轻、健康的患者相比，他们的药代动力学或清除率可能发生了改变[见]警告和注意事项］.

密切监测这类患者，特别是在启动和滴定BUTRANS时，以及当BUTRANS与其他抑制药物同时使用时呼吸(见警告和注意事项］.或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

肾上腺机能不全

阿片类药物的使用也有肾上腺功能不全的报道，通常是在使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心、呕吐、厌食症，疲劳，虚弱，头晕，和低血压。如怀疑肾上腺功能不全，应尽快通过诊断检测确认诊断。如果诊断为肾上腺功能不全，用生理皮质类固醇的替代剂量。切断病人的阿片类药物，让肾上腺功能恢复并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。其他阿片类药物可以尝试，因为一些病例报告使用不同的阿片类药物而没有肾上腺功能不全复发。现有的信息并没有确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

QTc延长

一项关于BUTRANS对健康受试者QTc间期影响的阳性对照研究表明，10微克/小时的BUTRANS剂量没有临床意义的影响;然而，40微克/小时的BUTRANS剂量(作为2个20微克/小时的BUTRANS透皮系统)被观察到延长QTc间隔。

考虑这些观察到的临床决策时，开BUTRANS给患者低钾血或临床不稳定型心脏病，包括不稳定型心房纤颤,有症状的心动过缓,不稳定充血性心力衰竭或活跃心肌缺血。有以下病史的患者应避免使用BUTRANS长QT综合征或患有此病的直系亲属，或服用IA类抗心律失常药物(如奎尼丁、普鲁卡因酰胺、二丙酰胺)或III类抗心律失常药物(如索他洛尔、胺碘酮、多非利特)或其他延长QTc间期药物的患者[见]剂量和给药方法，不良反应]，临床药理学］.

严重低血压

BUTRANS可能造成严重的低血压包括直立性低血压和晕厥在流动病人中。由于血容量减少或同时服用某些中枢神经系统抑制剂(如吩噻嗪类或全身麻醉剂)，患者维持血压的能力已经受损，则风险增加[见]药物的相互作用］.在开始或滴定BUTRANS剂量后监测这些患者的低血压迹象。在患有循环冲击， BUTRANS可能导致血管舒张这可以进一步减少心输出量还有血压。避免循环性休克患者使用BUTRANS。

在颅内压增高、脑肿瘤、头部损伤或意识受损患者中使用的风险

易受CO颅内效应影响的患者₂如果患者有脑瘤或颅内压升高，BUTRANS可能会降低呼吸驱动和由此产生的一氧化碳₂潴留可进一步增加颅内压。监测这类患者镇静和呼吸抑制的迹象，特别是在开始BUTRANS治疗时。

阿片类药物也可能模糊患者的临床过程头部受伤。避免在意识受损或昏迷的患者中使用BUTRANS。

肝毒性

细胞溶解病例肝炎和肝炎黄疸在接受舌下丁丙诺啡用于治疗阿片类药物依赖，在临床试验和上市后不良事件报告。异常的范围从短暂的无症状的肝转氨酶升高的病例报告肝功能衰竭，肝坏死，肝肾综合征，和肝性脑病。在许多情况下，存在预先存在的肝酶异常，感染乙型肝炎或丙型肝炎病毒， other潜在的伴随用法肝毒素的药物和持续的注射药物滥用可能起到了致病或促进作用。对于肝毒性风险增加的患者(例如，有过量酒精摄入史、静脉注射药物滥用史或肝脏疾病)，获得基线肝酶水平，并在BUTRANS治疗期间定期监测。

涂抹部位皮肤反应

在极少数情况下，严重的应用部位皮肤反应伴有明显的炎症迹象，包括燃烧”、“放电， "和"囊泡都发生了。开始BUTRANS治疗后，发病时间从几天到几个月不等。指导患者及时报告严重应用部位反应的发展并停止治疗。

过敏或过敏反应

在临床试验和上市后的经验中都报道了对丁丙诺啡急性和慢性超敏反应的病例。最常见的体征和症状包括皮疹、荨麻疹和瘙痒。支气管痉挛，血管神经性水肿，和过敏性休克已被报道。丁丙诺啡过敏史是禁忌使用捷运。

撤军

对于身体上依赖阿片类药物的患者，不要突然停用丁丙诺啡。当对身体依赖的患者停用BUTRANS时，应逐渐减少剂量。身体上依赖阿片类药物的患者迅速减少丁丙诺啡可能导致戒断综合征和疼痛复发[见]剂量和给药方法，药物滥用和依赖］.

此外，在接受完全阿片类激动剂镇痛药的患者中使用部分阿片类激动剂镇痛药BUTRANS可能会降低镇痛效果和/或沉淀戒断症状。避免同时使用BUTRANS与一个完整的阿片类激动剂镇痛。

外热使用的危险

建议患者及其护理人员避免将BUTRANS应用部位和周围区域暴露于直接的外部热源，如加热垫或电热毯、加热或晒黑灯、桑拿、热水浴缸和热水床，因为可能会增加丁丙诺啡的吸收[见]临床药理学］.建议患者不要将BUTRANS应用部位和周围区域暴露在热水中或长时间暴露在阳光直射下。从系统释放的丁丙诺啡的温度依赖性增加可能导致过量和死亡[见]患者咨询信息］.

发热患者使用的风险

监测佩戴BUTRANS系统的患者因剧烈运动引起的发热或核心体温升高的阿片类药物副作用，如果出现呼吸或呼吸症状，调整BUTRANS剂量中枢神经系统抑郁症的发生。

胃肠道疾病患者使用的风险

BUTRANS禁忌用于已知或怀疑的患者胃肠阻碍,包括麻痹性肠梗阻。

BUTRANS中的丁丙诺啡可能引起Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可引起血清增高淀粉酶。监测患有胆呼吸道疾病，包括急性胰腺炎以防止症状恶化。

癫痫性疾病患者癫痫发作风险增加

BUTRANS中的丁丙诺啡可能增加癫痫发作的频率癫痫疾病在其他与癫痫发作相关的临床环境中，可能会增加癫痫发作的风险。监测有以下病史的患者癫痫发作在BUTRANS治疗期间癫痫控制恶化。

驾驶和操作机械的风险

BUTRANS可能会损害执行潜在危险活动(如驾驶汽车或操作机器)所需的精神和身体能力。警告病人不要开车或操作危险的机器，除非他们能忍受BUTRANS的效果，并且知道他们对药物的反应[见]患者咨询信息］.

