Biaxin

描述

克拉霉素是一种半合成药物大环内酯物抗菌口服。化学上，它是6-0甲基红霉素。分子式是C₃₈H₆₉没有₁₃，分子量为747.96。结构公式为:

图1克拉霉素的结构

克拉霉素是一种白色到灰白色的结晶粉末。易溶于丙酮，微溶于甲醇、乙醇和乙腈，几乎不溶于水。

BIAXIN有速释片、缓释片和口服混悬颗粒剂。

每片黄色椭圆形薄膜包衣速释BIAXIN Filmtab片(克拉霉素片，USP)含有250 mg或500 mg克拉霉素和以下非活性成分:

• 250毫克片剂:羟丙纤维素、羟丙基纤维素、交联纤维素钠、D&C黄10号、FD&C蓝1号、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮、预糊化淀粉、丙二醇、二氧化硅、山梨酸、山梨糖单油酸酯、硬脂酸、滑石粉、二氧化钛和香兰素。
• 500毫克片剂:羟丙纤维素、羟丙基纤维素、胶体二氧化硅、交叉纤维素钠、D&C黄10号、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮、丙二醇、山梨酸、山梨糖单油酸酯、二氧化钛和香兰素。

每片黄色椭圆薄膜包衣BIAXIN XL Filmtab片(克拉霉素缓释片)含有500毫克克拉霉素和以下非活性成分:纤维素聚合物、D&C黄色10号、一水乳糖、硬脂酸镁、丙二醇、山梨酸、山梨糖单油酸酯、滑石粉、二氧化钛和香兰素。

每5ml BIAXIN重组混悬液(口服克拉霉素混悬液，USP)含有125 mg或250 mg克拉霉素。每瓶BIAXIN颗粒含有1250毫克(50毫升大小)、2500毫克(50毫升大小和100毫升大小)或5000毫克(100毫升大小)克拉霉素和以下非活性成分:卡波姆、蓖麻油、柠檬酸、邻苯二甲酸氢丙纤维素、麦芽糊精、山梨酸钾、聚维酮、二氧化硅、蔗糖、黄原胶、二氧化钛和水果味饮料。

迹象

慢性支气管炎的急性细菌性加重

BIAXIN (Filmtab, Granules)和BIAXIN XL Filmtab适用于成人，用于治疗由敏感分离株引起的轻至中度感染流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、或链球菌引起的肺炎(见适应症及用法]。

急性上颌窦炎

BIAXIN (Filmtab，颗粒剂)和BIAXIN XL Filmtab(成人)适用于治疗由敏感分离株引起的轻至中度感染流感嗜血杆菌卡他莫拉菌;或链球菌引起的肺炎(见适应症及用法]。

社区获得性肺炎

显示BIAXIN (Filmtab, Granules)和BIAXIN XL Filmtab[见]适应症及用法]用于治疗由易感菌株引起的轻至中度感染，原因是:

• 流感嗜血杆菌(成人)
• 嗜血杆菌56(成人用BIAXIN XL Filmtab)
• 莫拉克斯氏菌属复活(成人用BIAXIN XL Filmtab)
• 肺炎支原体、肺炎链球菌、肺炎衣原菌BIAXIN XL Filmtab[成人];BIAXIN薄膜片和BIAXIN颗粒[成人和儿童患者])

咽炎、扁桃体炎

BIAXIN Filmtab和BIAXIN颗粒剂适用于由易感分离株引起的轻至中度感染酿脓链球菌作为不能使用一线治疗的个体的替代方案。

简单皮肤和皮肤结构感染

BIAXIN Filmtab和BIAXIN颗粒剂适用于由易感分离株引起的轻至中度感染金黄色葡萄球菌，或酿脓链球菌．

急性中耳炎

BIAXIN Filmtab和BIAXIN颗粒剂适用于儿科患者，用于治疗由易感菌株引起的轻中度感染流感嗜血杆菌卡他莫拉菌;或链球菌引起的肺炎(见临床研究]。

播散性分枝杆菌感染的治疗和预防

BIAXIN Filmtab和BIAXIN颗粒剂适用于由易感分离株引起的轻至中度感染鸟型分支杆菌或分枝杆菌intracellulare在艾滋病毒感染晚期患者中[见]临床研究]。

幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡

BIAXIN Filmtab与其他药物联合给予成人根除如下所述幽门螺旋杆菌．根除幽门螺旋杆菌已被证明可降低十二指肠溃疡复发的风险[见临床研究]。

• BIAXIN Filmtab联合阿莫西林和PREVACID(兰索拉唑)或PRILOSEC(奥美拉唑)缓释胶囊，作为三联疗法，用于治疗幽门螺旋杆菌感染及十二指肠溃疡疾病(有活动性或5年十二指肠溃疡史)根除幽门螺旋杆菌．
• BIAXIN Filmtab联合proilosec(奥美拉唑)胶囊适用于治疗伴有活动性十二指肠溃疡的患者幽门螺旋杆菌感染。在治疗失败的患者中，含有BIAXIN Filmtab作为单一抗菌剂的方案更有可能与克拉霉素耐药性的发展有关。含有克拉霉素的方案不应用于已知或疑似克拉霉素耐药分离株的患者，因为在这种情况下治疗效果会降低。

使用限制

BIAXIN XL Filmtab仅适用于成人急性上颌窦炎、慢性支气管炎急性细菌性加重和社区获得性肺炎。BIAXIN XL Filmtab治疗BIAXIN Filmtab和BIAXIN颗粒剂已获批的其他感染的有效性和安全性尚未确定。

大环内酯类药物在某些细菌感染中有耐药性链球菌引起的肺炎和金黄色葡萄球菌．临床指征时应进行药敏试验。

使用

为了减少耐药菌的产生，保持BIAXIN和其他抗菌药物的有效性，BIAXIN应仅用于治疗或预防经证实或强烈怀疑由易感菌引起的感染。当培养和敏感性信息可用时，在选择或修改抗菌治疗时应考虑这些信息。在缺乏此类数据的情况下，当地流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

剂量和给药方法

重要的管理说明

BIAXIN薄膜片和BIAXIN颗粒可随餐或不随餐服用。

BIAXIN XL薄膜片应与食物一起服用。整个吞下BIAXIN XL Filmtab;请勿咀嚼、折断或压碎BIAXIN XL Filmtab。

成人用量

BIAXIN Filmtab和BIAXIN XL Filmtab治疗成人轻中度感染的推荐剂量见表1。

表1:成人剂量指南

感染	BIAXIN Filmtab		BIAXIN XL Filmtab
	剂量(每12小时一次)	时间(天)	剂量(每24小时一次)	时间(天)
慢性支气管炎的急性细菌性加重	250 - 500毫克一个	7b-14年	1克	7
急性上颌窦炎	500毫克	14	1克	14
社区获得性肺炎	250毫克c	7d-14年	1克c	7
咽炎、扁桃体炎	250毫克	10	-	-
非复杂皮肤及皮肤结构感染	250毫克	7 - 14	-	-
播散性鸟分枝杆菌病的治疗和预防[见]分枝杆菌感染的剂量方案］	500毫克e	-	-	-
用阿莫西林、奥美拉唑或兰索拉唑根除幽门螺杆菌以降低十二指肠溃疡复发的风险[见]联合给药方案幽门螺旋杆菌感染］	500毫克	10 - 14	-	-
根除幽门螺杆菌降低奥美拉唑十二指肠溃疡复发的风险联合给药方案幽门螺旋杆菌感染］	每8小时500毫克	14	-	-
一个为复活的和肺炎链球菌使用250毫克。为流感嗜血杆菌和h . 56，用量为500毫克。 b为小时56，疗程为7天。 c为h . 56和复活的仅使用BIAXIN XL片。 d为流感嗜血杆菌，疗程为7天。 e如果观察到临床反应，应继续BIAXIN治疗。当认为患者处于低播散性感染风险时，可停用BIAXIN。

联合给药方案幽门螺旋杆菌感染

• 三联疗法:BIAXIN Filmtab/兰索拉唑/阿莫西林
  成人推荐剂量为BIAXIN Filmtab 500毫克，兰索拉唑30毫克，阿莫西林1克，每12小时服用10或14天[见]适应症及用法和临床研究]。
• 三联疗法:BIAXIN Filmtab/奥美拉唑/阿莫西林
  成人推荐剂量为BIAXIN Filmtab 500毫克，奥美拉唑20毫克，阿莫西林1克;每12小时注射一次，持续10天。在开始治疗时存在溃疡的患者，建议额外服用奥美拉唑18天，每日一次，20mg，用于溃疡愈合和症状缓解[见]适应症及用法和临床研究]。
• 双重治疗:BIAXIN Filmtab/奥美拉唑
  成人推荐剂量为BIAXIN Filmtab 500 mg，每8小时一次，奥美拉唑40 mg，每天早晨一次，连用14天。另外建议服用奥美拉唑14天，每天一次，20毫克，用于溃疡愈合和症状缓解[见]适应症及用法和临床研究]。

小儿剂量

推荐每日剂量为15mg /kg/天，每12小时一次，连续10天(直至成人剂量)。更多的剂量信息请参见小儿分枝杆菌感染的剂量方案分枝杆菌感染的剂量方案]。

分枝杆菌感染的剂量方案

对于鸟分枝杆菌复合物(MAC)引起的播散性感染，推荐BIAXIN薄膜片和BIAXIN颗粒作为主要药物。BIAXIN Filmtab和BIAXIN颗粒剂应与其他抗细菌药物(如乙胺丁醇)联合使用，这些药物已显示出对MAC的体外活性或对MAC治疗的临床益处[见]临床研究]。

成人患者中

对于成人分枝杆菌感染的治疗和预防，BIAXIN的推荐剂量为每12小时500毫克。

儿科患者

对于治疗和预防儿科患者的分枝杆菌感染，推荐剂量为每12小时7.5 mg/kg至每12小时500 mg。(见特定人群使用和临床研究]。

如果观察到临床反应，应继续BIAXIN治疗。当认为患者处于低播散性感染风险时，可停用BIAXIN。

肾损害患者的剂量调整

中度或重度肾功能损害患者合并或不合并阿扎那韦或利托那韦的剂量调整见表2药物的相互作用]。

表2:BIAXIN在肾功能损害患者中的剂量调整

	建议减少BIAXIN的剂量
严重肾功能损害患者(CLcr < 30ml /min)	将BIAXIN的剂量减少50%
中度肾功能损害患者(CLcr为30 ~ 60ml /min)同时服用阿扎那韦或利托那韦	将BIAXIN的剂量减少50%
严重肾功能损害(CLcr <30 mL/min)患者同时服用阿扎那韦或利托那韦	减少BIAXIN用量75%

药物相互作用引起的剂量调整

与阿扎那韦合用时，BIAXIN的剂量减少50%[见]药物的相互作用]。由于药物相互作用，可能建议与BIAXIN共同给药时调整其他药物的剂量[见]药物的相互作用]。

BIAXIN颗粒的重构

提供的BIAXIN颗粒必须在BIAXIN口服混悬剂给药前用水重组。下表3显示了重组时需要加入的水量。重组:

1. 向含有BIAXIN颗粒的瓶子中加入一半体积的水，用力摇晃。
2. 将剩余的水加入瓶中并摇匀。

每次使用前摇匀。混合后，储存在15°至30°C(59°至86°F)，并在14天内使用。不要冷藏。

表3:BIAXIN颗粒复配时需加水量

重组后的总体积	重组后克拉霉素浓度	要添加的水量
50毫升	125mg / 5ml	27毫升
100毫升	125mg / 5ml	55毫升
50毫升	250mg / 5ml	27毫升
100毫升	250mg / 5ml	55毫升

