Boniva

描述

BONIVA(依班膦酸钠)是一种氮包含二磷酸盐抑制破骨细胞介导的骨吸收。依班膦酸钠的化学名称是3-(N甲基-N-戊基)氨基-1-羟基丙烷-1,1二膦酸，一钠盐，一水合物，分子式为C₉H₂₂没有₇P₂娜•H₂O，分子量359.24。依班膦酸钠是一种白色到灰白色的粉末。它易溶于水，几乎不溶于有机溶剂。依班膦酸钠的结构式如下:

BONIVA是一种白色，椭圆形，150毫克薄膜包衣片剂，每月口服一次。150mg薄膜包衣片含有16875 mg一水伊班膦酸钠，相当于150mg游离酸。BONIVA还含有以下非活性成分:一水乳糖、聚维酮、微晶纤维素、交叉聚维酮、纯化硬脂酸、胶体二氧化硅和纯净水。片剂膜包衣含有羟丙纤维素、二氧化钛、滑石粉、聚乙二醇6000和纯净水。

迹象

绝经后骨质疏松症的治疗

BONIVA注射液适用于绝经后妇女骨质疏松症的治疗。对于绝经后骨质疏松症妇女，BONIVA可增加骨密度(BMD)并减少椎体骨折的发生率临床研究］.

重要的使用限制

BONIVA治疗骨质疏松症的安全性和有效性是基于一年的临床数据。最佳使用时间尚未确定。所有接受双膦酸盐治疗的患者应定期重新评估是否需要继续治疗。骨折风险低的患者在使用3 - 5年后应考虑停药。停止治疗的患者应定期重新评估其骨折风险。

剂量和给药方法

重要的管理说明

BONIVA注射液必须由卫生保健专业人员静脉注射。必须注意不要通过动脉或静脉给药，因为这可能导致组织损伤警告和注意事项］.

在进行BONIVA注射时，应随时提供适当的医疗支持和监测措施。如果发生过敏或其他严重的超敏反应/过敏反应，立即停止注射并开始适当的治疗[见]警告和注意事项］.

在给药前，目视检查预充注射器中的液体是否有颗粒物质和变色。

不要使用含有颗粒物质或变色物的预充注射器。

只能用封闭的针头注射。

丢弃任何未使用的部分。

不要与含钙溶液或其他静脉给药混合使用。

预充式注射器是单剂量的。

剂量的信息

BONIVA注射剂治疗绝经后骨质疏松症的推荐剂量为每3个月静脉注射3mg，时间为15 - 30秒。用药频率不要超过每3个月一次。

给药前的实验室检测和口腔检查

每次给药前测定血清肌酐[见警告和注意事项］.鉴于双膦酸盐与颌骨骨坏死(ONJ)有关，在给予BONIVA注射液之前进行常规口腔检查。

补充钙和维生素D

指导患者补充钙和维生素D，如果他们的饮食摄入量不足[见]警告和注意事项］.

漏服后再给药

如果错过了剂量，应尽快重新安排。此后，BONIVA注射应安排自最后一次注射之日起每3个月注射一次。

肾损害患者的剂量调整

严重肾功能不全(肌酐清除率低于30ml /分钟)的患者不要给药警告和注意事项和临床药理学］.轻度或中度肾功能损害(肌酐清除率大于或等于30ml /min)的患者无需调整剂量[见]临床药理学］.

如何提供

剂型及剂量

BONIVA注射剂作为试剂盒提供，包含:

• 3mg / 3ml (1mg /mL)单剂量预充注射器
• 25号，3/4英寸针与翅膀，针棒保护装置，和一个9厘米的塑料管附件

BONIVA注入(依班膦酸钠)作为试剂盒提供，内含:

• 3mg / 3ml (1mg/mL)单剂量预充注射器(国防委员会0004 0191 09)
• 一个25号，3/4英寸针与翅膀，针棒保护装置，和一个9厘米的塑料管附件。

储存和处理

保存在25°C(77°F);允许在15°C和30°C(59°F和86°F)之间的偏移[见]USP控制室温］.

分发方:基因泰克美国公司，罗氏集团成员，1 DNA Way，南旧金山，CA 94080 - 4990。修订日期:2022年1月

副作用

出现在标签其他部分的不良反应包括:

• 低钙血症和矿物质代谢[见警告和注意事项］
• 过敏反应[见警告和注意事项］
• 肾脏损害[见警告和注意事项］
• 不适当用药引起的组织损伤[见]警告和注意事项］
• 颌骨骨坏死[见]警告和注意事项］
• 肌肉骨骼疼痛[参见警告和注意事项］
• 非典型股骨粗隆下和骨干骨折[见]警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

每季度静脉注射

在一项为期1年的双盲、多中心研究中，比较BONIVA注射液每3个月静脉注射3mg和BONIVA口服片剂每天2.5 mg对绝经后骨质疏松症妇女的影响，两种给药方案的总体安全性和耐受性相似。BONIVA 2.5 mg / d组严重不良反应发生率为8.0%，BONIVA注射液3 mg / 3月1次组严重不良反应发生率为7.5%。由于不良反应而退出治疗的患者比例在每日2.5 mg BONIVA组约为6.7%，在每3个月注射3 mg BONIVA组约为8.5%。表1列出了超过2%的患者报告的不良反应。