用于成瘾治疗

BUTRANS尚未被研究，也未被批准用于成瘾障碍的治疗。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南和使用说明)。

贮存及处置

由于与意外摄入、误用和滥用相关的风险，建议患者安全存放BUTRANS，远离儿童的视线和触及范围，并存放在其他人(包括家庭访客)无法进入的地方[见]警告和注意事项，药物滥用和依赖］.告诉病人，不安全的BUTRANS会给家里的其他人带来致命的风险。

告知患者和护理人员，当不再需要药物时，应及时处置。BUTRANS贴片可以通过使用贴片处理单元来处理[见]使用说明］.另外，过期、不需要或未使用的BUTRANS应该通过将贴片对折处理，如果没有现成的药物回收选择，则将未使用的药物冲进厕所。告知患者，他们可以访问www.fda.gov/drugdisposal获取建议通过冲洗处理的药物的完整清单，以及关于处置未使用药物的其他信息。

上瘾、滥用和误用

告知患者使用BUTRANS，即使按照建议服用，也可能导致成瘾、滥用和误用，这可能导致过量服用和死亡警告和注意事项］.指导患者不要与他人共用BUTRANS，并采取措施保护BUTRANS免遭盗窃或滥用。

危及生命的呼吸抑制

告知患者危及生命的呼吸抑制风险，包括在开始BUTRANS或增加剂量时风险最大，甚至在推荐剂量下也可能发生的信息[见]警告和注意事项］.建议患者如何识别呼吸抑制，并在出现呼吸困难时寻求医疗救助。

意外接触

告知患者，意外接触，特别是儿童，可能导致呼吸抑制或死亡警告和注意事项］.

与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用

告知患者和护理人员，如果BUTRANS与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂(包括酒精)一起使用，可能会发生潜在的致命的附加效应，除非在医疗保健提供者的监督下，否则不要同时使用这些药物[见]警告和注意事项］.

与苯二氮卓类药物相互作用

警告患者在服用BUTRANS的同时自行服用苯二氮卓类药物是极其危险的，并警告患者只有在医生的指导下才能同时使用苯二氮卓类药物和BUTRANS[见]药物的相互作用］.

5 -羟色胺综合征

告知患者，阿片类药物可能会导致一种罕见但可能危及生命的疾病，这种疾病是由同时服用5 -羟色胺类药物引起的。警告病人注意…的症状5 -羟色胺如果出现症状，应立即就医。指导患者告知他们的医生，如果他们正在服用或计划服用血清素能药物[见药物的相互作用］.

摩交互

告知患者在使用任何抑制单胺氧化酶的药物时避免服用BUTRANS。患者在服用BUTRANS时不应开始使用MAOIs[见]药物的相互作用］.

肾上腺机能不全

告知患者阿片类药物可能导致肾上腺功能不全，这是一种潜在的危及生命的疾病。肾上腺功能不全可表现为非特异性症状和体征，如恶心、呕吐、厌食、疲劳、虚弱、头晕和低血压。如果患者出现上述一系列症状，建议他们寻求医疗救助警告和注意事项］.

重要的管理说明

指导患者如何正确使用BUTRANS，包括以下内容:

1. 仔细遵循BUTRANS的使用、移除和处置说明。每周，根据所描述的8个皮肤部位，将BUTRANS涂抹在不同的部位，在以前使用过的部位之间至少间隔3周剂量和给药方法］.
2. 将BUTRANS应用于无毛或几乎无毛的皮肤部位。如果没有可用的，指导患者在该部位剪头发，而不是剃除该区域。指导患者不要在易受刺激的皮肤上使用。如果涂抹部位必须清洗，请使用清水。不应使用肥皂、酒精、油、乳液或研磨装置。在使用BUTRANS之前，让皮肤干燥剂量和给药方法］.
3. 避免将BUTRANS应用部位暴露在外部热源、热水或长时间的阳光直射下[参见警告和注意事项］.

重要的停用说明

为了避免出现戒断症状，指导患者在未与处方医师讨论减量计划之前不要停止BUTRANS剂量和给药方法］.

低血压

告知患者BUTRANS可能引起直立性低血压和晕厥。指导患者如何识别低血压的症状，以及当低血压发生时如何降低严重后果的风险(例如，坐下或躺下，小心地从坐着或躺着的姿势站起)[见]警告和注意事项］.

速发型过敏反应

告诉病人速发型过敏反应被报道含有BUTRANS中的成分建议患者如何识别这种反应以及何时寻求医疗救助[见]警告和注意事项，禁忌症，不良反应］.

怀孕

新生儿阿片类戒断综合征

告知女性患者生殖潜能，怀孕期间长期使用BUTRANS可导致新生儿阿片类戒断综合征，如果不被发现和治疗，可能危及生命[见]警告和注意事项]，特定人群使用。

Embryofetal毒性

告知女性患者生殖潜能，BUTRANS可能对胎儿造成伤害，并告知其医疗保健提供者已知或怀疑怀孕的情况[见]特定人群使用］.

泌乳

告知患者在BUTRANS治疗期间不建议母乳喂养[见]特定人群使用］

不孕不育

告知患者长期使用阿片类药物可能导致生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆特定人群使用］.

驾驶或操作重型机械

告知患者BUTRANS可能会损害进行潜在危险活动的能力，如驾驶汽车或操作重型机械。建议患者在不知道对药物的反应之前不要做这些事情警告和注意事项。］

便秘

告知患者严重便秘的可能性，包括管理指导和何时就医[见]不良反应，临床药理学］.

医疗保健专业人员可致电普渡制药医疗服务部(1-888-726-7535)获取有关此产品的信息。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

丁丙诺啡每天通过皮肤涂布给药给Sprague Dawley大鼠100周，剂量(20、60或200 mg/kg)产生的全身暴露量(基于AUC)约为人类受试者最大推荐剂量(MRHD) BUTRANS 20微克/小时的130至350倍。增加的发病率良性的睾丸间质与同期对照相比，在雄性大鼠中观察到被认为与丁丙诺啡治疗相关的细胞肿瘤。肿瘤发病率也高于该检测机构历史对照数据库的最高发病率。这些肿瘤的剂量为60 mg/kg/天，根据AUC约为MRHD的220倍。未观察到的效应水平(NOEL)为20 mg/kg/天(大约是根据AUC提出的MRHD的140倍)。导致肿瘤发现的机制及其与人类的相关性尚不清楚。

丁丙诺啡通过皮肤涂布给药半合Tg。研究了6个月的交流小鼠。在每日给药剂量(18.75、37.5、150或600 mg/kg/天)下，丁丙诺啡没有作用致癌或系统性暴露于丁丙诺啡的致瘤性，基于AUC，高达约1000倍于给药BUTRANS 20微克/小时的人类受试者，MRHD。

诱变

丁丙诺啡在三个体外遗传实验中无遗传毒性毒理学研究(细菌诱变试验，小鼠)淋巴瘤染色体畸变试验(人外周血淋巴细胞)，以及小鼠体内微核试验。

生育能力受损

BUTRANS (1/4 BUTRANS 5微克/小时,BUTRANS 5微克/一个小时,或者一个BUTRANS 20微克每3天/小时的雄性交配前4周总共10周和雌性交配前2周通过妊娠第七天)没有影响生育或一般的老鼠繁殖性能AUC-based暴露水平高达约65倍100倍(雌性)和(男性)为人类受试者收到BUTRANS 20微克/小时,MRHD。

特定人群使用

怀孕

风险概述

怀孕期间长期使用阿片类镇痛药可能导致新生儿阿片类戒断综合征警告和注意事项］.孕妇使用BUTRANS的现有数据不足以说明与药物相关的重大出生缺陷风险流产。

在动物生殖研究中，丁丙诺啡导致死产后代数量增加，产仔数量减少，并且在母鼠暴露水平下导致后代生长减少，其暴露水平大约是接受20微克/小时BUTRANS(人类最大推荐剂量)的人类受试者的10倍[见]数据］.根据动物数据，建议孕妇注意对胎儿的潜在风险。该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

怀孕期间出于医疗或非医疗目的长期使用阿片类镇痛药可导致新生儿身体依赖和出生后不久的新生儿阿片类戒断综合征。新生儿阿片类药物戒断综合征表现为易怒，多动异常的睡眠模式，高分贝的哭声，地震呕吐、腹泻以及体重无法增加。新生儿阿片类戒断综合征的发病、持续时间和严重程度取决于所使用的阿片类药物的具体种类、使用时间、母体最后一次使用的时间和数量，以及新生儿的药物消除率。观察新生儿阿片类药物戒断综合征的症状并进行相应处理[见]警告和注意事项］.