如何提供

剂型及剂量

BIAXIN有:

• BIAXIN Filmtab(黄色椭圆形包膜片):
  • 250毫克:以蓝色印上“a”标志和KT
  • 500mg:一边是“a”的标志，另一边是KL
• BIAXIN XL Filmtab(黄色椭圆形薄膜包衣缓释片):
  • 500毫克:用“a”标志和KJ分解
• BIAXIN颗粒(重组前为白色至灰白色颗粒;重组后的白色至灰白色不透明悬浮液):
  • 125毫克/5毫升的浓度可在50毫升和100毫升瓶
  • 250毫克/5毫升浓度可在50毫升和100毫升瓶

储存和处理

BIAXIN Filmtab(克拉霉素片，USP)为黄色椭圆形薄膜包衣片剂，包装尺寸如下:250毫克片剂:(以蓝色印上“a”标志及KT)

每瓶60 (国防委员会0074-3368-60)和单位剂量条包装100 (国防委员会0074-3368-11)。

储存BIAXIN Filmtab 250mg，室温控制15°至30°C(59°至86°F)，密闭容器。避光。

500mg片剂:(一边是“a”的标志，另一边是“吉隆坡”的标志)

每瓶60个(NDC 0074-2586-60)和单位剂量条包装100个(国防委员会0074-2586-11)。

储存BIAXIN Filmtab 500毫克，室温控制20°至25°C(68°至77°F)，密闭容器。

BIAXIN XL Filmtab(克拉霉素缓释片)为黄色椭圆形薄膜包衣片剂，包装尺寸如下:

500mg片剂:(用“a”和KJ标记)

每瓶60支(NDC 0074-3165-60)，单位剂量条形包装100支(国防委员会0074-3165-11)，以及BIAXIN XL PAC纸盒，每盒4片吸塑包装14片(国防委员会0074-3165-41)。

储存BIAXIN XL Filmtab在20°至25°C(68°至77°F)。远足允许在15°至30°C(59°至86°F)。(见USP控制室温．］

BIAXIN颗粒剂(口服克拉霉素混悬剂，USP)为白色至灰白色颗粒剂，有以下强度和大小:

构成后的总体积	配制后克拉霉素浓度	每瓶克拉霉素含量	国防委员会
50毫升	125mg / 5ml	1250毫克	0074-3163-50
100毫升	125mg / 5ml	2500毫克	0074-3163-13
50毫升	250mg / 5ml	2500毫克	0074-3188-50
100毫升	250mg / 5ml	5000毫克	0074-3188-13

将BIAXIN颗粒储存在25°C(77°F)以下的密闭容器中。不要冷藏重组的BIAXIN颗粒。

BIAXIN Filmtab 250 mg和500 mg, BIAXIN XL Filmtab 500 mg Mfd。艾伯维有限公司，巴塞罗那，PR 00617。BIAXIN颗粒，125 mg/ 5ml和250 mg/ 5ml Mfd。美国艾伯维公司(AbbVie Inc)，北芝加哥，伊利诺伊州60064修订:2018年11月

副作用

以下严重不良反应在下文和标签的其他地方有描述:

• 急性超敏反应[见警告和预防措施］
• QT延长[见警告和预防措施］
• 肝毒性(见警告和预防措施］
• 与其他药物同时使用的严重不良反应[见]警告和预防措施］
• 艰难梭状芽胞杆菌相关腹泻[参见警告和预防措施］
• 恶化的重症肌无力(见警告和预防措施］

临床试验经验

由于临床研究是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床研究中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

根据所有适应症的汇总数据，在临床试验中观察到的成人和儿科人群中最常见的不良反应是腹痛、腹泻、恶心、呕吐和腹泻味觉障碍．报告还包括消化不良肝功能检查异常过敏反应念珠菌病头痛、失眠、皮疹。

接下来的小节列出了最常见的不良反应预防以及分枝杆菌感染的治疗十二指肠溃疡与幽门螺旋杆菌感染。一般来说，这些概要文件与上面描述的汇总数据一致。

预防分枝杆菌感染

在艾滋病长期使用BIAXIN进行预防的患者m . avium，通常很难区分可能与BIAXIN给药相关的不良反应艾滋病毒疾病或并发疾病BIAXIN组的中位治疗持续时间为10.6个月，安慰剂组为8.2个月。

表4:选定不良反应的发生率(%)^一个在免疫功能低下的成人患者接受预防鸟分枝杆菌复合体

身体系统不良反应	BIAXIN (n = 339) %	安慰剂 (n = 339) %
整体身体
腹部疼痛	5%	4%
头疼	3%	1%
消化
腹泻	8%	4%
消化不良	4%	3%
肠胃气胀	2％	1%
恶心想吐	11%	7%
呕吐	6%	3%
皮肤及附属物
皮疹	3%	4%
特殊的感觉
品味曲解	8%c	0.3%
一个包括那些可能或可能与研究药物有关的事件，不包括同时发生的情况 b两组不良反应发生率均为2%或以上 c与安慰剂治疗组相比，发病率显著增高

实验室值的变化

在一项涉及682例患者的随机双盲临床试验中，超过2%的接受BIAXIN治疗的成年患者在治疗期间报告的实验室不良经历见表5。

免疫功能低下患者接受预防m . avium，对实验室值的评价是通过分析指定试验的严重异常值(即极高或极低限值)之外的值来进行的。

表5:患者百分比^一个在接受鸟分枝杆菌复合体预防的患者中超过极端实验室值

		BIAXIN 500毫克，一天两次	安慰剂
白细胞计数	<1 × 109/ L	2/103 (4%)	0/95
血清谷	>5倍ULNb	7/196 (4%)	5/208 (2%)
血糖	>5倍ULNb	6/217 (3%)	4/232 (2%)
一个仅包括基线值在正常范围或高边缘(血液学变量)和在正常范围或低边缘(化学变量)的患者。 bULN=正常的上限值

分枝杆菌感染的治疗

500mg和1000mg每日两次的不良反应是相似的。

在长期使用高剂量BIAXIN治疗分枝杆菌感染的艾滋病患者和其他免疫功能低下患者中，通常很难区分可能与BIAXIN给药相关的不良反应与HIV疾病或并发疾病的潜在迹象。

以下分析总结了BIAXIN治疗前12周的经验。试验1(随机、双盲)和试验2(开放标签、爱心用药)的数据分别报告，也合并报告。试验2中报告的不良反应较少，这可能部分是由于两项研究之间监测的差异。

在接受BIAXIN 500 mg /天两次的成年患者中，最常报告的不良反应，被认为可能或可能与研究药物相关，发生率为5%或更高，如下所列(表6)。在治疗的前12周，大约8%的接受500 mg /天两次的患者和12%接受1000 mg /天两次的患者由于药物相关不良反应而停止治疗;导致至少2例患者停药的不良反应包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹和虚弱。

表6:选择治疗相关^一个治疗前12周免疫功能低下成人患者的不良反应发生率(%)，每日两次，每次500 mg

不良反应	试验1 (n = 53)	试验2 (n = 255)	结合 (n = 308)
腹部疼痛	8	2	3.
腹泻	9	2	3.
肠胃气胀	8	0	1
头疼	8	0	2
恶心想吐	28	9	12
皮疹	9	2	3.
品味曲解	19	0	4
呕吐	25	4	8
一个包括那些可能或可能与研究药物有关的事件，不包括同时发生的情况

有限数量的儿童艾滋病患者已经用BIAXIN混悬液治疗分枝杆菌感染。除患者并发疾病外，最常报告的不良反应与在成人患者中观察到的一致。

实验室值的变化

在BIAXIN开始治疗的前12周，试验2(469名入组成人患者)中，3%的患者SGOT升高，2%的患者SGPT升高>正常上限的5倍，而试验1(154名入组患者)没有转氨酶升高。这只包括基线值在正常范围内或低的患者。

十二指肠溃疡与幽门螺旋杆菌感染有关

在BIAXIN与奥美拉唑和阿莫西林联合治疗的临床试验中，未观察到这些药物联合治疗的特异性不良反应。已发生的不良反应仅限于先前报道的BIAXIN、奥美拉唑或阿莫西林的不良反应。

以下是4个随机双盲临床试验的不良反应情况(表7)，在这些试验中，患者联合使用BIAXIN 500 mg /天3次，奥美拉唑40 mg /天，持续14天，随后使用奥美拉唑20 mg /天1次(3项研究)或40 mg /天1次(1项研究)，持续14天。在346名接受联合用药的患者中，3.5%的患者因不良反应停药。

表7:不良反应发生率为3%及以上

不良反应	bioxin +奥美拉唑 (n=346) %的患者	奥美拉唑 (n=355) %的患者	BIAXIN (n=166) %患者一个
品味曲解	15	1	16
恶心想吐	5	1	3.
头疼	5	6	9
腹泻	4	3.	7
呕吐	4	< 1	1
腹部疼痛	3.	2	1
感染	3.	4	2
一个四项研究中只有两项

实验室值的变化

在4项随机双盲试验中，945例患者服用BIAXIN和奥美拉唑后，可能具有临床意义的实验室值变化如下:

肝直接胆红素升高<1%;GGT < 1%;Sgot (ast) <1%;SGPT (ALT) <1%，肾脏:血清肌酐升高<1%。

克拉霉素临床试验中不良反应发生率较低

根据所有适应症的汇总数据，克拉霉素临床试验中观察到以下不良反应发生率小于1%:

血液和淋巴系统疾病:白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板增多，嗜酸性粒细胞增多

心脏疾病:心电图QT间期延长，心脏骤停，心房颤动，心动过速，心悸

耳和迷宫症:眩晕，耳鸣，听力受损

胃肠道功能紊乱:口炎、舌炎、食管炎、胃食管反流病、胃炎、直痛、腹胀、便秘、口干、嗳气、胀气

一般疾病和管理现场条件:不适，发热，虚弱，胸痛，寒战，疲劳

肝胆的障碍:胆汁郁积、肝炎

免疫系统疾病:超敏反应

感染和侵扰:蜂窝织炎，肠胃炎，感染，阴道感染

调查:血胆红素升高，血碱性磷酸酶升高，血乳酸脱氢酶升高，白蛋白球蛋白比值异常

代谢和营养紊乱:厌食症，食欲下降

肌肉骨骼和结缔组织疾病:肌痛，肌肉痉挛，颈部僵硬

神经系统紊乱:头晕，颤抖，失去意识，运动障碍，嗜睡

精神障碍:焦虑,紧张

肾脏和泌尿系统疾病:血肌酐升高，血尿素升高

呼吸、胸部和纵隔疾病:哮喘，鼻出血，肺栓塞

皮肤及皮下组织疾病:荨麻疹、大疱性皮炎、瘙痒症、多汗症、斑疹

胃肠道不良反应

在慢性支气管炎和急性上颌窦炎的急性加重期研究中，服用BIAXIN Filmtab或BIAXIN XL Filmtab的患者报告的总体胃肠道不良反应比例相似;然而，与服用BIAXIN Filmtab的患者相比，服用BIAXIN XL Filmtab的患者报告的严重胃肠道症状明显减轻。此外，与BIAXIN Filmtab相比，服用BIAXIN XL Filmtab的患者因药物相关的胃肠道或异常味觉不良反应而过早停药的情况明显减少。