表1:BONIVA注射液(3 mg / 3个月一次)或BONIVA每日口服片(2.5 mg)治疗患者的不良反应发生率至少为2%

身体系统/不良反应	BONIVA每天2.5毫克(口服)% (n = 465)	BONIVA 3毫克每3个月(静脉注射)% (n = 469)
感染和侵扰
流感	8	5
鼻咽炎	6	3.
膀胱炎	3.	2
肠胃炎	3.	2
尿路感染	3.	3.
支气管炎	3.	2
上呼吸道感染	3.	1
胃肠道功能紊乱
腹痛*	6	5
消化不良	4	4
恶心想吐	4	2
便秘	4	3.
腹泻	2	3.
胃炎	2	2
肌肉骨骼和结缔组织疾病
关节痛	9	10
背部疼痛	8	7
局部骨关节炎	2	2
四肢疼痛	2	3.
肌痛	1	3.
神经系统紊乱
头晕	3.	2
头疼	3.	4
精神疾病
失眠	3.	1
抑郁症	2	1
一般疾病和行政现场条件
流感样疾病__	1	5
乏力	1	3.
皮肤和皮下组织疾病
皮疹‡	3.	2
*腹痛与上腹痛合并 †流感样疾病和急性期反应的组合 ‡皮疹、瘙痒性皮疹、黄斑性皮疹、皮炎、过敏性皮炎、湿疹、红斑、丘疹性皮疹、全身性皮疹、药物性皮炎、红斑性皮疹的合并

急性期反应样事件

与急性期反应(APR)一致的症状已报道与静脉注射双膦酸盐。静脉治疗组apr样事件的总体发生率较高(BONIVA每日2.5 mg口服片剂组为4%，BONIVA注射液3 mg每3个月一次组为10%)。

这些发生率是基于静脉给药后3天内报告的33种潜在apr样症状中的任何一种，且持续时间不超过7天。在大多数病例中，不需要特殊治疗，症状在24至48小时内消退。

注射部位反应

注射部位的局部反应，如红肿，在每3个月服用BONIVA注射液3mg的患者中发生率更高(1.7%;8/469)比安慰剂注射组(0.2%;1/465)。在大多数情况下，反应是轻度到中度的严重程度。

每日口服片剂

对3577例年龄在41 - 82岁的绝经后骨质疏松症患者进行了BONIVA 2.5 mg每日1次治疗和预防的安全性评估。试验持续时间为2至3年，1134名患者暴露于安慰剂，1140名患者暴露于BONIVA 2.5 mg。这些临床试验纳入了既往存在胃肠道疾病并同时使用非甾体抗炎药、质子泵抑制剂和H2拮抗剂的患者。所有患者每天接受500毫克钙和400国际单位维生素D补充。

安慰剂组的全因死亡率为1%，每日2.5 mg BONIVA组的全因死亡率为1.2%。严重不良反应发生率在安慰剂组为20%，在BONIVA 2.5 mg每日口服片组为23%。在安慰剂组和BONIVA 2.5 mg每日口服片剂组中，因不良反应而退出治疗的患者比例约为17%。表2列出了治疗和预防研究中报告的大于或等于2%的患者的不良反应，并且BONIVA 2.5 mg每日口服片剂治疗的患者比安慰剂治疗的患者更多。

表2:骨质疏松症治疗和预防研究中，BONIVA每日2.5 mg口服片剂治疗的不良反应发生率大于或等于2%，并且比安慰剂治疗的患者发生率更高

身体系统	安慰剂% (n = 1134)	BONIVA每天2.5毫克% (n = 1140)
整体身体
背部疼痛	12	14
四肢疼痛	6	8
衰弱	2	4
过敏反应	2	3.
消化系统
消化不良	10	12
腹泻	5	7
牙齿疾病	2	4
呕吐	2	3.
胃炎	2	2
肌肉骨骼系统
肌痛	5	6
关节紊乱	3.	4
关节炎	3.	3.
神经系统
头疼	6	7
头晕	3.	4
眩晕	3.	3.
呼吸系统
上呼吸道	33	34
感染
支气管炎	7	10
肺炎	4	6
咽炎	2	3.
泌尿生殖系统
尿路感染	4	6

胃肠道不良反应

在安慰剂组和BONIVA 2.5 mg每日组中选定的胃肠道不良反应发生率为:消化不良(10%对12%)，腹泻(5%对7%)和腹痛(5%对6%)。

肌肉骨骼不良反应

在安慰剂组和BONIVA 2.5 mg每日组中选定的肌肉骨骼不良反应的发生率为:背部疼痛(12%对14%)，关节痛(14%对14%)和肌痛(5%对6%)。

上市后经验

以下不良反应已被确认在批准后使用BONIVA注射液。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

超敏反应过敏反应包括致死性过敏反应、血管性水肿、哮喘加重、支气管痉挛、皮疹、史蒂文斯-约翰逊综合征、多形性红斑和大疱性皮炎[见]禁忌症，警告和注意事项］.

低钙血症:低钙血症[参见警告和注意事项］.

肾毒性急性肾衰竭[见警告和注意事项］.

颌骨骨坏死颌骨和其他口腔-面部部位的骨坏死，包括外耳道[见]警告和注意事项］.

肌肉骨骼疼痛骨、关节或肌肉疼痛(肌肉骨骼疼痛)，描述为严重的或使人丧失能力的[见]警告和注意事项］.

非典型股骨干骨折股骨干非典型、低能量或低创伤性骨折[见]警告和注意事项］.

