描述
盐酸丁螺环酮片(USP)是一种抗焦虑剂，在化学或药理学上与药物无关苯二氮平类药物巴比妥酸盐或其他镇静剂/抗焦虑的药物。
盐酸丁螺环酮为白色结晶粉末。它极易溶于水;可溶于甲醇和二氯甲烷;不溶于乙醇和乙腈;极微溶于乙酸乙酯，几乎不溶于己烷。它的分子量是422。化学上，丁螺环酮盐酸盐是8-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-7,9-单盐酸二酮。分子式C21H31N5O2•HCl由以下结构式表示:
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每片口服丁螺环酮含有5毫克、10毫克、15毫克或30毫克盐酸丁螺环酮(分别相当于4.6毫克、9.1毫克、13.7毫克和27.4毫克的丁螺环酮游离碱)。此外，每片含有以下非活性成分:胶体二氧化硅、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素和乙醇酸淀粉钠。5毫克和10毫克的片剂被划了号，这样它们就可以被平分了。因此，5mg片剂也可以提供2.5 mg剂量，10mg片剂可以提供5mg剂量。15毫克和30毫克片剂被划上等分，因此它们可以被等分或三等分。因此，一片15毫克的片剂可以提供以下剂量:15毫克(整片)，10毫克(片的三分之二)，7.5毫克(片的一半)或5毫克(片的三分之一)。一片30毫克的片剂可以提供以下剂量:30毫克(整片)，20毫克(片剂的三分之二)，15毫克(片剂的一半)或10毫克(片剂的三分之一)。
迹象
盐酸丁螺环酮片适用于焦虑障碍的治疗或焦虑症状的短期缓解。与日常生活压力相关的焦虑或紧张通常不需要抗焦虑药治疗。
盐酸丁螺环酮片的疗效已在诊断大致符合广泛性焦虑障碍(GAD)的门诊患者的对照临床试验中得到证实。在这些研究中，许多患者同时存在抑郁症状，盐酸丁螺环酮片缓解了存在这些共存抑郁症状的患者的焦虑。在这些研究中评估的患者在研究前出现症状的时间为1个月至1年以上，平均症状持续时间为6个月。广泛性焦虑障碍(300.02)在美国精神病学协会的诊断和统计手册iii中有如下描述:
广泛性、持续性焦虑(持续时间至少1个月)，表现为以下四种症状中的三种:
电机张力
颤抖、紧张、跳跃、颤抖、紧张、肌肉疼痛、疲劳、无法放松、眼皮抽搐、眉头紧锁、面部紧张、坐立不安、不安、易受惊。
自主多动
出汗，心跳加速，寒冷，手湿，口干，头晕，头昏，感觉异常(手或脚刺痛)，胃部不适，热或冷，尿频，腹泻，胃穴不适，喉咙肿块，潮红，苍白，静息脉搏和呼吸率高。
忧虑的期望
焦虑、担心、恐惧、沉思和对自己或他人不幸的预期。
警惕和扫描
注意力过度集中导致注意力不集中、难以集中注意力、失眠、感觉“紧张不安”、易怒、不耐烦。
上述症状不会是由于其他精神障碍，如抑郁症或精神分裂症。然而，轻度抑郁症状在广泛性焦虑症中很常见。
盐酸丁螺环酮片长期使用的有效性，即超过3至4周，尚未在对照试验中得到证实。目前还没有足够的证据系统地说明广泛性焦虑症的适当治疗时间。然而，在一项长期使用的研究中，264例患者服用盐酸丁螺环酮片1年无不良反应。因此，选择长期使用盐酸丁螺环酮片的医生应定期重新评估该药物对个别患者的有用性。
剂量和给药方法
推荐初始剂量为每日15毫克(每日7.5毫克)。为了达到最佳的治疗效果，根据需要，每隔2 - 3天剂量可增加5mg /天。每日最大剂量不应超过60毫克。在允许剂量滴定的临床试验中，通常采用每天20毫克至30毫克的分剂量。
丁螺环酮的生物利用度与禁食状态相比，与食物一起服用会增加(见临床药理学）.因此，患者应在给药时间方面以一致的方式服用丁螺环酮;要么永远有食物，要么永远没有食物。
当丁螺环酮与强效的CYP3A4抑制剂一起使用时，推荐剂量见药物的相互作用节应遵循。
如何提供
盐酸丁螺环酮片(USP, 5mg)为白色至灰白色，胶囊状，面平，斜边片，单面分切;等分线的一边是“ZE”，另一边是“36”，另一边是平的
制造商详细信息:无。修订日期:2016年5月
副作用
未提供任何资料。
药物的相互作用
精神药物
警告）.