接触联鑫后1 - 10年冠心病患者的全因死亡率

在一项评估克拉霉素治疗冠状动脉疾病患者预后的临床试验中，观察到随机接受克拉霉素治疗的患者全因死亡率风险增加。克拉霉素治疗冠状动脉疾病并不是一个被批准的适应症。患者接受克拉霉素或安慰剂治疗14天，并观察数年的主要结局事件(如全因死亡率或非致死性心脏事件)。¹随机接受克拉霉素治疗的患者的主要结局事件数量较高，风险比为1.06(95%可信区间0.98 ~ 1.14)。然而，在治疗后10年的随访中，克拉霉素组有866例(40%)死亡，安慰剂组有815例(37%)死亡，全因死亡率的风险比为1.10(95%置信区间为1.00至1.21)。死亡人数的差异在治疗结束后一年或更长时间才出现。

造成全因死亡率差异的原因尚未确定。其他评估这种风险的流行病学研究显示了不同的结果[见]警告和预防措施]。

上市后经验

在BIAXIN批准后的使用过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统:血小板减少、粒细胞缺乏症

心脏:室性心律失常，室性心动过速，关节扭转

耳朵和迷宫:耳聋主要见于老年妇女，而且通常是可逆的。

胃肠道:急性胰腺炎，舌变色，牙齿变色的报道，通常是可逆的与专业清洗后，停药。

已有BIAXIN XL Filmtab在粪便中的报道，其中许多发生在解剖性(包括回肠造口或结肠造口)或功能性胃肠道疾病患者中，胃肠道运输时间缩短。在一些报告中，片剂残留发生在腹泻的情况下。建议大便中有片剂残留且病情没有改善的患者应改用不同的克拉霉素制剂(如混悬液)或其他抗菌药物。

肝胆的:肝功能衰竭，肝细胞性黄疸。克拉霉素引起肝功能障碍的不良反应已有报道[见]警告和预防措施]。

感染和侵扰:假性膜性结肠炎警告和预防措施］

免疫系统:过敏反应，血管性水肿

调查:凝血酶原时间延长，白细胞计数下降，国际标准化比值升高。异常尿液颜色已被报道，与肝功能衰竭有关。

代谢与营养:服用口服降糖药或胰岛素的患者有过低血糖的报道。

肌肉骨骼及结缔组织:肌病横纹肌溶解有报道，在一些报道中，克拉霉素与他汀类药物、贝特类药物、秋水仙碱或别嘌呤醇同时使用[见]禁忌症和警告和预防措施]。

神经系统:失忆，嗅觉缺失，失聪，感觉异常和抽搐

精神:异常行为，混乱状态，人格解体，迷失方向，幻觉，抑郁，狂躁行为，异常梦境，精神障碍。这些疾病通常在停药后消退。

肾脏和泌尿系统:间质性肾炎，肾衰竭

皮肤及皮下组织:史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死松解，药物皮疹伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)，过敏性紫癜，痤疮，急性全身性发疹性脓疱病

血管:出血

药物的相互作用

已知联用BIAXIN可抑制CYP3A，主要由CYP3A代谢的药物可能与药物浓度升高相关，从而增加或延长联用药物的治疗和不良反应。

在接受其他已知CYP3A酶底物药物治疗的患者中，应谨慎使用BIAXIN，特别是如果CYP3A底物具有狭窄的安全边际(例如卡马西平)和/或底物被该酶广泛代谢。适当调整剂量，密切监测同时服用克拉霉素的患者主要由CYP3A代谢的药物的血清浓度。

表8:与BIAXIN有临床意义的药物相互作用

受BIAXIN影响的药物
受BIAXIN影响的药代动力学药物	建议	评论
那儿:丙吡胺 奎尼丁 Dofetilide 胺碘酮 心得怡 普鲁卡因胺	不推荐	奎尼丁丙吡胺:曾有同时使用克拉霉素和奎尼丁或双丙酰胺的上市后报告。在克拉霉素与这些药物联合使用期间，应监测心电图以观察QTc的延长[见]警告和预防措施]。
		还应监测这些药物的血清浓度。有自发或已发表的基于CYP3A的克拉霉素与异丙酰胺和奎尼丁相互作用的报道。 曾有上市后同时使用克拉霉素和双双酰胺的低血糖报告。因此，在同时使用克拉霉素和双酰胺期间，应监测血糖水平。
地高辛	谨慎使用	地高辛:地高辛是p -糖蛋白(Pgp)的底物，克拉霉素可抑制p -糖蛋白。当克拉霉素和地高辛合用时，克拉霉素对Pgp的抑制可能导致地高辛暴露量的增加。在上市后监测中，有报道称同时使用克拉霉素和地高辛的患者血清地高辛浓度升高。一些患者表现出与地高辛毒性相符的临床症状，包括可能致命的心律失常。应考虑监测血清地高辛浓度，特别是对地高辛浓度在治疗范围上的患者。
口服抗凝血剂:
口服抗凝血剂:华法林	谨慎使用	口服抗凝药上市后的自发报告表明，克拉霉素和口服抗凝剂的同时使用可能会增强口服抗凝剂的作用。当患者同时服用克拉霉素和口服抗凝剂时，应仔细监测凝血酶原时间[见]警告和预防措施]。
抗癫痫药:
卡马西平	谨慎使用	卡马西平:已证明单剂量克拉霉素和卡马西平同时使用可导致卡马西平血药浓度升高。可考虑监测卡马西平的血药浓度。在克拉霉素的临床试验中观察到卡马西平的血清浓度升高。克拉霉素与卡马西平的相互作用有自发的或已发表的报告。
抗真菌:
伊曲康唑	谨慎使用	伊曲康唑克拉霉素和伊曲康唑都是CYP3A的底物和抑制剂，当同时给药时可能导致双向药物相互作用(另见下表“影响BIAXIN的药物”下的伊曲康唑)。克拉霉素可增加伊曲康唑的血药浓度。同时服用伊曲康唑和克拉霉素的患者应密切监测不良反应增加或延长的体征或症状。
氟康唑	无剂量调整	氟康唑(见:药物动力学］
Anti-Gout代理:
秋水仙碱(用于肾或肝损害患者)	禁忌	秋水仙碱秋水仙碱是CYP3A和外排转运蛋白p -糖蛋白(Pgp)的底物。克拉霉素和其他大环内酯类已知可抑制CYP3A和Pgp。在肾功能和肝功能正常的患者中，秋水仙碱与克拉霉素合用时应减少剂量禁忌症和警告和预防措施]。
秋水仙碱(肝肾功能正常患者)	谨慎使用
抗精神病药:
号使用 喹硫平	禁忌	号使用(见:禁忌症］ 喹硫平奎硫平是CYP3A4的底物，可被克拉霉素抑制。与克拉霉素合用可导致喹硫平暴露增加和可能的喹硫平相关毒性。有上市后的报告，嗜睡，直立性低血压，意识状态改变，抗精神病药恶性综合征，QT延长期间伴随给药。如果与CYP3A4抑制剂(如克拉霉素)共给药，请参考喹硫平的处方信息，了解减少剂量的建议。
抗痉挛:
托特罗定(CYP2D6活性不足的患者)	谨慎使用	Tolterodine:托特罗定的主要代谢途径是通过CYP2D6。然而，在缺乏CYP2D6的人群中，已确定的代谢途径是通过CYP3A。在这一人群亚群中，抑制CYP3A可显著提高托特罗定的血清浓度。托特罗定1毫克，每日2次，当与克拉霉素联合给药时，推荐给CYP2D6活性不足(代谢不良)的患者。
抗病毒药物:
Atazanavir	谨慎使用	Atazanavir克拉霉素和阿扎那韦都是CYP3A的底物和抑制剂，并且有证据表明存在双向药物相互作用(见下表“影响BIAXIN的药物”项下的阿扎那韦)[见药物动力学]。
沙奎那韦(肾功能下降患者)		Saquinavir克拉霉素和沙奎那韦都是CYP3A的底物和抑制剂，有证据表明存在双向药物相互作用(见下表“影响BIAXIN的药物”项下的沙奎那韦)药物动力学]。
例如 Etravirine		例如Etravirine:(见下表“影响BIAXIN的药物”一栏中的利托那韦和依曲维林)药物动力学]。
Maraviroc		Maraviroc克拉霉素可通过抑制CYP3A代谢导致马拉韦洛克暴露量增加。当与强CYP3A抑制剂(如克拉霉素)联合使用时，请参阅Selzentry®处方信息。
Boceprevir(适用于肾功能正常的患者)	无剂量调整	Boceprevir克拉霉素和博昔韦都是CYP3A的底物和抑制剂，当共同给药时可能导致双向药物相互作用。肾功能正常的患者无需调整剂量(见Victrelis®处方信息)。
齐多夫定		齐多夫定:艾滋病毒感染的成年患者同时口服克拉霉素速释片和齐多夫定可能导致齐多夫定稳态浓度下降。克拉霉素和齐多夫定的给药间隔至少2小时药物动力学]。
		克拉霉素缓释片或颗粒与齐多夫定合用的影响尚未得到评价。
钙通道阻滞剂:
维拉帕米	谨慎使用	维拉帕米在同时服用维拉帕米的患者中观察到低血压、缓慢性心律失常和乳酸酸中毒警告和预防措施]。
氨氯地平 地尔硫卓		氨氯地平,地尔硫卓:(见警告和预防措施］ 硝苯地平硝苯地平是CYP3A的底物。克拉霉素和其他大环内酯类已知可抑制CYP3A。硝苯地平和克拉霉素之间可能存在cyp3a介导的相互作用。当克拉霉素与硝苯地平同时使用时，观察到低血压和周围水肿[见]警告和预防措施]。
硝苯地平
麦角生物碱:
麦角胺双氢麦角胺	禁忌	麦角胺、二氢麦角胺:上市后报告表明，克拉霉素与麦角胺或二氢麦角胺共给药与急性麦角毒性有关，其特征是血管痉挛和四肢及其他组织(包括中枢神经系统)缺血[见]禁忌症]。
Gastroprokinetic代理:
Cisapride	禁忌	Cisapride:(见禁忌症］
HMG-CoA还原酶抑制剂:
洛伐他汀 辛伐他汀	禁忌	洛伐他汀，辛伐他汀，阿托伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀:[见禁忌症和警告和注意事项］
阿托伐他汀 普伐他汀	谨慎使用
Fluvastatin	无剂量调整
血糖过低的代理:
Nateglinide 吡格列酮 Repaglinide Rosiglitazone1 胰岛素	谨慎使用	那格列奈、吡格列酮、瑞格列奈、罗格列酮:(见警告和预防措施和不良反应］ 胰岛素(见:警告和预防措施和不良反应］
免疫抑制剂:
环孢霉素	谨慎使用	环孢霉素有自发的或已发表的基于CYP3A的克拉霉素与环孢素相互作用的报道。
他克莫司		他克莫司克拉霉素与他克莫司的CYP3A相互作用有自发性或已发表的报道。
磷酸二酯酶抑制剂:
西地那非他达拉非伐地那非	谨慎使用	西地那非，他达拉非，伐地那非:每一种磷酸二酯酶抑制剂都主要由CYP3A代谢，同时服用克拉霉素会抑制CYP3A。克拉霉素与西地那非、他达拉非或伐地那非合用会增加这些磷酸二酯酶抑制剂的暴露。不建议将这些磷酸二酯酶抑制剂与克拉霉素联合使用。克拉霉素可增加这些药物的全身暴露;应考虑减少磷酸二酯酶抑制剂的剂量(见各自的处方信息)。
质子泵抑制剂:
奥美拉唑	无剂量调整	奥美拉唑:奥美拉唑单独使用时，24小时胃pH值平均为5.2，由于奥美拉唑剂量增加，与克拉霉素联合使用时，24小时胃pH值平均为5.7药物动力学(另见下表“影响BIAXIN的药物”项下的奥美拉唑)。
黄嘌呤衍生物:
茶碱	谨慎使用	茶碱:接受茶碱治疗的患者使用克拉霉素可能与血清茶碱浓度升高有关[见]药物动力学]。对于接受高剂量茶碱治疗或基线浓度在较高治疗范围内的患者，应考虑监测血清茶碱浓度。
三唑苯二氮卓类药物及其他相关苯二氮卓类药物:
咪达唑仑	谨慎使用	咪达唑仑当口服咪达唑仑与克拉霉素合用时，可能需要调整剂量，并预期可能的延长和效果强度[见]警告和预防措施和药物动力学]。
阿普唑仑 三唑仑		三唑仑、阿普唑仑:当三唑仑或阿普唑仑与克拉霉素合用时，应考虑谨慎和适当的剂量调整。曾有克拉霉素和三唑仑同时使用的药物相互作用和中枢神经系统(CNS)影响(如嗜睡和精神错乱)的上市后报告。建议监测患者中枢神经系统药理作用的增加。 在上市后的经验中，有报道称红霉素会降低三唑仑和咪达唑仑的清除率，因此可能会增加这些苯二氮卓类药物的药理作用。
羟基安定 硝基安定 氯羟去甲安定	无剂量调整	替马西泮、硝西泮、劳拉西泮:对于不被CYP3A代谢的苯二氮卓类药物(如替马西泮、硝西泮、劳拉西泮)，不太可能与克拉霉素发生重要的临床相互作用。
细胞色素P450诱导剂:
利福	谨慎使用	利福布汀:同时服用利福布汀和克拉霉素可导致利福布汀升高，克拉霉素血清水平降低，同时增加葡萄膜炎的风险(见下表“影响BIAXIN的药物”项下的利福布汀)。
其他经CYP3A代谢的药物:
Alfentanil 溴麦角环肽 西洛地唑 Methylprednisole 长春花碱 苯巴比妥 圣约翰草	谨慎使用	克拉霉素与阿芬太尼、甲基强的松龙、西洛他唑、溴隐亭、长春花碱、苯巴比妥和圣约翰草的相互作用有自发的或已发表的报告。
除CYP3A外由CYP450亚型代谢的其他药物:
环己烯巴比妥 苯妥英 丙戊酸钠	谨慎使用	曾有克拉霉素与非CYP3A代谢药物相互作用的上市后报告，包括己巴比妥、苯妥英和丙戊酸盐。
影响BIAXIN的药物
影响BIAXIN药代动力学的药物	建议	评论
抗真菌:
伊曲康唑	谨慎使用	伊曲康唑伊曲康唑可使克拉霉素血药浓度升高。同时服用伊曲康唑和克拉霉素的患者应密切监测不良反应增加或延长的体征或症状(另见上表“受BIAXIN影响的药物”项下的伊曲康唑)。
抗病毒药物:
Atazanavir	谨慎使用	阿扎那韦:克拉霉素与阿扎那韦合用时，克拉霉素的剂量应减少50%[见]临床药理学]。
		由于当克拉霉素与阿扎那韦合用时，14-OH克拉霉素的浓度显著降低，除了鸟分枝杆菌复合体引起的感染外，应考虑其他抗菌素治疗。每日剂量大于1000mg的克拉霉素不应与蛋白酶抑制剂同时使用。
利托那韦(肾功能下降患者)		例如由于当克拉霉素与利托那韦合用时，14-OH克拉霉素的浓度显著降低，除了鸟分枝杆菌引起的感染外，应考虑其他抗菌药治疗药物动力学]。
		每日剂量大于1000mg的克拉霉素不应与蛋白酶抑制剂同时使用。
沙奎那韦(肾功能下降患者)		沙奎那韦:当沙奎那韦与利托那韦合用时，应考虑利托那韦对克拉霉素的潜在影响(参考上文利托那韦)[见]药物动力学]。
Etravirine		Etravirine:依曲维林减少克拉霉素暴露;然而，活性代谢物14- oh -克拉霉素的浓度增加。由于14- oh -克拉霉素降低了对鸟分枝杆菌复合体(MAC)的活性，因此可能会改变对该病原体的总体活性;因此，治疗MAC应考虑克拉霉素的替代品。
沙奎那韦(肾功能正常患者)	无剂量调整
利托那韦(肾功能正常患者)
质子泵抑制剂:
奥美拉唑	谨慎使用	奥美拉唑:同时服用奥美拉唑也增加了胃组织和粘液中的克拉霉素浓度[见]药物动力学]。
细胞色素P450诱导剂:
依法韦伦 奈韦拉平 利福平 利福 Rifapentine	谨慎使用	CYP3A酶诱导剂如依非韦伦、奈韦拉平、利福平、利福布汀、利福喷丁会增加克拉霉素的代谢，从而降低克拉霉素的血药浓度，而增加14- oh克拉霉素的血药浓度。由于克拉霉素和14- oh -克拉霉素对不同细菌的微生物活性不同，因此克拉霉素和酶诱导剂同时使用可能会损害预期的治疗效果。在治疗接受CYP3A诱导剂的患者时，应考虑替代抗菌治疗。有自发或已发表的基于CYP3A的克拉霉素与利法布汀相互作用的报道(见上表“受BIAXIN影响的药物”项下的利法布汀)。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