分娩和分娩

阿片类药物穿过胎盘，可能导致新生儿呼吸抑制。阿片类药物拮抗剂如烯丙羟吗啡酮必须可用于逆转阿片类药物引起的新生儿呼吸抑制。BUTRANS不建议在临产前立即使用，此时更适合使用短效镇痛药或其他镇痛技术。阿片类镇痛药，包括BUTRANS，可以通过暂时减少子宫收缩的强度、持续时间和频率来延长产程。然而，这种影响是不一致的，可能被增加的比率所抵消颈扩张这往往会缩短劳动时间。

数据

动物的数据

对大鼠和家兔的研究表明，在器官发生期间BUTRANS或皮下(SC)给药丁丙诺啡没有致畸性的证据。大鼠每3天(妊娠第6、9、12和15天)给予最多20微克/小时的BUTRANS，或每天给予最多5毫克/公斤的丁丙诺啡(妊娠第6至17天)。兔每3天(妊娠第6、9、12、15、18和19天)给予4次20微克/小时的BUTRANS，或每天给予5毫克/公斤的丁丙诺啡(妊娠第6-19天)。任何剂量均未观察到致畸性。BUTRANS应用丁丙诺啡和SC注射丁丙诺啡的AUC值分别约为接受MRHD 1 BUTRANS 20 mcg/h的人受试者的110和140倍。

在一项对怀孕和哺乳期大鼠进行的产前和产后研究中，丁丙诺啡无论是作为BUTRANS还是SC丁丙诺啡都与后代毒性有关。母乳中含有丁丙诺啡。从妊娠第6天至哺乳期第21天(断奶)，妊娠大鼠每3天服用1/4次BUTRANS(5微克/小时)或每日服用0.05、0.5或5毫克/公斤剂量的SC丁丙诺啡。以0.5或5 mg/kg的剂量给药BUTRANS或SC丁丙诺啡会导致母体毒性，死胎数量增加，产仔减少，后代生长减少，母体暴露水平约为接受20 mcg/h BUTRANS MRHD的人类受试者的10倍。未观察时也观察到母体毒性不利影响水平(NOAEL)。

泌乳

风险概述

由于可能出现严重的不良反应，包括母乳喂养婴儿的过度镇静和呼吸抑制，建议患者在BUTRANS治疗期间不建议母乳喂养。

临床考虑

监测通过母乳接触BUTRANS的婴儿是否有过度镇静和呼吸抑制。当母亲停止给丁丙诺啡或停止母乳喂养时，母乳喂养的婴儿可能出现戒断症状。

生殖潜能的女性和男性

不孕不育

长期使用阿片类药物可能导致具有生殖潜力的女性和男性生育能力下降。目前尚不清楚这些对生育能力的影响是否可逆不良反应，临床前药理学，临床前毒理学］.

儿童使用

BUTRANS在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。BUTRANS已经在一项儿科患者的开放标签临床试验中进行了评估。然而，由于样本量小，不可能得出明确的结论。

老年使用

在临床试验的受试者总数(5415)中，BUTRANS被用于1377名65岁及以上的患者。其中，457名患者年龄在75岁及以上。在临床项目中，老年受试者中选定的butrans相关ae的发生率较高。BUTRANS治疗组和安慰剂治疗组中，< 65岁受试者的应用部位不良事件发生率略高于≥65岁受试者。

在健康老年人和健康年轻人的单剂量研究中，以10微克/小时BUTRANS治疗，药代动力学相似。在一项单独的剂量递增安全性研究中，健康老年人的药代动力学高血压服用噻嗪类利尿剂的老年受试者与健康青年受试者相似。在评估的老年组中，不良事件发生率与健康青年受试者相似或低于健康青年受试者，但便秘和尿潴留在老年人中更为常见。尽管由于药代动力学原因，不需要根据高龄患者进行特定剂量调整，但在老年人群中谨慎使用以确保安全使用[见]临床药理学］.

呼吸抑制是接受阿片类药物治疗的老年患者的主要风险，在对阿片类药物不耐受的患者给予大剂量初始剂量或阿片类药物与其他抑制呼吸的药物共同使用后发生。在老年患者中缓慢滴定BUTRANS的剂量并密切监测中枢神经系统和呼吸抑制的迹象[见]警告和注意事项］.

肝损伤

在一项使用静脉注射丁丙诺啡的研究中，与肝功能正常的受试者相比，轻度和中度肝功能损害患者的丁丙诺啡峰值血浆水平(Cmax)和暴露量(AUC)没有增加。BUTRANS尚未在严重肝功能损害患者中进行评估。由于BUTRANS的给药期为7天，因此在严重肝功能损害患者中考虑使用替代镇痛治疗剂量和给药方法和临床药理学］.

药物滥用和依赖

控制物质

BUTRANS含有附表III管制物质丁丙诺啡。

滥用

BUTRANS含有丁丙诺啡，一种与其他附表III阿片类药物类似的附表III管制物质。BUTRANS可以被滥用，并且容易被滥用、成瘾和犯罪转移警告和注意事项］.缓释制剂中的高药物含量增加了滥用和误用不良后果的风险。

所有接受类阿片治疗的患者，包括BUTRANS，都需要仔细监测滥用和成瘾的迹象，因为即使在适当的医疗使用下，使用类阿片镇痛产品也有成瘾的风险。

处方药滥用是指为了获得有益的心理或生理效果而故意非治疗性地使用处方药，即使只有一次。

药物成瘾是一系列的行为，认知以及反复使用药物后出现的生理现象，包括:强烈的吸毒欲望，难以控制其使用，不顾有害后果坚持使用，将吸毒置于其他活动和义务之上，耐受性增加，有时身体上的戒断。

“寻求药物”行为在物质使用障碍患者中很常见。寻求毒品的策略包括紧急电话或在办公时间结束时访问，拒绝接受适当的检查，测试或推荐、反复“丢失”处方、篡改处方，以及不愿提供其他治疗医疗保健提供者的先前医疗记录或联系信息。“买医生”(拜访多个开处方的人以获得额外的处方)在药物滥用者和未经治疗的成瘾者中很常见。对于疼痛控制不佳的患者，专注于获得足够的疼痛缓解可能是适当的行为。