阿米替林
在阿米替林给药方案中加入丁螺环酮后，阿米替林及其代谢物去甲替林的稳态药代动力学参数(Cmax、AUC、Cmin)差异无统计学意义。
安定
在地西泮给药方案中加入丁螺环酮后，地西泮的稳态药代动力学参数(Cmax、AUC和Cmin)无统计学差异，而去甲地西泮的稳态药代动力学参数(Cmax、AUC和Cmin)升高约15%，并且出现轻微的临床不良反应(头晕、头痛和恶心)。
氟哌啶醇
在一项对正常志愿者的研究中，同时使用丁螺环酮和氟哌啶醇导致血清氟哌啶醇浓度升高。这一发现的临床意义尚不清楚。
奈法唑酮
(见细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)抑制剂和诱导剂]．
曲唑酮
有一份报告显示，在少数患者中，同时使用Desyrel®#(盐酸曲唑酮)和丁螺环酮可能导致SGPT (ALT)升高3- 6倍。在一项试图重复这一发现的类似研究中，没有发现对肝转氨酶的相互作用。
三唑仑/安眠药
丁螺环酮与三唑仑或氟西泮的联合用药似乎不会延长或加强苯二氮卓类药物的镇静作用。
其他抗
由于丁螺环酮与大多数其他精神药物合用的影响尚未研究，因此丁螺环酮与其他中枢神经系统活性药物合用应谨慎处理。
细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)抑制剂和诱导剂
丁螺环酮已被证明在体外被CYP3A4代谢这一发现与在活的有机体内丁螺环酮与以下物质的相互作用:
地尔硫卓和维拉帕米
在一项对9名健康志愿者的研究中，丁螺环酮(10毫克单剂量)与维拉帕米(80毫克，每日一次)或地尔硫卓(60毫克，每日一次一次)联合使用可增加血浆丁螺环酮浓度(维拉帕米使丁螺环酮的AUC和Cmax增加3.4倍，而地尔硫卓使AUC和Cmax分别增加5.5倍和4倍)。丁螺环酮与地尔硫卓或维拉帕米同时服用时更可能发生不良事件。随后的剂量调整可能是必要的，并应基于临床评估。
红霉素
在一项健康志愿者的研究中，丁螺环酮(10mg为单剂量)与红霉素(1.5 g/天，连用4天)增加血浆丁螺环酮浓度(Cmax增加5倍，AUC增加6倍)。这些药代动力学相互作用伴随着丁螺环酮副作用发生率的增加。如果这两种药物联合使用，建议使用低剂量的丁螺环酮(例如，每天2.5毫克)。任何一种药物的后续剂量调整应基于临床评估。
葡萄柚汁
在一项健康志愿者的研究中，丁螺环酮(10mg为单剂量)与葡萄柚果汁(200毫升双倍强度)t.i.d。持续2天)血浆丁螺环酮浓度升高(Cmax增加4.3倍;AUC增加9.2倍)。应建议接受丁螺环酮治疗的患者避免饮用如此大量的西柚汁。
伊曲康唑