眼睛发炎:虹膜炎和葡萄膜炎。在一些使用其他双膦酸盐的病例中，这些事件直到停用双膦酸盐才得以解决。

药物的相互作用

美法仑/强的松

静脉注射伊班膦酸酯(6mg)与静脉注射美法兰(10mg /m²)或口服强的松龙(60mg /m²)没有相互作用。(见临床药理学］

它莫西芬

口服30毫克他莫昔芬和静脉注射2毫克伊班膦酸盐之间没有相互作用。(见临床药理学］

骨显像剂

已知双膦酸盐会干扰骨显像剂的使用。尚未对BONIVA进行具体研究。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

低钙血症和矿物质代谢

BONIVA注射液可引起血清钙值下降。在开始BONIVA注射治疗前治疗低钙血症、维生素D缺乏症和其他骨和矿物质代谢紊乱。

充足的钙和维生素D的摄入对所有患者都很重要。如果饮食摄入不足，建议患者补充钙和维生素D。

过敏反应

用BONIVA注射液治疗的患者发生过敏反应，包括致命事件。

在进行BONIVA注射时，应随时提供适当的医疗支持和监测措施。如果发生过敏或其他严重的超敏反应/过敏反应，立即停止注射并开始适当的治疗。

肾功能损害

静脉注射双膦酸盐治疗与肾毒性有关，表现为肾功能恶化和急性肾功能衰竭。虽然在对照临床试验中，静脉注射BONIVA 15- 30秒，没有观察到急性肾功能衰竭的病例，但上市后有急性肾功能衰竭的报道。对于严重肾功能损害(肌酐清除率低于30ml /min)的患者，不要使用BONIVA注射液。

每次注射BONIVA前检测血清肌酐。在BONIVA注射后，在临床上适当的情况下，对伴有疾病或正在服用对肾脏有潜在不良影响的药物的患者进行肾功能评估。肾脏病变患者应停用BONIVA注射液。

不适当用药引起的组织损伤

BONIVA注射液只能静脉注射。必须注意不要在动脉内或经静脉注射BONIVA，因为这可能导致组织损伤。

不要通过任何其他给药途径给药。BONIVA注射剂非静脉给药的安全性和有效性尚未确定。

颌骨骨坏死

颌骨骨坏死(ONJ)已在使用双磷酸盐治疗的患者中报道，包括BONIVA注射液。大多数病例发生在接受牙科手术的静脉注射双膦酸盐治疗的癌症患者中。一些病例发生在口服或静脉注射双膦酸盐治疗的绝经后骨质疏松症患者。开处方者在开始双膦酸盐治疗前应进行常规口腔检查。对于有伴随危险因素(如癌症、化疗、血管生成抑制剂、放疗、皮质类固醇、口腔卫生不良、先前存在的牙齿疾病或感染、贫血、凝血功能障碍)病史的患者，在使用双膦酸盐治疗前，应考虑进行适当的预防性牙科检查。同时服用与ONJ相关的药物可能会增加发生ONJ的风险。暴露于二膦酸盐的时间越长，患ONJ的风险越高。

在治疗过程中，伴有危险因素的患者应尽可能避免侵入性牙科手术。对于在接受双膦酸盐治疗时出现ONJ的患者，牙科手术可能会加重病情。对于需要牙科手术的患者，没有数据表明停止双膦酸盐治疗是否会降低ONJ的风险。治疗医师的临床判断应指导每个患者基于个人利益/风险评估的管理计划[见]不良反应］.

肌肉骨骼疼痛

据报道，服用BONIVA和其他双膦酸盐的患者出现严重的、偶尔的骨、关节和/或肌肉疼痛不良反应］.开始服药后，症状出现的时间从一天到几个月不等。大多数患者在停用双膦酸盐后症状缓解。一部分患者在再次使用相同药物或另一种双膦酸盐时出现症状复发。如果出现严重症状，请停用BONIVA。

非典型股骨粗隆下及骨干骨折

非典型、低能量或低创伤性股骨干骨折在双膦酸盐治疗的患者中有报道。这些骨折可发生在股骨干的任何位置，从小粗隆下方到髁上关节上方，方向为横向或短斜向，无粉碎迹象。因果关系尚未确定，因为这些骨折也发生在未使用双膦酸盐治疗的骨质疏松症患者中。

非典型性股骨骨折最常发生在受累部位很少或没有外伤的情况下。它们可能是双侧的，许多患者报告受影响区域的前体痛，通常表现为钝痛的大腿痛，在完全性骨折发生前几周到几个月。许多报告指出，患者在骨折时也接受糖皮质激素(如强的松)治疗。

任何有双膦酸盐暴露史的患者，如果出现大腿或腹股沟疼痛，应怀疑患有非典型骨折，并应进行评估以排除不完全性股骨骨折。出现非典型骨折的患者也应评估对侧肢体骨折的症状和体征。在进行风险/收益评估之前，应考虑中断双膦酸盐治疗。

患者咨询信息

参见fda批准的患者标签(用药指南）”

告知患者BONIVA注射液必须由卫生保健专业人员静脉注射。

在服用BONIVA之前，应指导患者仔细阅读用药指南，并在每次更新处方时重新阅读它，因为它包含了患者应该知道的关于BONIVA的重要信息。

告知患者BONIVA每3个月注射一次。如果错过了注射剂量，应尽快重新安排注射时间。此后，应自最后一次注射之日起每3个月安排一次注射。注射BONIVA的频率不要超过每3个月一次。

告知患者，如果他们的饮食摄入不足，他们应该补充钙和维生素D警告和注意事项］.

