肉毒杆菌

描述

肉毒杆菌注射用(单肉毒杆菌毒素)是一种无菌、真空干燥纯化的肉毒杆菌毒素A型，由霍尔菌株发酵产生肉毒梭状芽胞杆菌A型，用于肌肉内的，贸易商和皮内注射使用。从培养液中提纯透析并由一系列的酸沉淀形成络合物神经毒素，还有几个附件蛋白质。该络合物溶解在含有氯化钠的无菌溶液中白蛋白在灌装和真空干燥之前，经无菌过滤(0.2微米)。

肉毒杆菌素的主要释放程序使用基于细胞的效价测定法来确定相对于参考标准的效价。该检测是针对艾尔建的肉毒杆菌和肉毒杆菌化妆品的。一个单位的肉毒杆菌素对应于计算的中位数腹腔内致命的剂量(LD₅₀)。由于该试验的具体细节，如载体、稀释方案和实验室方案，肉毒杆菌毒素的生物活性单位不能与任何其他肉毒杆菌的单位进行比较或转换毒素或者其他特定化验方法检测出的毒素。肉毒杆菌毒素的比活性约为20单位/纳克神经毒素蛋白复合物。

每瓶肉毒杆菌含有50个单位的肉毒梭状芽胞杆菌A型神经毒素复合物，人白蛋白0.25毫克，氯化钠0.45毫克;100单位梭状芽胞杆菌A型肉毒杆菌神经毒素复合物，0.5 mg人白蛋白，0.9 mg氯化钠;或200单位A型肉毒梭菌神经毒素复合物、1毫克人白蛋白和1.8毫克不含防腐剂的无菌真空干燥氯化钠。

迹象

成人膀胱功能障碍

膀胱过动症

注射用肉毒杆菌素用于治疗膀胱过动症有冲动的症状尿失禁成人对抗生素反应不充分或不耐受抗胆碱能药物治疗。

逼尿肌过度活动与神经系统疾病相关

肉毒杆菌素用于治疗泌尿系统疾病尿失禁由于逼尿肌过度活动与神经系统疾病(如脊髓损伤，多发性硬化症)有关的成年人对抗胆碱能药物反应不足或不耐受。

小儿逼尿肌过度活动与神经系统疾病相关

肉毒杆菌素用于治疗神经源性对抗胆碱能药物反应不足或不耐受的5岁及以上儿童患者逼尿肌过度活动(NDO)。

慢性偏头痛

肉毒杆菌毒素用于预防成人慢性头痛患者偏头痛(每月≥15天，头痛每天持续4小时或更长时间)。

使用限制

在七项安慰剂对照研究中，尚未确定预防发作性偏头痛(每月头痛天数不超过14天)的安全性和有效性。

痉挛状态

肉毒杆菌素用于治疗痉挛状态2岁及以上患者。

使用限制

肉毒杆菌素没有被证明能改善上肢的功能能力，或者活动范围在受固定挛缩影响的关节处。

颈肌张力障碍

肉毒杆菌毒素适用于成人颈肌张力障碍，以减轻头部位置异常的严重程度颈部疼痛与颈肌张力障碍有关。

原发性腋窝多汗症

肉毒杆菌毒素用于治疗严重的原发性疾病腋窝多汗症局部用药不能很好地解决这个问题。

使用限制

肉毒杆菌的安全性和有效性多汗在其他机构领域尚未建立。手部肌肉无力眼睑下垂可能发生在接受肉毒杆菌毒素治疗的患者身上手掌多汗症和面部多汗症。患者应评估继发性多汗症的潜在原因(如甲状腺功能亢进)，以避免有症状的治疗没有诊断和/或治疗基础疾病的多汗症。

肉毒杆菌素治疗的安全性和有效性尚未得到证实腋窝18岁以下儿童多汗症患者。

眼睑痉挛和斜视

肉毒杆菌素用于治疗斜视和睑痉挛与肌张力障碍有关，包括良性的至关重要的12岁及以上患者眼睑痉挛或VII神经紊乱。

剂量和给药方法

安全使用说明

注射用肉毒杆菌毒素(单肉毒杆菌毒素)的效价单位是根据所使用的制备和测定方法而定的。它们不能与肉毒杆菌毒素产品的其他制剂互换，因此，肉毒杆菌毒素的生物活性单位不能与任何其他肉毒杆菌毒素产品进行比较，也不能转换为任何其他特定测定方法评估的肉毒杆菌毒素产品的单位[见]警告和注意事项和描述]。

应遵循特定的适应症、剂量和给药建议。开始治疗时，应使用最低推荐剂量。在治疗一种或多种适应症的成人患者时，最大累积剂量不应超过400单位，间隔3个月。在儿科患者中，3个月的总剂量不应超过10单位/公斤体重或340单位的较低者[见]剂量和给药方法]。

肉毒杆菌毒素的安全有效使用取决于产品的适当储存、正确剂量的选择以及适当的重组和给药技术。对于斜视、上肢或下肢痉挛的治疗也需要了解标准的肌电图技术，并且可能对治疗颈肌张力障碍有用。使用肉毒杆菌素的医生必须了解相关的神经肌肉和结构解剖学由于先前的外科手术和疾病而引起的涉及的区域和任何解剖结构的改变，尤指在血管附近注射时肺。

如果出现以下情况，请不要使用肉毒杆菌，并联系艾尔建(1-800-890-4345):

• 纸箱标签不包含一个完整的密封与半透明银艾尔建标志(在纸箱两端)或封条上有黑色圆圈并有对角线穿过(即禁止标志);
• 小瓶标签不包含彩虹色的全息胶片，其中包含“Allergan”的名称水平行,或
• 美国许可证编号1145没有出现在小瓶标签和纸箱标签上[见]如何提供/储存和处理]。

制备与稀释技术

注射前，用无菌的、不含防腐剂的0.9%氯化钠注射液(USP)重新配制每个真空干燥的肉毒杆菌素小瓶。在适当大小的注射器中取适量的稀释剂(见表1，或参见神经系统疾病相关逼尿肌过度活动的具体说明，见第2.3节)，慢慢将稀释剂注入小瓶中。如果真空不能将稀释剂吸进瓶中，则丢弃该瓶。旋转小瓶，将肉毒杆菌毒素与稀释剂轻轻混合。在标签空白处记录重构日期和时间。肉毒杆菌应在重建后24小时内注射。在此期间，未使用的重组肉毒杆菌素应在冰箱(2°至8°C)中保存24小时，直至使用。肉毒杆菌素瓶仅供单剂量使用。丢弃任何未使用的部分。

表1:肉毒杆菌素瓶稀释说明(50单位、100单位和200单位)**

稀释液*添加到50单位小瓶	产生剂量单位/ 0.1 mL	稀释液*添加到100单位小瓶	产生剂量单位/ 0.1 mL	稀释剂*添加到200单位小瓶	产生剂量单位/ 0.1 mL
1毫升	5单位	1毫升	10个单位	1毫升	20单位
2毫升	2.5个单位	2毫升	5单位	2毫升	10个单位
4毫升	1.25个单位	4毫升	2.5个单位	4毫升	5单位
		8毫升	1.25个单位	8毫升	2.5个单位
		10毫升	一个单位	10毫升	2单位
*不含防腐剂的0.9%氯化钠注射液，仅限USP **对于与神经系统稀释相关的逼尿肌过度活动，见第2.3节

注:这些稀释度是在注射量为0.1 mL的情况下计算的。也可以通过更小或更大的注射量来减少或增加肉毒杆菌的剂量——从0.05 mL(剂量减少50%)到0.15 mL(剂量增加50%)。

肉毒杆菌毒素的注射是通过将适当大小的无菌注射器中注入比预期剂量稍大的适当重组的毒素来制备的。排出注射器筒内的气泡，并将注射器连接到适当的注射针上。要确认针头是否通畅。每次应使用新的无菌针头和注射器进入小瓶以去除肉毒杆菌素。

重组肉毒杆菌应该是透明的，无色的，无颗粒物质。在给药前以及在溶液和容器允许的情况下，应目视检查非注射药物的颗粒物质和变色情况。

成人膀胱功能障碍

一般

患者在治疗时不能有尿路感染(UTI)。预防性抗生素，除氨基糖苷外[见]药物的相互作用]应在治疗前1-3天、治疗当天和治疗后1-3天使用，以减少手术相关尿路感染的可能性。

患者应在注射前至少3天停止抗血小板治疗。接受抗凝治疗的患者需要适当管理以降低出血风险。

进行膀胱镜检查时应适当小心。

膀胱过动症

在注射前，可根据局部情况，在膀胱内滴注稀释局麻药，有或没有镇静。如果进行局麻药灌注，应在注射前将膀胱引流并用无菌生理盐水冲洗。

推荐剂量是100单位的肉毒杆菌素，这是最大推荐剂量。推荐使用不含防腐剂的0.9%氯化钠注射液(USP)稀释100单位/10 mL(见表1)。处理任何未使用的生理盐水。

重组肉毒杆菌毒素(100单位/10毫升)通过柔性或刚性膀胱镜注射到逼尿肌，避免三角区。膀胱应灌注足够的生理盐水，以达到充分的显像注射，但应避免过度膨胀。

注射针应在注射开始前(取决于针的长度)用大约1ml的重组肉毒杆菌素填充(充注)以去除任何空气。

针应插入逼尿肌约2mm，每隔约1cm注射20针，每次0.5 mL(总容积为10ml)(见图1)。最后注射时，应注射约1ml无菌生理盐水，以便针头中剩余的肉毒杆菌毒素被输送到膀胱。注射后，患者应在离开诊所前证明他们的能力。注射后应观察患者至少30分钟，直到自发空洞出现。

当前一次注射的临床效果下降时，患者应考虑再注射(在双盲、安慰剂对照的临床研究中，患者达到第二次BOTOX治疗资格的中位时间为169天[~24周])，但不早于前一次膀胱注射的12周。

图1:肌内注射治疗与神经系统疾病相关的膀胱过度活动和逼尿肌过度活动的注射模式

逼尿肌过度活动与神经系统疾病相关

在注射前，可根据局部部位的惯例，在膀胱内滴注稀释局麻药，有或没有镇静，或全身麻醉。如果进行局麻药灌注，应在注射前将膀胱引流并用无菌生理盐水冲洗。

每次治疗的推荐剂量是200单位肉毒杆菌素，不应超过。

200瓶肉毒杆菌素

• 用6ml不含防腐剂的0.9%氯化钠注射液(USP)重新配制200瓶肉毒杆菌素，轻轻混合。
• 从小瓶中取出2毫升，分别放入三个10毫升的注射器中。
• 将8ml不含防腐剂的0.9%氯化钠注射液(USP)加入10ml注射器中，轻轻混合，完成重组。这将导致三个10毫升的注射器，每个含有10毫升(每个约67单位)，共200单位的重组肉毒杆菌毒素。
• 在注射器中重组后立即使用。处理任何未使用的生理盐水。

100瓶肉毒杆菌素

• 重新配制两个100单位的肉毒杆菌素小瓶，每个小瓶加入6ml不含防腐剂的0.9%氯化钠注射液，USP，轻轻混合。
• 从每个小瓶中抽取4ml到两个10ml注射器中。从每个小瓶中抽出剩余的2ml到第三个10ml注射器中，每个注射器中总共4ml。
• 将6 mL不含防腐剂的0.9%氯化钠注射液(USP)加入10 mL注射器中，轻轻混合，完成重组。这将导致三个10毫升的注射器，每个含有10毫升(每个约67单位)，共200单位的重组肉毒杆菌毒素。
• 在注射器中重组后立即使用。处理任何未使用的生理盐水。

重组肉毒杆菌毒素(200单位/30毫升)通过柔性或刚性膀胱镜注射到逼尿肌，避免三角区。膀胱应灌注足够的生理盐水，以达到充分的显像注射，但应避免过度膨胀。

注射针应在注射开始前(取决于针的长度)用大约1ml的重组肉毒杆菌素填充(充注)以去除任何空气。

针应插入逼尿肌约2mm，每次注射30针，每次注射1ml(约6.7单位)(总容积为30ml)，间隔约1cm(见图1)。最后注射时，应注射约1ml无菌生理盐水，以便针头中剩余的肉毒杆菌毒素被输送到膀胱。注射后，应排出用于膀胱壁显像的生理盐水。注射后应观察患者至少30分钟。

当前一次注射的临床效果减弱时，患者应考虑再注射(在双盲、安慰剂对照的临床研究中，200单位肉毒杆菌毒素达到再治疗资格的中位时间为295-337天[42-48周])，但不早于前一次膀胱注射的12周。

小儿逼尿肌过度活动与神经系统疾病相关

患者在治疗时不能有尿路感染(UTI)。口服预防性抗生素，氨基糖苷类除外[见]药物的相互作用]应在治疗前1-3天、治疗当天和治疗后1-3天使用，以减少手术相关尿路感染的可能性。另外，对于接受全身麻醉(或清醒镇静)以治疗与神经系统疾病相关的逼尿肌过度活动的患者，除氨基糖苷类外，静脉注射一剂预防性抗生素[见]药物的相互作用]可在治疗当日给药前给药。

患者应在注射前至少3天停止抗血小板治疗。接受抗凝治疗的患者需要适当管理以降低出血风险。

进行膀胱镜检查时应适当小心。

• 对于5岁至12岁以下的患者:在注射前考虑全身麻醉(或有意识镇静)，根据局部实践。
• 对于12岁或以上的患者:考虑在注射前按局部部位进行膀胱内灌注稀释局麻药，有或没有镇静，或全身麻醉。

至少，应考虑对所有年龄组的患者稀释局麻药。如果进行了局部麻醉，在注射前用无菌生理盐水冲洗膀胱。

如果患者体重大于或等于34公斤，建议剂量为每次治疗200单位肉毒杆菌毒素，稀释后作为肌内注射:

• 重新配制肉毒杆菌素，使小瓶中肉毒杆菌素含量为20单位/mL;
  • 肉毒杆菌200单位小瓶:加入10毫升无防腐剂0.9%氯化钠注射液，USP，轻轻混合小瓶。
  • 肉毒杆菌100单位小瓶:在两个100单位小瓶肉毒杆菌中各加入5ml不含防腐剂的0.9%氯化钠注射液，USP，轻轻混合。
• 从小瓶中抽出10ml到一个10ml的给药注射器中。
• 在注射器中重组后立即使用。处理任何未使用的生理盐水。

如果患者体重小于34 kg，推荐剂量为6单位/kg体重稀释后膀胱注射(见表2):

• 重新配制肉毒杆菌素，使小瓶中肉毒杆菌素含量为20单位/mL;
  • 肉毒杆菌200单位小瓶:加入10毫升无防腐剂0.9%氯化钠注射液，USP，轻轻混合小瓶。
  • 肉毒杆菌100单位瓶:将5ml不含防腐剂的0.9%氯化钠注射液(USP)加入到一个100单位瓶的肉毒杆菌(如果最终剂量小于或等于100 U)或两个100单位瓶的肉毒杆菌(如果最终剂量大于100 U)中，轻轻混合。
• 稀释说明见表2(即，将重组肉毒杆菌素和额外稀释剂吸入一个10ml给药注射器的量)。
• 在注射器中重建后立即使用肉毒杆菌毒素。处理任何未使用的不含防腐剂的0.9%氯化钠注射液。

表2:体重< 34 kg患者的肉毒杆菌素稀释说明和最终剂量

体重(公斤)	将重组肉毒杆菌素和稀释剂的体积* (mL)引入给药注射器，使最终体积达到10ml		给药注射器中肉毒杆菌的最终剂量
	肉毒杆菌(毫升)	稀释剂*(毫升)
12到14以下	3.6	6.4	72个单位
14岁到16岁以下	4.2	5.8	84个单位
16岁到18岁以下	4.8	5．2	96个单位
18岁到20岁以下	5.4	4.6	108个单位
20到小于22	6	4	120个单位
22岁到24岁以下	6.6	3.4	132个单位
24岁到26岁以下	7.2	2.8	144个单位
从26岁到28岁	7.8	2.2	156个单位
28到30以下	8.4	1.6	168个单位
30到小于32	9	1	180个单位
32到小于34	9．6	0.4	192个单位
*不含防腐剂的0.9%氯化钠注射液，仅限USP