滥用和成瘾与身体依赖和容忍是分开和不同的。医疗保健提供者应该意识到，成瘾可能并不伴随着所有成瘾者同时的耐受性和身体依赖症状。此外，阿片类药物的滥用可能在没有真正成瘾的情况下发生。

与其他阿片类药物一样，BUTRANS可以转用于非医疗用途，进入非法分销渠道。强烈建议按照州和联邦法律的要求，仔细记录处方信息，包括数量、频率和更新请求。

对患者的适当评估、适当的处方做法、定期重新评估治疗以及适当的配药和储存是有助于限制阿片类药物滥用的适当措施。

滥用BUTRANS的风险

BUTRANS仅用于透皮使用。滥用BUTRANS有过量和死亡的风险。如果同时滥用BUTRANS与酒精和其他物质，包括其他阿片类药物和苯二氮卓类药物，这种风险会增加[见]警告和注意事项和药物的相互作用］.故意破坏经皮给药系统将导致丁丙诺啡不受控制的给药，并对滥用者造成严重风险，可能导致过量服用和死亡[见]警告和注意事项］.滥用可能发生在没有合法目的的情况下使用透皮系统，或咀嚼、吞咽、鼻吸或注射从透皮系统中提取的丁丙诺啡。注射用药物的药物滥用通常与肝炎和艾滋病等传染病的传播有关艾滋病毒。

依赖

在慢性阿片类药物治疗过程中，耐受性和身体依赖性都可能产生。耐受性是指需要增加阿片类药物剂量以维持确定的效果，例如镇痛(在没有疾病进展或其他外部因素的情况下)。药物的预期效果和不预期效果都可能产生耐受性，并且不同的效果可能以不同的速率产生耐受性。

身体依赖是一种生理状态，在一段时间的常规暴露后，身体适应药物，导致药物突然停药或大量减少剂量后出现戒断症状。戒断也可能通过服用具有阿片类拮抗剂活性的药物(如纳洛酮、纳美芬)或混合激动剂/拮抗剂镇痛药(如戊唑嗪、丁托啡诺、纳布啡)而加速。持续使用阿片类药物数天至数周后，身体依赖才可能达到临床显著程度。

对于身体上依赖阿片类药物的患者，不要突然停止BUTRANS。身体上依赖阿片类药物的患者迅速减少BUTRANS可能导致严重的戒断症状、无法控制的疼痛和自杀。快速停药也与试图寻找阿片类镇痛药的其他来源有关，这可能与寻求滥用药物混淆。当停用BUTRANS时，应根据患者的具体情况逐步减少剂量，该计划应考虑以下因素:患者正在服用的BUTRANS剂量、治疗持续时间以及患者的生理和心理特征。为了提高成功减量的可能性并减少戒断症状，重要的是患者同意阿片类药物减量计划。对于长时间高剂量服用阿片类药物的患者，确保采用多模式方法疼痛管理在开始逐渐减少阿片类镇痛药之前，应准备好包括心理健康支持(如果需要)[见]剂量和给药方法，警告和注意事项］.

身体依赖阿片类药物的母亲所生的婴儿也会身体依赖，并可能出现呼吸困难和戒断症状[见]特定人群使用］.

过量

临床表现

急性过量BUTRANS表现为呼吸抑制;嗜眠症进入麻木或昏迷状态的;骨骼肌松弛，皮肤又冷又湿，瞳孔收缩，在某些情况下肺水肿，心动过缓，低血压，部分或完全气道阻塞，非典型的打鼾，还有死亡。标志着瞳孔放大而不是减数分裂在过量服用的情况下可能会出现严重的缺氧[见?临床药理学］.

药物过量的治疗

如果用药过量，当务之急是重建专利保护气道和辅助或控制机构通风，如有需要。在循环性休克和肺水肿的治疗中采用其他支持措施(包括吸氧、血管加压药物)。心脏骤停或心律失常需要进一步治疗生命支持技术。

纳洛酮可能不能有效逆转丁丙诺啡产生的任何呼吸抑制。高剂量纳洛酮(10-35 mg/70 kg)在丁丙诺啡过量治疗中可能价值有限。纳洛酮效应的起效可能延迟30分钟或更长时间。盐酸多西普兰(一种呼吸兴奋剂)也被使用。

立即移除BUTRANS。由于逆转的持续时间预计将小于BUTRANS丁丙诺啡的作用时间，因此应仔细监测患者，直到可靠地重新建立自主呼吸。即使情况有所改善，也需要继续进行医疗监测，因为丁丙诺啡继续从皮肤吸收，可能会产生长期的影响。去除BUTRANS后，平均丁丙诺啡浓度在12小时(范围10-24小时)内下降约50%，表观终末半衰期约为26小时。由于这种明显的终末半衰期很长，患者可能需要至少24小时的监测和治疗。

在身体上依赖阿片样物质的个体中，阿片样物质受体拮抗剂的施用可引起急性戒断综合征。戒断症状的严重程度取决于身体依赖的程度和拮抗剂的剂量。如果决定治疗身体依赖患者的严重呼吸抑制，拮抗剂的施用应谨慎开始，并以小于通常剂量的剂量滴定拮抗剂。

禁忌症

BUTRANS禁忌用于以下患者:

• 明显的呼吸抑制[见警告和注意事项］
• 急性或严重支气管哮喘在无监护或没有复苏设备的情况下[见]警告和注意事项］
• 已知或怀疑胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻(见警告和注意事项］
• 丁丙诺啡过敏(如过敏反应)[见警告和注意事项和不良反应］

临床药理学

作用机制

丁丙诺啡是-阿片受体的部分激动剂和-阿片受体的拮抗剂，-阿片受体的激动剂和ORL-1(伤害肽)受体的部分激动剂。这些作用对其镇痛作用的贡献尚不清楚。

药效学

对中枢神经系统的影响

丁丙诺啡直接作用于脑干呼吸中心。呼吸抑制包括脑干呼吸中枢对二氧化碳张力增加和电刺激的反应性降低。

丁丙诺啡会导致瞳孔缩小，即使是在完全黑暗的情况下。小瞳孔是阿片类药物过量的迹象，但并非如此特殊的(例如，脑桥病变出血性或缺血性起源可能产生类似的结果)。在过量的情况下，随着缺氧的恶化，可以看到明显的瞳孔缩小而不是瞳孔缩小。

对胃肠道和其他平滑肌的影响

丁丙诺啡会导致运动能力下降，同时增加平滑肌语气腔胃和十二指肠。在食物的消化小肠是延迟和推进收缩减少。推进蠕动波在结肠是减少的，而张力则增加到痉挛的地步，导致便秘。阿片类药物引起的其他作用可能包括胆胰分泌减少、Oddi括约肌痉挛和血清淀粉酶短暂升高。

对心血管系统的影响

丁丙诺啡引起外周血管扩张，可导致直立性低血压或晕厥。的表现组胺释放和/或外周血管舒张可能包括瘙痒、潮红、眼睛发红、出汗和/或直立性低血压。

对心脏电生理的影响

在一项双盲(BUTRANS vs.安慰剂)、随机、安慰剂和活性对照(莫西沙星400 mg，开放标签)、平行组、剂量递增、单剂量研究中，对132名年龄在18岁至55岁的健康男性和女性受试者进行了BUTRANS 10微克/小时和2倍BUTRANS 20微克/小时对QTc间期的影响进行了评估。在滴定期间，BUTRANS的剂量递增顺序为:BUTRANS 5 mcg/h，连续3天，然后BUTRANS 10 mcg/h，连续3天，然后BUTRANS 20 mcg/h，连续3天，然后2 × BUTRANS 20 mcg/h，连续4天。QTc评估在BUTRANS 10微克/小时的第3天和2倍BUTRANS 20微克/小时的第4天进行，此时丁丙诺啡的血浆水平在相应剂量下处于稳定状态[见]警告和注意事项］.