告知患者，肌酐清除率低于30ml /min的患者不应使用BONIVA注射液。每次给药前应测定血清肌酐[见]警告和注意事项］.

告知患者BONIVA最常见的副作用包括关节痛、背痛、高血压和腹痛。流感样症状(急性期反应)可在输液后3天内出现，通常在24-48小时内消退，无需特殊治疗。

告知患者有持续疼痛和/或口腔或下颌不愈合疼痛的报告，主要发生在接受双膦酸盐治疗其他疾病的患者中。如果他们遇到这些症状，他们应该通知他们的医生或牙医。

告知患者服用双膦酸盐(包括BONIVA)的患者有严重的骨、关节和/或肌肉疼痛的报告。如果出现严重症状，患者应报告。

告知患者双膦酸盐治疗的非典型股骨骨折已有报道。患者应报告新的大腿或腹股沟疼痛，并进行评估以排除股骨骨折。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

致癌作用

在一项为期104周的致癌性研究中，通过灌胃给Wistar大鼠3、7或15 mg/kg/天的剂量(雄性和雌性全身暴露量分别为人类暴露量的3倍和1倍)。雌雄大鼠均未发现明显的药物相关肿瘤。在一项为期78周的致癌性研究中，通过口服灌胃给NMRI小鼠5、20或40 mg/kg/天的剂量(雄性和雌性的暴露量分别为人类暴露量的96倍和14倍)。在雄性和雌性小鼠中均未发现明显的药物相关肿瘤。在一项为期90周的致癌性研究中，在饮用水中给予5、20或80 mg/kg/天的剂量给NMRI小鼠。在雌性小鼠中观察到肾上腺包膜下腺瘤/癌的发生率与剂量相关，在80 mg/kg/天(人类暴露量的32至51倍)时具有统计学意义。

这些发现与人类的相关性尚不清楚。

根据累积AUC比较，使用每3个月推荐静脉注射剂量3mg的人体暴露量来计算比较人和啮齿动物剂量的暴露倍数。

诱变

在以下试验中没有证据表明伊班膦酸盐具有致突变或致裂的潜力:体外细菌诱变试验鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌(Ames试验)、中国仓鼠V79细胞的哺乳动物细胞诱变试验和人外周血淋巴细胞的染色体畸变试验，分别进行了代谢激活和非代谢激活。在小鼠体内染色体损伤微核试验中，依班膦酸酯无遗传毒性。

生育能力受损

在雌性大鼠交配前14天至妊娠期间，静脉注射剂量为1.2 mg/kg/天(人体暴露量的117倍)，观察到雌性大鼠的生育能力、黄体和着床部位下降，着床前损失增加。在雄性大鼠交配前28天，静脉注射剂量大于或等于0.3 mg/kg/天(大于或等于人类暴露量的40倍)，观察到精子产生减少和精子形态改变。

根据累积AUC比较，使用每3个月推荐静脉注射剂量3mg的人体暴露量来计算比较人和大鼠剂量的暴露倍数。

特定人群使用

怀孕

风险概述

BONIVA不适用于有生育潜力的妇女。没有关于孕妇使用BONIVA的数据来告知任何药物相关风险。

在对大鼠的生殖毒性研究中，BONIVA导致分娩梗阻，产妇围产期死亡，幼犬体重下降，其剂量大于或等于人类静脉注射剂量3mg时暴露量的2倍。在大于或等于人类暴露量的18倍时，观察到幼犬牙齿发育异常。在怀孕期间给药的大鼠，其后代肾脏发育毒性大于或等于人类暴露量的47倍。此外，胎儿体重和幼犬生长减少大于或等于5倍的人类暴露。在家兔的生殖研究中，BONIVA在19倍于人类推荐剂量的情况下导致了产妇死亡，降低了产妇体重增加，由于吸收率增加而减少了产仔数，并降低了胎儿体重(见数据)。

数据

动物的数据

从性交后第17天至产后第20天，妊娠大鼠静脉注射剂量大于或等于人类暴露量的2倍，所有剂量组均出现难产、产妇死亡和产后早期幼崽丢失。在大于或等于人体暴露量的4倍时，观察到出生时体重减轻。在大于或等于人类暴露量的18倍时，幼犬表现出异常的牙发育，减少了食物消耗和体重增加。其他双膦酸盐也观察到围产期死亡率，这似乎是与抑制骨骼钙动员导致低钙血症和难产有关的一类效应。

妊娠大鼠在器官发生期间暴露于静脉注射剂量大于或等于人体暴露量的47倍的RPU(肾盂输尿管)综合征胎儿发生率增加。在这个自然分娩的研究中，难产被围产期补钙所抵消。在妊娠期间静脉给药的大鼠研究中，当剂量大于或等于人类暴露量的5倍时，胎儿体重和幼犬生长都会减少。

在器官发生期间给予静脉注射剂量的怀孕家兔，在19倍于人类推荐静脉注射剂量的情况下，观察到母兔死亡率、母兔体重增加减少、产仔数减少(由于吸收率增加)和胎儿体重下降。

大鼠研究的暴露倍数是根据每3个月推荐静脉注射剂量3mg的人体暴露量计算的，并基于曲线下累积面积(AUC)比较。家兔研究的暴露倍数是根据累积剂量/[体表面积]比较计算的，推荐的人静脉注射剂量为每3个月3mg。孕鼠剂量为0.05、0.1、0.15、0.3、0.5或1 mg/kg/d，家兔剂量为0.03、0.07或0.2 mg/kg/d。