重组肉毒杆菌毒素通过柔性或刚性注射到逼尿肌膀胱镜，避开三角区。的膀胱应该灌输足够吗生理盐水以达到充分的可视化注射，但应避免过度膨胀。

注射针应在注射开始前(取决于针的长度)用大约1ml的重组肉毒杆菌素填充(充注)以去除任何空气。

针应插入逼尿肌约2mm，每隔约1cm注射20针，每次0.5 mL(总容积为10ml)(见图1)。最后注射时，应注射约1ml无菌生理盐水，以便针头中剩余的肉毒杆菌毒素被输送到膀胱。注射后，应排出用于膀胱壁显像的生理盐水。注射后应观察患者至少30分钟。

当前一次注射的临床效果减弱时，患者应考虑再注射(在双盲平行组临床研究中，200单位肉毒杆菌毒素达到再治疗资格的中位时间为207天[30周])，但不早于前一次膀胱注射的12周。

慢性偏头痛

推荐稀释度为200单位/4毫升或100单位/2毫升，最终浓度为5单位/ 0.1毫升(见表1)。治疗慢性偏头痛的推荐剂量为155单位，使用无菌30号，0.5英寸针，每个部位注射0.1毫升(5单位)。注射应按以下图表和表3所示的7个特定的头颈部肌肉区域进行。对于颈部肌肉较厚的患者，可能需要在颈部使用一英寸的针。除须在一个部位(中线)注射的前隐肌外，所有肌肉均应双侧注射，注射部位数量的一半在头部和颈部的左侧，一半在右侧。建议每12周重新治疗一次。

图1-4:慢性偏头痛的推荐注射部位(A到G)

表3:肉毒杆菌毒素剂量的肌肉慢性偏头痛

头部和颈部区域	推荐剂量(站点数一个）
额的b	20个单位，分布在4个地点
皱眉肌b	10个单位分为2个地点
降眉间肌	1个站点5个单元
枕b	30个单位分布在6个地点
颞肌b	40个单位分布在8个地点
斜方肌b	30个单位分布在6个地点
颈椎棘旁肌群b	20个单位，分布在4个地点
总剂量:	155个单位分布在31个地点
一个每个IM注射部位= 0.1 mL = 5单位肉毒杆菌素 b剂量双侧分布

成人痉挛状态

一般

初始和后续治疗阶段的剂量应根据个体的大小、肌肉的数量和位置、痉挛的严重程度、局部肌肉无力的存在、患者对先前治疗的反应或使用肉毒杆菌毒素的不良事件史来定制。

推荐稀释度为200单位/ 4ml或100单位/ 2ml，使用不含防腐剂的0.9%氯化钠注射液，USP(见表1)。应使用最低推荐起始剂量，一般每个部位不应超过50单位。适当大小的针(例如，25-30号针)可用于浅表肌肉，较长的22号针可用于深层肌肉。建议使用针肌电图引导、神经刺激或超声等技术定位受累肌肉。

当前一次注射的效果减弱时，可以重复进行肉毒杆菌毒素治疗，但通常不早于前一次注射后12周。再注射时肌肉痉挛的程度和模式可能需要改变肉毒杆菌毒素和注射肌肉的剂量。

成人上肢痉挛

在临床试验中，在给定的治疗过程中，在选定的肌肉中分配75至400单位的剂量(见表4和图2)。

表4:肉毒杆菌毒素按肌肉剂量治疗成人上肢痉挛

肌肉	总剂量(点数)
肱二头肌	60至200个单位，分为2至4个站点
肱桡肌	45至75个单位，分为1至2个地点
上肢	30至50个单位，分为1至2个站点
旋前肌圆柱状的	1个站点15至25个
旋前肌方肌	1个站点10 ~ 50个
桡腕屈肌	12.5单位至50单位在一个站点
尺侧腕屈肌	12.5单位至50单位在一个站点
指深屈肌	1个站点30至50个
指深屈肌	1个站点30至50个
蚓状肌/ Interossei	1个站点5 ~ 10个
内收肌全身	1个站点20个单元
长屈肌	1个站点20个单元
Flexor policy brief /反对者policy	1个站点5 ~ 25个

图2:成人上肢痉挛的注射部位

成人下肢痉挛

成人下肢痉挛的推荐剂量为300 ~ 400 Units，分为5块肌肉(腓肠肌、比目鱼肌、胫后肌、拇长屈肌和指长屈肌)(见表5和图3)。

表5:肉毒杆菌毒素按肌肉剂量治疗成人下肢痉挛

肌肉	总剂量(点数)
腓肠肌内侧头	75个单位分为3个地点
腓肠肌外侧头	75个单位分为3个地点
比目鱼肌	75个单位分为3个地点
胫后	75个单位分为3个地点
幻觉长屈肌	50个单位分为两个地点
指长屈肌	50个单位分为两个地点

图3:成人下肢痉挛的注射部位

小儿痉挛状态

一般

建议使用针肌电图引导、神经刺激或超声等技术定位受累肌肉。当治疗双下肢或上肢和下肢联合时，在3个月的间隔内，总剂量不应超过10单位/公斤体重或340单位的较低者[见]黑框警告和警告和注意事项]。额外的一般成人痉挛剂量信息也适用于儿科痉挛患者[见]剂量和给药方法]。

小儿上肢痉挛

治疗小儿上肢痉挛的推荐剂量为3单位/kg至6单位/kg，根据受影响的肌肉进行分配(见表6和图4)。上肢每次治疗期间给予的肉毒杆菌毒素总剂量不应超过6单位/kg或200单位，以较低者为准。

表6:肉毒杆菌毒素按肌肉剂量治疗小儿上肢痉挛

肌肉	建议剂量和地点数目
肱二头肌	1.5个单位/公斤至3个单位/公斤，分4个地点
上肢	1个单位/kg至2个单位/kg分2个位点
肱桡肌	0.5个单位/kg至1个单位/kg分2个位点
桡腕屈肌	1个单位/kg至2个单位/kg分2个位点
尺侧腕屈肌	1个单位/kg至2个单位/kg分2个位点
指深屈肌	0.5个单位/kg至1个单位/kg分2个位点
指深屈肌	0.5个单位/kg至1个单位/kg分2个位点

图4:小儿上肢痉挛的注射部位

小儿下肢痉挛

治疗小儿下肢痉挛的推荐剂量为4 - 8单位/公斤，根据受影响的肌肉进行分配(见表7和图5)。每次治疗期间，在下肢施用的肉毒杆菌毒素的总剂量不应超过8单位/公斤或300单位，以较低者为准。

表7:肉毒杆菌毒素按肌肉剂量治疗小儿下肢痉挛

肌肉	总剂量(点数)
腓肠肌内侧头	1个单位/kg至2个单位/kg分2个位点
腓肠肌外侧头	1个单位/kg至2个单位/kg分2个位点
比目鱼肌	1个单位/kg至2个单位/kg分2个位点
胫后	1个单位/kg至2个单位/kg分2个位点

图5:小儿下肢痉挛的注射部位

颈肌张力障碍

一项双盲、安慰剂对照研究招募了长期接受和耐受肉毒杆菌注射的患者，并事先进行了个体化剂量调整。在这项研究中，给予患者的肉毒杆菌毒素平均剂量为236单位(第25至75百分位范围为198单位至300单位)。肉毒杆菌毒素的剂量在受影响的肌肉中被分配临床研究]。

初始治疗和后续治疗的剂量应根据患者的头部和颈部位置、疼痛的局部、肌肉肥大、患者反应和不良事件史为个体患者量身定制。未使用过肉毒杆菌素的患者的初始剂量应较低，随后的剂量应根据个人反应进行调整。将注射到胸锁乳突肌的总剂量限制在100单位或更少可能会减少吞咽困难的发生警告和注意事项]。

推荐的稀释度为200单位/ 2ml, 200单位/ 4ml, 100单位/ 1ml，或100单位/ 2ml，使用无防腐剂的0.9%氯化钠注射液，USP，这取决于为达到治疗目标所需的注射部位的体积和数量(见表1)。一般来说，使用适当长度的无菌针(例如，25-30号)，每个部位不应超过50单位。用肌电图定位受累肌肉可能是有用的。

临床改善通常在注射后两周内开始，注射后约六周临床获益最大。在双盲、安慰剂对照研究中，大多数受试者在治疗后3个月恢复到治疗前状态。

原发性腋窝多汗症推荐剂量为每腋窝50单位。应使用标准染色技术确定要注射的多汗区，例如:minor/ / / s碘淀粉试验。推荐的稀释剂量为100单位/ 4ml，使用不含防腐剂的0.9%氯化钠注射液(USP)(见表1)。使用无菌30号针，将50单位肉毒杆菌毒素(2ml)按0.1至0.2 mL等份注射到每个腋窝，均匀分布在多个部位(10-15)，间隔约1-2厘米。

当前一次注射的临床效果减弱时，应重复注射多汗症。

说明书为未成年人的碘淀粉测试程序

患者应在测试前24小时剃除腋下，并避免使用非处方除臭剂或止汗剂。测试前患者应舒适休息约30分钟，不能运动或喝热饮。擦干腋下区域，然后立即用碘溶液涂上。待其干燥后，轻轻撒上淀粉粉。轻轻地吹掉多余的淀粉粉。大约10分钟后，多汗症部位会变成深蓝色。

每个注射部位都有一个直径约为2厘米的影响环。为了尽量减少无效区域，注射部位应均匀间隔，如图6所示。

图6:原发性腋窝多汗症的注射模式

每次剂量的注射深度约为2mm，与皮肤表面呈45°角，斜面朝上，以尽量减少泄漏并确保注射留在皮内。如果注射部位有墨水标记，不要直接通过墨水标记注射肉毒杆菌，以避免永久性纹身效果。

睑痉挛

对于眼睑痉挛，重组肉毒杆菌注射使用无菌27-30号针，没有肌电图指导。初始推荐剂量为1.25单位-2.5单位(每个部位0.05 mL - 0.1 mL体积)注射到上眼睑内侧和外侧的睑前轮匝肌，并注射到下眼睑外侧的睑前轮匝肌。避免在提上睑肌附近注射可减少上睑下垂的并发症。避免下眼睑内侧注射，从而减少扩散到下斜肌，可减少复视的并发症。眼睑软组织容易出现瘀斑。这可以通过注射后立即在注射部位施加压力来防止。

达到1.25单位的推荐稀释倍数为50单位/4毫升或100单位/8毫升;2.5单位为50单位/2毫升或100单位/4毫升(见表1)。

一般来说，注射的初步效果在三天内可见，并在治疗后一至两周达到高峰。每次治疗持续大约三个月，之后可以重复这个过程。在重复治疗过程中，如果认为最初治疗的反应不足(通常定义为效果持续时间不超过两个月)，则剂量可增加至两倍。然而，每个部位注射超过5个单位似乎没有什么好处。如果使用肉毒杆菌毒素治疗眼睑痉挛的频率超过每三个月一次，可能会发现一些耐受性，而且很少有永久性的效果。

肉毒杆菌素治疗眼睑痉挛30天内的累计剂量不应超过200单位。

斜视

肉毒杆菌毒素是用来注射到眼外肌利用从针尖记录的电活动作为指导放置在目标肌肉。在没有手术暴露或肌电图指导的情况下，不应尝试注射。医生应该熟悉肌电图技术。

为了准备注射肉毒杆菌毒素，建议在注射前几分钟滴几滴局部麻醉剂和眼部减充血剂。

治疗斜视时，每块肌肉注射的肉毒杆菌量应在0.05-0.15 mL之间。

重组肉毒杆菌毒素的初始剂量[见剂量和给药方法通常会在注射后一到两天引起注射肌肉的麻痹，在第一周内强度会增加。麻痹持续2-6周，并在相同的时间内逐渐消退。持续6个月以上的过度调整非常罕见。由于肌肉对初始剂量的麻痹反应不足，或由于机械因素，如大偏差或限制，或由于缺乏双目运动融合来稳定对齐，大约一半的患者将需要后续剂量。

初始剂量(单位)

使用较低的剂量治疗小的偏差。只有在偏差较大时才使用较大的剂量。

• 对于垂直肌肉和低于20棱镜屈光度的水平斜视:任何一块肌肉的1.25 -2.5个单位。
• 对于20棱镜屈光度至50棱镜屈光度的水平斜视:任何一块肌肉2.5 -5个单位。
• 对于持续一个月或更长时间的VI神经麻痹:内侧直肌1.25 -2.5单位。

残余或复发性斜视的后续剂量

• 建议患者在每次注射后7-14天复查，以评估该剂量的效果。
• 靶肌肉出现足够麻痹，需要后续注射的患者应接受与初始剂量相当的剂量。
• 对于目标肌肉不完全瘫痪的患者，后续剂量可能比先前给药剂量增加两倍。
• 直到前一次剂量的效果消失，被注射的肌肉和邻近的肌肉有实质性的功能，才可以进行后续的注射。
• 任何一块肌肉单次注射的最大推荐剂量是25单位。

达到1.25单位的推荐稀释倍数为50单位/4毫升或100单位/8毫升;2.5单位为50单位/2毫升或100单位/4毫升(见表1)。

如何提供

剂型及剂量

注射用无菌50单位，无菌100单位或200单位真空干粉单剂量小瓶，仅用无菌，不含防腐剂的0.9%氯化钠注射液进行重组，注射前USP。

注射用肉毒杆菌毒素是一种无菌的真空干燥粉末，装在单剂量瓶中，尺寸如下:

五十台国防委员会0023-3920-50
100个单位国防委员会0023-1145-01
200个单位国防委员会0023-3921-02

肉毒杆菌纸盒的顶部和底部有一个防篡改的密封，其中包含一个半透明的银色艾尔建标志，肉毒杆菌小瓶标签有一个全息膜，其中包含彩虹色水平线内的名称“艾尔建”(在台灯或荧光灯光源下，在手指之间来回旋转小瓶以查看全息图)。(注意:标签上的全息胶片在日期/批号区域是缺失的。)每个肉毒杆菌小瓶标签和纸箱也包含美国许可号码:1145[见剂量和给药方法]。

如果标签上没有上述说明，请不要使用该产品，并在太平洋时间上午7:00至下午3:00致电1-800-890-4345联系艾尔建以获取更多信息。

储存和处理

未开封的小瓶肉毒杆菌素应在2°至8°C(36°至46°F)的冰箱中保存长达36个月。瓶子上标明的有效期过后，请勿使用。重组肉毒杆菌素可在冰箱(2°至8°C)中保存24小时，直至使用剂量和给药方法]。

制造商:Allergan Pharmaceuticals Ireland (Allergan, Inc.的子公司)经销商:Allergan USA, Inc。麦迪逊，新泽西07940。修订日期:2021年7月

副作用

以下注射用肉毒杆菌毒素(onabotulinumtoxinA)的不良反应在标签的其他部分进行了更详细的讨论:

• 毒素效应的扩散[参见警告和注意事项］
• 未经批准使用的严重不良反应[见警告和注意事项］
• 过敏反应[参见禁忌症和警告和注意事项］
• 先前存在的神经肌肉疾病增加临床显著影响的风险[见]警告和注意事项］
• 吞咽困难和呼吸困难警告和注意事项］
• 在因痉挛或逼尿肌过度活动与神经系统疾病相关的呼吸功能受损患者中，肉毒杆菌毒素对肺部的影响[见]警告和注意事项］
• 用肉毒杆菌治疗眼睑痉挛患者的角膜暴露和溃疡[见]警告和注意事项］
• 用肉毒杆菌治疗斜视患者的球后出血[见]警告和注意事项］
• 治疗痉挛患者的支气管炎和上呼吸道感染[见]警告和注意事项］
• 与神经系统疾病相关的逼尿肌过度活动患者的自主神经反射障碍治疗[见]警告和注意事项］
• 膀胱过度活动患者的尿路感染[见]警告和注意事项］
• 膀胱功能障碍患者的尿潴留[见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

肉毒杆菌素和肉毒杆菌素化妆品在相同的配方中含有相同的活性成分，但有不同的标签适应症和用法。因此，使用肉毒杆菌素化妆品观察到的不良反应也有可能与使用肉毒杆菌素观察到。

一般来说，不良反应发生在注射肉毒杆菌毒素后的第一周内，虽然通常是短暂的，但可能持续几个月或更长时间。局部疼痛、感染、炎症、压痛、肿胀、红斑和/或出血/瘀伤可能与注射有关。治疗后出现与流感样症状相关的症状(如恶心、发烧、肌痛)。针刺相关的疼痛和/或焦虑可能导致血管迷走神经反应(包括晕厥、低血压)，这可能需要适当的药物治疗。

注射肌肉的局部无力代表肉毒杆菌毒素的预期药理作用。然而，由于毒素的扩散，附近的肌肉也可能出现无力警告和注意事项]。

膀胱过动症

表14列出了双盲、安慰剂对照临床试验中最常见的不良反应，这些不良反应发生在首次BOTOX治疗后12周内。

表14:在OAB患者的双盲、安慰剂对照临床试验中，在肌内注射后的前12周内，肉毒杆菌素治疗患者报告的不良反应≥2%，且比安慰剂治疗患者报告的不良反应更多

不良反应	肉毒杆菌100单位 (N = 552) %	安慰剂 (N = 542) %
尿路感染	18	6
排尿困难	9	7
尿潴留	6	0
菌尿	4	2
剩余尿量*	3.	0
* PVR升高不需要置管。对于PVR >350 mL且无症状者，以及PVR >200 mL至<350 mL且有症状者(如排尿困难)均需置管。

采用100单位肉毒杆菌毒素和安慰剂治疗的糖尿病患者尿路感染发生率高于非糖尿病患者，见表15。

表15:根据糖尿病史进行的OAB双盲、安慰剂对照临床试验中，注射后尿路感染的患者比例

	糖尿病患者		无糖尿病患者
	肉毒杆菌100单位 (N = 81) %	安慰剂 (N = 69) %	肉毒杆菌100单位 (n =526) %	安慰剂 (N = 516) %
尿路感染(UTI)	31	12	26	10

注射肉毒杆菌毒素后最大空后残留(PVR)尿量>200 mL的患者与注射肉毒杆菌毒素后最大PVR <200 mL的患者相比，尿路感染的发生率分别为44%和23%。在开放标签、无控制的扩展试验中，重复给药的总体安全性没有变化。

成人逼尿肌过度活动与神经系统疾病相关

表16列出了在双盲、安慰剂对照研究中，对200单位肉毒杆菌毒素治疗的神经系统疾病相关逼尿肌过度活动患者注射后12周内最常见的不良反应。

表16:在双盲安慰剂对照临床试验中，在肌内注射后的前12周内，肉毒杆菌毒素治疗患者报告的不良反应≥2%，且比安慰剂治疗患者更频繁

不良反应	肉毒杆菌毒素200单位 (N = 262) %	安慰剂 (N = 272) %
尿路感染	24	17
尿潴留	17	3.
血尿	4	3.