BUTRANS剂量为10微克/小时对平均QTc没有临床意义的影响。40微克/小时的BUTRANS剂量(作为两个20微克/小时的BUTRANS透皮系统给予)在13个评估时间点上最长延长平均QTc 9.2毫秒(90% CI: 5.2-13.3)。

对内分泌系统的影响

阿片类药物抑制促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌;皮质醇,促黄体激素(LH)在人类中[见]不良反应］.它们也会刺激催乳激素，生长激素(GH)分泌和胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素。

长期使用阿片类药物可能影响下丘脑-垂体性腺的轴，导致雄激素可能表现为低的缺陷性欲，阳痿，勃起功能障碍，闭经,或不孕不育。阿片类药物在临床综合征中的因果作用性腺机能减退是未知的，因为在迄今为止进行的研究中，可能影响性腺激素水平的各种医疗、身体、生活方式和心理压力因素尚未得到充分控制[见?不良反应］.

对免疫系统的影响

阿片类药物已被证明对大脑的成分有多种影响免疫系统体外和动物模型。这些发现的临床意义尚不清楚。总的来说，阿片类药物的影响似乎是适度的免疫抑制。

Concentrationa€”功效的关系

最低有效镇痛药浓度在不同患者之间差异很大，特别是在以前用过强效激动剂阿片类药物治疗的患者中。丁丙诺啡对任何个体患者的最低有效镇痛浓度可能随着时间的推移而增加，因为疼痛的增加，新的疼痛综合征的发展，和/或镇痛耐受性的发展[见]剂量和给药方法］.

浓度 -不良反应关系

丁丙诺啡血浆浓度升高与剂量相关阿片类药物不良反应(如恶心、呕吐、中枢神经系统反应和呼吸抑制)发生频率增加有关。在阿片耐受性患者中，这种情况可能会随着阿片相关不良反应耐受性的发展而改变[见]剂量和给药方法］.

药物动力学

吸收

每个BUTRANS系统提供7天的丁丙诺啡递送。在第3天的第一次应用中，达到了稳定状态(见图2)。

图2:连续三次应用BUTRANS 10微克/小时后丁丙诺啡的平均(SD)血浆浓度(N = 36名健康受试者)

BUTRANS 5、10和20微克/小时提供7天应用后的剂量比例丁丙诺啡总暴露量(AUC)。BUTRANS单次7天应用及稳态药代动力学参数总结如表7所示。滴定后的血浆丁丙诺啡浓度在研究的60天内没有进一步变化。

表7:BUTRANS在健康人体内的药动学参数，平均值(%CV)

单次7天申请	AUCinf (pg•h /毫升)	Cmax (pg / mL)
BUTRANS 5微克/小时	12087 (37)	176 (67)
BUTRANS 10微克/小时	27035 (29)	191 (34)
BUTRANS 20微克/小时	54294 (36)	471 (49)
多个7天应用程序	AUCtau,党卫军(pg•h /毫升)	Cmax,党卫军(pg / mL)
BUTRANS 10微克/小时，稳态	27543 (33)	224 (35)

经皮给药研究表明，完整的人体皮肤可以渗透丁丙诺啡。在临床药理学研究中，BUTRANS 10微克/小时递送可量化丁丙诺啡浓度(≥25 pg/mL)的中位时间约为17小时。

在给药7天后，BUTRANS相对于静脉给药的绝对生物利用度在所有剂量(BUTRANS 5、10和20微克/小时)中约为15%。

申请现场效果

一项对健康受试者的研究表明，BUTRANS 10微克/小时给药丁丙诺啡在上臂、上胸、上背或胸部一侧时的药代动力学特征相似剂量和给药方法］.

在健康受试者的不同休息时间后，将10微克/小时的BUTRANS重新应用于相同的应用部位表明，避免药物吸收变化所需的最短休息时间为3周(21天)[见]剂量和给药方法］.

热的影响

在一项健康受试者的研究中，将加热垫直接应用于BUTRANS 10微克/小时系统导致丁丙诺啡血药浓度增加26% - 55%。去除热量后，浓度在5小时内恢复正常。出于这个原因，指导患者在系统磨损期间不要直接将加热垫应用于BUTRANS系统警告和注意事项］.

发热可增加皮肤的渗透性，导致BUTRANS治疗期间丁丙诺啡浓度增加。因此，发热患者在BUTRANS治疗期间发生BUTRANS相关反应的风险增加。监测发热性疾病患者的不良反应并考虑调整剂量[见]警告和注意事项］.在一项交叉研究中，健康受试者在服用10微克/小时BUTRANS期间接受内毒素或安慰剂挑战，尽管对内毒素有轻度发热的生理反应，但AUC和Cmax相似。

分布

丁丙诺啡约96%与血浆蛋白结合，主要是α -和β -球蛋白。

静脉注射丁丙诺啡的研究显示有大量分布(约430 L)，这意味着丁丙诺啡分布广泛。

脑脊液丁丙诺啡浓度约为同期血浆浓度的15-25%。

消除

新陈代谢

BUTRANS应用后，丁丙诺啡在皮肤中的代谢可以忽略不计。

丁丙诺啡主要经过CYP3A4的n -脱烷基反应生成去甲丁丙诺啡，并通过ugtiso酶(主要是UGT1A1和2B7)的糖醛酸化反应生成丁丙诺啡3β- o -葡萄糖醛酸盐。主要代谢物去丁丙诺啡在排泄前也被葡萄糖醛酸化(主要是UGT1A3)。

去甲丁丙诺啡是丁丙诺啡唯一已知的活性代谢物。它已被证明在大鼠中是一种呼吸抑制剂，但浓度至少比在人身上应用20微克/小时BUTRANS后观察到的浓度高50倍。

排泄

静脉给药后，丁丙诺啡及其代谢物分泌到胆汁中并随尿液排出。

肌肉给药2 mcg/kg丁丙诺啡后，约70%的剂量在7天内随粪便排出。大约27%通过尿液排出体外。

经皮给药后，丁丙诺啡通过肝脏代谢消除，随后可溶代谢物通过胆道排泄和肾脏排泄。去除BUTRANS后，平均丁丙诺啡浓度在10-24小时内下降约50%，随后下降，明显的终末半衰期约为26小时。

由于丁丙诺啡的代谢和排泄主要通过肝脏消除发生，一些全麻(如氟烷)和其他药物引起的肝血流量减少可能导致药物肝脏消除率降低，导致血浆浓度升高。

术后患者丁丙诺啡的总清除率约为55 L/小时。

药物相互作用研究

CYP3A4抑制剂的作用

在一项药物-药物相互作用研究中，BUTRANS 10微克/小时(单次剂量x 7天)与200毫克酮康唑、强CYP3A4抑制剂或酮康唑安慰剂每天两次，共给药11天，并评估丁丙诺啡及其代谢物的药代动力学。血浆丁丙诺啡浓度在与酮康唑合用200mg，每日2次时没有累积。根据这项研究的结果，联合使用CYP3A4抑制剂不会影响BUTRANS治疗期间的代谢[见]药物的相互作用］.