在一项健康志愿者的研究中，丁螺环酮(单剂量10mg)与伊曲康唑(200mg /天，连用4天)联合使用可增加血浆丁螺环酮浓度(Cmax增加13倍，AUC增加19倍)。这些药代动力学相互作用伴随着丁螺环酮副作用发生率的增加。如果这两种药物联合使用，建议使用低剂量的丁螺环酮(例如，每天2.5毫克)。任何一种药物的后续剂量调整应基于临床评估。
奈法唑酮
在一项健康志愿者的稳态药代动力学研究中，丁螺环酮(每天2.5或5mg)与奈法唑酮(每天250mg)联合使用导致丁螺环酮血浆浓度显著增加(Cmax增加20倍，AUC增加50倍)，丁螺环酮代谢物1-PP血浆浓度显著降低(约50%)。5毫克b.i.d。服用丁螺环酮后，奈法唑酮(23%)及其代谢物羟奈法唑酮(HO-NEF)(17%)和间氯苯哌嗪(9%)的AUC略有增加。奈法唑酮(8%)及其代谢产物HO-NEF(11%)的Cmax略有增加。
服用丁螺环酮5mg b.d和奈法唑酮250mg b.d的受试者经历头晕，衰弱，头晕，和嗜眠症，单独使用任何一种药物也观察到不良事件。如果这两种药物联合使用，建议使用低剂量的丁螺环酮(例如，每天2.5毫克)。任何一种药物的后续剂量调整应基于临床评估。
利福平
在一项健康志愿者的研究中，丁螺环酮(单剂量30毫克)与利福平(600毫克/天，连续5天)联合使用可降低血药浓度(Cmax降低83.7%;AUC降低89.6%)和丁螺环酮的药效学效应。如果两种药物合用，丁螺环酮的剂量可能需要调整以保持抗焦虑作用。
CYP3A4的其他抑制剂和诱导剂
抑制CYP3A4的物质，如酮康唑或利托那韦，可能抑制丁螺环酮新陈代谢并增加丁螺环酮的血浆浓度，而诱导CYP3A4的物质，如地塞米松或某些抗惊厥药(苯妥英、苯巴比妥、卡马西平)可增加丁螺环酮的代谢率。如果患者已滴定至稳定剂量的丁螺环酮，则可能需要调整丁螺环酮的剂量，以避免由于丁螺环酮或抗焦虑活性减弱而引起的不良事件。因此，当使用有效的CYP3A4抑制剂时，建议谨慎使用低剂量丁螺环酮。当与强效的CYP3A4诱导剂联合使用时，丁螺环酮的剂量可能需要调整以维持抗焦虑作用。
其他药物
西咪替丁
丁螺环酮与西咪替丁合用可增加Cmax(40%)和Tmax(2倍)，但对丁螺环酮的AUC影响很小。
蛋白结合
在体外在美国，丁螺环酮不会取代苯妥英、心得安和华法林等紧密结合的药物。然而，一直有一份报告称凝血酶原时间当丁螺环酮被添加到用华法林治疗的病人的治疗方案中时。患者同时长期服用苯妥英、苯巴比妥、地高辛和Synthroid®*。在体外在美国，丁螺环酮可能取代结合不那么牢固的药物，如地高辛。这一特性的临床意义尚不清楚。
治疗水平的阿司匹林、地西帕明、地西泮、氟西泮、布洛芬、心得安、硫硝嗪和托布丁胺对丁螺环酮与血浆蛋白结合的程度只有有限的影响临床药理学）.