在首次注射后、再注射或研究结束前(暴露时间中位数为44周)的任何时间报告了以下200单位肉毒杆菌毒素的不良反应:尿路感染(49%)、尿潴留(17%)、便秘(4%)、肌肉无力(4%)、排尿困难(4%)、跌倒(3%)、步态障碍(3%)和肌肉痉挛(2%)。

在参加双盲安慰剂对照试验的多发性硬化症(MS)患者中，肉毒杆菌毒素组的MS恶化年化率(即每位患者每年的MS恶化事件数)为0.23，安慰剂组为0.20。

重复给药后，总体安全性没有变化。

表17列出了一项批准后52周的安慰剂对照双盲研究中最常见的不良反应，该研究使用100单位肉毒杆菌毒素(研究NDO-3)，研究对象是因逼尿肌过度活动导致的神经系统疾病导致的MS患者尿失禁。这些患者没有使用至少一种抗胆碱能药物进行充分的管理，并且在基线时没有插管。下表列出了注射后12周内最常见的不良反应。

表17:在一项批准后研究(NDO-3)中，在肌内注射后的前12周内，肉毒杆菌素治疗患者报告的不良反应超过2%，比安慰剂治疗患者更频繁

不良反应	肉毒杆菌100单位 (N = 66) %	安慰剂 (N = 78) %
尿路感染	26	6
菌尿	9	5
尿潴留	15	1
排尿困难	5	1
剩余尿量*	17	1
* PVR升高不需要置管。当PVR≥350 mL且无症状时，以及PVR≥200 mL至<350 mL且有症状(如排尿困难)时，均需置管。

在首次注射后、再注射前或研究结束前(暴露时间中位数为51周)，报告了以下100单位肉毒杆菌毒素的不良事件:尿路感染(39%)、细菌尿(18%)、尿潴留(17%)、残留尿量*(17%)、排尿困难(9%)和血尿(5%)。

观察到MS恶化年化率(即每个患者年MS恶化事件的数量)无差异(肉毒杆菌毒素=0，安慰剂=0.07)。

小儿逼尿肌过度活动与神经系统疾病相关

表18列出了Study 191622-120中最常报道的不良反应，这是一项双盲、平行组研究，研究对象是与神经系统疾病相关的逼尿肌过度活动的儿科患者。这些患者没有使用至少一种抗胆碱能药物进行充分的管理，并且在基线时使用干净的间歇导管临床研究]。下表列出了最常见的不良反应报告，在12周内给药200单位肉毒杆菌毒素。

表18:研究191622-120，在肌内注射肉毒杆菌素后的前12周内，≥3%的儿童患者报告的不良反应

不良反应	肉毒杆菌200 (N = 30)
尿路感染	2 (7%)
菌尿	6 (20%)
Leukocyturia	2 (7%)
血尿	1 (3%)

重复给药后，总体安全性没有变化。

在191622-120研究中，接受肉毒杆菌毒素6u /kg且总剂量小于200u的患者中最常见的不良反应是尿路感染(UTI)、细菌尿和血尿。

慢性偏头痛

在双盲、安慰剂对照的慢性偏头痛疗效试验(研究1和研究2)中，肉毒杆菌素治疗组的停药率为12%，安慰剂治疗组的停药率为10%。由于不良事件而停药的肉毒杆菌组为4%，安慰剂组为1%。在肉毒杆菌组中，最常见的导致停药的不良事件是颈部疼痛、头痛、偏头痛加重、肌肉无力和眼睑下垂。

注射肉毒杆菌素治疗慢性偏头痛后最常见的不良反应见表19。

表19:在两项慢性偏头痛双盲、安慰剂对照临床试验中，肉毒杆菌素治疗患者报告的不良反应≥2%，且比安慰剂治疗患者更频繁

不良反应	肉毒杆菌155 -195单位 (N = 687) %	安慰剂 (N = 692) %
神经系统紊乱
头疼	5	3.
偏头痛	4	3.
面部麻痹性痴呆	2	0
眼睛疾病
眼睑下垂	4	＜1
感染和侵扰
支气管炎	3.	2
肌肉骨骼和结缔组织疾病
颈部疼痛	9	3.
肌肉骨骼僵硬	4	1
肌肉无力	4	＜1
肌痛	3.	1
肌肉骨骼疼痛	3.	1
肌肉痉挛	2	1
一般疾病和行政现场情况
注射部位疼痛	3.	2
血管疾病
高血压	2	1

与安慰剂组相比，肉毒杆菌组的其他不良反应发生率低于1%，可能与肉毒杆菌有关，包括:眩晕、干眼、眼睑水肿、吞咽困难、眼睛感染和下巴疼痛。在研究1和研究2中，通常在治疗后的第一周内，约1%的BOTOX治疗患者出现偏头痛严重恶化，需要住院治疗，而安慰剂治疗患者的这一比例为0.3%。

成人上肢痉挛

注射肉毒杆菌毒素治疗成人上肢痉挛后最常见的不良反应见表20。

表20:在成人上肢痉挛双盲、安慰剂对照临床试验中，肉毒杆菌素治疗患者报告的不良反应≥2%，且不良反应发生率高于安慰剂治疗患者

不良反应	肉毒杆菌251单位- 360单位 (N = 115) %	肉毒杆菌150单位- 250单位 (N = 188) %	肉毒杆菌素<150单位 (N = 54) %	安慰剂 (N = 182) %
肠胃失调
恶心想吐	3.	2	2	1
一般疾病和行政现场情况
乏力	3.	2	2	0
感染和侵扰
支气管炎	3.	2	0	1
肌肉骨骼和结缔组织疾病
四肢疼痛	6	5	9	4
肌肉无力	0	4	2	1

22名成年患者参加了双盲安慰剂对照研究，接受400单位或更高剂量的肉毒杆菌素治疗上肢痉挛。此外，44名成年人在大约一年的时间里连续四次接受400单位或更高剂量的肉毒杆菌毒素治疗，以治疗上肢痉挛。400单位肉毒杆菌毒素治疗的患者观察到的不良反应的类型和频率与360单位肉毒杆菌毒素治疗上肢痉挛的患者相似。

成人下肢痉挛

注射肉毒杆菌素治疗成人下肢痉挛后最常见的不良反应见表21。231名患者参加了一项双盲安慰剂对照研究(研究8)，接受了300至400单位的肉毒杆菌毒素，并与233名接受安慰剂的患者进行了比较。患者注射后平均随访91天。

表21:在成人下肢痉挛双盲、安慰剂对照临床试验中，肉毒杆菌素治疗患者报告的不良反应≥2%，且不良反应发生率高于安慰剂治疗患者(研究8)

不良反应	肉毒杆菌 (N = 231) %	安慰剂 (N = 233) %
肌肉骨骼和结缔组织疾病
关节痛	3.	1
背部疼痛	3.	2
肌痛	2	1
感染和侵扰
上呼吸道感染	2	1
一般疾病和行政现场情况
注射部位疼痛	2	1

小儿上肢痉挛

2 - 17岁小儿上肢痉挛患者注射肉毒杆菌后最常见的不良反应见表22。在一项双盲安慰剂对照试验(研究1)中，78名患者接受3单位/公斤肉毒杆菌毒素治疗，77名患者接受6单位/公斤肉毒杆菌毒素治疗，最大剂量为200单位，并与79名接受安慰剂治疗的患者进行比较临床研究]。患者注射后平均随访91天。

表22:儿童上肢痉挛双盲、安慰剂对照临床试验(研究1):肉毒杆菌毒素6单位/公斤治疗患者报告的不良反应≥2%，且发生率高于安慰剂治疗患者。

不良反应	肉毒杆菌毒素6单位/公斤 (N = 77) %	肉毒杆菌3单位/公斤 (N = 78) %	安慰剂 (N = 79) %
感染和侵扰
上呼吸道感染*	17	10	9
一般疾病和行政现场情况
注射部位疼痛	4	3.	1
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	4	0	0
便秘	3.	0	1
呼吸，胸部和纵隔疾病
鼻液溢	4	0	1
鼻塞	3.	0	1
神经系统紊乱
被* *	5	1	0
*包括上呼吸道感染及病毒性上呼吸道感染 **包括癫痫发作和部分癫痫发作

小儿下肢痉挛

2 - 17岁儿童下肢痉挛患者注射肉毒杆菌后最常见的不良反应见表23。在一项双盲安慰剂对照试验(研究2)中，126名患者接受4单位/公斤肉毒杆菌素治疗，128名患者接受8单位/公斤肉毒杆菌素治疗，最大剂量为300单位，并与128名接受安慰剂治疗的患者进行比较临床研究]。患者注射后平均随访89天。

表23:儿童下肢痉挛双盲、安慰剂对照临床试验(研究2):8单位/公斤肉毒杆菌素治疗患者报告的不良反应≥2%，且不良反应发生率高于安慰剂治疗患者。

不良反应	肉毒杆菌毒素8单位/公斤 (N = 128) %	肉毒杆菌4单位/公斤 (N = 126) %	安慰剂 (N = 128) %
一般疾病和行政现场情况
注射部位红斑	2	0	0
注射部位疼痛	2	2	0
呼吸，胸部和纵隔疾病
口咽痛	2	0	1
伤害、中毒和手术并发症
韧带扭伤	2	1	0
皮肤擦伤	2	0	0
代谢和营养紊乱
食欲下降	2	0	0

颈肌张力障碍

在双盲和开放标签研究中，对注射肉毒杆菌毒素后的颈部肌张力障碍患者进行安全性评估，最常见的不良反应是吞咽困难(19%)、上呼吸道感染(12%)、颈部疼痛(11%)和头痛(11%)。

在任何一项研究中，2-10%的患者报告的其他事件(按发生率降序排列)包括:咳嗽加重、流感综合征、背痛、鼻炎、头晕、高血压、注射部位疼痛、虚弱、口腔干燥、语言障碍、发烧、恶心和嗜睡。僵硬、麻木、复视、上睑下垂和呼吸困难均有报道。

吞咽困难和有症状的全身无力可能是由于肉毒杆菌毒素扩散到注射肌肉外而导致的药理学扩展[见]警告和注意事项]。

在宫颈肌张力障碍患者中使用肉毒杆菌注射最常见的严重不良反应是吞咽困难，其中约20%的病例还报告呼吸困难[见]警告和注意事项]。据报道，大多数吞咽困难的严重程度为轻度或中度。然而，它可能与更严重的体征和症状有关警告和注意事项]。

此外，文献报道包括一名女性患者在注射120单位肉毒杆菌素治疗颈肌张力障碍两天后出现臂丛病，以及在治疗颈肌张力障碍患者中出现发音障碍的报道。

原发性腋窝多汗症

在双盲研究中，注射肉毒杆菌毒素后最常见的不良反应(占成年患者的3-10%)包括注射部位疼痛和出血、非腋窝出汗、感染、咽炎、流感综合征、头痛、发烧、颈部或背部疼痛、瘙痒和焦虑。

数据反映了346名患者在每个腋窝暴露于50单位的肉毒杆菌毒素和110名患者暴露于75单位的肉毒杆菌毒素。

睑痉挛

在一项针对眼睑痉挛患者的研究中，这些患者平均每只眼睛接受33单位(注射在3到5个部位)的当前生产的肉毒杆菌毒素，最常见的不良反应是上睑下垂(21%)，浅表点状角膜炎(6%)和眼睛干燥(6%)。

既往临床研究中报道的其他事件(发生率由高到低)包括:刺激、流泪、眼球lageyes、畏光、外翻、角膜炎、复视、内翻、弥漫性皮疹和眼睑注射后持续数天的局部皮肤肿胀。

在2例VII神经紊乱患者中，由于轮匝肌注射肉毒杆菌毒素导致眨眼减少，导致严重的角膜暴露、持续的上皮缺损、角膜溃疡和1例角膜穿孔。局灶性面瘫，晕厥和加重重症肌无力也有报道后治疗眼睑痉挛。

斜视

注射部位附近的眼外肌会受到影响，造成垂直偏差，尤其是高剂量的肉毒杆菌毒素。在总共接受3650次水平斜视注射的2058名成年人中，这些不良反应的发生率为17%。

据报道，上睑下垂的发生率与注射肌肉的位置有关，注射下直肌后为1%，水平直肌后为16%，注射上直肌后为38%。

在5587例注射中，0.3%的病例发生球后出血。

免疫原性

与所有治疗性蛋白一样，它具有潜在的免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于检测的敏感性和特异性。此外，在测定中观察到的抗体(包括中和抗体)阳性发生率可能受到多种因素的影响，包括测定方法、样品处理、样品采集时间、伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将以下研究中肉毒杆菌毒素a抗体的发生率与其他研究或其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

在一项长期的、开放标签的研究中，对326例使用当前配方肉毒杆菌素平均治疗9个疗程的宫颈肌张力障碍患者进行了评估，其中4例(1.2%)患者抗体检测呈阳性。所有4例患者在抗体检测呈阳性时对肉毒杆菌素治疗有反应。然而，其中3例患者在后续治疗后出现临床耐药，而第4例患者在研究的剩余时间内继续对肉毒杆菌素治疗有反应。

445例多汗症患者中有1例(0.2%)，380例成人上肢痉挛患者中有2例(0.5%)，406例偏头痛患者中没有一例出现中和抗体。

在一项针对儿童下肢痉挛患者的3期研究和开放标签扩展研究中，264名接受肉毒杆菌毒素治疗长达5个治疗周期的患者中有2名(0.8%)产生了中和抗体。两名患者在随后的肉毒杆菌治疗后继续获得临床益处。

在两项3期研究和开放标签扩展研究中分析的膀胱过度活动患者标本中，954例患者中有0例(0.0%)在接受100单位剂量的肉毒杆菌毒素治疗时产生了中和抗体，260例患者中有3例(1.2%)在随后接受至少一次150单位剂量的肉毒杆菌毒素治疗后产生了中和抗体。这三名患者在血清转换后对后续肉毒杆菌治疗的反应没有不同。

在成人药物开发项目(包括开放标签扩展研究)中具有可分析标本的与神经系统疾病相关的逼尿肌过度活动患者中，仅接受200单位剂量肉毒杆菌毒素的300例患者中有3例(1.0%)产生中和抗体，258例患者中有5例(1.9%)在接受至少一次300单位剂量的肉毒杆菌后产生中和抗体。在这8名患者中产生中和抗体后，4名患者继续获得临床益处，2名患者没有获得临床益处，其余2名患者对肉毒杆菌毒素反应的影响尚不清楚。在一项随机双盲研究和一项双盲扩展研究中，99名结合抗体或中和抗体基线结果为阴性，且至少有一项可评估的基线后值的儿童患者中，接受50至200单位肉毒杆菌毒素治疗后，没有患者产生中和抗体。

这些数据反映了在小鼠保护试验中，检测结果被认为对肉毒杆菌毒素中和活性呈阳性或基于筛选ELISA试验或小鼠保护试验呈阴性的患者。

A型肉毒杆菌毒素的中和抗体的形成可能通过使毒素的生物活性失活而降低肉毒杆菌毒素治疗的有效性。中和抗体形成的关键因素尚未得到很好的表征。一些研究的结果表明，注射肉毒杆菌毒素的频率越高或剂量越大，可能导致抗体形成的几率越大。在可行的最长注射间隔内以最低有效剂量注射，可使抗体形成的可能性降到最低。

上市后经验

以下不良反应是在批准后使用肉毒杆菌毒素期间发现的。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。这些反应包括:腹痛;脱发，包括脱发症;厌食症;臂plexopathy;去神经/肌肉萎缩;腹泻;干眼病;眼睑水肿(眼周注射后); hyperhidrosis; hypoacusis; hypoaesthesia; localized muscle twitching; malaise; paresthesia; peripheral neuropathy; radiculopathy; erythema multiforme, dermatitis psoriasiform, and psoriasiform eruption; strabismus; tinnitus; and visual disturbances.