急性超敏反应

如果发生严重的急性超敏反应，如过敏反应、史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解、伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状的药物皮疹(DRESS)、过敏性紫癜和急性全身性发疹性脓疱病，应立即停止BIAXIN治疗并进行适当的治疗。

QT延长

BIAXIN与QT间期延长和少见的心律失常有关。的情况下带条德在接受BIAXIN的患者的上市后监测中自发报告了点。有死亡报告。

以下患者避免使用BIAXIN:

• 已知QT间期延长，室性心律失常，包括点扭转的患者
• 接受已知延长QT间期药物的患者[参见禁忌症］
• 持续的促心律失常的患者，如未纠正的低钾血症或低镁血症，临床显著的心动过缓，以及接受IA类(如奎尼丁、普鲁卡因酰胺、二丙酰胺)或III类(如多非利特、胺碘酮、索他洛尔)抗心律失常药物的患者。

老年患者可能更容易受到药物对QT间期的影响特定人群使用]。

肝毒性

克拉霉素引起肝功能障碍，包括肝酶升高，肝细胞性和/或胆汁淤积性肝炎，伴或不伴黄疸，均有报道。这种肝功能障碍可能很严重，通常是可逆的。在某些情况下，有肝功能衰竭导致死亡的报道，通常与严重的潜在疾病和/或伴随用药有关。肝炎的症状包括厌食、黄疸、尿色变深、瘙痒或腹部发软。如果出现肝炎的症状和体征，立即停用BIAXIN。

与其他药物合用引起的严重不良反应

CYP3A4代谢的药物

在服用BIAXIN与CYP3A4底物的患者中有严重不良反应的报道。包括秋水仙碱毒性;辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀联合治疗横纹肌溶解;低血糖和心律失常(例如，关节扭转)与二氨基戊二胺;用CYP3A4代谢的钙通道阻滞剂(如维拉帕米、氨氯地平、地尔硫卓、硝苯地平)治疗低血压和急性肾损伤。大多数由CYP3A4代谢的钙通道阻滞剂引起的急性肾损伤的报道涉及65岁或以上的老年患者。当与诱导细胞色素CYP3A4酶的药物同时使用时，请谨慎使用BIAXIN。BIAXIN与辛伐他汀、洛伐他汀、麦角胺或二氢麦角胺合用是禁忌禁忌症和药物的相互作用]。

秋水仙碱

在使用BIAXIN和秋水仙碱治疗的患者中有危及生命和致命的药物相互作用的报道。克拉霉素是一种强效CYP3A4抑制剂，当两种药物均按推荐剂量使用时，可能会发生这种相互作用。如果肾功能和肝功能正常的患者需要同时给药BIAXIN和秋水仙碱，减少秋水仙碱的剂量。监测患者秋水仙碱毒性的临床症状。BIAXIN和秋水仙碱合用是肾或肝损害患者的禁忌症禁忌症和药物的相互作用]。

HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)

BIAXIN与洛伐他汀或辛伐他汀合用是禁忌禁忌症]，因为这些他汀类药物被CYP3A4广泛代谢，与BIAXIN同时治疗会增加其血浆浓度，从而增加肌病(包括横纹肌溶解)的风险。在服用BIAXIN和这些他汀类药物的患者中有横纹肌溶解的报道。如果不能避免用BIAXIN治疗，在治疗过程中必须暂停用洛伐他汀或辛伐他汀治疗。

当处方BIAXIN与阿托伐他汀或普伐他汀时要谨慎。在不能避免与阿托伐他汀或普伐他汀合用的情况下，阿托伐他汀剂量不应超过20mg /天，普伐他汀剂量不应超过40mg /天。可以考虑使用不依赖于CYP3A代谢的他汀类药物(如氟伐他汀)。如果不能避免同时使用，建议开最低注册剂量。

口服降糖药/胰岛素

同时使用BIAXIN和口服降糖药和/或胰岛素可导致明显的低血糖。某些降糖药如那格列奈、吡格列酮、瑞格列奈、罗格列酮，可能涉及克拉霉素对CYP3A酶的抑制作用，合用时可引起低血糖。建议仔细监测血糖[见]药物的相互作用]。

喹硫平

谨慎使用喹硫平和克拉霉素。同时给药可导致喹硫平暴露量增加和喹硫平相关毒性，如嗜睡、体位性低血压、意识状态改变、抗精神病药恶性综合征和QT间期延长。如果与CYP3A4抑制剂(如克拉霉素)合用，请参考喹硫平的处方信息，了解减少剂量的建议[见]药物的相互作用]。

口服抗凝药

当BIAXIN与华法林合用时，存在严重出血和INR和凝血酶原时间显著升高的风险。当患者同时接受BIAXIN和口服抗凝剂时，经常监测INR和凝血酶原时间[见]药物的相互作用]。

苯二氮平类药物

据报道，同时使用BIAXIN和三唑苯二氮卓类药物(如三唑安定和咪达唑安定)可增加镇静作用并延长镇静作用[见]药物的相互作用]。

接触联鑫后1 - 10年冠心病患者的全因死亡率

在一项评估克拉霉素治疗对冠状动脉疾病患者预后的临床试验中，在随机接受克拉霉素治疗的患者中，观察到治疗结束后一年或更长时间的全因死亡率风险增加。¹克拉霉素治疗冠状动脉疾病并不是一个被批准的适应症。风险增加的原因尚未确定。其他评估这种风险的流行病学研究显示了不同的结果[见]不良反应]。当怀疑或确认有冠状动脉疾病的患者使用BIAXIN时，应考虑平衡这种潜在风险和治疗益处。

难辨梭菌相关性腹泻

艰难梭状芽胞杆菌使用包括BIAXIN在内的几乎所有抗菌剂均有相关腹泻(CDAD)的报道，其严重程度从轻度腹泻到致命性结肠炎不等。用抗菌药物治疗会改变正常的结肠菌群，导致细菌过度生长梭状芽孢杆菌．

