伐地考昔

描述

Valdecoxib的化学名称为4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酰胺，是一种二芳基取代异恶唑。它的化学结构如下:

伐地昔布的经验公式为C₁₆H₁₄N₂O_3.S，分子量是314.36。Valdecoxib为白色结晶粉末，在25℃、pH 7.0条件下相对不溶于水(10 μg/mL)，溶于甲醇和乙醇，在有机溶剂和碱性(pH=12)水溶液中可自由溶解。

口服BEXTRA片含有10mg或20mg伐地昔布。非活性成分包括一水乳糖、微晶纤维素、预糊化淀粉、交联纤维素钠、硬脂酸镁、羟丙纤维素、聚乙二醇、聚山梨酯80和二氧化钛。

迹象

BEXTRA片的适应症:

• 缓解骨关节炎和成人类风湿性关节炎的症状和体征。
• 用于原发性痛经的治疗。

剂量和给药方法

骨关节炎和成人类风湿性关节炎

BEXTRA片用于缓解关节炎的症状和体征的推荐剂量为10mg，每日一次。

原发性痛经

BEXTRA片治疗原发性痛经的推荐剂量为20mg，每日两次，根据需要。

如何提供

BEXTRA片10mg白色，涂膜，呈胶囊状，一面为凹形“10”，另一面为四角星形，供应如下:

NDC号码大小

每瓶100瓶
每瓶500瓶
100个单位剂量的纸盒

BEXTRA片20mg白色，涂膜，呈胶囊状，一面为凹形“20”，另一面为四角星形，供应如下:

NDC号码大小

每瓶100个
每瓶500瓶
100个单位剂量的纸盒

保存在25°C(77°F);偏差允许在15-30°C(59-86°F)[参见USP控制的室温]。

分销:G.D.Searle LLC，辉瑞公司分部，纽约州，纽约州10017。修订日期:2006年2月

副作用

在对照关节炎试验中接受BEXTRA片治疗的患者中，2665名OA患者和2684名RA患者。超过4000名患者接受了BEXTRA的慢性每日总剂量10mg或以上。超过2800名患者接受了BEXTRA 10mg /天或以上的治疗，至少6个月，其中988名患者接受BEXTRA治疗至少1年。

骨关节炎和类风湿关节炎

表4列出了所有不良事件，无论因果关系如何，在7项针对OA或RA患者的对照研究中，在3个月或更长时间的研究中，接受BEXTRA 10和20mg /天的患者中发生的≥2.0%的不良事件，其中包括安慰剂和/或阳性对照组。

表4伐地昔布治疗组发生率≥2.0%的不良事件:3个月或更长时间的对照关节炎试验

	(每日总剂量)
		Valdecoxib		双氯芬酸	布洛芬	甲氧萘丙酸
不良事件 数字处理	安慰剂 973	10毫克 1214	20毫克 1358	150毫克 711	2400毫克 207	1000毫克 766
自主神经系统紊乱
高血压	0.6	1.6	2.1	2.5	2.4	1.7
整体身体
背部疼痛	1.6	1.6	2.7	2.8	1.4	1.0
水肿外围	0.7	2.4	3.0	3.2	2.9	2.1
流感样 症状	2.2	2.0	2.2	3.1	2.9	2.0
意外受伤	2.8	4.0	3.7	3.9	3.9	3.0
中枢和周围神经系统疾病
头晕	2.1	2.6	2.7	4.2	3.4	2.7
头疼	7.1	4.8	8.5	6.6	4.3	5.5
胃肠系统紊乱
腹部丰满	2.0	2.1	1.9	3.0	2.9	2.5
腹部疼痛	6.3	7.0	8.2	17.0	8.2	10.1
腹泻	4.2	5.4	6.0	10.8	3.9	4.7
消化不良	6.3	7.9	8.7	13.4	15.0	12.9
肠胃气胀	4.1	2.9	3.5	3.1	7.7	5.4
恶心想吐	5.9	7.0	6.3	8.4	7.7	8.7
肌肉骨骼系统疾病
肌痛	1.6	2.0	1.9	2.4	2.4	1.4
呼吸系统紊乱
鼻窦炎	2.2	2.6	1.8	1.1	3.4	3.4
上呼吸道感染	6.0	6.7	5.7	6.3	4.3	6．4
皮肤和附属物疾病
皮疹	1.0	1.4	2.1	1.5	0.5	1.4