在用肉毒杆菌毒素治疗后，有自发性死亡的报告，有时伴有吞咽困难、肺炎和/或其他明显的虚弱或过敏反应警告和注意事项]。

也有涉及心血管系统的不良事件的报道，包括心律失常和心肌梗死，其中一些有致命的结果。其中一些患者有心血管疾病等危险因素。这些事件与注射肉毒杆菌毒素的确切关系尚未确定。

也有新发或复发性癫痫发作的报告，通常发生在易发生这些事件的患者中。这些事件与注射肉毒杆菌毒素的确切关系尚未确定。

药物的相互作用

氨基糖苷类及其他干扰神经肌肉传递的药物

肉毒杆菌毒素与氨基糖苷类或其他干扰神经肌肉传递的药物(如curare样化合物)联合使用时应谨慎，因为毒素的作用可能会增强。

抗胆碱能药物

在注射肉毒杆菌素后使用抗胆碱能药物可能会增强全身的抗胆碱能作用。

其他肉毒杆菌神经毒素产品

同时使用不同的肉毒杆菌神经毒素产品或在几个月内相互使用的效果尚不清楚。过度的神经肌肉无力可能因在先前给药的肉毒杆菌毒素的作用消除之前再给药另一种肉毒杆菌毒素而加重。

肌肉松弛剂

在注射肉毒杆菌毒素之前或之后服用肌肉松弛剂也会加重过度的虚弱。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

毒素效应扩散

肉毒杆菌毒素和其他经批准的肉毒杆菌毒素的上市后安全性数据表明，在某些情况下，肉毒杆菌毒素的影响可能会超出局部注射部位。其症状与肉毒杆菌毒素的作用机制一致，可能包括虚弱、全身肌无力、复视、上睑下垂、吞咽困难、发音困难、构音障碍、尿失禁和呼吸困难。这些症状在注射后数小时至数周内出现。吞咽和呼吸困难可能危及生命，有报告说，有与毒素影响扩散有关的死亡。在治疗痉挛的儿童中出现症状的风险可能最大，但在治疗痉挛和其他疾病的成人中也可能出现症状，特别是那些有潜在疾病易使他们出现这些症状的患者。在未经批准的用途和已批准的适应症中，已报告在与治疗颈肌张力障碍和痉挛的剂量相当或更低的剂量下出现与毒素扩散效应一致的症状。如果出现吞咽、语言或呼吸障碍，应建议患者或护理人员立即就医。

推荐剂量(30单位及以下)的眼睑痉挛、推荐剂量(100单位)的严重原发性腋毛多汗症、斜视或标签剂量的慢性偏头痛，没有明确的严重不良事件报告。

肉毒杆菌毒素产品之间缺乏互换性

肉毒杆菌毒素的效力单位是特定于所使用的制备和测定方法。它们不能与肉毒杆菌毒素产品的其他制剂互换，因此，肉毒杆菌毒素的生物活性单位不能与任何其他肉毒杆菌毒素产品进行比较，也不能转换为任何其他特定测定方法评估的肉毒杆菌毒素产品的单位[见]描述]。

未经批准使用的严重不良反应

严重的不良反应，包括过度虚弱，吞咽困难，吸入性肺炎，与一些不良反应相关的致命后果，已报告的患者接受肉毒杆菌毒素注射未经批准的用途。在这些病例中，不良反应不一定与毒素的远处扩散有关，但可能是由于将肉毒杆菌毒素施用到注射部位和/或邻近结构所致。在一些病例中，患者已经存在吞咽困难或其他严重的残疾。没有足够的信息来确定与未经批准使用肉毒杆菌毒素相关的不良反应风险增加相关的因素。未经批准使用肉毒杆菌素的安全性和有效性尚未得到证实。

过敏反应

有严重和/或立即的过敏反应的报道。这些反应包括过敏反应、血清病、荨麻疹、软组织水肿和呼吸困难。如果发生这种反应，应停止进一步注射肉毒杆菌素，并立即开始适当的药物治疗。据报道，有一例致命的过敏反应病例使用利多卡因作为稀释剂，因此不能可靠地确定病因。

先前存在的神经肌肉疾病增加临床显著影响的风险

患有周围运动神经性疾病、肌萎缩侧索硬化症或神经肌肉连接障碍(如重症肌无力或兰伯特-伊顿综合征)的个体在给予肉毒杆菌毒素时应进行监测。患有已知或未被识别的神经肌肉疾病或神经肌肉连接疾病的患者可能会因治疗剂量的肉毒杆菌毒素而增加临床显著影响的风险，包括全身性肌肉无力、复视、上睑下垂、发音困难、构音障碍、严重吞咽困难和呼吸损害警告和注意事项]。

吞咽困难和呼吸困难

用肉毒杆菌毒素和其他肉毒杆菌毒素产品治疗会导致吞咽或呼吸困难。先前存在吞咽或呼吸困难的患者可能更容易出现这些并发症。在大多数情况下，这是注射区与呼吸有关的肌肉或控制吞咽或呼吸的口咽部肌肉减弱的结果警告和注意事项]。

在用肉毒杆菌毒素治疗后，死亡是严重吞咽困难的并发症。吞咽困难可能持续几个月，需要使用喂食管来维持足够的营养和水合作用。严重的吞咽困难可能导致误吸，当治疗吞咽或呼吸功能已经受损的患者时，这是一个特别的风险。

用肉毒杆菌毒素治疗可削弱作为通气辅助肌肉的颈部肌肉。这可能导致呼吸系统疾病患者严重丧失呼吸能力，这些患者可能已经依赖于这些副肌。上市后有严重呼吸困难的报告，包括呼吸衰竭。

颈肌量较小的患者和需要双侧胸锁乳突肌注射治疗颈肌张力障碍的患者有更大的吞咽困难风险。限制注射到胸锁乳突肌的剂量可以减少吞咽困难的发生。肩胛提肌注射可能会增加上呼吸道感染和吞咽困难的风险。

接受肉毒杆菌毒素治疗的患者，如果出现吞咽、言语或呼吸障碍等问题，可能需要立即就医。这些反应可在注射肉毒杆菌毒素后数小时至数周内发生警告和注意事项]。

在因痉挛或逼尿肌过度活动与神经系统疾病相关的呼吸状态受损患者中，肉毒杆菌毒素对肺部的影响

使用肉毒杆菌治疗痉挛的呼吸状态受损患者应密切监测。在一项双盲、安慰剂对照、平行组研究中，治疗上肢痉挛伴肺功能稳定下降(定义为FEV)的成人患者₁40-80%的预测值和FEV₁/FVC≤0.75)，BOTOX治疗组的用力肺活量(FVC)变动率≥15%或≥20%普遍高于安慰剂治疗组(见表8)。

表8:在注射最多两个治疗周期的肉毒杆菌毒素或安慰剂治疗后，肺功能降低的成人上肢痉挛患者的FVC比基线至少下降15%或20%，每个患者治疗周期的事件发生率

	肉毒杆菌360单位		肉毒杆菌240单位		安慰剂
	≥15%	≥20%	≥15%	≥20%	≥15%	≥20%
星期1	4%	0%	3%	0%	7%	3%
第6周	7%	4%	4%	2%	2%	2%
第12周	10%	5％	2%	1%	4%	1%

与安慰剂相比差异无统计学意义

在肺功能降低的成人痉挛患者中，与安慰剂相比，BOTOX治疗的上呼吸道感染作为不良反应的发生率更高警告和注意事项]。

在一项双盲、安慰剂对照、平行组研究中，在与神经系统疾病和神经肌肉病因性限制性肺病相关的逼尿肌过度活动的成年患者中[定义为C5至C8间脊髓损伤患者FVC为预测值的50-80%，或MS]， BOTOX治疗的患者强迫肺活量(Forced Vital Capacity)≥15%或≥20%的事件发生率通常高于安慰剂治疗的患者(见表9)。

表9:注射肉毒杆菌毒素或安慰剂后第2、6、12周，FVC较基线至少下降15%或20%的患者数量和百分比

	肉毒杆菌毒素200单位		安慰剂
	≥15%	≥20%	≥15%	≥20%
星期2	0/15 (0%)	0/15 (0%)	1/11 (9%)	0/11 (0%)
第6周	2/13 (15%)	1/13 (8%)	0/12 (0%)	0/12 (0%)
第12周	0/12 (0%)	0/12 (0%)	0/7 (0%)	0/7 (0%)

肉毒杆菌治疗眼睑痉挛患者的角膜暴露和溃疡

肉毒杆菌注射轮匝肌减少眨眼可导致角膜暴露，持续性上皮缺损和角膜溃疡，特别是在第七神经疾病患者中。对任何上皮缺损都应采取有力的治疗。这可能需要保护滴剂、药膏、治疗性软性隐形眼镜，或通过贴片或其他方法闭上眼睛。

在使用肉毒杆菌素治疗斜视的过程中，已经发生了足以损害视网膜循环的球后出血。建议可利用适当的仪器对轨道进行减压。

痉挛治疗患者的支气管炎和上呼吸道感染

与安慰剂(1%)相比，用肉毒杆菌毒素治疗上肢痉挛的成人患者中，支气管炎作为不良反应的发生率更高(3%，总剂量为251 -360单位)。在因上肢痉挛而接受肺功能降低治疗的成年患者中，接受肉毒杆菌毒素治疗的患者出现上呼吸道感染的不良反应的频率也更高(360单位总剂量时为11%;8%(240单位总剂量)，而安慰剂(6%)。在治疗下肢痉挛的成人患者中，与安慰剂(1%)相比，接受肉毒杆菌毒素治疗的患者(2%，总剂量为300至400单位)上呼吸道感染作为不良反应的发生率更高。在接受上肢痉挛治疗的儿科患者中，与安慰剂(9%)相比，接受肉毒杆菌毒素治疗的患者(6单位/公斤时为17%，3单位/公斤时为10%)更频繁地报告上呼吸道感染作为不良反应。在接受下肢痉挛治疗的儿科患者中，上呼吸道感染的发生率未报告高于安慰剂。

自主反射障碍与肌内注射肉毒杆菌毒素相关的自主反射障碍可能发生在因神经系统疾病相关的逼尿肌过度活动而接受治疗的患者中，可能需要及时的药物治疗。在临床试验中，与安慰剂相比，200单位肉毒杆菌毒素治疗的成人患者自主神经反射障碍的发生率更高(分别为1.5%和0.4%)。

膀胱过度活动患者的尿路感染

肉毒杆菌毒素增加尿路感染的发生率不良反应]。膀胱过动症的临床试验排除了过去6个月内发生2次以上尿路感染的患者以及因复发性尿路感染而长期服用抗生素的患者。只有在获益大于潜在风险的情况下，才应考虑使用肉毒杆菌毒素治疗此类患者和治疗期间多次复发的尿路感染患者的膀胱过度活动。

膀胱功能障碍治疗的成人尿潴留

由于尿潴留的风险，只治疗那些愿意并且能够在治疗后开始导尿的患者，如果需要，尿潴留。

对于未置管的患者，应在治疗后2周内评估空后残留(PVR)尿量，并根据医学需要定期评估至12周，特别是多发性硬化症或糖尿病患者。如果PVR尿量超过200 mL，应根据患者的症状进行导尿，并持续至PVR尿量低于200 mL。如果患者排尿困难，应指导患者联系医生，因为可能需要导尿。

对于接受肉毒杆菌毒素或安慰剂注射的神经系统疾病相关的膀胱过度活动和逼尿肌过度活动的成年患者，尿潴留的发生率和持续时间如下所述。

膀胱过动症

在OAB患者的双盲、安慰剂对照试验中，在接受肉毒杆菌毒素或安慰剂治疗后，因尿潴留而开始清洁间歇导尿(CIC)的受试者比例见表10。注射后留置尿潴留的持续时间也显示出来。

表10:在OAB的双盲、安慰剂对照临床试验中，因尿潴留而置管的患者比例和注射后置管的持续时间

的计算	肉毒杆菌100单位 (N = 552)	安慰剂 (N = 542)
尿潴留患者导尿的比例
在整个治疗周期的任何时间	6.5% (n = 36)	0.4% (n = 2)
尿潴留导尿时间(天)
中位数	63	11
最小、最大	214	3、18

如表11所示，接受肉毒杆菌治疗的糖尿病患者比非糖尿病患者更容易发生尿潴留。

表11:根据糖尿病史进行的OAB双盲、安慰剂对照临床试验中，注射后尿潴留的患者比例

	糖尿病患者		无糖尿病患者
	肉毒杆菌100单位 (N = 81)	安慰剂 (N = 69)	肉毒杆菌100单位 (N = 526)	安慰剂 (N = 516)
尿潴留	12.3% (n = 10)	0	6.3% (n = 33)	0.6% (n = 3)

成人逼尿肌过度活动与神经系统疾病相关

在两项双盲、安慰剂对照试验中，患有逼尿肌过度活动并伴有神经系统疾病(NDO-1和NDO-2)的成年患者中，注射前未使用清洁间歇导尿(CIC)的受试者比例，在使用肉毒杆菌毒素200单位或安慰剂治疗后，因尿潴留而需要导尿的受试者比例见表12。注射后留置尿潴留的持续时间也显示出来。

表12:在双盲、安慰剂对照临床试验中，基线时不使用CIC然后置管尿潴留的成年患者比例和注射后置管时间

的计算	肉毒杆菌毒素200单位 (N = 108)	安慰剂 (N = 104)
尿潴留患者导尿的比例
在整个治疗周期的任何时间	30.6% (n = 33)	6.7% (n = 7)
尿潴留导尿时间(天)
中位数	289	358
最小、最大	530	2, 379

在基线时未使用CIC的成年患者中，多发性硬化症(MS)患者比脊髓损伤(SCI)患者更可能在注射后需要CIC(见表13)。

表13:在双盲安慰剂对照临床试验中，按病因(多发性硬化症和脊髓损伤)划分的成年患者在基线时不使用CIC，然后在注射后留置导尿的比例

的计算	女士		SCI
	肉毒杆菌毒素200单位 (N = 86)	安慰剂 (N = 88)	肉毒杆菌毒素200单位 (N = 22)	安慰剂 (N = 16)
在整个治疗周期的任何时间	31% (n = 27)	5% (n = 4)	27% (n = 6)	19% (n = 3)

一项安慰剂对照、双盲、批准后52周、使用100单位肉毒杆菌素的研究(研究NDO-3)在无导管的成年MS患者中进行，这些患者因逼尿肌过度活动与神经系统疾病相关而尿失禁。在整个治疗周期的任何时间，15.2%(10/66)的患者在使用100单位肉毒杆菌素治疗后开始尿潴留导尿，而使用安慰剂的患者为2.6%(2/78)。对于出现尿潴留的患者，注射后置管的中位持续时间为肉毒杆菌100单位组64天，安慰剂组2天。