梭状芽孢杆菌会产生毒素A和B，导致CDAD的发展。产生高毒素的菌株梭状芽孢杆菌导致发病率和死亡率增加，因为这些感染对抗菌治疗难以治愈，可能需要结肠切除术。所有使用抗菌药物后出现腹泻的患者必须考虑CDAD。仔细的病史是必要的，因为CDAD有报告发生在使用抗菌剂两个多月后。

如果怀疑或确认CDAD，持续使用抗菌药物不针对梭状芽孢杆菌可能需要停止使用。适当的液体和电解质管理，补充蛋白质，抗菌治疗梭状芽孢杆菌，应根据临床需要进行手术评估。

Embryofetal毒性

孕妇不应使用克拉霉素，除非临床情况下没有合适的替代疗法。如果在怀孕期间使用BIAXIN，或者在服用该药期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。克拉霉素已被证明对猴子、大鼠、小鼠和家兔的妊娠结局和/或胚胎-胎儿发育有不良影响，其剂量产生的血浆水平是按最大推荐剂量治疗的人血清水平的2至17倍[见]特定人群使用]。

重症肌无力加重

在接受BIAXIN治疗的患者中有重症肌无力症状加重和重症肌无力综合征新发症状的报道。

耐药细菌的发展

在没有证实或强烈怀疑细菌感染或预防指征的情况下开BIAXIN不太可能给患者带来益处，并增加耐药细菌发展的风险。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

克拉霉素进行了以下体外诱变试验:

• 沙门氏菌/哺乳动物微粒体试验
• 细菌诱变频率试验
• 在体外染色体畸变试验
• 大鼠肝细胞DNA合成试验
• 小鼠淋巴瘤试验
• 小鼠显性致死研究
• 小鼠微核试验

除体外染色体畸变试验一项为阳性，另一项为阴性外，其余试验均为阴性。此外，对克拉霉素代谢物进行了细菌反向突变试验(Ames试验)，结果为阴性。

生育能力受损

生育和生殖研究表明，每天给雄性和雌性大鼠高达160毫克/公斤的剂量对发情周期、生育能力、分娩或后代的数量和生存能力没有不利影响。150mg /kg/天后大鼠血浆水平是人血清水平的两倍。

在大鼠中，剂量为人体最大日剂量的7倍，在狗中，剂量为3倍，在猴子中，剂量为人体最大日剂量的8倍(以体表面积为基础)。

特定人群使用

怀孕

畸形形成的影响

妊娠丙类

孕妇不应使用克拉霉素，除非临床情况下没有合适的替代疗法。如果在服用此药期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害警告和注意事项]。

在大鼠中进行的四项致畸性研究(三项口服剂量，一项在主要器官发生期间静脉注射剂量高达160 mg/kg/天)和在兔中进行的两项口服剂量高达125 mg/kg/天(大约是基于mg/m²的推荐最大剂量的两倍)或在妊娠第6至18天静脉注射剂量为30 mg/kg/天的研究均未能证明克拉霉素有任何致畸性。另外两项对不同大鼠品系进行的类似剂量和类似条件的口服研究表明，在妊娠第6至15天给予150mg /kg/天的剂量时，心血管异常的发生率较低。

150 mg/kg/天后的血浆水平是人血清水平的两倍。四项小鼠研究显示，在妊娠第6至15天，口服剂量为1000mg /kg/天(分别是基于mg/m²的推荐最大剂量的2倍和4倍)的小鼠腭裂发生率不同。500 mg/kg/天也可出现腭裂。1000mg /kg/天暴露导致血浆水平是人血清水平的17倍。在猴子中，口服70mg /kg/天的剂量会产生胎儿生长迟缓，其血浆水平是人类血清水平的两倍。

哺乳期妇女

在哺乳期妇女使用BIAXIN时应谨慎。母乳喂养的发展和健康益处应与母亲对BIAXIN的临床需要以及药物或潜在母体状况对母乳喂养儿童的任何潜在不良影响一并考虑。

克拉霉素及其活性代谢物14-羟基克拉霉素在人乳中排泄。在一项已发表的研究中，12名哺乳期妇女服用BIAXIN 250 mg，每天口服两次，在稳定状态下，治疗3天后获得血清和乳汁样本。根据本研究有限的数据，并假设母乳消耗量为150毫升/公斤/天，在这种母体给药方案下，纯母乳喂养的婴儿平均将获得136微克/公斤/天的克拉霉素及其活性代谢物。这不到母亲体重调整剂量(7.8毫克/公斤/天，基于母亲平均体重64公斤)的2%，不到6个月以上儿童剂量(15毫克/公斤/天)的1%。

一项前瞻性观察研究对55名母亲服用大环内酯类抗菌药物的母乳喂养婴儿(其中6名暴露于克拉霉素)与36名母亲服用阿莫西林的母乳喂养婴儿进行了比较。两组的不良反应具有可比性。12.7%的婴儿暴露于大环内酯类药物后出现不良反应，包括皮疹、腹泻、食欲不振和嗜睡。

儿童使用

BIAXIN Filmtab和BIAXIN颗粒剂用于治疗6个月及以上儿科患者的以下病症或疾病的安全性和有效性已得到证实。这些适应症的使用是基于儿科患者的临床试验或在成人中进行的充分和良好对照的研究，并提供儿科患者的额外药代动力学和安全性数据:

• 咽炎、扁桃体炎
• 社区获得性肺炎
• 急性上颌窦炎
• 急性中耳炎[见]临床研究］
• 非复杂皮肤及皮肤结构感染

BIAXIN Filmtab和BIAXIN颗粒剂用于预防20月龄及以上晚期HIV感染患儿播散性鸟分枝杆菌复体(MAC)疾病的安全性和有效性已得到证实。尚未在儿科人群中进行BIAXIN用于MAC预防的研究，推荐的预防剂量来自MAC儿科治疗研究。

BIAXIN XL Filmtab治疗儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

BIAXIN在6个月以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。BIAXIN在20个月以下MAC患者中的安全性尚未研究。

老年使用

在一项稳态研究中，健康老年人(65岁至81岁)每12小时给予500 mg BIAXIN，克拉霉素和14-OH克拉霉素的最大血清浓度和曲线下面积比健康年轻人增加。这些药代动力学的变化与已知的与年龄相关的肾功能下降相似。在临床试验中，与年轻患者相比，老年患者的不良反应发生率没有增加。考虑对有严重肾功能损害的老年患者进行剂量调整。老年患者可能更容易发展扭转点心律失常比年轻患者更严重[见警告和注意事项]。

大多数由CYP3A4代谢的钙通道阻滞剂(如维拉帕米、氨氯地平、地尔硫卓、硝苯地平)引起的急性肾损伤报告涉及65岁或以上的老年患者[见]警告和注意事项]。

特别是在老年患者中，已有克拉霉素和秋水仙碱合用的报道，其中一些发生在肾功能不全的患者中。据报道，一些患者死亡[见]禁忌症和警告和注意事项]。

肾脏和肝脏损害

BIAXIN主要通过肝脏和肾脏排泄。对于肝功能损害和肾功能正常的患者，BIAXIN可以不调整剂量给药。然而，如果存在严重的肾功能损害并伴有或不伴有肝功能损害，减少剂量或延长给药间隔可能是合适的[见]剂量和给药方法]。

参考文献

1.张建军，张建军，李建军，等。在CLARICOR随机盲法临床试验中，克拉霉素治疗稳定期冠心病增加了10年的全因死亡率和心血管死亡率以及脑血管发病率。中华心血管病杂志，2015;32(2):559 - 561。

过量

过量使用BIAXIN可引起腹痛、呕吐、恶心、腹泻等胃肠道症状。

通过及时排除未吸收药物和采取支持措施治疗过量引起的不良反应。与其他大环内酯类药物一样，BIAXIN的血清浓度预计不会受到血液透析或腹膜透析的明显影响。

禁忌症

超敏反应

已知对克拉霉素、红霉素或任何大环内酯类抗菌药物过敏的患者禁用BIAXIN警告和预防措施]。

心律失常

BIAXIN与西沙必利和吡莫齐同时使用是禁忌的药物的相互作用]。

当克拉霉素与西沙必利或匹莫齐合用时，有药物相互作用的上市后报告，导致心律失常(QT延长、室性心动过速、心室颤动和点扭转)，这很可能是由于BIAXIN抑制这些药物的代谢。有死亡报告。

胆汁淤积性黄疸/肝功能障碍

有胆汁淤积性黄疸或肝功能障碍病史且既往使用克拉霉素的患者禁用BIAXIN。

秋水仙碱

同时给予BIAXIN和秋水仙碱是禁忌的患者肾或肝损害。

HMG-CoA还原酶抑制剂

不要同时使用BIAXIN与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)，这些药物被CYP3A4广泛代谢(洛伐他汀或辛伐他汀)，因为肌病的风险增加，包括横纹肌溶解警告和预防措施和药物的相互作用]。

麦角生物碱

克拉霉素和麦角胺或二氢麦角胺合用是禁忌的药物的相互作用]。

联合用药的禁忌症

有关其他药物与BIAXIN联合使用的禁忌症信息，请参阅其完整的处方信息(禁忌症部分)。

临床药理学

作用机制

克拉霉素是一种大环内酯类抗菌药物[见]微生物学]。

药物动力学

吸收

BIAXIN Filmtab速释片

250 mg克拉霉素片的绝对生物利用度约为50%。对于单次500毫克剂量的克拉霉素，食物会略微延迟克拉霉素吸收的开始，将峰值时间从大约2小时增加到2.5小时。食物也使克拉霉素的血药浓度峰值增加约24%，但不影响克拉霉素的生物利用度。食物不影响活性代谢物14-OH克拉霉素的开始形成，也不影响其峰值血浆浓度，但会略微降低代谢物的形成程度，血浆浓度-时间曲线(AUC)下的面积减少11%。因此，BIAXIN Filmtab可以在不考虑食物的情况下给予。在非禁食的健康受试者(男性和女性)中，口服给药后2至3小时内达到血药浓度峰值。

BIAXIN XL Filmtab缓释片

克拉霉素缓释片在口服给药后可延长克拉霉素从胃肠道的吸收。相对于同等总日剂量的克拉霉素速释片，克拉霉素缓释片提供更低和更晚的稳态峰值血浆浓度，但克拉霉素及其微生物活性代谢物14-OH克拉霉素的24小时auc相同。虽然服用BIAXIN XL Filmtab后14-OH克拉霉素的形成程度(2 x 500 mg片，每日一次)不受食物的影响，但在禁食条件下给药可使克拉霉素AUC较食物给药低约30%。因此，BIAXIN XL Filmtab应随餐服用。

图2:稳态克拉霉素血浆浓度-时间曲线

口服混悬剂双辛颗粒

将250 mg剂量的克拉霉素作为BIAXIN口服混悬液给予空腹健康成人，在给药后约3小时达到血药浓度峰值。

对于成人患者，10ml 125mg / 5ml混悬液或10ml 250mg / 5ml混悬液的生物利用度分别与250mg或500mg片剂相似。

在给予250 mg克拉霉素悬浊液的成年人中(n = 22)，食物似乎使克拉霉素的平均血浆峰值浓度从1.2(±0.4)微克/毫升降低到1.0(±0.4)微克/毫升，吸收程度从7.2(±2.5)小时·微克/毫升降低到6.5(±3.7)小时·微克/毫升。