抗逆转录病毒药物已被评估为CYP3A4介导的相互作用与丁丙诺啡舌下。核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)似乎与丁丙诺啡没有临床显著的相互作用。然而，某些具有CYP3A4抑制活性的蛋白酶抑制剂(pi)，如阿扎那韦和阿扎那韦/利托那韦，当丁丙诺啡和纳洛酮在舌下给药时，会导致丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡水平升高。当丁丙诺啡与这些pi一起舌下给药时，丁丙诺啡的Cmax和AUC分别增加了1.6倍和1.9倍，去甲丁丙诺啡的Cmax和AUC分别增加了1.6倍和2.0倍。在本研究中，患者报告镇静作用增强，并且在服用丁丙诺啡和阿扎那韦(同时服用或不服用利托那韦)的患者的上市后报告中发现了阿片类药物过量的症状。值得注意的是，阿扎那韦同时是CYP3A4和UGT1A1抑制剂。因此，丁丙诺啡与CYP3A4抑制剂的药物-药物相互作用可能取决于给药途径以及酶抑制的特异性药物的相互作用］.

CYP3A4诱导剂的作用

丁丙诺啡与CYP3A4诱导剂之间的相互作用尚未被研究。

特定的人群

年龄:老年患者

在12名健康年轻人(平均年龄32岁)和12名健康老年人(平均年龄72岁)单次应用10微克/小时的BUTRANS后，健康老年人和健康青年受试者的BUTRANS药代动力学特征相似，尽管老年受试者在去除BUTRANS后立即显示出更高的血浆浓度趋势。两组在系统移除后消除丁丙诺啡的速率相似特定人群使用］.

在一项对健康的年轻受试者、健康的老年人受试者和接受噻嗪类利尿剂治疗的老年人受试者的研究中，BUTRANS按固定的剂量递增计划(BUTRANS 5微克/小时，连续3天，随后是10微克/小时，连续3天，20微克/小时，连续7天)在三个受试者组中产生了相似的平均血浆浓度与时间曲线。丁丙诺啡Cmax或AUC组间无显著差异[见]特定人群使用］.

性

在一项汇总数据分析中，利用几项研究的数据，对健康受试者给予BUTRANS 10微克/小时，在BUTRANS治疗的男性和女性之间，丁丙诺啡Cmax和AUC或体重标准化Cmax和AUC没有差异。

肝损伤

对8例轻度肝功能损害患者(Child-Pugh A)、4例中度肝功能损害患者(Child-Pugh B)和12例肝功能正常患者静脉滴注丁丙诺啡0.3 mg后的药代动力学进行了比较。丁丙诺啡和去甲丁丙诺啡暴露在轻度和中度肝功能损害患者中没有增加。

BUTRANS尚未在严重(Child-Pugh C)肝功能损害患者中进行评估。(见警告和注意事项，特定人群使用］.

肾功能损害

没有对BUTRANS患者进行肾脏损害的研究。

在一项独立的研究中，肾功能受损对丁丙诺啡在静脉注射和持续静脉输注后药代动力学的影响进行了评估。结果发现，肾功能正常患者与肾功能受损或肾功能衰竭患者血浆丁丙诺啡浓度相近。在一项单独的研究中，间歇性血液透析对患有终末期肾病的慢性疼痛患者丁丙诺啡血浆浓度的影响，这些患者接受透皮丁丙诺啡产品(在美国境外销售)高达70微克/小时的治疗，在血液透析前后，丁丙诺啡血浆浓度没有显著差异。

在BUTRANS治疗期间，没有观察到估计的肌酐清除率和稳态丁丙诺啡浓度之间的显著关系。

临床研究

BUTRANS的疗效在4个为期12周的双盲对照临床试验中进行了评估，这些试验对象是患有中度至重度慢性腰痛或骨关节炎的opioidnaÃ和阿片类药物患者，以疼痛评分作为主要疗效变量。其中两项研究，如下所述，证明了对腰痛患者的疗效。一项关于腰痛的研究和一项关于骨关节炎的研究没有显示BUTRANS或各自的活性比较物在统计学上有显著的疼痛减轻。

对Opioid-Naïve慢性腰痛患者的12周研究

共有1,024名对非阿片类药物治疗反应不佳的慢性腰痛患者进入了长达四周的开放标签剂量滴定期。患者开始接受为期3天的BUTRANS 5微克/小时治疗。三天后，如果耐受不良事件，则剂量增加到BUTRANS 10微克/小时。如果不良反应可以忍受，但没有达到足够的镇痛效果，则将剂量增加到BUTRANS 20微克/小时，再持续10-12天。对每小时10或20微克的BUTRANS达到足够镇痛和可耐受不良反应的患者进行随机分组，继续使用其滴定剂量的BUTRANS或匹配的安慰剂。53%进入开放标签滴定期的患者能够滴定到可耐受的有效剂量，并被随机分配到12周的双盲治疗期。23%的患者因开放标签滴定期的不良事件而停药，14%的患者因缺乏治疗效果而停药。其余10%的患者由于各种行政原因被放弃。

在双盲治疗的前7天，患者允许每天最多2片立即释放羟考酮5毫克作为补充镇痛，以尽量减少随机分配到安慰剂组的患者的阿片类戒断症状。此后，补充镇痛仅限于对乙酰氨基酚500毫克或布洛芬200毫克，每天最多4片。接受BUTRANS治疗的患者中有66%完成了12周的治疗，而接受安慰剂治疗的患者中有70%完成了治疗。在随机分配到BUTRANS的256名患者中，9%因缺乏疗效而停药，16%因不良事件而停药。在283名随机分配到安慰剂组的患者中，13%因缺乏疗效而停药，7%因不良事件而停药。

在随机分组的患者中，BUTRANS组和安慰剂组在筛查时的平均疼痛(SE) NRS评分分别为7.2(0.08)和7.2(0.07)，在随机分组前(双盲期开始)分别为2.6(0.08)和2.6(0.07)。