人白蛋白与病毒性疾病的传播

本品含有白蛋白，一种人类血液的衍生物。基于有效的供体筛选和产品制造过程，它对病毒性疾病和变异型克雅氏病(vCJD)的传播具有极低的风险。克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease, CJD)的传播存在理论上的风险，但如果这种风险确实存在，传播的风险也被认为是极其遥远的。从未发现因许可的白蛋白或其他许可产品中含有的白蛋白而传播病毒性疾病、CJD或vCJD的病例。

患者咨询信息

建议患者或看护人阅读fda批准的患者标签(用药指南)．

吞咽、说话或呼吸困难或其他异常症状

如果出现任何异常症状(包括吞咽、说话或呼吸困难)，或任何现有症状恶化，建议患者或其看护人告知医生或药剂师黑框警告和警告和注意事项]。

能操作机械或车辆

建议患者或其看护人，如果发生力量丧失、肌肉无力、视力模糊、头晕或眼睑下垂，应避免驾驶汽车或从事其他潜在危险活动。

膀胱注射后的排尿症状

膀胱注射治疗尿失禁后，如出现排尿困难或排尿时有烧灼感，建议患者与医生联系。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

还没有在动物身上进行长期研究来评估肉毒杆菌毒素的致癌潜力。

诱变

肉毒杆菌毒素在体外(微生物反向突变试验、哺乳动物细胞突变试验和染色体畸变试验)和体内(微核试验)遗传毒理学试验中均呈阴性。

生育能力受损

在生育研究中，将雄性或雌性大鼠在交配前和交配当天肌肉注射肉毒杆菌毒素(4、8或16单位/公斤)(雄性3剂，间隔2周;雌性2剂，间隔2周)给未治疗的动物，观察到中等和高剂量的雄性和高剂量的雌性的生育能力下降。生殖毒性的无效应剂量(男性4单位/公斤，女性8单位/公斤)大致等于按体重计算的人体剂量400单位(单位/公斤)。

特定人群使用

怀孕

风险概述

目前还没有关于孕妇使用肉毒杆菌毒素的发育风险的研究或上市后监测的充分数据。在动物研究中，在怀孕期间使用肉毒杆菌毒素会导致临床相关剂量的胎儿生长不良反应(胎儿体重下降和骨骼骨化)，这与母体毒性有关[见]数据]。

在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。这些人群发生重大出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

数据

动物的数据

当怀孕小鼠或大鼠在器官发生期间(妊娠第5天和第13天)两次肌内注射肉毒杆菌毒素(4、8或16单位/公斤)时，观察到两次最高剂量的胎儿体重减轻和胎儿骨骼骨化减少。在这些研究中，发育毒性的无效应剂量(4单位/公斤)大致等于以体重为基础的人体剂量400单位(单位/公斤)。

在器官发生期间，每天给怀孕大鼠(0.125、0.25、0.5、1、4或8单位/公斤)或家兔(0.063、0.125、0.25或0.5单位/公斤)肌肉注射肉毒杆菌毒素(大鼠共12个剂量，家兔共13个剂量)，观察到大鼠和家兔的两个最高剂量均减轻了胎儿体重，减少了胎儿骨骼骨化。这些剂量还与严重的产妇毒性有关，包括流产、早产和产妇死亡。在这些研究中，大鼠1单位/公斤和家兔0.25单位/公斤的发育无效应剂量低于人400单位(以单位/公斤为基础)的剂量。

当怀孕大鼠在三个不同的发育时期(着床前、着床前或器官发生前)接受单次肌内注射(1、4或16单位/kg)时，未观察到对胎儿发育的不良影响。大鼠单次母体剂量(16单位/公斤)的发育无效应水平大约是人剂量(400单位/公斤)的2倍。

泌乳

风险概述

没有数据表明肉毒杆菌毒素存在于人类或动物的牛奶中，对母乳喂养的婴儿的影响，或对牛奶产量的影响。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对肉毒杆菌毒素的临床需求以及肉毒杆菌毒素对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响或潜在的母体疾病一起考虑。

儿童使用

膀胱过动症

对18岁以下患者的安全性和有效性尚未确定。

逼尿肌过度活动与神经系统疾病相关

在5岁及以上对抗胆碱能药物反应不足或不耐受的儿童患者中，肉毒杆菌毒素治疗与神经系统疾病相关的逼尿肌过度活动的安全性和有效性已经得到证实。在该患者群体中使用肉毒杆菌毒素是基于一项随机、双盲、平行组试验的结果，该试验包括113名5至17岁(含)伴有神经系统疾病的逼尿肌过度活动的儿童患者(研究191622-120)和一项长期、多中心、双盲、长期扩展试验(研究191622-121)[见]临床研究]。该人群中最常见的不良反应是尿路感染、细菌尿、血尿和白细胞尿[见]不良反应]。

对于年龄小于5岁的NDO患者，肉毒杆菌毒素的安全性和有效性尚未得到证实。

慢性偏头痛患者的头痛预防

对18岁以下患者的安全性和有效性尚未确定。

在一项为期12周、多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验中，123名患有慢性偏头痛的青少年患者(12岁至18岁以下)被随机分为74单位肉毒杆菌素、155单位肉毒杆菌素或安慰剂，注射一个周期。与安慰剂相比，该试验并未确定肉毒杆菌毒素在青少年慢性偏头痛患者中预防头痛的疗效。

痉挛状态

在2至17岁的儿科患者中已证实安全性和有效性[见]警告和注意事项，不良反应,临床研究]。在2至17岁的上肢和下肢痉挛患者中对肉毒杆菌进行了充分和控制良好的研究，由此证实了肉毒杆菌的安全性和有效性。

在2岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未得到证实黑框警告和警告和注意事项]。

幼年动物数据

在一项研究中，从出生后第21天开始，每隔一周给幼鼠肌肉注射肉毒杆菌毒素(0、8、16或24单位/公斤)，持续12周，观察到在所有剂量下，骨大小/几何形状的变化与骨密度和骨量的下降有关，与肢体废用、肌肉收缩减少和体重增加减少有关。在中、高剂量下观察到生育能力和男性生殖器官组织病理学损害(睾丸精管变性)。停止给药后对骨骼和男性生殖器官的影响显示出可逆性。幼龄动物不良发育影响的无效应剂量(8单位/公斤)与以体重(公斤)为基础的人类剂量(400单位)相似。

腋窝多汗症

对18岁以下患者的安全性和有效性尚未确定。

颈肌张力障碍

对16岁以下儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

眼睑痉挛和斜视

对12岁以下儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在2145例用肉毒杆菌素治疗痉挛的安慰剂对照临床研究中，33.5%的患者年龄在65岁及以上，7.7%的患者年龄在75岁及以上。老年患者和年龄小于65岁的成人患者在安全性方面没有观察到总体差异。

在其他适应症的肉毒杆菌毒素临床研究中，老年患者和年轻成人患者之间的安全性没有总体差异，但膀胱过度活动症除外(见下面)．其他报告的临床经验并没有确定老年人和年轻成人患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。

膀胱过动症

在1242例BOTOX安慰剂对照临床研究中，65岁及以上的患者占41.4%，75岁及以上的患者占14.7%。与年轻患者相比，安慰剂组和肉毒杆菌组65岁及以上患者尿路感染和尿潴留的不良反应更为常见(见表24)。此外，在这些研究中，65岁及以上的患者与65岁以下的成年患者相比，BOTOX治疗后的安全性没有总体差异。

表24:OAB患者首次安慰剂对照治疗、安慰剂对照临床试验中各年龄组尿路感染和尿潴留发生率

不良反应	< 65年		65至74岁		≥75岁
	肉毒杆菌100单位 (N = 344) %	安慰剂 (N = 348) %	肉毒杆菌100单位 (N = 169) %	安慰剂 (N = 151) %	肉毒杆菌100单位 (N = 94) %	安慰剂 (N = 86) %
尿路感染	21	7	30.	13	38	19
尿潴留	6	0.6	8	0	9	1

在安慰剂对照临床研究中，观察到的有效性在这些年龄组之间具有可比性。

过量

注射过量的肉毒杆菌毒素(单肉毒杆菌毒素)可能会导致神经肌肉无力和各种症状。

注射后可能不会立即出现过量的症状。如果发生意外注射或口服摄入或怀疑过量，应对患者进行几周的医学监督，以观察全身感染的体征和症状肌肉发达的虚弱可能是局部的，也可能是远离注射部位的黑框警告和警告和注意事项]。应考虑对这些患者进行进一步的医疗评估，并立即采取适当的医疗措施，其中可能包括住院治疗。

如果肌肉组织口咽和食道受到影响,愿望可能发生哪些可能导致发展吸入性肺炎。如果呼吸肌瘫痪或足够虚弱，插管并协助呼吸在恢复之前可能是必要的。支持性护理可能需要一个气管造口术和/或延长机械通风，以及其他一般支持性护理。

如果用药过量，抗毒素肉毒杆菌毒素是可以从疾病控制和预防中心(CDC)在亚特兰大，佐治亚州。然而，抗毒素不会逆转任何肉毒杆菌毒素诱导的作用，在抗毒素给药时已经明显。在怀疑或实际的肉毒杆菌毒素的情况下中毒，请联系当地或州卫生部门，通过疾病预防控制中心处理抗毒素的请求。如果您在30分钟内没有收到回复，请直接致电1-770-488-7100与疾病预防控制中心联系。更多信息请访问http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5232a8.htm。

禁忌症

肉毒杆菌是禁忌:

• 对任何肉毒杆菌毒素产品或配方中的任何成分过敏的患者[见警告和注意事项]。
• 在建议注射部位存在感染。
• 用于肌内注射的a尿路感染;或在患者尿潴留或后无效剩余(PVR)尿量>200 mL且未常规进行清洁间歇自我导尿(中投公司)(见警告和注意事项]。

临床药理学

作用机制

肉毒杆菌毒素通过与运动或自主神经末梢的受体位点结合，进入神经末梢，并抑制释放乙酰胆碱。这种抑制发生在神经毒素切割SNAP-25时，SNAP-25是成功对接和释放乙酰胆碱的蛋白质囊泡位于神经末梢内的当以治疗剂量注射到肌肉内时，肉毒杆菌毒素会产生部分化学物质去神经肌肉萎缩导致局部肌肉活动减少。此外，肌肉可能萎缩，可能发生轴突发芽，并可能形成结外乙酰胆碱受体。有证据表明神经移植从而慢慢逆转肉毒杆菌毒素引起的肌肉去神经支配。

当皮下注射时，肉毒杆菌毒素会产生暂时的化学神经切断汗腺导致局部出汗减少。

肌内注射后，肉毒杆菌毒素会影响传出通过抑制乙酰胆碱释放的逼尿肌活性途径。

药物动力学

使用目前可用的分析技术，不可能在肌肉注射推荐剂量后检测到外周血中的肉毒杆菌。

动物毒理学和/或药理学

在一项评估无意膀胱周围给药的研究中，4只雄性猴子中有1只被注射了6.8单位/公斤的前列腺注射，结果发现膀胱结石尿道和近端直肠(单一的政府)。在雄性或雌性猴子中，单次或4次直接向膀胱注射高达36单位/公斤(约为人类膀胱最高剂量的12倍)的剂量，或在雌性大鼠中单次注射高达100单位/公斤(约为人类膀胱最高剂量的33倍[200单位]，以单位/公斤为基础)，均未观察到膀胱结石。

临床研究

膀胱过动症(OAB)

两项双盲、安慰剂对照、随机、多中心、为期24周的临床研究在有急迫性尿失禁、尿急和尿频症状的OAB患者中进行(研究OAB-1和OAB-2)。患者至少需要3个尿紧迫性尿失禁发作和3天内至少24次排尿进入研究。共有1105例患者，其症状未通过抗胆碱能治疗得到充分控制(反应不足或无法忍受的副作用)，随机接受100单位肉毒杆菌素(n=557)或安慰剂(n=548)。患者接受20次研究药物注射(5单位肉毒杆菌毒素或安慰剂)，注射间隔约1cm进入逼尿肌。

在这两项研究中，与安慰剂相比，在第12周的主要时间点，100单位肉毒杆菌毒素组的主要疗效变量尿失禁发作的每日频率从基线变化显著改善。与安慰剂相比，次要疗效变量每日服药频率也有显著改善排尿每次排尿的次数和排尿量。表25和表26以及图7和图8显示了这些主要和次要变量。

表25:OAB-1研究中尿失禁发作频率、排尿次数和每次排尿量的基线和基线变化

	肉毒杆菌100单位 (N = 278)	安慰剂 (N = 272)	治疗的区别	假定值
尿失禁发作的每日频率
意思是基线	5.5	5.1
第2周的平均变化*	-2.6	-1.0	-1.6
第6周的平均变化*	-2.8	-1.0	-1.8
第12周的平均变化**	-2.5	-0.9	-1.6 (-2.1， -1.2)	< 0.001
每日排尿次数b
意思是基线	12.0	11.2
平均变化†在第12周**	-1.9	-0.9	-1.0 (-1.5， -0.6)	< 0.001
每次抽吸量(mL)
意思是基线	156	161
平均变化†在第12周**	38	8	30 (17,43)	< 0.001
*最小二乘(LS)平均变化、治疗差异和p值基于ANCOVA模型，以基线值为协变量，治疗组和研究者为因素。最后观察结转(LOCF)值用于分析主要疗效变量。 †LS平均变化、治疗差异和p值基于ANCOVA模型，以基线值为协变量，分层因素，治疗组和研究者为因素。 **主时间点 一个主要变量 b二次变量

表26:OAB-2研究中尿失禁发作频率、排尿次数和每次排尿量的基线和基线变化

	肉毒杆菌100单位 (N = 275)	安慰剂 (N = 269)	治疗的区别	假定值
尿失禁发作的每日频率一个
意思是基线	5.5	5.7
第2周的平均变化*	-2.7	-1.1	-1.6
第6周的平均变化*	-3.1	-1.3	-1.8
第12周的平均变化**	-3.0	-1.1	-1.9 (-2.5， -1.4)	< 0.001
每日排尿次数b
意思是基线	12.0	11.8
平均变化†在第12周**	-2.3	-0.6	-1.7 (-2.2， -1.3)	< 0.001
每次抽吸量(mL)
意思是基线	144	153
平均变化†在第12周**	40	10	31 (20,41)	< 0.001
* LS均值变化、治疗差异和p值基于ANCOVA模型，以基线值为协变量，以治疗组和研究者为因素。使用LOCF值分析主要疗效变量。 †LS平均变化、治疗差异和p值基于ANCOVA模型，以基线值为协变量，分层因素，治疗组和研究者为因素。 **主时间点 一个主要变量 b二次变量

图7:研究OAB-1中肌内注射后尿失禁发作的每日频率与基线的平均变化

图8:研究OAB-2中肌内注射后尿失禁发作的每日频率与基线的平均变化

在OAB-1和OAB-2研究中，基于患者再治疗资格，BOTOX 100单位剂量组的中位反应持续时间为19-24周，而安慰剂组为13周。来有资格对于再次治疗，必须距前一次治疗至少12周，空后残余尿量必须小于200 mL，并且患者必须在3天内报告至少2次尿失禁发作。

成人逼尿肌过度活动与神经系统疾病相关

两项双盲、安慰剂对照、随机、多中心临床研究对自发性排尿或导尿的神经系统疾病逼尿肌过度活动导致的尿失禁患者进行了研究(研究NDO-1和NDO-2)。总共691个脊髓损伤(T1或以下)或多发性硬化症对至少一种抗胆碱能药物反应不足或不耐受的患者被纳入研究。这些患者随机接受200单位肉毒杆菌素(n=227)， 300单位肉毒杆菌素(n=223)或安慰剂(n=241)。

在这两项研究中，与安慰剂相比，在第6周的主要疗效时间点，肉毒杆菌毒素(200单位)的主要疗效变量从基线的每周失禁发作频率的变化显著改善。第一阶段最大膀胱容量增加，最大逼尿肌压力降低非自愿的也观察到逼尿肌收缩。这些主要和次要端点如表27和表28以及图9和图10所示。