分布

克拉霉素和14-OH克拉霉素代谢物很容易分布到身体组织和体液中。没有关于脑脊液渗透的数据。由于细胞内浓度高，组织浓度高于血清浓度。组织和血清浓度的例子如下所示。

表9:克拉霉素的组织和血清浓度

浓度(每12小时250mg后)
组织类型	组织(微克/克)	血清(微克/毫升)
扁桃体	1.6	0.8
肺	8.8	1.7

代谢和消除

BIAXIN Filmtab速释片

血浆克拉霉素浓度在3天内达到稳态峰值，每12小时给药250mg时约为1mcg /mL至2mcg /mL，每8小时至12小时给药500mg时约为3mcg /mL至4mcg /mL。每12小时给药250毫克时，克拉霉素的消除半衰期约为3至4小时，每8小时至12小时给药500毫克时，消除半衰期增加至5至7小时。在每8小时至12小时给药250毫克和500毫克的推荐剂量下，克拉霉素药代动力学的非线性很小。每12小时给药250毫克，主要代谢物14-OH克拉霉素达到约0.6微克/毫升的峰值稳态浓度，消除半衰期为5至6小时。每8 ~ 12小时给药500mg, 14-OH克拉霉素的峰值稳态浓度略高(可达1mcg /mL)，其消除半衰期约为7 ~ 9小时。使用任何一种给药方案，这种代谢物的稳定浓度通常在3天至4天内达到。

每12小时服用250毫克片剂后，大约20%的剂量以克拉霉素的形式随尿液排出，而每12小时服用500毫克片剂后，克拉霉素的尿排出量略高，约为30%。相比之下，每12小时口服250 mg (125 mg/ 5ml)混悬液后，大约40%的混悬液以克拉霉素的形式随尿液排出。克拉霉素的肾清除率相对独立于剂量大小，接近正常肾小球滤过率。尿液中发现的主要代谢物是14-OH克拉霉素，每12小时服用250毫克或500毫克片剂，其占剂量的10%至15%。

BIAXIN XL Filmtab缓释片

在健康受试者中，口服1000mg BIAXIN XL Filmtab约5小时至8小时后，血浆克拉霉素浓度达到约2mcg /mL至3mcg /mL的稳态峰值;14-OH克拉霉素在给药后约6小时至9小时达到约0.8微克/毫升的稳态血药浓度峰值。每日口服单剂500mg BIAXIN XL Filmtab约5小时至6小时后，血浆克拉霉素浓度达到约1mcg /mL至2mcg /mL的稳态峰值;14-OH克拉霉素在给药后约6小时达到约0.6微克/毫升的稳态血药浓度峰值。

当每12小时给药250毫克克拉霉素混悬液时，在2天至3天内达到稳态血药浓度峰值，克拉霉素约为2微克/毫升，14-OH克拉霉素约为0.7微克/毫升。克拉霉素的消除半衰期(3小时至4小时)和14-OH克拉霉素的消除半衰期(5小时至7小时)与给药等量BIAXIN Filmtab后稳态观察到的半衰期相似。

BIAXIN Filmtab, BIAXIN XL Filmtab和BIAXIN颗粒制剂的特定人群

小儿口服混悬剂用BIAXIN颗粒

小儿分泌性中耳炎患者的中耳液中可渗透克拉霉素。

表10:小儿患者中耳液和血清克拉霉素和14- oh -克拉霉素浓度

浓度(每12小时7.5 mg/kg，共5次)
被分析物	中耳液(mcg/mL)	血清(微克/毫升)
克拉霉素	2.5	1.7
14-OH克拉霉素	1.3	0.8

当儿科患者(n = 10)单次口服7.5 mg/kg BIAXIN作为口服混悬液时，食物使克拉霉素的平均血浆峰值浓度从3.6(±1.5)mcg/mL增加到4.6(±2.8)mcg/mL，吸收程度从10.0(±5.5)hr•mcg/mL增加到14.2(±9.4)hr•mcg/mL。

在儿科患者中抗菌在治疗过程中，每12小时给药7.5 mg/kg BIAXIN作为口服混悬液，克拉霉素的稳态峰值血药浓度通常为3 mcg/mL至7 mcg/mL, 14-OH克拉霉素为1 mcg/mL至2 mcg/mL。

在每12小时口服15 mg/kg BIAXIN混悬液的hiv感染儿科患者中，克拉霉素的稳态峰值浓度通常在6 mcg/mL至15 mcg/mL之间。

艾滋病毒感染

每12小时给予成年HIV感染患者500 mg克拉霉素剂量后，观察到克拉霉素和14-OH克拉霉素的稳态浓度与健康志愿者相似。在每12小时服用500毫克或1000毫克克拉霉素剂量的成年艾滋病毒感染患者中，克拉霉素的稳态Cmax值分别为2微克/毫升至4微克/毫升和5微克/毫升至10微克/毫升。

肝损伤

肝功能受损患者克拉霉素的稳态浓度与正常人没有差异;然而，14-OH克拉霉素浓度在肝损害受试者中较低。与健康受试者相比，肝功能受损受试者克拉霉素肾清除率的增加至少部分抵消了14-OH克拉霉素形成的减少。

肾功能损害

克拉霉素的药代动力学在肾功能受损的受试者中也会发生改变特定人群使用和剂量和给药方法]。

药物的相互作用

氟康唑

21名健康志愿者每日给予氟康唑200 mg和克拉霉素500 mg，每日两次，克拉霉素Cmin和AUC分别增加33%和18%。克拉霉素暴露量增加，同时给予氟康唑对14-OH克拉霉素的稳态浓度没有显著影响。

秋水仙碱

当一剂秋水仙碱0.6 mg与克拉霉素250 mg BID联合用药7 d，与单用秋水仙碱相比，秋水仙碱Cmax升高197%，AUC0-∞升高239%。

Atazanavir

克拉霉素(500 mg，每日2次)与阿扎那韦(400 mg，每日1次)联合用药后，克拉霉素AUC升高94%，14-OH克拉霉素AUC降低70%，阿扎那韦AUC升高28%。

例如

同时给予克拉霉素和利托那韦(n = 22)导致克拉霉素AUC增加77%，14-OH克拉霉素AUC降低100%。

Saquinavir

给予克拉霉素(500mg bid)和沙奎那韦(soft明胶12名健康志愿者服用沙奎那韦胶囊(1200mg tid)后，稳态AUC和Cmax分别比单独服用沙奎那韦增加了177%和187%。与单独给药相比，克拉霉素的AUC和Cmax分别增加了45%和39%，而14-OH克拉霉素的AUC和Cmax分别降低了24%和34%。

地达诺新

12例hiv感染的成年患者同时服用克拉霉素片和二磷酸腺苷后，二磷酸腺苷的药代动力学变化无统计学意义。

齐多夫定

服用克拉霉素500 mg片，每日2次，同时服用齐多夫定100 mg，每4小时服用一次，与单独服用齐多夫定相比，齐多夫定的稳态AUC下降了12% (n=4)。个别值从减少34%到增加14%不等。当克拉霉素片比齐多夫定早给药2 ~ 4小时时，稳态齐多夫定Cmax增加100%，而AUC不受影响(n=24)。

奥美拉唑

健康成人口服克拉霉素500 mg / 8 h，联合奥美拉唑40 mg / d。奥美拉唑稳态血药浓度增加(Cmax、AUC0-24和t1 / 2分别增加30%、89%和34%)，与克拉霉素同时给药。

同时服用奥美拉唑，克拉霉素和14-OH克拉霉素的血浆水平升高。对于克拉霉素，当克拉霉素与奥美拉唑联合使用时，平均Cmax比单独使用时高10%，平均Cmin高27%，平均AUC0-8比单独使用克拉霉素时高15%。14-OH克拉霉素也有类似的结果，平均Cmax增加45%，平均Cmin增加57%，平均AUC0-8增加45%。克拉霉素的浓度胃同时给予奥美拉唑，组织和黏液也增加。

给药后2小时克拉霉素组织浓度(微克/毫升)/(微克/克)

治疗	N	腔	眼底	N	粘液
克拉霉素	5	10.48±2.01	20.81±7.64	4	4.15±7.74
克拉霉素+奥美拉唑	5	19.96±4.71	24.25±6.37	4	39.29±32.79

茶碱

在两项研究中，茶碱与克拉霉素(一种茶碱缓释制剂，剂量分别为6.5 mg/kg或12 mg/kg，与250 mg或500 mg克拉霉素q12h)联合使用，茶碱的Cmax、Cmin稳态水平和血清浓度时间曲线下面积(AUC)增加了约20%。

咪达唑仑

单剂咪达唑仑与克拉霉素片合用(500 mg，每日2次，连用7天)，静脉给药后咪达唑仑AUC增加174%，口服给药后增加600%。

其他与BIAXIN联合使用的药物，请参考其完整的处方信息。临床药理学部分。

微生物学

作用机制

克拉霉素通过与敏感菌的50S核糖体亚基结合抑制蛋白质合成来发挥抗菌作用。

电阻

主要的抗性途径是对23S的修改核糖体rna在50S核糖体亚基对药物外排泵不敏感。内酰胺酶的产生应该对克拉霉素活性没有影响。

大多数分离的甲氧西林耐氧葡萄球菌和耐氧葡萄球菌对克拉霉素有耐药性。

如果幽门螺旋杆菌在使用含克拉霉素的联合方案治疗后未根除，患者可能在幽门螺旋杆菌隔离。因此，对于治疗失败的患者，如有可能，应进行克拉霉素药敏试验。克拉霉素耐药患者幽门螺旋杆菌不应接受以下治疗:奥美拉唑/克拉霉素双重治疗;奥美拉唑/克拉霉素/阿莫西林三联疗法;兰索拉唑/克拉霉素/阿莫西林三联疗法;或者其他包括克拉霉素作为唯一抗菌剂的治疗方案。

抗菌活性

克拉霉素已被证明在体外和临床感染中对下列微生物的大多数分离株都有活性[见]适应症及用法]。

革兰氏阳性细菌

• 金黄色葡萄球菌
• 链球菌引起的肺炎
• 酿脓链球菌

革兰氏阴性细菌

• 流感嗜血杆菌
• 嗜血杆菌56
• 莫拉克斯氏菌属复活

其他微生物

• Chlamydophila肺炎
• 幽门螺杆菌
• 鸟型分支杆菌复杂(MAC)，由鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌组成
• 肺炎支原体

下面列出的微生物中，至少90%的微生物在体外最低抑制浓度(MIC)小于或等于表11中所示的类似类型的微生物对克拉霉素敏感的MIC断点。然而，克拉霉素治疗这些微生物引起的临床感染的疗效尚未在充分和控制良好的临床试验中得到证实。

革兰氏阳性细菌

• 链球菌agalactiae
• 链球菌(C、F、G组)
• 翠绿菌群链球菌

革兰氏阴性细菌

• 嗜肺性军团菌
• 巴斯德菌multocida

厌氧细菌

• perfringens梭状芽胞杆菌
• Peptococcus尼日尔
• 普氏菌melaninogenica
• 丙酸菌属曼秀雷敦

敏感性测试

有关FDA认可的药敏试验解释标准、相关试验方法和质量控制标准的具体信息，请参见:http://www.fda.gov/STIC。

动物毒理学和/或药理学

在狗和猴子中，剂量分别为人体最大日剂量(以体表面积为基础)的12倍和8倍时，出现角膜混浊。淋巴狗的剂量为人体最大日剂量的3倍，猴子的剂量为人体最大日剂量的2倍(以体表面积为基础)。