泌乳

风险概述

BONIVA不适用于有生育潜力的妇女。没有关于母乳中存在依班膦酸盐、依班膦酸盐对母乳喂养婴儿的影响或依班膦酸盐对产奶量的影响的信息。伊班膦酸盐存在于鼠奶中(见数据)。这些数据的临床相关性尚不清楚。

数据

动物的数据

在静脉注射0.08 mg/kg剂量的哺乳期大鼠中，在给药后2至24小时，母乳中存在浓度为8.1至0.4 ng/mL的伊班膦酸盐。牛奶中的浓度平均为血浆浓度的1.5倍。

儿童使用

BONIVA在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在接受BONIVA注射液3 mg / 3个月，持续1年的患者中，51%的患者年龄超过65岁。在这些患者和年轻患者之间没有观察到有效性或安全性的总体差异，但不能排除一些老年人具有更高的敏感性。

肾功能损害

严重肾功能损害(肌酐清除率低于30ml /min)的患者不应使用BONIVA注射液[见]警告和注意事项］.

过量

在BONIVA注射液上市前的研究中没有过量的病例报告。过量静脉注射双膦酸盐可导致低钙血症、低磷血症和低镁血症。临床相关的血清钙、磷、镁水平降低应分别通过静脉给药葡萄糖酸钙、磷酸钾或磷酸钠和硫酸镁来纠正。

除非在过量用药后2小时内进行透析，否则透析是没有益处的。

禁忌症

有下列情况的患者禁用本品:

血钙过少(见警告和注意事项］

已知对BONIVA注射液或其任何辅料过敏。过敏反应的病例，包括致命事件，已被报道。(见警告和注意事项，不良反应］

临床药理学

作用机制

依班膦酸盐对骨的作用是基于它对羟基磷灰石的亲和力，羟基磷灰石是骨矿物基质的一部分。依班膦酸盐抑制破骨细胞活性，减少骨吸收和骨转换。在绝经后的妇女中，它降低了骨质转换的速度，导致骨量平均净增加。

药效学

在绝经后妇女的研究中，BONIVA注射剂量为0.5 mg至3mg时产生的生化变化表明骨吸收受到抑制，包括骨胶原降解的生化标志物(I型胶原的交联c -端肽[CTX])减少。正如预期的那样，由于骨吸收和骨形成的耦合性质，骨形成标志物(骨钙素)的变化比骨吸收标志物的变化观察得晚。

一项比较BONIVA每3个月3毫克注射和BONIVA每天2.5毫克口服片剂的疗效和安全性研究的第一年结果表明，两种给药方案在第3、6和12个月时均显著抑制血清CTX水平。到第6个月，意向治疗人群的中位剂量前或低谷血清CTX水平达到最低点，比基线值低57% (BONIVA注射液)和62% (BONIVA 2.5 mg片)，并在治疗的第12个月保持稳定。

药物动力学

分布

静脉注射2mg ~ 6mg后，血清依班膦酸盐浓度随时间曲线下面积呈剂量正比增加。

给药后，依班膦酸盐要么迅速与骨结合，要么排泄到尿液中。在人类中，表观末端分布容积至少为90l，从循环中进入骨骼的剂量量估计为循环剂量的40%至50%。在一项研究中，在伊班膦酸盐浓度为20至2000 ng/mL(静脉给药时伊班膦酸盐最大血清浓度的近似范围)范围内，体外蛋白在人血清中的结合率约为86%。

新陈代谢

没有证据表明依班膦酸盐在人体内代谢。体外实验中，依班代酸盐对人P450 1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4同工酶无抑制作用。

依班膦酸盐不进行肝脏代谢，也不抑制肝细胞色素P450系统。依班膦酸盐可通过肾脏排泄排出。根据一项大鼠研究，依班膦酸盐分泌途径似乎不包括已知的参与其他药物排泄的酸性或碱性运输系统。

消除

未通过骨吸收从循环中清除的部分依班膦酸盐被肾脏清除(约为静脉给药剂量的50%至60%)。

依班膦酸盐的血浆消除是多相的。其在肾脏的清除和在骨骼中的分布是其血浆浓度迅速和早期下降的原因，在静脉或口服给药后3或8小时内分别达到Cmax的10%。随后是一个较慢的清除阶段，因为依班膦酸盐从骨骼重新分配回血液。观察到的依班膦酸盐的表观终末半衰期通常取决于所研究的剂量和测定灵敏度。静脉注射2 mg和4 mg依班膦酸酯2小时后的表观终末半衰期分别为4.6 ~ 15.3小时和5 ~ 25.5小时。

静脉给药后，依班膦酸盐的总清除率较低，平均值在84 ~ 160 mL/min之间。肾清除率(健康绝经后妇女约为60 mL/min)占总清除率的50%至60%，并与肌酐清除率有关。表观总清除率和肾脏清除率之间的差异可能反映了药物的骨吸收。

特定人群的药代动力学

儿科

依班膦酸盐在18岁以下患者中的药代动力学尚未研究。

性别

依班膦酸盐的药代动力学在男性和女性中是相似的。

老年

由于伊班膦酸盐尚未被代谢，因此老年患者与年轻患者在伊班膦酸盐消除方面的唯一差异预计与肾功能的进行性年龄相关变化有关[见]特定人群使用］.