在研究结束(第12周/早期终止)的最后24小时内，BUTRANS治疗的患者的平均疼痛评分与安慰剂治疗的患者相比，在统计学上显着降低。从筛查到研究终点，不同程度改善的患者比例如下图3所示。

图3:疼痛强度降低百分比

阿片类药物治疗慢性腰痛患者的12周研究

1,160例患者接受慢性阿片类药物治疗(每日总剂量30-80毫克)吗啡在既往阿片类药物逐渐减少后，BUTRANS进入了一个开放标签的剂量滴定期，持续时间长达3周。患者开始以每小时10微克的BUTRANS治疗3天。三天后，如果患者耐受不良反应，则剂量增加到BUTRANS 20微克/小时，持续18天。对BUTRANS 20微克/小时有足够镇痛和可耐受不良反应的患者进行随机分组，继续使用BUTRANS 20微克/小时，或切换到低剂量对照组(BUTRANS 5微克/小时)或积极对照组。进入开放标签滴定期的57%的患者能够滴定并耐受BUTRANS 20微克/小时的不良反应，并被随机分配到12周的双盲治疗阶段。在开放标签滴定期间，12%的患者因不良事件而停药，21%的患者因缺乏治疗效果而停药。

在双盲期间，患者被允许服用布洛芬(200毫克片剂)或对乙酰氨基酚(500毫克片剂)根据需要每4小时补充止痛(每天最多3200毫克布洛芬和4克对乙酰氨基酚)。接受BUTRANS 20微克/小时治疗的患者中有67%和接受BUTRANS 5微克/小时治疗的患者中有58%完成了为期12周的治疗。在219名随机接受BUTRANS 20微克/小时治疗的患者中，11%因缺乏疗效而停药，13%因不良事件而停药。在221名随机接受5微克/小时BUTRANS治疗的患者中，24%的患者因缺乏疗效而停药，6%的患者因不良事件而停药。

在双盲期能够被随机分配的患者中，筛查时的平均疼痛(SE) NRS评分为6.4(0.08)和6.5(0.08)，治疗前的平均疼痛(SE) NRS评分为2.8(0.08)和2.9 (0.08)随机化(双盲期开始)分别为5 mcg/h和20 mcg/h。

与BUTRANS 5微克/小时组相比，BUTRANS 20微克/小时组在第12周最后24小时的平均疼痛评分有统计学意义上的显著降低。与BUTRANS 5 mcg/hour患者(33%)相比，BUTRANS 20 mcg/hour患者(49%)从筛查到研究终点的疼痛评分至少降低了30%。从筛查到研究终点不同程度改善的患者比例如下图4所示。

图4:疼痛强度降低百分比

患者信息

BUTRANS®
(BYOO-trans)
(丁丙诺啡)透皮系统

BUTRANS是:

• 一种含有阿片类药物(麻醉)，当其他疼痛治疗方法，如非阿片类止痛药或立即释放的阿片类药物不能很好地治疗你的疼痛或你无法忍受时，这种药物用于控制严重到需要每天、24小时、长期使用阿片类药物治疗的疼痛。
• 一种长效(缓释)阿片类止痛药，可能会使你有过量服用和死亡的风险。即使你按照处方正确服用了剂量，你也有阿片类药物成瘾、滥用和误用的风险，这可能导致死亡。
• 不是用来治疗疼痛的，不是全天候的。

关于京港捷运的重要信息:

• 如果您服用过多(过量)BUTRANS，请立即寻求紧急帮助。当你第一次开始服用BUTRANS时，当你的剂量改变时，或者如果你服用太多(过量)，可能会发生严重或危及生命的呼吸问题，可能导致死亡。
• 与其他阿片类药物、苯二氮卓类药物、酒精或其他中枢神经系统抑制剂(包括街头毒品)一起服用BUTRANS可导致严重的嗜睡、意识下降、呼吸问题、昏迷和死亡。
• 永远不要把你的BUTRANS给别人。他们可能会死于服药。出售或赠送BUTRANS是违法的。
• 将BUTRANS安全存放，远离儿童的视线和接触范围，并放置在其他人(包括访客)无法进入的位置。

如果您有以下情况，请不要使用BUTRANS:

• 严重哮喘、呼吸困难或其他肺部问题。
• 肠阻塞或胃或肠狭窄

在使用BUTRANS之前，如果您有以下病史，请告知您的医疗保健提供者:

• 头部受伤，癫痫发作
• 肝、肾、甲状腺问题
• 小便问题
• 胰腺或胆囊问题
• 心律问题(长QT综合征)
• 滥用街头药物或处方药、酗酒或精神健康问题。

如果出现以下情况，请告知您的医疗保健提供者:

• 发烧
• 怀孕或计划怀孕。怀孕期间长期使用BUTRANS可能会导致新生儿出现戒断症状，如果不及时发现和治疗，可能会危及生命。
• 是母乳喂养。不建议在BUTRANS治疗期间使用。它可能会伤害你的宝宝。
• 正在服用处方药或非处方药、维生素或草药补充剂。与某些其他药物一起服用BUTRANS可能会导致严重的副作用。

使用BUTRANS时:

• 不要改变你的剂量。完全按照您的医疗保健提供者的处方使用BUTRANS。使用最低的有效剂量在最短的时间内。
• 有关如何应用BUTRANS补丁的信息，请参阅详细的使用说明。
• 请勿使用BUTRANS贴片，如果袋密封被打破，或贴片被切割，损坏，或以任何方式改变。
• 除非您的医疗保健提供者告诉您，否则不要同时使用超过一个贴片。
• 您应该连续佩戴一个BUTRANS贴片7天。
• 如果你正在使用的剂量不能控制你的疼痛，打电话给你的医疗保健提供者。
• 在没有与您的医疗保健提供者交谈之前，不要停止使用BUTRANS。
• 使用贴片处理装置处理过期、不需要或未使用的BUTRANS。或者，如果没有现成的药物回收选择，BUTRANS可以通过将贴片对折并立即冲下厕所来处理(见使用说明)。请访问www.fda.gov/drugdisposal获取关于处置未使用药品的更多信息。

使用BUTRANS时不要:

• 洗热水澡或日光浴，使用热水浴缸、桑拿、加热垫、电热毯、加热水床或晒黑灯。这些药物会导致过量服用，从而导致死亡。
• 驾驶或操作重型机械，直到您了解BUTRANS对您的影响。BUTRANS会让你困倦、头晕或头昏。
• 饮酒或使用含有酒精的处方药或非处方药。在BUTRANS治疗期间使用含有酒精的产品可能会导致您过量服用并死亡。

BUTRANS可能产生的副作用有:

• 便秘、恶心、嗜睡、呕吐、疲劳、头痛、头晕、瘙痒、发红或皮疹。如果你有任何这些严重的症状，打电话给你的医疗保健提供者。

如果出现以下情况，请寻求紧急医疗帮助:

• 呼吸困难、呼吸短促、心跳加快、胸痛、面部、舌头或喉咙肿胀、极度困倦、换体位时头昏眼花、烦躁不安、体温高、行走困难、肌肉僵硬或精神变化，如混乱。

这些还不是BUTRANS可能产生的所有副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。更多信息请访问dailymed.nlm.nih.gov