300单位的肉毒杆菌素比200单位的肉毒杆菌素没有额外的好处。

表27:第一次非自愿逼尿肌收缩(cmH2O)研究NDO-1中每周尿失禁发作频率、最大膀胱容量和最大逼尿肌压力的基线和基线变化

	肉毒杆菌毒素200单位	安慰剂	治疗*的区别	假定值*
每周尿失禁发作频率一个
N	134	146
意思是基线	32.3	28.3
第2周的平均变化*	-15.3	-10.0	-5.3	- - - - - -
第6周平均变化**	-19.9	-10.6	-9.2 (-13.1， -5.3)	p < 0.001
第12周的平均变化*	-19.8	-8.8	-11.0	- - - - - -
最大膀胱容量b
(毫升)N	123	129
意思是基线	253.8	259.1
第6周平均变化**	135.9	12.1	123.9 (89.1, 158.7)	p < 0.001
第一次非自主逼尿肌收缩时的最大逼尿肌压力b(不啻2O)
N	41	103
意思是基线	63.1	57.4
第6周平均变化**	-28.1	-3.7	-24.4	- - - - - -
* LS均值变化、治疗差异和p值基于以基线周终点为协变量和治疗组的ANCOVA模型分析。病因在研究开始时(脊髓受伤或多重受伤硬化)，筛查时同时进行抗胆碱能治疗，以及研究者作为因素。使用LOCF值分析主要疗效变量。 **主时间点 一个主要终点 b二次端点

表28:研究NDO-2中每周尿失禁发作频率、第一次非自愿逼尿肌收缩(cmH2O)时最大膀胱容量和最大逼尿肌压力的基线和基线变化

	肉毒杆菌毒素200单位	安慰剂	治疗*的区别	假定值*
每周尿失禁发作频率一个
N	91	91
意思是基线	32.7	36.8
第2周的平均变化*	-18.0	-7.9	-10.1	- - - - - -
第6周平均变化**	-19.6	-10.8	-8.8 (-14.5， -3.0)	p = 0.003
第12周的平均变化*	-19.6	-10.7	-8.9	- - - - - -
最大膀胱容量b(毫升)
N	88	85
意思是基线	239.6	253.8
第6周平均变化**	150.8	2.8	148.0 (101.8, 194.2)	p < 0.001
第一次非自主逼尿肌收缩时的最大逼尿肌压力b(不啻2O)
N	29	68
意思是基线	65.6	43.7
第6周平均变化**	-28.7	2.1	-30.7	- - - - - -
* LS均值变化、治疗差异和p值基于ANCOVA模型分析，以每周基线终点为协变量和治疗组、研究开始时的病因(脊髓损伤或多发性硬化症)、筛查时同时抗胆碱能治疗和研究者为因素。使用LOCF值分析主要疗效变量。 **主时间点 一个主要终点 b二次端点

图9:研究NDO-1治疗周期1中尿失禁发作周频次与基线相比的平均变化

图10:研究NDO-2治疗周期1期间尿失禁发作周频次与基线相比的平均变化

在研究NDO-1和NDO-2中，基于患者再治疗资格，200单位剂量组的中位反应持续时间为295-337天(42-48周)，而安慰剂组为96-127天(13-18周)。再次治疗是基于对失禁发作频率的效果丧失(研究NDO-1中50%的效果;研究NDO-2中70%的效果)。

一项批准后52周的安慰剂对照、双盲随机研究(研究NDO-3)对神经源性逼尿肌过度活动导致的MS患者进行了尿失禁，这些患者没有使用至少一种抗胆碱能药物进行充分的治疗，并且在基线时没有导尿。这些患者随机接受100单位肉毒杆菌毒素(n=66)或安慰剂(n=78)。

在第6周的主要疗效时间点，与安慰剂相比，肉毒杆菌毒素(100单位)的主要疗效变量(每日失禁发作频率从基线变化)有显著改善。在第一次不自主逼尿肌收缩时，最大膀胱容量增加和最大逼尿肌压力降低也被观察到。这些主要和次要端点如表29所示。

表29:每日尿失禁发作频率、第一次非自愿逼尿肌收缩时最大膀胱容量和最大逼尿肌压力(cmH)的基线和基线变化₂在研究NDO-3中

	肉毒杆菌100单位	安慰剂	治疗*的区别	假定值*
尿失禁发作的每日频率一个
N	66	78
意思是基线	4.2	4.3
第2周的平均变化*	-2.9	-1.2	-1.7	- - - - - -
第6周平均变化**	-3.4	-1.1	-2.3	p < 0.001
第12周的平均变化*	-2.7	-1.0	(-3.0， -1.7) -1.8	- - - - - -
最大膀胱容量b(毫升)
N	62	72
意思是基线	248.9	245.5
第6周平均变化**	134.4	3.5	130.9 (94.8, 167.0)	p < 0.001
第一次非自主逼尿肌收缩时的最大逼尿肌压力b(不啻2O)
N	25	51
意思是基线	42.4	39.0
第6周平均变化**	-19.2	2.7	-21.9 (-37.5， -6.3)
* LS均值变化、治疗差异和p值采用ANCOVA模型进行分析，以基线日终点为协变量，治疗组和倾向评分分层为因素。使用LOCF值分析主要疗效变量。 **主时间点 一个主要终点 b二次端点

NDO-3研究中，基于患者再治疗资格的中位反应持续时间为100单位肉毒杆菌素组的362天(52周)，而安慰剂组为88天(13周)。为了符合再次治疗的条件，自上次治疗后至少12周必须过去，空后残余尿量必须小于200 mL，患者必须在3天内报告至少2次尿失禁发作，其中不超过1天无尿失禁。

小儿逼尿肌过度活动与神经系统疾病相关

研究191622-120 (NCT01852045)是一项多中心、随机、双盲、平行组临床研究，研究对象为5 - 17岁伴有神经系统疾病的逼尿肌过度活动导致尿失禁的患者，采用清洁间歇导尿。共纳入113例对至少一种抗胆碱能药物反应不足或不耐受的患者(包括99例脊柱发育异常，如脊柱裂，13例脊髓损伤和1例横贯脊髓炎)。中位年龄为11岁(范围:5 - 17岁)，49%为女性;75%是白人，10%是黑人。这些患者被随机分为50单位、100单位或200单位，每公斤体重不超过6单位。由于最大剂量为6单位/公斤，患者接受的剂量小于随机剂量，被分配到最近的剂量组进行分析。50单位、100单位和200单位的样本量分别为38、45和30。在给药前，患者根据年龄和局部手术情况接受麻醉。全麻或清醒镇静109例(97.3%)，局麻3例(2.7%)。

研究结果表明，在主要疗效时间点(第6周)，所有3个肉毒杆菌毒素治疗组的主要疗效变量白天尿失禁发作(正常化至12小时)的基线变化在组内有所改善。与50单位相比，200单位的肉毒杆菌毒素在降低最大膀胱压力方面有额外的好处。最大逼尿肌压力下降(MDP)在存储阶段(MDP定义为最高的价值Pdet频道在存储阶段(例如,下面的更大:在最高幅度最大Pdet IDC的最大Pdet终端时逼尿肌收缩,年底Pdet填充,或最高Pdet以往任何时候在存储阶段])在第6周肉毒杆菌200单位大于减少观察50单位。表30显示了200单位剂量组主要和次要终点的组内改善情况。

对于体重小于34 kg的NDO患儿，6 U/kg肉毒杆菌素与200 U肉毒杆菌素的疗效相当。

表30:研究191622-120中每日日间尿失禁发作频率、第一次晨尿量、储尿期最大逼尿肌压力(cmH2O)和最大膀胱容量(mL)的基线和基线变化

	肉毒杆菌200u N = 30
日间尿失禁发作的日平均频率一个
意思是基线	3.7
第2周的平均变化* (95% CI)	-1.1 (-1.7， -0.6)
第6周的平均变化** (95% CI)	-1.3 (-1.8， -0.9)
第12周的平均变化* (95% CI)	-0.9 (-1.5， -0.4)
首次晨尿量(mL)b
意思是基线	187.7
第2周的平均变化* (95% CI)	63.2 (27.9, 98.6)
第6周的平均变化** (95% CI)	87.5 (52.1, 122.8)
第12周的平均变化* (95% CI)	45.2 (10.0, 80.5)
存储阶段最大逼尿肌压力(PdetMax) (cm H2O)b
意思是基线	56.7
第6周的平均变化** (95% CI)	-27.3 (-36.4， -18.2)
最大膀胱容量(mL) (MCC)b
意思是基线	202.3
第6周的平均变化** (95% CI)	63.6 (29.0, 98.1)
置信区间 * LSmean变化和95% CI基于ANCOVA模型，以基线值为协变量和治疗组，年龄(< 12岁或>= 12岁)，基线日间尿失禁发作(<= 6或> 6)和基线抗胆碱能治疗(是/否)为因素。 **主时间点 一个主要终点 b二次端点

在这项研究中，基于患者再治疗资格的中位反应持续时间为200单位剂量组的207天(30周)。为了符合再次治疗的资格，患者必须在2天内报告至少2次尿失禁发作，并且距离上次膀胱注射至少12周。

慢性偏头痛

在两项随机、多中心、24周、2个注射周期、安慰剂对照的双盲研究中对肉毒杆菌进行了评估。研究1和研究2纳入了未同时使用任何头痛预防措施的慢性偏头痛成年人，在28天的基线期内，有>15天的头痛持续4小时或更长时间，其中>50%为偏头痛/可能偏头痛。在这两项研究中，患者被随机分为两组，每12周接受安慰剂或155至195单位肉毒杆菌注射，这是2个周期的双盲阶段。在研究期间，允许患者使用急性头痛治疗方法。在关键疗效变量方面，与安慰剂相比，肉毒杆菌素治疗显示出具有统计学意义和临床意义的改善(见表31)。

表31:第24周研究1和研究2的关键疗效变量

每28天疗效	研究1		研究2
	肉毒杆菌 (N = 341)	安慰剂 (N = 338)	肉毒杆菌 (N = 347)	安慰剂 (N = 358)
头痛天数频率与基线相比的变化	-7.8 *	-6.4	-9.2 *	-6.9
头痛日累计头痛总小时数与基线的变化	-107 *	-70年	-134 *	-95年
*与安慰剂有显著差异(p≤0.05)

与安慰剂治疗的患者相比，在研究1中从第4周到第24周的大多数时间点，接受肉毒杆菌治疗的患者头痛天数的频率比基线有显著更大的平均下降(图11)，在研究2中从第4周到第24周的所有时间点(图12)。

图11:研究1中头痛天数与基线的平均变化

图12:研究2中头痛天数与基线的平均变化

成人痉挛状态

成人上肢痉挛

几项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究(研究1至6)评估了肉毒杆菌素治疗成人上肢痉挛的疗效。

研究1纳入126例上肢痉挛(Ashworth评分至少为3分)的成人患者(64例注射肉毒杆菌，62例安慰剂)手腕屈肌张力和至少2指屈肌张力)，至少6个月后中风。肉毒杆菌毒素(总剂量为200至240单位)和安慰剂肌内注射(IM)到指深屈肌、指深屈肌、桡侧腕屈肌、尺侧腕屈肌，必要时注射到拇内收肌和拇长屈肌(见表32)。an的用法肌电图/神经刺激器，以协助正确定位肌肉注射。随访12周。

表32:研究1中肉毒杆菌的剂量和注射部位

肌肉注射	卷(毫升)	肉毒杆菌(单位)	注射部位数目
手腕
桡腕屈肌	1	50	1
尺侧腕屈肌	1	50	1
指深屈肌	1	50	1
指深屈肌	1	50	1
拇指
内收肌全身一个	0.4	20.	1
长屈肌一个	0.4	20.	1
一个只有在这块肌肉出现痉挛时才注射

主要疗效变量是第6周腕屈肌张力，由Ashworth评分测量。阿什沃斯量表是一个5分制量表，从0分(肌肉张力未增加)到4分(肢体僵硬)弯曲或扩展]。它是一种临床测量四肢在关节周围移动所需力的方法，临床上得分越低，表示移动关节所需力的减少(即痉挛的改善)。

关键次要终点包括第6周医师整体评估、手指屈肌张力和拇指屈肌张力。医师整体评估根据患者在生活中的表现来评估对治疗的反应，使用从-4 =非常明显的恶化到+4 =非常明显的改善的量表。研究1的主要终点和关键次要终点结果见表33。

表33:研究1第6周各组肌肉的主要终点和次要终点

	肉毒杆菌 (N = 64)	安慰剂 (N = 62)
Ashworth量表腕部屈肌张力与基线的中位数变化†一个	-2.0 *	0.0
Ashworth量表中手指屈肌张力与基线的中位数变化††b	-1.0 *	0.0
拇指屈肌张力在Ashworth量表上与基线的中位数变化††c	-1.0	-1.0
中位医师对治疗反应的总体评估††	2.0 *	0.0
†主要终点为第6周 ††第6周的次要终点 *与安慰剂有显著差异(p≤0.05) 一个向桡侧腕屈肌和尺侧肌注射肉毒杆菌 b将肉毒杆菌注射到指深屈肌和指升华屈肌 c注射肉毒杆菌到拇内收肌和拇长屈肌

研究2比较了3种剂量的肉毒杆菌素和安慰剂，纳入了91名成年患者[肉毒杆菌素360单位(N=21)，肉毒杆菌素180单位(N=23)，肉毒杆菌素90单位(N=21)和安慰剂(N=26)]，他们在中风后至少6周出现上肢痉挛(肘屈肌张力扩展Ashworth评分至少2分，腕屈肌张力扩展Ashworth评分至少3分)。在肌电图引导下，将肉毒杆菌毒素和安慰剂注射到指深屈肌、指深屈肌、桡侧腕屈肌、尺侧腕屈肌和肱二头肌(见表34)。

表34:研究2和研究3中的肉毒杆菌剂量和注射部位

肌肉注射	总剂量
	低剂量肉毒杆菌素(90单位)	肉毒杆菌毒素中剂量(180单位)	肉毒杆菌高剂量(360单位)	每个位点的体积(mL)	注射部位(n)
手腕
尺侧腕屈肌	10个单位	20单位	40台	0.4	1
桡腕屈肌	15个单位	30个单位	60个单位	0.6	1
手指
指深屈肌	7.5个单位	15个单位	30个单位	0.3	1
指深屈肌	7.5个单位	15个单位	30个单位	0.3	1
肘
肱二头肌	五十台	100个单位	200个单位	0.5	4

研究2中的主要疗效变量是第6周腕屈肌张力，用扩展Ashworth量表测量。扩展的阿什沃思量表使用与阿什沃思量表相同的评分系统，但允许0.5分的增量。

研究2的主要次要终点包括第6周的医师整体评估、手指屈肌张力和肘关节屈肌张力。研究2的主要终点和关键次要终点在第6周的结果见表35。

表35:研究2第6周按肌肉群和肉毒杆菌剂量划分的主要终点和关键次要终点

	低剂量肉毒杆菌素(90单位) (N = 21)	肉毒杆菌毒素中剂量(180单位) (N = 23)	肉毒杆菌高剂量(360单位) (N = 21)	安慰剂 (N = 26)
Ashworth量表腕部屈肌张力与基线的中位数变化†b	-1.5 *	-1.0 *	-1.5 *	-1.0
Ashworth量表中手指屈肌张力与基线的中位数变化††c	-0.5	-0.5	-1.0	-0.5
Ashworth量表上肘关节屈肌张力与基线的中位数变化††d	-0.5	-1.0 *	-0.5一个	-0.5
中位医师对治疗反应的总体评估	1.0 *	1.0 *	1.0 *	0.0
†主要终点为第6周 ††第6周的次要终点 *与安慰剂有显著差异(p≤0.05) 一个p = 0.053 b向桡侧腕屈肌和尺侧肌注射肉毒杆菌的总剂量 c注射到指深屈肌和指深屈肌的肉毒杆菌总剂量 d注射到肱二头肌的肉毒杆菌的剂量

研究3比较了3种剂量的肉毒杆菌素和安慰剂，并招募了88名患有上肢痉挛的成年患者[肉毒杆菌素360单位(N=23)，肉毒杆菌素180单位(N=23)，肉毒杆菌素90单位(N=23)和安慰剂(N=19)](肘屈肌张力扩展Ashworth评分至少2分，腕屈肌张力和/或手指屈肌张力扩展Ashworth评分至少3分)，卒中后至少6周。在肌电图引导下，将肉毒杆菌毒素和安慰剂注射到指深屈肌、指深屈肌、桡侧腕屈肌、尺侧腕屈肌和肱二头肌(见表34)。