临床研究

分枝杆菌感染

预防分枝杆菌感染

一项随机、双盲临床试验(试验3)比较了在cdc定义的艾滋病患者中，CD4细胞计数小于100个/μL的患者服用克拉霉素500mg和安慰剂，每天两次。该试验从1992年11月到1994年1月共收集了682例患者，其中CD4细胞计数中位数为30个细胞/mcL。BIAXIN的中位持续时间为10.6个月，而安慰剂为8.2个月。安慰剂组比BIAXIN组有更多的患者提前退出试验(分别为75.6%和67.4%)。但是，如果过早终止由于鸟分枝杆菌复合体(MAC)或死亡除外，两组患者中因其他原因早期停药的比例大致相等(BIAXIN组54.8%，安慰剂组52.5%)。该试验旨在评估以下终点:

1. MAC菌血症，定义为至少有一种积极的文化鸟型分支杆菌来自血液或其他正常无菌部位的复杂细菌
2. 生存
3. 临床显著的弥散性MAC疾病，定义为MAC菌血症伴有严重MAC感染的体征或症状，包括发烧;盗汗，减肥;贫血或者肝功能测试升高

MAC菌血症

在随机分配到BIAXIN的患者中，与安慰剂相比，MAC菌血症的风险降低了69%。组间差异有统计学意义(p < 0.001)。在意向治疗基础上，随机分到BIAXIN组的患者一年累积MAC菌血症发生率为5.0%，随机分到安慰剂组的患者为19.4%。341例随机接受BIAXIN治疗的患者中只有19例发生MAC，其中11例对BIAXIN产生耐药性。耐药MAC菌血症患者的中位基线CD4计数为10个细胞/mm³(范围为2个细胞/mm³至25个细胞/mm³)。关于耐药MAC菌血症患者的临床病程和治疗反应的信息是有限的。接受BIAXIN治疗并发生易感MAC菌血症的8例患者的中位基线CD4计数为25个细胞/mm³(范围为10个细胞/mm³至80个细胞/mm³)。相比之下，341名安慰剂患者中有53人出现MAC;这些分离株均未对BIAXIN产生耐药性。发生MAC的安慰剂患者的中位基线CD4计数为15个细胞/mm³(范围为2个细胞/mm³至130个细胞/mm³)。

生存

与安慰剂相比，BIAXIN的生存获益具有统计学意义(见图3和表13)。由于18个月时的分析包括不再接受预防治疗的患者，因此BIAXIN的生存获益可能被低估。

图3:试验3中所有随机艾滋病患者的生存率

表13:试验3中18个月时的死亡率

	死亡率		降低BIAXIN的死亡率
	安慰剂	BIAXIN
6个月	9.4%	6.5%	31%
12个月	29.7%	20.5%	31%
18个月	46.4%	37.5%	20％

临床意义的弥散性MAC病

与MAC菌血症发生率降低相关的是，随机分配到BIAXIN组的患者显示弥散性MAC疾病的体征和症状减轻，包括发烧、盗汗、体重减轻和贫血。

分枝杆菌感染的治疗

成年艾滋病MAC患者剂量范围单药治疗试验

两项随机临床试验(试验1和试验2)比较了不同剂量的BIAXIN在cdc定义的艾滋病患者和CD4计数低于100细胞/mcL。这些试验从1991年5月到1992年3月累积了患者。试验500是一项随机、双盲试验;试验577是一项开放标签的同情用药试验。两项试验均使用每日两次的500毫克和1000毫克BIAXIN;试验1也有一个2000毫克，每天两次的BIAXIN组。试验1招募了154名成年患者，试验2招募了469名成年患者。大多数患者在研究开始时CD4细胞计数低于50个细胞/mcL。这些试验旨在评估以下终点:

1. MAC菌血症变化或血培养呈鸟分枝杆菌阴性。
2. MAC感染的临床体征和症状变化，包括以下一项或多项:发热、盗汗、体重减轻、腹泻、脾肿大和肝肿大。

试验1的结果描述如下。试验2的结果与试验1的结果相似。

MAC菌血症

在所有BIAXIN剂量组中，大多数患者的MAC菌血症或阴性血培养均有所减少。在1000 mg (n=32)每日2次和2000 mg (n=26)每日2次治疗4周后，MAC菌落形成单位(CFU)较基线平均减少2.3 Log CFU，而BIAXIN 500 mg每日2次(n=35)治疗组为1.5 Log CFU。另一项四药治疗方案的试验²(环丙沙星、乙胺丁醇、利福平和氯法齐明)平均降低1.4 Log CFU。

不同剂量克拉霉素单药治疗方案的临床结果评估见表14。在治疗的头四周，每天两次的1000毫克和2000毫克显示出明显更好的菌血症控制。在此之后，没有发现明显的差异。预处理时，所有分离株的MIC均小于8 mcg/mL。复发几乎总是伴随着MIC的增加。

表14:BIAXIN不同给药方案的结果

结果	BIAXIN 500毫克，每日两次	BIAXIN 1000毫克，每日两次	BIAXIN 2000毫克，每日2次
急性治疗期间任何时间一次或多次血培养阴性	61% (30/49)	59% (29/49)	52% (25/48)
急性治疗期间两次或两次以上血培养阴性，持续到研究第84天	25% (12/49)	25% (12/49)	8% (4/48)
在第84天内死亡或停止	23% (11/49)	37% (18/49)	56% (27/48)
第84天复发	14% (7/49)	12% (6/49)	13% (6/48)
第一次阴性培养的中位数时间(单位:天)	54	41	29
首次减少至少1 log CFU的中位时间(以天为单位)	29	16	15
第一次阳性培养或第一次阴性培养后停止研究的中位数时间(以天为单位)	43	59	43

临床意义的弥散性MAC病

在治疗前出现盗汗的患者中，84%的患者在服用BIAXIN(每日两次，剂量为500 mg至2000 mg) 12周期间的某个时间点表现出缓解或改善。同样，77%的患者报告在某些时候发烧消退或改善。MAC临床症状的有效率见表15。

中位缓解持续时间，定义为临床体征和症状的改善或缓解，为2至6周。

由于该试验的设计目的不是确定12周后单药治疗的益处，因此应答持续时间可能被低估了，因为在12周后仍有25%至33%的患者表现出临床应答。

表15:治疗6周至12周期间MAC临床症状的缓解率

退烧			解决盗汗问题
BIAXIN每日两次剂量(mg)	从不发烧	%不发烧6周或更长时间	BIAXIN每日两次剂量(mg)	每次解析百分比	%解决6周或更长时间
500	67%	23%	500	85%	42%
1000	67%	12%	1000	70％	33%
2000	62%	22%	2000	72%	36%
重量	增益大于3%		血红蛋白增加大于1克
BIAXIN每日两次剂量(mg)	正在增加的百分比	%增加6周或更长时间	BIAXIN每日两次剂量(mg)	%不断增加	%增加6周或更长时间
500	33%	14%	500	58%	26%
1000	26%	17%	1000	37%	6%
2000	26%	12%	2000	62%	18%

生存

从试验开始(试验1)的中位生存时间为249天，500 mg每日两次剂量组为215天，1000 mg每日两次剂量组为215天。然而，在治疗的前12周，500 mg每日两次组中53例患者中有2例死亡，而1000 mg每日两次组中有51例患者中有13例死亡。造成这种明显的死亡率差异的原因尚不清楚。两组患者12周后的生存率相似。当采用联合治疗时，这些剂量的中位生存时间与近期的MAC历史对照相似。²

试验2的中位生存期为500 mg每日两次剂量组199天，1000 mg每日两次剂量组179天。在治疗的前四周，虽然患者保持其最初指定的剂量，但在255名每天服用两次500毫克的患者中有11人死亡，在214名每天服用两次1000毫克的患者中有18人死亡。

儿童艾滋病MAC患者的剂量范围单药治疗试验

试验4是一项儿科试验，在cdc定义的艾滋病患者中，CD4细胞计数小于100个/mcL，每天两次给予3.75 mg/kg、7.5 mg/kg和15 mg/kg的BIAXIN。该试验招募了25名年龄在1至20岁之间的患者。该试验评估的终点与成人试验1和2相同。在儿童试验中，7.5 mg/kg每日两次的剂量与成人试验中500 mg每日两次的剂量相当。

艾滋病弥散性MAC患者的联合治疗

试验5比较了BIAXIN联合乙胺丁醇与BIAXIN联合乙胺丁醇和氯法齐明治疗弥散性MAC (dMAC)感染的安全性和有效性。这项为期24周的试验招募了106名艾滋病和dMAC患者，其中55名患者随机接受BIAXIN和乙胺丁醇，51名患者随机接受克拉霉素、乙胺丁醇和氯法齐。治疗组之间的基线特征相似，除了BIAXIN、乙胺丁醇和氯法嗪组的中位CFU计数至少高出1个log。

与之前的克拉霉素单药治疗相比，克拉霉素和乙胺丁醇的双药方案延长了微生物复发的时间，主要是通过抑制克拉霉素耐药菌株的出现。然而，在该方案中加入氯法齐明并没有增加额外的微生物学或临床益处。两种多药方案的耐受性相当，最常见的不良事件是胃肠道性质的。接受含氯法齐明方案的患者生存率降低;然而，他们的基线分枝杆菌菌落计数较高。本试验的结果支持在克拉霉素中添加乙胺丁醇治疗初始dMAC感染，但不支持添加氯法齐明作为第三种药物。

中耳炎

BIAXIN与口服头孢菌素的中耳炎试验

在美国进行的一项针对急性中耳炎患儿的对照临床试验中，发现了产生β -内酰胺酶的微生物的显著率，将BIAXIN与口服头孢菌素进行了比较。在本试验中，采用严格的可评价标准来确定临床反应。在223例临床疗效评估患者中，BIAXIN治疗后随访的临床成功率(即治愈加改善)为88%，头孢菌素为91%。

在少数患者中，微生物学测定是在治疗前进行的。假定的细菌根除/临床治愈结果(即临床成功)见表16。

表16:病原菌治疗中耳炎的临床成功率

致病源	临床成功率
	BIAXIN	口服头孢菌素
肺炎链球菌	13/15 (87%)	4/5
流感嗜血杆菌一个	10/14 (71%)	3/4
复活的	4/5	1/1
链球菌	3/3	0/1
综合所有病原体	30/37 (81%)	8/11 (73%)
一个没有一个流感嗜血杆菌分离前处理对BIAXIN有耐药性;6%对防治剂有抗药性。

BIAXIN与抗菌/ β -内酰胺酶抑制剂的中耳炎试验

在美国进行的另外两项急性中耳炎对照临床试验中，发现产生β -内酰胺酶的生物的显著率，将BIAXIN与含有特定β -内酰胺酶抑制剂的口服抗菌剂进行了比较。在这些试验中，采用严格的可评价标准来确定临床反应。在评估临床疗效的233例患者中，BIAXIN和对照组在治疗后随访时的综合临床成功率(即治愈和改善)均为91%。

对于在治疗前就诊时进行微生物学检测的患者，假定的细菌根除/临床治愈结果(即临床成功)见表17。

表17:病原体治疗急性中耳炎的临床成功率

致病源	临床成功率
	BIAXIN	抗菌/ Beta-lactamase抑制剂
肺炎链球菌	43/51 (84%)	55/56 (98%)
流感嗜血杆菌一个	36/45 (80%)	31/33 (94%)
复活的	9/10 (90%)	6／6
链球菌	3/3	5/5
综合所有病原体	91/109 (83%)	97/100 (97%)
一个的流感嗜血杆菌分离前对BIAXIN耐药率为3%，对对照剂耐药率为10%。