使用说明

BUTRANS®
(BYOO-trans)
(丁丙诺啡)

皮肤系统

在使用BUTRANS之前，请确保您阅读、理解并遵循这些使用说明。如果您有任何问题，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

在使用BUTRANS之前:

• 不要使用肥皂、酒精、乳液、油或其他产品去除贴片上残留的粘合剂，因为这可能会导致更多的BUTRANS通过皮肤。
• 每个贴片都密封在自己的保护袋中。在准备使用之前，不要从眼袋上取下贴片。
• 如果保护袋上的密封被破坏，或者贴片被切割、损坏或以任何方式改变，请勿使用贴片。

BUTRANS贴片有不同的强度和大小。确保你使用了医生给你开的强度合适的贴片。

在哪里使用捷运:

• BUTRANS应应用于上臂外侧、上胸、上背或胸部一侧(见图A)。这4个部位(位于身体两侧)提供了8个可能的BUTRANS应用部位。

图一个

• 不要同时使用超过一个贴片，除非你的医生告诉你。但是，如果您的医疗保健提供者告诉您这样做，您可以按照规定使用两个贴片，在同一部位(见图A的应用位置)相邻地应用(见图B的贴片位置示例)。总是同时涂抹和去除两个贴片。

图B

• 您应该每周更换使用BUTRANS的皮肤部位，确保至少3周(21天)后再使用相同的皮肤部位。
• 使用BUTRANS无毛或几乎无毛的皮肤部位如果需要，您可以在皮肤部位修剪头发(见图C)。不要剃除该区域。皮肤部位不应受到刺激。只用水清洗涂抹部位。你不应该使用肥皂、酒精、油、乳液或磨具。待皮肤干燥后再贴。

图C

• 皮肤部位应该没有削减以及刺激(皮疹、肿胀、发红或其他皮肤问题)。

何时应用新补丁:

• 当您使用新补丁时，请写下应用补丁的日期和时间。用它来记住什么时候应该移除贴片。
• 在一天的同一时间更换贴片，一周后(正好7天)。
• 在移除和处理贴片后，写下移除贴片的时间和处理方式。

如何使用捷运:

• 如果你戴着贴片，记得在戴上新的贴片之前把它取下来。
• 每个贴片都密封在自己的保护袋中。
• 如果您使用两个补丁，请记住将它们应用在彼此相邻的同一位置。总是同时涂抹和去除两个贴片。
• 用剪刀沿着虚线剪开眼袋(见图D)，取出贴片。在准备使用之前，不要将贴片从眼袋中取出。不要使用任何形式的割伤或损坏的贴片。

图D

• 拿着贴片，让保护衬垫面朝你。
• 轻轻弯曲贴片(见图E和F)沿着微弱的线，慢慢剥离衬垫的大部分，它覆盖了贴片的粘性表面。

图E

图F

• 不要用手指触摸贴片的粘面。
• 使用保护衬垫的较小部分作为手柄(见图G)，将贴片的粘性一面应用于上述8个身体位置之一(见图G)“在哪里使用捷运”)。

图G

• 同时保持粘的一面朝下，轻轻地将贴片的小部分折叠起来。抓住剩余的保护衬垫的边缘，慢慢剥离(见图H)。

图H

• 用手掌(见图1)将整个贴片牢牢地压在贴片上，持续约15秒。不要摩擦贴片。

图我

• 确保贴片牢固地贴在皮肤上。
• 用你的手指摸一下边缘，确保贴片周围有良好的接触。
• 如果您使用两个补丁，请按照本节中的步骤将它们相邻地应用。
• 使用或处理贴剂后一定要洗手。
• 贴片使用后，请写下贴片使用的日期和时间。用它来记住什么时候应该移除贴片。

如果贴片在使用后立即脱落，请将其扔掉，并在不同的皮肤部位重新贴片(参见“处理BUTRANS贴片”)。

如果贴片脱落，不要用手指触摸贴片粘稠的一面。一个新的贴片应该应用到不同的部位。脱落的贴片不应重新使用。它们必须被正确地丢弃。

允许将BUTRANS贴片短期暴露在水中，例如洗澡或淋浴时。

如果BUTRANS贴片的边缘开始松动:

• • 急救胶带只能贴在伤口边缘。
  • 如果贴片不粘的问题继续存在，用特殊的透明胶粘敷料(例如Bioclusive或Tegaderm)覆盖贴片。
  • 从透明胶粘剂敷料上取下衬底，小心地将其完全覆盖在BUTRANS贴片上，使其在贴片和皮肤上平滑。
• 不要用任何其他绷带或胶带覆盖BUTRANS贴片。它应该只覆盖一种特殊的透明粘合剂敷料。与你的医疗保健提供者或药剂师谈谈应该使用的敷料种类。

如果您的贴片后来脱落，但在使用1周(7天)之前，请将其妥善丢弃(参见“处理BUTRANS贴片”)，并在不同的皮肤部位贴新的贴片。一定要让你的医疗保健提供者知道发生了这种情况。在您使用后1周(7天)内(或按照您的医疗保健提供者的指示)不要更换新的贴片。

BUTRANS贴片的处理:

BUTRANS贴片应使用贴片处理装置进行处理。另外，如果没有现成的药物回收选择，这些贴片也可以被冲下厕所。

使用贴片处理装置处置生活垃圾中的BUTRANS贴片:

取下贴片并按照贴片处理装置上的说明(见图J)或参阅下面的完整说明。每个贴片使用一个贴片处理单元。

图J

1.剥离处置单元衬套，露出粘滞的表面(见图K)。

图K

2.将使用或未使用的贴片的粘性面放置在处理单元的指示区域(见图L)。

图1

3.通过将粘边折叠在一起来关闭处理单元(见图M)。在整个处理单元上牢固而平滑地按压，使贴片密封在内部。

图米

4.封闭的处理单元，内部密封的贴片可以扔进垃圾桶(见图N)。

图N

在未将过期、不需要或未使用的贴片密封在贴片处理装置之前，请勿将其放入家庭垃圾中。

一定要从保护袋中取出剩余的贴片，并取出保护衬垫。袋子和衬垫可以在垃圾桶中单独处理，不应该在贴片处理单元中密封。

把你的BUTRANS补丁冲进马桶:

取下BUTRANS贴片，将使用过的贴片的粘边折叠在一起，并立即将其冲下厕所(见图O)。

图阿

在处理您不再需要的未使用的BUTRANS补丁时，从保护袋中取出剩余的贴片，取出保护衬垫。把贴片对折，粘在一起，然后把贴片冲下厕所。

不要将袋子或保护衬垫冲下马桶。这些东西可以扔进垃圾桶。

如果你不想把用过的补丁冲进马桶，如果没有现成的药物回收选择，您必须使用提供给您的贴片处理单元来丢弃贴片。

在未将使用过的BUTRANS贴片密封在贴片处理单元之前，切勿将其放入垃圾桶。

本“使用说明”已获美国食品和药物管理局批准。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。