药物/实验室测试相互作用
盐酸丁螺环酮可能干扰尿肾上腺素儿茶酚胺化验。在常规化验中，它被误认为是肾上腺素嗜铬细胞瘤，导致假阳性实验室的结果。因此，在进行儿茶酚胺尿液采集前至少48小时停用丁螺环酮。
药物滥用及依赖
管制物质类别
盐酸丁螺环酮不是管制物质。
生理和心理依赖
在人类和动物研究中，丁螺环酮没有显示出滥用或转移的可能性，也没有证据表明它会引起耐受性，或身体或心理依赖。有消遣性药物或酒精使用史的人类志愿者在两个双盲临床调查中进行了研究。没有受试者能够区分盐酸丁螺环酮片和安慰剂。相比之下，受试者对甲喹酮和地西泮的偏好有统计学意义。对猴子、小鼠和大鼠的研究表明，丁螺环酮没有滥用的可能。大鼠长期服用丁螺环酮后，突然停用丁螺环酮不会导致体重减轻，这与引起身体依赖的物质通常观察到的情况相同。
虽然没有直接证据表明盐酸丁螺环酮片导致身体依赖或寻求药物的行为，但很难从实验中预测中枢神经系统活性药物一旦上市将被误用、转移和/或滥用的程度。因此，医生应仔细评估患者的药物滥用史，并密切跟踪这些患者，观察他们是否有误用或滥用丁螺环酮片的迹象(例如，耐受性的发展、剂量的增加、寻求药物的行为)。
管制物质类别
盐酸丁螺环酮不是管制物质。
生理和心理依赖
在人类和动物研究中，丁螺环酮没有显示出滥用或转移的可能性，也没有证据表明它会引起耐受性，或身体或心理依赖。有消遣性药物或酒精使用史的人类志愿者在两个双盲临床调查中进行了研究。没有受试者能够区分盐酸丁螺环酮片和安慰剂。相比之下，受试者对甲喹酮和地西泮的偏好有统计学意义。对猴子、小鼠和大鼠的研究表明，丁螺环酮没有滥用的可能。大鼠长期服用丁螺环酮后，突然停用丁螺环酮不会导致体重减轻，这与引起身体依赖的物质通常观察到的情况相同。
虽然没有直接证据表明盐酸丁螺环酮片导致身体依赖或寻求药物的行为，但很难从实验中预测中枢神经系统活性药物一旦上市将被误用、转移和/或滥用的程度。因此，医生应仔细评估患者的药物滥用史，并密切跟踪这些患者，观察他们是否有误用或滥用丁螺环酮片的迹象(例如，耐受性的发展、剂量的增加、寻求药物的行为)。
警告
服用丁螺环酮的病人服用盐酸丁螺环酮片单胺氧化酶抑制剂（摩)可能会造成危害。有报道称，当盐酸丁螺环酮片加入到包括MAOI的治疗方案中时，会发生血压升高。因此，建议盐酸丁螺环酮片不要与MAOI合并使用。
因为盐酸丁螺环酮片没有确定的抗精神病药物活动，它不应该用来代替适当的抗精神病药物治疗。
预防措施
一般
对认知和运动表现的干扰
研究表明盐酸丁螺环酮片的镇静作用不如其他抗焦虑药，而且不会产生明显的功能损害。然而，它对任何个体患者的中枢神经系统的影响可能是不可预测的。因此，患者应谨慎操作汽车或使用复杂的机械，直到他们有理由确定丁螺环酮治疗不会对他们产生不利影响。
虽然对盐酸丁螺环酮与酒精相互作用的正式研究表明丁螺环酮不会增加酒精引起的运动和智力障碍，但应谨慎避免同时使用酒精和丁螺环酮。
镇静/催眠/抗焦虑药物依赖患者戒断反应的可能性
因为盐酸丁螺环酮片与苯二氮卓类药物和其他常见的镇静/催眠药物没有交叉耐受性，所以它不会阻断这些药物治疗停止时常见的戒断综合征。因此，在开始盐酸丁螺环酮片治疗之前，建议患者逐渐退出先前的治疗，特别是长期使用中枢神经系统抑制剂的患者。反弹或戒断症状可能发生在不同的时间段，部分取决于药物的类型及其有效的消除半衰期。
从镇静/催眠/抗焦虑药物中退出的症状可以表现为易怒、焦虑、躁动、失眠、地震，腹部痉挛，肌肉痉挛，呕吐，出汗，无发烧的流感样症状，偶尔甚至有癫痫发作。
与丁螺环酮与多巴胺受体结合有关的可能问题