比赛

由于种族的药代动力学差异尚未被研究。

肾功能损害

不同程度肾功能损害患者的依班膦酸盐肾清除率与肌酐清除率(CLcr)呈线性相关。

单次静脉给药0.5 mg伊班膦酸酯后，肌酐清除率为40 ~ 70 mL/min的患者的暴露量(AUC∞)比肌酐清除率高于90 mL/min的患者高55%。与肌酐清除率等于或高于80 mL/min的患者相比，严重肾功能损害患者(肌酐清除率低于30 mL/min)的暴露量增加了两倍以上[见]剂量和给药方法和特定人群使用］.

肝损伤

由于依班膦酸盐不能在人体肝脏中代谢，因此尚无研究评估依班膦酸盐在肝功能损害患者中的药代动力学。

药物相互作用

美法仑/强的松

一项针对多发性骨髓瘤患者的药代动力学相互作用研究表明，静脉注射美法兰(10mg /m²)和口服强的松龙(60mg /m²)在静脉共给药时与6mg伊班膦酸盐没有相互作用。依班膦酸盐与美法兰或强的松龙没有相互作用。

它莫西芬

一项针对健康绝经后妇女的药代动力学相互作用研究表明，口服30毫克他莫昔芬和静脉注射2毫克伊班膦酸盐之间没有相互作用。

动物药理

动物研究表明，依班膦酸盐是破骨细胞介导的骨吸收抑制剂。在生长大鼠的申克实验中，根据对胫骨外骺的组织学检查，依班膦酸盐抑制骨吸收并增加骨体积。最高剂量为5mg /kg/d(皮下注射)时未见矿化损伤，该剂量是该模型最低抗吸收剂量0.005 mg/kg/d的1000倍，是老年去卵巢大鼠最佳抗吸收剂量0.001 mg/kg/d的5000倍。这表明治疗剂量的BONIVA注射剂不太可能诱发骨软化。

对切除卵巢的大鼠或猴子长期每日或间歇给予依班膦酸盐与骨转换的抑制和骨量的增加有关。基于体表面积(mg/m²)和曲线下面积(AUC)比较的累积剂量归一化，大鼠和猴子的椎体骨密度、小梁密度和生物力学强度分别以剂量依赖的方式增加，剂量高达每3个月人类静脉注射剂量3mg的8至4倍。依班膦酸盐维持了尺骨和股骨颈骨量与强度的正相关关系。在伊班膦酸盐存在下形成的新骨组织结构正常，没有矿化缺陷。

临床研究

绝经后骨质疏松症的治疗

每季度静脉注射

在一项随机、双盲、多国、非效性研究中，1358名绝经后骨质疏松症(L2-L4腰椎骨密度，基线t评分低于-2.5 SD)的女性患者证实了BONIVA注射液3mg每3个月一次的有效性和安全性。对照组患者给予BONIVA口服片剂2.5 mg / d。主要疗效参数是治疗1年后腰椎骨密度的相对变化，比较静脉注射组和每日口服治疗组之间的相对变化。所有患者每天服用400国际单位维生素D和500毫克钙补充剂。

对骨密度的影响

在意向治疗(ITT)疗效分析中，BONIVA注射液3 mg每3个月治疗一次的患者(n=429) 1年腰椎骨密度的最小二乘平均增加(4.5%)在统计学上优于每日口服片剂治疗的患者(n=434)(3.5%)。组间平均差异为1.1%(95%置信区间:0.5%，1.6%;p < 0.001;见图1)。BONIVA注射3 mg，每3个月1次组，1年后总髋关节骨密度平均比基线增加2.1%，BONIVA每日口服2.5 mg片组，平均比基线增加1.5%。与BONIVA口服片剂2.5 mg相比，BONIVA注射3 mg / 3个月后，股骨颈和股骨粗隆的骨密度增加也持续较高。

图1:服用BONIVA每日2.5 mg口服片剂或BONIVA注射3 mg每3个月一次治疗的患者，一年后腰椎骨密度与基线的平均百分比变化(95%置信区间)

骨骼组织学

绝经后骨质疏松症妇女每3个月静脉注射3mg伊班膦酸酯22个月(n=30)或每2个月静脉注射2mg伊班膦酸酯23个月(n=27)后的骨活检组织学分析显示骨质量正常，没有矿化缺陷的迹象。

每日口服片剂

BONIVA每日口服片剂的有效性和安全性在一项随机、双盲、安慰剂对照、多国研究(治疗研究)中得到证实，该研究纳入了2946名年龄在55岁至80岁之间的女性，这些女性平均绝经后21年，至少有一个椎体[L1-L4]的腰椎骨密度低于绝经前平均值(Tscore) 2至5 SD，并且有1至4个常见的椎体骨折。BONIVA以每日2.5 mg和间歇20 mg的口服剂量进行评估。主要观察指标为治疗3年后影像学诊断的椎体骨折的发生情况。偶发性椎体骨折的诊断是基于放射科医生的定性诊断和定量形态学标准。形态计量标准要求两个事件同时发生:椎体的相对高度比或相对高度降低至少20%，同时高度绝对降低至少4mm。所有妇女每天都补充400国际单位的维生素D和500毫克的钙。

对椎体骨折的影响

与安慰剂相比，BONIVA每日2.5 mg口服片剂可显著降低新发椎体骨折的发生率。在为期3年的研究过程中，安慰剂组女性发生新椎体骨折的风险为9.6%，而BONIVA每日2.5 mg口服片剂组为4.7% (p<0.001)(见表3)。