研究3中的主要疗效变量是通过扩展Ashworth评分测量腕和肘屈肌张力。一个关键的次要终点是评估手指屈肌张力。研究3的主要终点在第4周的结果见表36。

表36:研究3第4周按肌肉群和肉毒杆菌剂量划分的主要终点和关键次要终点

	低剂量肉毒杆菌素(90单位) (N = 23)	肉毒杆菌毒素中剂量(180单位) (N = 21)	肉毒杆菌高剂量(360单位) (N = 22)	安慰剂 (N = 19)
Ashworth量表腕部屈肌张力与基线的中位数变化†b	-1.0	-1.0	-1.5 *	-0.5
Ashworth量表中手指屈肌张力与基线的中位数变化††c	-1.0	-1.0	-1.0 *	-0.5
Ashworth量表上肘关节屈肌张力与基线的中位数变化†d	-0.5	-0.5	-1.0 *	-0.5
†主要终点为第4周 ††第4周的次要终点 *与安慰剂有显著差异(p≤0.05) b向桡侧腕屈肌和尺侧肌注射肉毒杆菌的总剂量 c注射到指深屈肌和指深屈肌的肉毒杆菌总剂量 d注射到肱二头肌的肉毒杆菌的剂量

研究4 (NCT01153815)纳入170例中风后至少6个月上肢痉挛的成年患者(87例使用肉毒杆菌，83例使用安慰剂)。在研究4中，患者在拇内收肌和拇长屈肌中注射20单位肉毒杆菌毒素(总剂量= 40单位)或安慰剂(见表37)。研究5 (NCT00460564)纳入109例中风后至少6个月的上肢痉挛患者。在研究5中，成年患者在肌电图指导下接受15单位(低剂量)或20单位(高剂量)的肉毒杆菌毒素注射到拇内收肌和拇长屈肌(总肉毒杆菌毒素低剂量= 30单位，总肉毒杆菌毒素高剂量= 40单位)，或安慰剂(见表37)。研究4和研究5的随访时间为12周。

表37:研究4和研究5中的肉毒杆菌剂量和注射部位

肌肉注射	研究4		研究5				研究4和研究5的注射部位数目
	肉毒杆菌(单位)	卷(毫升)	肉毒杆菌低剂量(单位)	肉毒杆菌高剂量(单位)	低剂量体积(mL)	体积高剂量(mL)
拇指内收肌策略	20.	0.4	15	20.	0.3	0.4	1
长屈肌	20.	0.4	15	20.	0.3	0.4	1

研究4从基线到第6周拇指屈肌张力的变化(采用改良Ashworth量表(MAS)测量)和第6周医师全球评估的总体治疗反应的结果见表38。MAS使用与阿什沃斯量表类似的评分系统。

表38:研究4中第6周拇指屈肌的疗效终点

	肉毒杆菌 (N = 66)	安慰剂 (N = 57)
改良Ashworth量表上拇指屈肌张力与基线的中位数变化††一个	-1.0 *	0.0
中位医师对治疗反应的总体评估††	2.0 *	0.0
††第6周的次要终点 *与安慰剂有显著差异(p≤0.001) 一个注射肉毒杆菌到拇内收肌和拇长屈肌

在研究5中，从基线到第6周拇指屈肌张力的变化结果由修改的Ashworth量表和临床总体印象(CGI)的功能评估量表进行评估，由医生使用11分数值评定量表[-5最差可能功能到+5最佳可能功能]进行评估。

表39:研究5第6周拇指屈肌的疗效终点

	低剂量肉毒杆菌素(30单位) (N = 14)	低剂量安慰剂 (N = 9)	肉毒杆菌高剂量(40单位) (N = 43)	安慰剂高剂量 (N = 23)
改良Ashworth量表上拇指屈肌张力与基线的中位数变化†††一个	-1.0	-1.0	-0.5 *	0.0
医师临床总体印象评分与基线的中位数变化††	1.0	0.0	2.0 *	0.0
††第6周次要终点 †††第6周其他终点 *与安慰剂有显著差异(p<0.010) 一个注射肉毒杆菌到拇内收肌和拇长屈肌

研究6 (NCT03261167)纳入124例中风后上肢痉挛的成年患者。在研究6中，61名患者接受了160单位的肉毒杆菌毒素，分为3个肘关节屈肌(肱二头肌、肱桡肌和肱肌)，63名患者接受了安慰剂(见表40)。肌电图，神经刺激，或超声技术建议协助适当的肌肉定位注射。随访时间为12周。

表40:研究6中肉毒杆菌的剂量和注射部位

肌肉注射	肉毒杆菌160 U(单位)	卷(毫升)	注射部位数目
肘部肱二头肌	70	1.4	2
肱桡肌	45	0.9	1
上肢	45	0.9	1

第6周用改良Ashworth量表测量的肘关节屈肌张力与基线的变化见表41。

表41:研究6第6周肘关节屈肌的主要疗效终点结果

	肉毒杆菌160 u (N = 61)	安慰剂 (N = 63)
第6周修改Ashworth量表肘关节屈肌张力与基线的平均变化	-1.09 *	-0.71
*名义p值<0.05

成人下肢痉挛

研究7是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究，评估肉毒杆菌素治疗成人下肢痉挛的有效性和安全性。研究7包括468例中风后成年患者(233例注射肉毒杆菌，235例安慰剂)，踝关节痉挛(修改Ashworth量表踝关节评分至少为3分)，卒中后至少3个月。总剂量为300单位的肉毒杆菌毒素或安慰剂在肌肉内注射，并在腓肠肌、比目鱼肌和胫骨后肌之间进行分配，可选择注射到拇长屈肌、趾长屈肌、趾短屈肌、拇伸肌和股直肌(见表42)，最多可额外注射100单位(总剂量为400单位)。需要使用肌电图引导或神经刺激来辅助注射时适当的肌肉定位。随访12周。

表42:研究中肉毒杆菌的剂量和注射部位

肌肉注射	肉毒杆菌(单位)	注射部位数目
强制踝关节肌肉
腓肠肌(内侧头)	75	3.
腓肠肌(外侧头)	75	3.
比目鱼肌	75	3.
胫后	75	3.
可选的肌肉
幻觉长屈肌	50	2
指长屈肌	50	2
指屈肌短	25	1
伸肌姆趾肌	25	1
股直肌	One hundred.	4

共同主要终点是修改Ashworth量表(MAS)中基线变化的平均值。脚踝第4周和第6周的评分，以及第4周和第6周的医生总体反应评估(CGI)的平均值。CGI根据患者在生活中的表现来评估对治疗的反应，使用9分制，从-4=非常明显的恶化到+4=非常明显的改善。

在MAS和CGI的共同主要疗效指标上，肉毒杆菌毒素与安慰剂的组间差异具有统计学意义(见表43)。

表43:研究7(意向治疗人群)的共同主要疗效终点结果

	肉毒杆菌300到400单位 (N = 233)	安慰剂 (N = 235)
改良Ashworth量表中踝关节足底屈肌与基线的平均变化
第4、6周平均	-0.8 *	-0.6
研究者的平均临床总体印象评分
第4、6周平均	0.9 *	0.7
*与安慰剂有显著差异(p<0.05)

与安慰剂相比，踝关节的MAS变化较基线有显著改善足底在第2周、第4周和第6周，使用肉毒杆菌的患者观察到屈肌(见图13)和CGI(见图14)的变化。

图13:研究7的修改Ashworth量表踝关节评分 -访问时与基线的平均变化

图14:研究7中医生的临床总体印象-就诊平均得分

小儿痉挛状态

小儿上肢痉挛

研究1 (NCT01603602)是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究，评估了肉毒杆菌素治疗2至17岁儿童上肢痉挛的有效性和安全性。研究1纳入234例上肢痉挛(改良Ashworth量表肘部或手腕评分至少为2分)的儿童患者(78例肉毒杆菌毒素3单位/公斤，77例肉毒杆菌毒素6单位/公斤，79例安慰剂)脑瘫或中风。总剂量为3单位/公斤肉毒杆菌毒素(最多100单位)，6单位/公斤肉毒杆菌毒素(最多200单位)，或安慰剂，在肌肉内注射，并在肘部或手腕和手指肌肉之间分配(见表44)。肌电图引导，神经刺激，或超声技术，以协助肌肉定位注射。注射后随访12周。

表44:研究1中的肉毒杆菌剂量和注射部位

肌肉注射	肉毒杆菌3单位/公斤*(每块肌肉最大单位)	肉毒杆菌6单位/公斤**(每块肌肉最大单位)	注射部位数目
肘部屈肌
肱二头肌	1.5单位/公斤(50单位)	3单位/公斤(100单位)	4
上肢	1单位/公斤(30单位)	2单位/公斤(60单位)	2
肱桡肌	0.5单位/kg(20单位)	1单位/公斤(40单位)	2
手腕和手指肌肉
桡侧腕屈肌	1单位/公斤(25单位)	2单位/公斤(50单位)	2
尺骨腕屈肌	1单位/公斤(25单位)	2单位/公斤(50单位)	2
指深屈肌	0.5单位/kg(25单位)	1单位/公斤(50单位)	2
指高屈肌	0.5单位/kg(25单位)	1单位/公斤(50单位)	2
*总剂量不超过100单位 **总剂量未超过200单位

共同主要终点是第4周和第6周修改Ashworth量表(MAS)主要肌肉群评分(肘部或腕部)从基线变化的平均值，以及第4周和第6周医生对总体变化的临床总体印象(CGI)的平均值。CGI使用9分制(-4=非常明显的恶化到+4=非常明显的改善)来评估患者对治疗的反应。

与安慰剂相比，肉毒杆菌毒素治疗患者的MAS变化在所有时间点均较基线有显著改善(见表45、图15和图16)。尽管CGI评分在数字上更倾向于肉毒杆菌毒素而不是安慰剂，但差异在统计上并不显著。

表45:研究1(儿童上肢痉挛，修改意向治疗人群)的共同主要疗效终点结果

	肉毒杆菌3单位/公斤 (N = 78)	肉毒杆菌毒素6单位/公斤 (N = 77)	安慰剂 (N = 79)
修正Ashworth量表中主要肌群(肘部或腕部)与基线的平均变化
第4、6周平均	-1.92 *	-1.87 *	-1.21
平均临床总体印象评分
第4、6周平均	1.88	1.87	1.66
*标称p值<0.05

图15:研究1(儿科上肢痉挛，修改意向治疗人群)的修改Ashworth量表评分 -就诊时基线的平均变化

图16:研究1(儿科上肢痉挛，修改意向治疗人群)总体变化的临床总体印象 -就诊平均评分

小儿下肢痉挛

研究2 (NCT01603628)是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究，评估了肉毒杆菌素治疗2至17岁儿童下肢痉挛的有效性和安全性。研究2包括381例儿童患者(125例BOTOX 4单位/kg, 127例BOTOX 8单位/kg, 129例安慰剂)，由于脑卒中引起下肢痉挛(改良Ashworth量表踝关节评分至少为2分)麻痹。总剂量为4单位/公斤肉毒杆菌毒素(最多150单位)，8单位/公斤肉毒杆菌毒素(最多300单位)，或安慰剂肌肉注射，并在腓肠肌、比目鱼肌和胫骨肌之间进行分配后(见表46)。肌电图引导，神经刺激，或超声技术，以协助肌肉定位注射。注射后随访12周。

表46:研究2中的肉毒杆菌剂量和注射部位

肌肉注射	肉毒杆菌4单位/公斤*(每块肌肉最大单位)	肉毒杆菌毒素8单位/公斤**(每块肌肉最大单位)	注射部位数目
强制踝关节肌肉腓肠肌内侧头	1单位/公斤(37.5单位)	2单位/公斤(75单位)	2
腓肠肌外侧头	1单位/公斤(37.5单位)	2单位/公斤(75单位)	2
比目鱼肌	1单位/公斤(37.5单位)	2单位/公斤(75单位)	2
胫后	1单位/公斤(37.5单位)	2单位/公斤(75单位)	2
*总剂量不超过150单位 **未超过300单位的总剂量

共同主要终点是第4周和第6周修改Ashworth量表(MAS)踝关节评分从基线变化的平均值，以及第4周和第6周医生对总体变化的临床总体印象(CGI)的平均值。CGI使用9分制(-4=非常明显的恶化到+4=非常明显的改善)来评估患者对治疗的反应。

仅在8单位/公斤剂量的MAS和CGI中，肉毒杆菌毒素和安慰剂之间存在统计学上的显著差异(见表47)。

表47:研究2(儿童下肢痉挛，修改意向治疗人群)的共同主要疗效终点结果

	肉毒杆菌4单位/公斤 (n = 125)	肉毒杆菌毒素8单位/公斤 (N = 127)	安慰剂 (N = 129)
改良Ashworth量表中足底屈肌与基线的平均变化
第4、6周平均	-1.01 * *	-1.06 *	-0.80
平均临床总体印象评分
第4、6周平均	1.49	1.65 *	1.36
*与安慰剂有显著差异(p<0.05) **名义p值<0.05

与安慰剂相比，截至第12周的时间点，肉毒杆菌毒素治疗患者的MAS平均变化和下肢痉挛的平均CGI评分较基线有所改善(见图17和图18)。

图17:研究2(儿童下肢痉挛，修改意向治疗人群)的修改Ashworth量表踝关节评分 -就诊时基线的平均变化

图18:研究2(儿童下肢痉挛，修改意向治疗人群)总体变化的临床总体印象 -就诊平均评分

颈肌张力障碍

进行了一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的治疗颈肌张力障碍的研究。本研究招募了宫颈肌张力障碍的成年患者，并以开放标签的方式接受过肉毒杆菌毒素治疗，反应良好，副作用可容忍。如果患者以前接受过手术或其他去神经治疗，或有已知的神经肌肉疾病史，则排除在外。受试者参加了一个开放标签浓缩期，在此期间他们接受了先前使用的肉毒杆菌毒素剂量。只有再次被认为表现出反应的患者才被提前到随机评估期。肌肉盲法研究药物注射是根据病人的具体情况而定的。

共有214名受试者在开放标签期接受评估，其中170名进入随机盲法治疗期(BOTOX组88名，安慰剂组82名)。患者评估在注射后至少持续10周。该研究的主要结局是双终点，需要证明在注射后6周，颈肌张力障碍严重程度量表(CDSS)的变化和在医生总体评估量表上显示任何改善的患者百分比的增加。CDSS量化了异常头部定位的严重程度，是为本研究新设计的。在头部运动的三个平面中，头部每偏离5度(或不超过5度)，CDSS就会给1分(分数范围达到理论最大值54分)。医师全球评估量表是一个9类量表，对医师对患者健康状况与基线相比的评估进行评分，范围从 - 4到+4(非常明显恶化到完全改善)，0表示与基线相比没有变化，+1表示略有改善。疼痛也是宫颈肌张力障碍的一个重要症状，通过对疼痛频率和严重程度的单独评估，从0(无疼痛)到4(频率恒定或强度极其严重)进行评估。主要终点和疼痛相关次要终点的研究结果见表48。

表48:3期宫颈肌张力障碍研究的疗效结局(组均值)

	安慰剂 (N = 82)	肉毒杆菌 (N = 88)	差异95%置信区间
基线信用违约掉期	9.3	9.2
第6周CDSS的变化	-0.3	-1.3	(-2.3, 0.3) [a, b]
医师整体评估有改善的患者百分比	31%	51%	(5%, 34%)(一)
疼痛强度基线	1.8	1.8
第6周疼痛强度的变化	-0.1	-0.4	(-0.7, -0.2) [c]
疼痛频率基线	1.9	1.8
第六周疼痛频率的变化	-0.0	-0.3	(-0.5, -0.0) [c]
[a]以治疗和研究地点为主效应，基线CDSS为协变量，通过协方差表分析构建置信区间。 [b]这些值代表了缺失数据输入和统计检验的前瞻性计划方法。敏感性分析表明，95%置信区间排除了组间无差异的值，p值小于0.05。这些分析包括几种替代的缺失数据输入方法和非参数统计检验。 [c]置信区间基于t分布。

本研究的探索性分析表明，大多数在第6周表现出有益反应的患者在治疗后3个月恢复到基线状态。对患者性别和年龄亚群的探索性分析表明，尽管女性患者可能比男性患者获得更多的量，但两性都受益。在大于65岁和小于65岁的亚群之间存在一致的治疗相关效应。入选的非白种人患者太少，无法得出任何关于种族亚群相对疗效的结论。