因为丁螺环酮可以与中央结合多巴胺受体，一个问题已经提出了其潜在的引起急性和慢性变化的多巴胺介导神经系统函数(例如,肌张力障碍pseudoparkinsonism,静坐不能,迟发性运动障碍）.临床经验在对照试验中没有发现任何显著的安定药——活动;然而，在一小部分接受丁螺环酮治疗的患者中，在开始治疗后不久出现躁动综合征。这种综合症可以用几种方式来解释。例如，丁螺环酮可以增加中枢去甲肾上腺素能活性;或者，这种效果可能归因于多巴胺能作用(即，代表静坐症)。看到不良反应：上市后经验。
患者信息
为确保盐酸丁螺环酮片的安全有效使用，应向患者提供以下信息和指导:
告知你的医生任何药物，处方或非处方，酒精，或药物，你现在正在服用或计划服用丁螺环酮盐酸片治疗期间。
如果你怀孕了，或者如果你计划怀孕，或者如果你在服用盐酸丁螺环酮片剂期间怀孕了，请告知你的医生。
如果您正在哺乳婴儿，请告知您的医生。
在你体验到这种药物对你的影响之前，不要开车或操作有潜在危险的机器。
你应该始终如一地服用丁螺环酮，无论是有食物还是没有食物。
在服用盐酸丁螺环酮片期间，避免饮用大量葡萄柚汁。
实验室测试
没有具体的实验室检查建议。
致癌，诱变，生育障碍
没有证据表明致癌在一项为期24个月的研究中，在大鼠中观察到电位约为人类最大推荐口服剂量的133倍;在一项为期18个月的研究中，对小鼠的剂量大约是人类最大推荐口服剂量的167倍。
在有无代谢激活的情况下，丁螺环酮均未引起5株菌株的点突变沙门氏菌沙门氏菌感染(艾姆斯测试)或鼠标淋巴瘤L5178YTK+细胞培养，也未观察到丁螺环酮对Wi-38人细胞的DNA损伤。染色体畸变或异常没有发生在骨髓老鼠的细胞每天服用一到五次丁螺环酮。
怀孕
畸形形成的影响
B类妊娠
在大鼠和家兔的生殖研究中，丁螺环酮剂量约为人类最大推荐剂量的30倍，未观察到生育能力受损或胎儿损伤。然而，在人类怀孕期间，尚未进行充分和良好控制的研究。由于动物生殖研究并不总是能预测人类的反应，只有在明确需要的情况下，这种药物才能在怀孕期间使用。
分娩和分娩
盐酸丁螺环酮对妇女分娩的影响尚不清楚。在大鼠的生殖研究中没有发现不良反应。
哺乳期妇女
丁螺环酮或其代谢物在母乳中的排泄程度尚不清楚。然而，在大鼠中，丁螺环酮及其代谢物在乳汁中排泄。如果临床可能，应避免哺乳期妇女服用盐酸丁螺环酮片。
儿童使用
丁螺环酮的安全性和有效性在两项为期6周的安慰剂对照试验中进行了评估，该试验共涉及559名儿童患者(年龄从6岁到17岁)迦得。研究剂量为每天7.5毫克至30毫克(15至60毫克/天)。丁螺环酮和安慰剂在治疗成人广泛性焦虑症的推荐剂量后，在症状方面没有显著差异。药代动力学研究表明，在相同剂量下，儿童患者血浆暴露于丁螺环酮及其活性代谢物1-PP等于或高于成人。在这些试验中，没有意外的与丁螺环酮相关的安全性发现。在这一人群中没有长期的安全性或有效性数据。
老年使用
在一项6632例接受丁螺环酮治疗焦虑的患者的研究中，605例患者年龄≥65岁，41例患者年龄≥75岁;这605名老年患者(平均年龄=70.8岁)的安全性和有效性与年轻人群(平均年龄= 43.3岁)相似。对自发报告的不良临床事件的回顾没有发现老年和年轻患者之间的差异，但不能排除一些老年患者更敏感的可能性。
年龄对丁螺环酮的药代动力学没有影响(见临床药理学，特殊人群）.
用于肝肾功能受损患者
丁螺环酮由肝脏代谢，由肾脏排泄。一项肝肾功能受损患者的药代动力学研究表明，丁螺环酮的血浆水平升高，半衰期延长。因此，不能建议严重肝肾损害的患者服用丁螺环酮片(见临床药理学）.