表3:BONIVA每日口服片对3年骨质疏松症治疗研究中椎体骨折发生率的影响*

	骨折患者比例(%)
	安慰剂 n = 975	BONIVA每天2.5毫克 n = 977	绝对风险降低(%)95% CI	相对危险度降低(%)95% CI
新发椎体骨折	9.6	4.7	4.9	52 * *
0 - 3年			(2.3, 7.4)	68年(29日)
新的和恶化的椎体骨折***	10.4	5.1	5.3.	52
0 - 3年			(2.6, 7.9)	(67)
临床(症状性)椎体骨折	5.3.	2.8	2.5	49
0 - 3年			(0.6, 4.5)	(69)
*终点值是研究最后一个时间点(3年)所有在该时间点发现骨折的患者的值;否则，使用研究最后一个时间点之前的最后一个后基线值。 **与安慰剂比较p=0.0003 ***“恶化椎体骨折”定义为椎体的新骨折与普遍骨折

对非椎体骨折的影响

每天2.5 mg BONIVA并没有降低非椎体骨折的发生率(次要疗效测量)。在接受BONIVA每日2.5 mg口服片剂治疗的女性中，3年非椎体骨质疏松性骨折的发生率相似[9.1%，(95% CI: 7.1%， 11.1%)]和安慰剂[8.2%，(95% CI: 6.3%， 10.2%)]。两个治疗组在个别非椎体部位(骨盆、股骨、手腕、前臂、肋骨和髋关节)报告的骨折数量也相似。

对骨密度的影响

与安慰剂治疗相比，BONIVA每日2.5 mg口服片剂显著增加腰椎和髋关节的骨密度。在为期3年的骨质疏松治疗研究中，BONIVA每日2.5 mg口服片剂在治疗3年期间腰椎骨密度呈进行性增加，与安慰剂相比，在6个月及之后的所有时间点上均具有统计学意义。BONIVA每日2.5 mg口服片剂治疗3年后，腰椎骨密度增加6.4%，而安慰剂组为1.4% (p<0.0001)。表4显示了与安慰剂相比，腰椎、全髋关节、股骨颈和大转子的骨密度显著增加。

表4:在为期3年的骨质疏松治疗研究中，每天服用BONIVA 2.5 mg口服片剂或安慰剂的患者从基线到终点的骨密度平均变化百分比*

	安慰剂	BONIVA 2.5毫克
腰椎	1.4	6．4
	(n = 693)	(n = 712)
全髋	-0.7	3.1
	8) 3 = (n	4) 5 6 = (n
股骨颈	-0.7	2.6
	(n = 683)	(n = 699)
转子	0.2	5.3.
	(n = 683)	(n = 699)
*终点值是研究最后一个时间点(3年)所有在该时间点测量BMD的患者的值;否则，使用研究最后时间点之前的最后一个后基线值。

骨骼组织学

BONIVA每日2.5 mg口服片对骨的影响组织学在髂治疗22个月后16名女性和治疗34个月后20名女性的嵴活检。骨活检的组织学分析显示骨质量正常，没有任何迹象表明骨软化或者是矿化缺陷。

患者信息

Boniva®
(bone -va)(伊班膦酸钠)静脉注射用

在开始服用BONIVA之前，请阅读BONIVA附带的药物指南，并在每次重新补充之前阅读。可能会有新的消息。本用药指南不能代替您与医生讨论您的医疗状况或治疗。如果您对BONIVA有任何疑问，请咨询您的医生。

关于BONIVA，我应该知道的最重要的信息是什么?

BONIVA注射在您的静脉(静脉注射)，只能由医疗保健提供者给予。不要给自己注射BONIVA。

BONIVA可能会导致严重的副作用，包括:

1. 血液中钙含量低(低钙血症）
2. 严重过敏反应(过敏性反应)
3. 严重的肾脏问题
4. 严重的颌骨问题(骨坏死）
5. 骨、关节或肌肉疼痛
6. 不寻常的股骨骨折

1.血液中钙含量低(低钙血症)。

BONIVA可能会降低血液中的钙含量。如果你在开始服用BONIVA之前血钙过低，在治疗期间可能会变得更糟。在接受BONIVA治疗之前，必须先治疗低血钙。大多数血钙水平低的人没有症状，但有些人可能会有症状。如果出现以下低血钙症状，请立即致电医生:

• 肌肉痉挛、抽搐或痉挛
• 手指、脚趾或嘴巴周围麻木或刺痛

你的医生可能会给你开钙和维生素D在你接受BONIVA的同时，帮助防止血液中的钙含量过低。按照医生的建议服用钙和维生素D。

2.严重的过敏反应。

一些接受BONIVA注射的人有严重的过敏反应(过敏性反应)，导致死亡。如果你有任何严重过敏反应的症状，如:

• 脸部、嘴唇、嘴巴或舌头肿胀
• 呼吸困难
• 喘息
• 严重的瘙痒
• 皮肤出现皮疹、发红或肿胀
• 头晕或晕倒
• 心跳加快或胸部剧烈跳动
• 出汗

3.严重的肾脏问题。

当你接受BONIVA治疗时，可能会出现严重的肾脏问题，包括肾衰竭。在你服用BONIVA之前，你的医生应该做血液检查来检查你的肾脏。

4.严重的颌骨问题(骨坏死)。

当你接受BONIVA治疗时，可能会出现严重的颌骨问题。在开始服用BONIVA之前，你的医生可能会检查你的口腔。你的医生可能会告诉你在开始BONIVA之前去看牙医。在使用BONIVA治疗期间，进行良好的口腔护理是非常重要的。

5.骨、关节或肌肉疼痛

一些接受BONIVA治疗的患者会出现严重的骨、关节或肌肉疼痛。

6.不寻常的大腿骨骨折。

有些人的大腿骨出现了不寻常的骨折。a的症状骨折可能包括髋关节新的或不寻常的疼痛，腹股沟或大腿。

如果你有任何这些副作用，立即打电话给你的医生。

什么是BONIVA?