在这些安慰剂和主动对照的临床试验中，因不良事件而停药的关节炎患者每日服用伐地昔布10毫克为7.5%，每日服用伐地昔布20毫克为7.9%，安慰剂组为6.0%。

在七项对照OA和RA研究中，无论因果关系如何，每天服用BEXTRA 10 - 20mg的患者中有0.1-1.9%发生了以下不良事件。

应用部位紊乱：蜂窝织炎，接触性皮炎

心血管：加重高血压，动脉瘤，心绞痛，心律失常，心肌病，充血性心力衰竭，冠状动脉紊乱，心脏杂音，低血压

中枢，周围神经系统：脑血管疾病，高张力，感觉减退，偏头痛，神经痛，神经病变，感觉异常，震颤，抽搐，眩晕

内分泌：甲状腺肿

女性生殖：闭经、痛经、白带、乳腺炎、月经紊乱、月经过多、月经胀气、阴道出血

胃肠：大便异常、便秘、憩室病、口干、十二指肠溃疡、十二指肠炎、嗳气、食管炎、大便失禁、胃溃疡、胃炎、肠胃炎、胃食管反流、呕血、便血、痔疮、痔疮出血、裂孔疝、黑眼疹、口炎、大便频次增加、尿急、牙齿紊乱、呕吐

一般：过敏加重、过敏反应、虚弱、胸痛、寒战、囊肿性NOS、水肿全身性、面部水肿、乏力、发热、潮热、口臭、不适、疼痛、眶周肿胀、外周疼痛

听力和前庭：耳部异常，耳痛，耳鸣

心率和节律：心动过缓，心悸，心动过速

血的：贫血

肝脏和胆道系统：肝功能异常，肝炎，ALT增高，AST增高

男性生殖：阳痿，前列腺疾病

代谢和营养：碱性磷酸酶升高、BUN升高、CPK升高、肌酐升高、糖尿病、糖尿、痛风、高胆固醇血症、高血糖、高钾血症、高脂血症、高尿酸血症、低钙血症、低钾血症、LDH升高、口渴加重、体重减轻、体重增加、干眼症

肌肉骨骼：关节痛，意外骨折，颈部僵硬，骨质疏松，滑膜炎，肌腱炎

肿瘤：乳腺肿瘤、脂肪瘤、卵巢恶性囊肿

血小板(出血或凝血)：瘀斑，鼻出血，血肿，血小板减少

精神病学：厌食症、焦虑、食欲增加、困惑、抑郁、抑郁加重、失眠、紧张、病态梦、嗜睡

抗性机制障碍：单纯疱疹、带状疱疹、真菌感染、软组织感染、病毒感染、念珠菌病、生殖器念珠菌病、中耳炎

呼吸：异常呼吸音，支气管炎，支气管痉挛，咳嗽，呼吸困难，肺气肿，喉炎，肺炎，咽炎，胸膜炎，鼻炎

皮肤和附属物：痤疮、脱发、皮炎、真菌性皮炎、湿疹、光敏性过敏反应、瘙痒、皮疹红斑、皮疹斑疹丘疹、皮疹牛皮癣、皮肤干燥、皮肤肥厚、皮肤溃烂、出汗增多、荨麻疹

特殊的感觉：品味曲解

泌尿系统：蛋白尿、膀胱炎、排尿困难、血尿、排尿次数增加、脓尿、尿失禁、尿路感染

血管：间歇性跛行，后天性血管瘤，静脉曲张

愿景：视力模糊、白内障、结膜出血、结膜炎、眼痛、角膜炎、视力异常

白细胞和RES紊乱：嗜酸性粒细胞增多症，白细胞减少症，白细胞增多症，淋巴结病，淋巴管炎，淋巴减少症

不论因果关系如何，在服用BEXTRA的患者中，临床试验中很少报告的其他严重不良事件(估计<0.1%):