临床药理学
丁螺环酮的作用机制尚不清楚。丁螺环酮不同于典型的苯二氮卓类抗焦虑药，因为它不发挥作用抗惊厥的或肌肉松弛剂效果。它也缺乏与更典型的抗焦虑药相关的显著镇静作用。在体外临床前研究表明丁螺环酮有很高的亲和力为5 -羟色胺（5-HT1A)受体。丁螺环酮对苯二氮卓类受体没有明显的亲和力，也不影响GABA的结合在体外或在活的有机体内在临床前模型中进行测试。
丁螺环酮对脑d2 -多巴胺受体有中等亲和力。一些研究确实表明丁螺环酮可能对其他药物有间接影响神经递质系统。
盐酸丁螺环酮在人体内吸收迅速，并经历广泛的第一次代谢。在一项放射性标记研究中，血浆中未改变的丁螺环酮仅占血浆放射性的1%左右。口服给药后，丁螺环酮的血浆浓度非常低，且受试者之间存在差异。单次口服20mg后40至90分钟观察到血浆浓度峰值为1ng /mL至6ng /mL。未改变丁螺环酮片剂的单剂量生物利用度平均约为同等剂量溶液的90%，但差异很大。
研究了食物对盐酸丁螺环酮片生物利用度的影响。他们分别在有食物和没有食物的情况下服用了20毫克的剂量;未改变丁螺环酮的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)和血药峰浓度(Cmax)分别增加了84%和116%，但丁螺环酮免疫反应物质总量没有变化。这表明食物可能会降低丁螺环酮的系统前清除程度(见剂量和给药方法）.
一项对15名受试者进行的多剂量研究表明丁螺环酮具有非线性药代动力学。因此，剂量增加和重复给药可能导致不变丁螺环酮的血液水平比单剂量研究结果预测的要高。
一个在体外蛋白质结合研究表明，约86%的丁螺环酮与血浆蛋白结合。还观察到阿司匹林使血浆游离丁螺环酮水平增加23%，而氟拉西泮使血浆游离丁螺环酮水平降低20%。然而，尚不清楚这些药物是否会对血浆游离丁螺环酮水平产生类似的影响在活的有机体内或者这些变化，如果确实发生，是否会导致治疗结果的临床显著差异。一个在体外研究表明丁螺环酮不会取代血浆蛋白中的高蛋白结合药物，如苯妥英、华法林和心得安，而且丁螺环酮可能取代地高辛。
丁螺环酮主要通过氧化代谢在体外已被证明是由细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)介导的(见药物的相互作用）.产生了几种羟基化衍生物和一种具有药理活性的代谢物，1-嘧啶基哌嗪(1-PP)。在预测抗焦虑潜能的动物模型中，1-PP的活性约为丁螺环酮的四分之一，但其含量高达丁螺环酮的20倍。然而，这对人类来说可能并不重要:长期暴露于盐酸丁螺环酮的人的血液样本没有显示出高水平的1- PP;其平均值约为3 ng/mL，在108名长期服用丁螺环酮的患者中记录的最高人体血液水平为17 ng/mL，低于给予大剂量丁螺环酮而无毒性迹象的动物中1-PP水平的1/200。
在一项使用14c标记丁螺环酮的单剂量研究中，29%至63%的剂量在24小时内通过尿液排出，主要作为代谢物;粪便排泄占剂量的18%至38%。单次剂量为10mg至40mg后，不变丁螺环酮的平均消除半衰期约为2至3小时。
特殊人群
年龄和性别影响
成人单次或多次给药后，丁螺环酮药代动力学(AUC和Cmax)在老年和年轻受试者或男性和女性之间没有显著差异。
肝损伤
肝损害患者多次给予丁螺环酮后，丁螺环酮的稳态AUC比健康受试者增加了13倍(见预防措施）.
肾功能损害
对肾功能受损患者(Clcr = 10 ~ 70 mL/min/1.73 m2)多次给予丁螺环酮后，丁螺环酮的稳态AUC比健康受试者(Clcr≥80 mL/min/1.73 m2)增加了4倍(见预防措施）.
竞争的影响
种族对丁螺环酮药代动力学的影响尚未研究。
从
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