在这项研究中，随机接受肉毒杆菌治疗的患者(N=88)的肉毒杆菌总剂量中位数为236单位，第25至75百分位范围为198至300单位。在这88例患者中，大多数接受了3或4块肌肉的注射;3块肌38例，4块肌28例，5块肌5例，5块肌2例。剂量在受影响的肌肉中按表49所示的量进行分配。总剂量和肌肉的选择是量身定制的，以满足个别患者的需要。

表49:每块肌肉治疗的患者数量和注射到受累肌肉的总剂量的百分比

肌肉	该肌肉治疗的患者人数 (N = 88)	每块肌肉平均剂量%	每块肌肉%剂量的中间范围*
夹肌/ cervicis	83	38	25 - 50
胸锁乳突肌	77	25	17-31
肩胛提肌	52	20.	16-25
斜方肌	49	29	像18岁到33岁这样
半棘肌	16	21	这边是
不等边三角形	15	15	6-21
Longissimus	8	29	17-41
*剂量的中间范围按第25至75个百分位数计算。

在双盲、安慰剂对照研究之前进行了几项随机研究，这些研究是支持性的，但没有充分的设计来评估或定量评估肉毒杆菌毒素的功效。

原发性腋窝多汗症

两项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究评估了肉毒杆菌素治疗原发性腋下多汗症的疗效和安全性。研究1纳入了在多汗症疾病严重程度量表(HDSS)上得分为3或4分、每个腋窝在休息5分钟内产生至少50毫克汗液的持续性原发性腋毛多汗症成年患者。HDSS是一个4分制量表，1 =“腋下出汗从不明显，也不会干扰我的日常活动”;到4 =“腋下出汗是无法忍受的，总是干扰我的日常活动”。共有322名患者按1:1:1的比例随机分配，分别接受50单位肉毒杆菌素、75单位肉毒杆菌素或安慰剂的双腋窝治疗。每隔4周对患者进行评估。对第一次注射有反应的患者，当他们报告HDSS评分再次增加到3或4，并且通过重量测量在每个腋窝产生至少50mg汗液时，重新注射，但不早于首次注射后8周。

研究应答者被定义为在前两次治疗后4周HDSS比基线值至少改善2级或在第一次治疗后持续应答且在研究期间未接受再次治疗的患者。通过将滤纸放在腋窝中称重5分钟(重量测量)来评估静息时腋窝自发排汗量。汗液产生应答者是那些在第4周时腋窝汗液比基线减少至少50%的患者。

在三个研究组中，基线HDSS评分为3分的患者百分比从50%到54%不等，评分为4分的患者百分比从46%到50%不等。安慰剂组的平均排汗量(每个腋窝的平均值)分别为102毫克、123毫克和114毫克，分别为50个单位和75个单位组。

在两个肉毒杆菌毒素组中，以HDSS较基线减少至少2级或腋窝排汗量较基线减少>50%为基础的应答者百分比均高于安慰剂组(p<0.001)，但两种肉毒杆菌毒素剂量之间无显著差异(见表50)。

反应持续时间计算为注射至患者在HDSS量表上恢复到3或4的第一次就诊日期之间的天数。两种剂量的肉毒杆菌素治疗患者首次治疗后的中位反应持续时间为201天。在接受第二次肉毒杆菌注射的患者中，中位反应持续时间与第一次治疗后观察到的时间相似。

在研究2320名患有双侧腋窝原发性多汗症的成年人被随机分为两组，一组接受50单位肉毒杆菌素(n=242)，另一组接受安慰剂(n=78)。治疗应答者被定义为在4周时通过重量测量显示腋窝出汗比基线至少减少50%的受试者。注射后第4周，BOTOX组应答率为91%(219/242)，安慰剂组应答率为36% (28/78)，p<0.001。肉毒杆菌毒素和安慰剂的应答百分比差异为55% (95% CI=43.3, 65.9)。

表50:研究1 -研究结果

治疗反应	肉毒杆菌毒素50单位 (N = 104)	肉毒杆菌75单位 (N = 110)	安慰剂 (N = 108)	肉毒杆菌50-安慰剂(95% CI)	肉毒杆菌75-安慰剂(95% CI)
hss评分变化≥2 (n)一个	55% (57)	49% (54)	6% (6)	49.3% (38.8, 59.7)	43% (33.2, 53.8)
腋窝排汗量减少>50% % (n)	81% (84)	86% (94)	41% (44)	40% (28.1, 52.0)	45% (33.3, 56.1)
一个患者在前两次治疗后4周HDSS比基线值至少改善2级，或在第一次治疗后持续缓解，且在研究期间未接受再次治疗。

睑痉挛

在一些研究中，肉毒杆菌毒素已被研究用于眼睑痉挛患者。在一项开放标签、历史对照研究中，27例原发性眼睑痉挛患者在每侧6个部位各注射2单位肉毒杆菌素。27例接受肉毒杆菌毒素治疗的患者中，有25例在48小时内出现改善。一名患者在初始注射后13周使用更高剂量进行控制，一名患者报告轻度改善，但功能受损。

在另一项研究中，12名眼睑痉挛患者在一项双盲、安慰剂对照研究中进行了评估。与安慰剂组(n=4)相比，接受肉毒杆菌毒素治疗的患者(n=8)得到改善。治疗效果平均持续12周。

在一项开放标签试验中评估了1684名眼睑痉挛患者，通过测量眼睑力和临床观察到的眼睑痉挛强度来评估他们的临床改善，在需要重新治疗之前平均持续12周。

斜视

677名斜视患者接受了一次或多次肉毒杆菌注射，在一项开放标签试验中进行了评估。在注射后6个月或更长时间内，55%的患者的视力改善到10棱镜屈光度或更低。

患者信息

肉毒杆菌素化妆品
(肉毒杆菌毒素)(肉毒杆菌毒素)用于注射，肌肉内，肌内或皮内使用

关于肉毒杆菌素和肉毒杆菌素化妆品我应该知道的最重要的信息是什么?

肉毒杆菌素和肉毒杆菌素化妆品可能会导致严重的副作用，可能危及生命，包括:

• 呼吸或吞咽困难
• 毒素效应的扩散

这些问题可能在注射肉毒杆菌毒素或肉毒杆菌化妆品后数小时、数天甚至数周发生。如果在使用肉毒杆菌素或肉毒杆菌素化妆品后出现以下任何问题，请立即致电医生或寻求医疗帮助:

• 吞咽、说话或呼吸困难。这些问题可能在注射肉毒杆菌数小时、数天甚至数周后发生通常是化妆品，因为你用来呼吸和吞咽的肌肉在注射后会变得虚弱。死亡可以是一种并发症如果你有严重的吞咽或呼吸问题治疗后肉毒杆菌或肉毒杆菌化妆品。
  • 有某些呼吸问题的人可能需要使用颈部肌肉来帮助他们呼吸。这些人患严重呼吸问题的风险更大肉毒杆菌或肉毒杆菌化妆品。
  • 吞咽问题可能会持续几个月。吞咽不好的人可能需要一个喂食管领取食物和水。如果吞咽问题很严重，食物或液体可能会进入肺部。在服用之前已经有吞咽或呼吸问题的人肉毒杆菌或肉毒杆菌化妆品患这些问题的风险最高。
• 毒素效应扩散。在某些情况下，肉毒杆菌毒素的作用可能会影响到远离注射部位的身体部位，并引起一种严重疾病的症状肉毒中毒。肉毒杆菌中毒的症状包括:
  • 全身失去力量，肌肉无力
  • 重影，视力模糊，眼皮下垂
  • 声音沙哑或改变或失去声音(言语障碍）
  • 说话不清楚(构音障碍）
  • 膀胱失控
  • 呼吸困难
  • 吞咽困难

这些症状可能会在你接受注射后数小时、数天甚至数周内发生肉毒杆菌或肉毒杆菌化妆品。

这些问题可能会使你开车或做其他危险的活动变得不安全。参见“我在接收时应该避免什么。肉毒杆菌或肉毒杆菌化妆品?“在使用推荐剂量的肉毒杆菌素治疗慢性偏头痛、严重腋下出汗、眼睑痉挛或斜视时，没有确认的毒素效应扩散到注射部位以外的严重病例肉毒杆菌美容已在推荐剂量下用于治疗眉纹、crows_ ' s foot纹和/或前额纹。

什么是肉毒杆菌素和肉毒杆菌素化妆品?

肉毒杆菌是一种注射进肌肉并使用的处方药:

• 治疗膀胱过度活动的症状，如强烈需要尿漏或尿湿事故(急迫性尿失禁)，强烈需要立即小便(急迫性)，以及当另一种药物(抗胆碱能药物)不起作用或不能服用时，成人经常小便(频率)。
• 当另一种药物(抗胆碱能)不起作用或不能服用时，治疗因神经系统疾病引起的膀胱过度活动的成人尿漏(尿失禁)。
• 当另一种药物(抗胆碱能)不起作用或不能服用时，治疗5岁及以上儿童因神经系统疾病引起的膀胱过度活动。
• 预防成人慢性偏头痛患者的头痛，这些患者每月有15天或更长时间每天头痛持续4小时或更长时间。
• 用于治疗2岁及以上伴有痉挛的患者肌肉僵硬增加。
• 用于治疗成人颈肌张力障碍(CD)引起的头部位置异常和颈部疼痛。
• 治疗某些类型的眼肌问题(斜视)或眼睑异常痉挛(眼睑痉挛)在12岁及以上的人。

肉毒杆菌当皮肤上使用的药物(局部)效果不够好时，也注射到皮肤中治疗严重腋下出汗(严重原发性腋下多汗症)的症状。

肉毒杆菌美容是一种成年人的处方药，注射到肌肉中，短时间(暂时)使用以改善…的面貌:

• 眉间有中度至重度的皱纹(眉间纹)
• 中度至重度鸡眼纹
• 中度至重度额头皱纹

你可能会同时接受治疗眉纹、皱纹、脚纹和前额纹。

目前尚不清楚是否肉毒杆菌对以下人群安全有效:

• 18岁治疗尿失禁
• 18岁开始治疗慢性偏头痛
• 16岁治疗颈肌张力障碍
• 18岁治疗多汗症
• 12岁治疗斜视或眼睑痉挛
• 2岁治疗痉挛

肉毒杆菌美容不建议18岁以下儿童使用。目前尚不清楚是否肉毒杆菌和肉毒杆菌化妆品对于每月头痛天数不超过14天的偏头痛患者(发作性偏头痛)来说是安全有效的。目前尚不清楚是否肉毒杆菌和肉毒杆菌化妆品除腋窝以外的任何地方都安全有效。

目前尚不清楚是否肉毒杆菌美容每3个月使用1次以上安全有效。

谁不应该接受肉毒杆菌或肉毒杆菌美容?

不接收肉毒杆菌或肉毒杆菌化妆品如果你:

• 对里面的成分过敏吗肉毒杆菌或肉毒杆菌化妆品。请参阅本用药指南的末尾，以获得药物成分的完整列表肉毒杆菌和肉毒杆菌化妆品。
• 对任何其他肉毒杆菌毒素产品(如Myobloc®，Dysport®或Xeomin®)过敏反应。
• 计划注射部位有皮肤感染。
• 正在接受尿失禁的治疗吗尿路感染(泌尿道感染)．
• 正在接受尿失禁治疗，发现自己无法排空膀胱(仅适用于没有常规导尿的人)。

在接受肉毒杆菌素或肉毒杆菌素化妆品之前，我应该告诉我的医生什么?

告诉你的医生你所有的身体状况，包括:

• 患有影响肌肉和神经的疾病(如肌萎缩侧索硬化症［肌萎缩性侧索硬化症或卢伽雷氏症]，重症肌无力或兰伯特-伊顿综合症)。参见“我应该知道的最重要的信息是什么?肉毒杆菌和肉毒杆菌化妆品?”
• 对肉毒杆菌过敏。
• 有没有任何肉毒杆菌毒素产品的副作用。
• 有或曾经有过呼吸问题，例如哮喘或肺气肿。
• 有或曾经有吞咽问题。
• 有或曾经有出血问题。
• 计划做手术。
• 你的脸做了手术。
• 前额肌肉无力，比如抬不起眉毛。
• 眼睑下垂。
• 你的脸是否有其他变化?
• 有尿路感染的症状，正在接受尿失禁治疗。尿路感染的症状可能包括排尿时疼痛或灼烧、尿频或发烧。
• 自己排尿有困难，正在接受尿失禁治疗。
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚是否肉毒杆菌或肉毒杆菌化妆品会伤害你未出生的宝宝。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚是否肉毒杆菌或肉毒杆菌化妆品进入母乳。

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。使用肉毒杆菌或肉毒杆菌化妆品与某些其他药物一起可能会引起严重的副作用。不要开始任何新的药物，直到你告诉你的医生，你已经接受肉毒杆菌或肉毒杆菌美容在过去。

特别是告诉你的医生，如果你:

• 在过去的四个月里有没有服用过其他肉毒杆菌毒素产品。
• 曾接受肉毒杆菌毒素注射，如Myobloc®(肉毒杆菌毒素b)、Dysport®(肉毒杆菌毒素ina)或Xeomin®(肉毒杆菌毒素ina)。确保你的医生确切知道你服用的是哪种产品。
• 最近收到了抗生素通过注入。
• 服用肌肉松弛剂。
• 拿一个过敏或者感冒药。
• 吃安眠药。
• 服用抗血小板(类似阿司匹林的产品)或抗凝血剂(血液稀释剂)。

如果你不确定你的药物是否属于上述药物，请咨询你的医生。

了解你服用的药物。随身携带一份药物清单，以便每次服用新药时向医生和药剂师出示。

我将如何接受肉毒杆菌或肉毒杆菌美容?

• 肉毒杆菌或肉毒杆菌化妆品是医生给你打的一针。
• 肉毒杆菌被注射到你受影响的肌肉、皮肤或膀胱中。
• 肉毒杆菌美容注射到你受影响的肌肉中。
• 你的医生可能会改变你的剂量肉毒杆菌或肉毒杆菌化妆品，直到你和你的医生找到最适合你的剂量。
• 你的医生会告诉你多久注射一次肉毒杆菌素或肉毒杆菌素美容注射。

注射肉毒杆菌素或肉毒杆菌素化妆品时应该避免什么?

肉毒杆菌和肉毒杆菌化妆品可能导致力量丧失或全身肌肉无力，视力问题，或在几小时到几周内头晕肉毒杆菌或肉毒杆菌化妆品。如果发生这种情况，不要开车、操作机械或做其他危险的活动。参见“我应该知道的最重要的信息是什么?肉毒杆菌和肉毒杆菌化妆品?”

肉毒杆菌素和肉毒杆菌素化妆品可能有哪些副作用?

肉毒杆菌和肉毒杆菌化妆品会引起严重的副作用。看到“关于肉毒杆菌素和肉毒杆菌素化妆品，我应该知道的最重要的信息是什么?”

肉毒杆菌素和肉毒杆菌素化妆品的其他副作用包括:

• 口干。
• 注射部位不适或疼痛。
• 疲劳。
• 头疼
• 颈部疼痛。
• 眼部问题:重影、视力模糊、视力下降、眼皮下垂、眼皮肿胀、眼睛干涩。
• 下垂的眉毛。
• 尿失禁治疗中儿童和成人的尿路感染。
• 尿痛治疗尿失禁的成年人。
• 治疗尿失禁的儿童尿液中的细菌。
• 不能自己排空膀胱，正在接受尿失禁治疗。如果你在注射肉毒杆菌后膀胱排空困难，你可能需要使用一次性自导尿管每天排空几次，直到你的膀胱能够再次开始排空。
• 过敏反应。过敏反应的症状肉毒杆菌或肉毒杆菌化妆品可能包括:发痒，皮疹，红色发痒的伤痕，喘息哮喘症状、头晕或晕眩。如果你有喘息或哮喘症状，或者如果你头晕或晕倒，立即告诉你的医生或得到医疗帮助。
• 上呼吸道感染。

告诉你的医生，如果你有任何副作用困扰你或没有消失。

这些并不是肉毒杆菌素和肉毒杆菌素化妆品可能产生的所有副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA1088向FDA报告副作用。

关于肉毒杆菌素和肉毒杆菌素化妆品安全有效使用的一般信息:

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。

本用药指南总结了最重要的信息肉毒杆菌和肉毒杆菌化妆品。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。你可以向你的医生或药剂师咨询有关的信息肉毒杆菌和肉毒杆菌化妆品这是写给卫生专业人员的。

肉毒杆菌素和肉毒杆菌素化妆品的成分是什么?

活性成分:onabotulinumtoxinA

活性成分:人白蛋白和氯化钠

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。