幽门螺旋杆菌根除术降低十二指肠溃疡复发风险

BIAXIN +兰索拉唑和阿莫西林

两项美国随机、双盲临床试验(试验6和试验7)在患者中幽门螺旋杆菌和十二指肠溃疡疾病(定义为活动性溃疡或一年内有活动性溃疡史)评估BIAXIN 500 mg每日2次联合兰索拉唑30 mg每日2次和阿莫西林1 gm每日2次作为14天三联治疗根除的疗效幽门螺旋杆菌．

幽门螺旋杆菌根除被定义为在治疗结束后4周至6周进行两次阴性试验(培养和组织学)。

BIAXIN联合兰索拉唑、阿莫西林三联疗法对根治性肝炎有较好的疗效幽门螺旋杆菌(结果见表18)。根除幽门螺旋杆菌已被证明可降低十二指肠溃疡复发的风险。

一项随机双盲临床试验(试验8)在美国进行幽门螺旋杆菌和十二指肠溃疡疾病(定义为活动性溃疡或一年内有溃疡史)比较BIAXIN联合兰索拉唑和阿莫西林三联治疗10天和14天的疗效。该试验证实，10天的三联疗法与14天的三联疗法在根除方面是相同的幽门螺旋杆菌(结果见表18)。

表18:幽门螺旋杆菌根除率-三联疗法(BIAXIN/兰索拉唑/阿莫西林)治愈率[95%置信区间](患者数)

试验	持续时间	三联疗法可评估分析一个	三联疗法意图-治疗分析b
试验6	14天	92c(80 - 97.7)	86c(73.3 - -93.5)
		(n = 48)	(n = 55)
试验7	14天	86d(75.7 - -93.6) (n = 66)	83d(72 - 90.8) (n = 70)
审判8e	14天	85年(77 - 91) (n = 113)	82 (73.9 - -88.1) (n = 126)
	10天	84年(76 - 89.8) (n = 123)	81 (73.9 - -87.6) (n = 135)
一个基于可评估的确诊十二指肠溃疡患者(活动性或一年内)和幽门螺旋杆菌基线感染定义为CLOtest (Delta West LTD, Bentley, Australia)的内镜检查、组织学和/或培养中至少两项阳性。如果患者完成了试验，他们将被纳入分析。此外，如果患者因与药物相关的不良反应而退出试验，则将其作为可评估的治疗失败纳入分析。 b如果患者有记录，则纳入分析幽门螺旋杆菌基线感染如上述定义，并确诊十二指肠溃疡(活动性或一年内)。所有退出者均被视为治疗失败。 c(p < 0.05)比BIAXIN/兰索拉唑和兰索拉唑/阿莫西林双重治疗。 d(p < 0.05)与BIAXIN/阿莫西林双重治疗相比。 e根除率差异的95%置信区间(10 - 14天)在可评价分析中为(10.5,8.1)，在治疗意向分析中为(-9.7,9.1)。

BIAXIN +奥美拉唑和阿莫西林治疗

三个美国，随机，双盲临床试验的患者幽门螺旋杆菌感染和十二指肠溃疡疾病(n = 558)比较BIAXIN联合奥美拉唑和阿莫西林与BIAXIN联合阿莫西林。两项试验(试验9和试验10)在患有活动性十二指肠溃疡的患者中进行，第三项试验(试验11)在过去5年内患有十二指肠溃疡但在入组时没有溃疡的患者中进行。试验的给药方案为BIAXIN 500 mg每天2次+奥美拉唑20 mg每天2次+阿莫西林1 g每天2次，持续10天。在试验9和10中，服用奥美拉唑方案的患者还额外接受了18天的奥美拉唑20毫克，每天一次。研究的终点是根除幽门螺旋杆菌和十二指肠溃疡愈合(试验9和10)。幽门螺旋杆菌在所有三个试验中，通过CLOtest®、组织学和培养来确定状态。对于一个特定的病人，幽门螺旋杆菌如果这些测试中至少有两项为阴性，并且没有一项为阳性，则视为已根除。BIAXIN与奥美拉唑、阿莫西林联合使用根除效果显著幽门螺旋杆菌(结果见表19)。

表19:幽门螺旋杆菌根除率:治愈率%[95%置信区间]

	BIAXIN +奥美拉唑+阿莫西林		BIAXIN +阿莫西林
	按方案一个	Intent-to-Treatb	按方案一个	Intent-to-Treatb
审判9	c[64,86] (n = 64)	[57,79] (n = 80)	[31,56] (n = 67)	[27,48] (n = 84)
试验10	c78 [67, 88] (n = 65)	[61,82] (n = 77)	[29,54] (n = 68)	[26,47] (n = 84)
试验11	c[80,96]	[74,91]	[24,44]	[23,42]
一个如果确诊患有十二指肠溃疡，则将患者纳入分析(活动性溃疡试验9和10;5年内溃疡史(试验11)和幽门螺旋杆菌基线感染定义为CLOtest®、组织学和/或培养中至少三项内镜检查阳性中的两项。如果患者完成了试验，他们将被纳入分析。此外，如果患者因与研究药物相关的不良反应而退出试验，则将其作为治疗失败纳入分析。在有溃疡病史的患者中，尚未评估根除对溃疡复发的影响。 b如果患者有记录，则纳入分析幽门螺旋杆菌基线感染并确诊为十二指肠溃疡。所有退出者均被视为治疗失败。 c与BIAXIN加阿莫西林比较p < 0.05。

BIAXIN +奥美拉唑治疗

4项随机、双盲、多中心试验(试验12、13、14和15)评估了BIAXIN 500 mg /天3次+奥美拉唑40 mg /天1次，持续14天，随后奥美拉唑20 mg /天1次(试验12、13和15)或奥美拉唑40 mg /天1次(试验14)，持续14天幽门螺旋杆菌．试验12和13分别在美国和加拿大进行，分别招募了242名和256名患者。幽门螺旋杆菌试验12中有219例确诊感染和十二指肠溃疡，试验13中有228例。这些试验比较了联合方案与奥美拉唑和BIAXIN单药治疗。试验14和15在欧洲进行，分别招募了154名和215名患者。幽门螺旋杆菌试验14中有148例确诊感染和十二指肠溃疡，试验15中有208例。这些试验比较了联合方案和奥美拉唑单药治疗。这些试验的疗效分析结果见表20、21和22。

十二指肠溃疡愈合

BIAXIN联合奥美拉唑治疗十二指肠溃疡的效果与单用奥美拉唑相同(见表20)。

表20:治疗末期溃疡治愈率(n/ n)

试验	bioxin +奥美拉唑	奥美拉唑	BIAXIN
美国试验
审判13	94% (58/62)一个	88% (60/68)	71% (49/69)
试验12	88% (56/64)一个	85% (55/65)	64% (44/69)
美国。试用
15审判	99% (84/85)	95% (82/86)	N/A
试验14b	100% (64/64)	99% (71/72)	N/A
一个BIAXIN +奥美拉唑与BIAXIN单药相比p < 0.05。 b在试验中，14名患者每天服用40毫克奥美拉唑，持续第15至28天。

根除与十二指肠溃疡相关的幽门螺杆菌

BIAXIN联合奥美拉唑根除效果显著幽门螺旋杆菌(见表21)。幽门螺旋杆菌根除被定义为在治疗结束后4周没有阳性试验(培养或组织学)，并且需要两次阴性试验才能被认为已根除。在每个方案分析中，以下患者被排除:退出，严重违反方案的患者，缺失的患者幽门螺旋杆菌治疗后的测试，以及未评估的患者幽门螺旋杆菌在治疗结束后4周根除，因为在治疗结束时发现他们有未愈合的溃疡。

表21:幽门螺旋杆菌4 - 6周根除率(按方案分析)治愈率(n/ n)

试验	bioxin +奥美拉唑	奥美拉唑	BIAXIN
美国试验
审判13	64% (39/61)ab	0% (0/59)	39% (17/44)
试验12	74% (39/53)a、b	0% (0/54)	31% (13/42)
美国。试用
15审判	74% (64/86)b	1% (1/90)	N/A
试验14	83% (50/60)b	1% (1/74)	N/A
一个与BIAXIN单药治疗相比，差异有统计学意义(p < 0.05)。 b与奥美拉唑单药治疗相比，差异有统计学意义(p < 0.05)。

十二指肠溃疡复发

对治疗后溃疡愈合的患者在治疗结束后6个月和12个月的溃疡复发情况进行评估(见表22)。因此，在与十二指肠溃疡相关的患者中幽门螺旋杆菌感染，根除幽门螺旋杆菌减少溃疡复发。

表22:溃疡愈合患者6个月和12个月十二指肠溃疡复发

	4-6周幽门螺杆菌阴性	4-6周幽门螺杆菌阳性
美国试验6个月复发
100年试验
bioxin +奥美拉唑	6% (2/34)	56% (9/16)
奥美拉唑	(0/0)	71% (35/49)
BIAXIN	12% (2/17)	32% (7/22)
067年试验
bioxin +奥美拉唑	38% (11/29)	50% (6/12)
奥美拉唑	(0/0)	67% (31/46)
BIAXIN	18% (2/11)	52% (14/27)
美国。试验6个月复发
058年试验
bioxin +奥美拉唑	6% (3/53)	24% (4/17)
奥美拉唑	0% (0/3)	55% (39/71)
试验812 b
bioxin +奥美拉唑	5% (2/42)	0% (0/7)
奥美拉唑	0% (0/1)	54% (32/59)
美国。试验14 12个月复发
bioxin +奥美拉唑	3% (1/40)	0% (0/6)
奥美拉唑	0% (0/1)	67% (29/43)

参考文献

2.Kemper CA等。治疗分枝杆菌四药口服治疗艾滋病的禽复合菌血症。安实习生医学。1992;116:466 - 472。

患者信息

向患者提供以下有关BIAXIN的说明或信息:

• 告知患者包括BIAXIN(克拉霉素)在内的抗菌药物只能用于治疗细菌感染。它们不治疗病毒感染(例如普通感冒）.当BIAXIN被用于治疗细菌感染时，患者应该被告知，尽管在治疗过程的早期感觉好转是常见的，但药物应该完全按照指示服用。跳过剂量或未完成整个疗程可能会(1)降低即时治疗的有效性，(2)增加细菌产生耐药性的可能性，并且将来无法用BIAXIN或其他抗菌药物治疗。
• 告知患者腹泻是由包括BIAXIN(克拉霉素)在内的抗菌药引起的常见问题，这种情况通常在停用抗菌药后结束。有时在开始使用抗菌药物治疗后，患者会出现水样和带血便(有或没有)胃痉挛甚至在服用最后一剂抗菌药后的两个月或更长时间内。如果发生这种情况，请指导患者尽快联系他们的医疗保健提供者。
• 告知患者BIAXIN(克拉霉素)可能与某些药物相互作用;因此，建议患者向其医疗保健提供者报告使用任何其他药物。
• 告知患者BIAXIN(克拉霉素)薄膜片和口服混悬液可随餐或不随餐服用，可与牛奶一起服用;然而，BIAXIN XL Filmtab(克拉霉素缓释片)应与食物一起服用。不要冷藏悬浮液。
• 没有关于BIAXIN(克拉霉素)对驾驶或使用机器能力的影响的数据。然而，建议患者注意潜在的头晕，眩晕服药后可能出现的精神错乱和定向障碍。在患者驾驶或使用机器之前，应考虑到这些不良反应的可能性。
• 建议患者，如果在服用此药期间怀孕，对胎儿有潜在的危险警告和预防措施和特定人群使用]。
• 建议有以下症状的病人冠状动脉疾病继续治疗冠状动脉疾病并改变生活方式，因为BIAXIN治疗结束数年后可能与死亡风险增加相关。