BONIVA是一种处方药，用于治疗骨质疏松症对于女性来说更年期。BONIVA有助于增加骨量，有助于减少发生脊柱骨折的机会。

目前尚不清楚BONIVA治疗骨质疏松症的作用时间。你应该定期去看医生，以确定BONIVA是否仍然适合你。

目前尚不清楚BONIVA对儿童是否安全有效。

谁不应该接受BONIVA?

如果您:不要接受BONIVA:

• 血液中钙含量低
• 对依班膦酸钠或BONIVA中的任何成分过敏。有关BONIVA的完整成分列表，请参阅本小册子的末尾。

在接受BONIVA之前，我应该告诉我的医疗保健提供者什么?

在接受BONIVA之前，如果您有以下情况，请告诉您的医生:

• 血钙过低
• 计划做牙科手术或拔牙
• 有肾脏问题或其他可能影响肾脏的问题吗
• 有人告诉你，你的胃或肠道吸收矿物质有困难(吸收不良综合征)
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚BONIVA是否会伤害未出生的婴儿。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚BONIVA是否会进入您的乳汁并可能伤害您的宝宝。

告诉你的医生和牙医你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

了解你服用的药物。保留一个清单，并在每次获得新药时向您的医疗保健提供者和药剂师出示。

我应该如何获得BONIVA?

• BONIVA注射由医疗保健提供者每3个月给予1次。
• 如果你错过了一剂BONIVA，打电话给你的医生或医疗保健提供者安排你的下一剂。

BONIVA可能有哪些副作用?

BONIVA可能会导致严重的副作用。

• 看到“关于BONIVA，我应该知道的最重要的信息是什么?”

BONIVA最常见的副作用包括:

• • 骨骼、关节或肌肉疼痛
  • 背部疼痛
  • 腹部疼痛
  • 注射BONIVA后3天内可能出现流感样症状。症状包括:
• 发热
• 发冷
• 骨、关节或肌肉疼痛
• 乏力

如果你有类似流感的症状，应该会在24到48小时内好转。

有些人有疼痛或疼痛痛当他们接受治疗的时候，他们的嘴和下巴不会愈合

BONIVA。如果你有口腔或下颌问题，告诉你的医生或牙医。

告诉你的医生，如果你有任何副作用困扰你或没有消失。

这些并不是BONIVA可能产生的所有副作用。欲了解更多信息，请咨询您的医生或药剂师。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1- 800-FDA-1088向FDA报告副作用。您也可以拨打1-888-835-2555向基因泰克报告副作用。

如果我需要从药房取药，我应该如何存放BONIVA ?

• 将BONIVA注射液保存在室温68°F至77°F(20°C至25°C)之间。

将BONIVA注射液和所有药物放在儿童接触不到的地方。

关于BONIVA安全有效使用的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要在没有处方的情况下使用BONIVA。不要给其他人服用BONIVA，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

本用药指南总结了关于BONIVA最重要的信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的医生或药剂师询问BONIVA的信息，这些信息是为卫生专业人员编写的。

BONIVA的成分是什么?

活性成分:ibandronate钠

活性成分:冰川醋酸、三水合醋酸钠、氯化钠和水

TERUMO®Surshield™安全带翼输液器

使用说明:静脉给药

无菌技术，适当的皮肤准备和持续的保护部位至关重要的。遵守所有患者的通用预防措施。

警告:在使用和处理过程中，始终把手放在针头后面。

设备装配说明

1. 打开包装。
2. 从含有BONIVA注射剂的注射器的尖端取下橡胶帽，并从与蝶形针相对的油管末端的轮毂上取下保护性SV帽。
3. 将注射器的尖端插入轮毂并拧紧，因为施加了牢固的压力以确保紧密连接。
4. 继续注射并确认注射液来自针头。

静脉穿刺和给药

1. 将防护罩从针头转向油管。牢牢抓住翅膀。
2. 拆下护针器。注意:注意不要触摸针头。
3. 执行静脉穿刺确认针头在静脉中的正确位置。
4. 小心地让翅膀回到起始位置，符合皮肤的形状。
5. 根据设备规程进一步确保带翼输液器的位置。

在使用后

1. 如果有的话，从机翼上取下胶带。
2. 将防护罩朝针的方向翻转。用拇指和食指夹住机翼和防护罩。将针完全从穿刺部位取出，用另一只手拿无菌纱布垫(无花果。1）.
3. 用拇指和食指夹住机翼和防护罩(或将防护罩压在坚硬的表面上，如床头柜)，直到听到可听见的咔嚓声(图2)。
4. 目视确认安全功能的激活(图3)。
5. 按照你们工厂的政策和程序，以及联邦和当地有关“利器处理”的规定，处理用过的针头和材料。

图1 ~ 3

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。