自主神经系统紊乱：高血压性脑病，血管痉挛

心血管：心电图异常、主动脉瓣狭窄、心房颤动、颈动脉狭窄、冠状动脉血栓形成、心脏传导阻滞、心脏瓣膜功能障碍、二尖瓣功能不全、心肌梗死、心肌缺血、心包炎、晕厥、血栓性静脉炎、不稳定型心绞痛、心室颤动

中枢，周围神经系统：抽搐

内分泌：甲状旁腺功能亢进

女性生殖：宫颈发育不良

胃肠：阑尾炎、大出血结肠炎、吞咽困难、食管穿孔、消化道出血、肠梗阻、肠梗阻、腹膜炎

血的：淋巴瘤样疾病，全血细胞减少症

肝脏和胆道系统：胆石病

代谢：脱水

肌肉骨骼：病理性骨折、骨髓炎

肿瘤：良性脑肿瘤、膀胱癌、胃癌、前列腺癌、肺癌

血小板(出血或凝血)：栓塞，肺栓塞，血栓形成

精神病学：狂躁反应，精神错乱

肾：急性肾衰竭

抗性机制障碍：脓毒症

呼吸：呼吸暂停，胸腔积液，肺水肿，肺纤维化，肺梗死，肺出血，呼吸功能不全

皮肤：基底细胞癌、恶性黑色素瘤

泌尿系统：肾盂肾炎，肾结石

愿景：视网膜脱离

上市后经验

在上市后使用BEXTRA期间发现了以下反应。选择纳入这些反应的原因包括其严重性、报告频率、与BEXTRA可能存在的因果关系，或这些因素的组合。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

一般：超敏反应(包括过敏性反应和血管性水肿)

胃肠：胰腺炎

皮肤和附属物：多形性红斑，剥脱性皮炎，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死松解

药物的相互作用

与伐地昔布的药物相互作用研究是用伐地昔布和快速水解的静脉前药形式进行的。本节报道了使用静脉前药的试验结果，因为它们与伐地昔布在药物相互作用中的作用有关。

一般

在人类中，valdecoxib的代谢主要通过CYP 3A4和2C9介导，葡萄糖醛酸化是另一种(20%)代谢途径。体外研究表明，valdecoxib是CYP 2C19 (IC50 = 6 μg/mL或19 μM)和2C9 (IC50 = 13 μg/mL或41 μM)的中度抑制剂，CYP 2D6 (IC50 = 31 μg/mL或100 μM)和3A4 (IC50 = 44 μg/mL或141 μM)的弱抑制剂。

阿斯匹林

与单独使用伐地昔布相比，阿司匹林与伐地昔布合用可能导致胃肠道溃疡和并发症的风险增加。由于缺乏抗血小板作用，伐地昔布不能代替阿司匹林预防心血管疾病。

在一项平行组药物相互作用研究中，比较静脉注射前药valdecoxib 40mg BID (n=10)与安慰剂(n=9)， valdecoxib对体外阿司匹林介导的花生四烯酸酯或胶原刺激的血小板聚集的抑制没有影响。

甲氨蝶呤

伐地昔布10mg BID对甲氨蝶呤的血浆暴露或肾脏清除率没有显着影响。

血管紧张素转换酶抑制剂

报告显示，非甾体抗炎药可能会削弱ace抑制剂的降压作用。当患者同时服用BEXTRA和ace抑制剂时，应考虑到这种相互作用。

呋喃苯胺酸

临床研究和上市后观察表明，非甾体抗炎药可以降低某些患者呋塞米和噻嗪类药物的利钠作用。这种反应归因于肾前列腺素合成的抑制。

抗惊厥药物(苯妥英)

与多剂量苯妥英(一种CYP 3A4诱导剂)共给药时，valdecoxib (BID 40 mg，连续12天)的稳态血浆暴露(AUC)降低了27%。已服用伐地昔布稳定的患者应密切监测是否与苯妥英联合用药失去症状控制。伐地昔布对苯妥英(CYP 2C9和CYP 2C19底物)的药代动力学无统计学意义。

药物与其他抗惊厥药的相互作用研究尚未进行。在抗惊厥治疗的患者开始或停止使用BEXTRA治疗时，应进行常规监测。

右美沙芬

右美沙芬主要由cyp2d6代谢，较小程度上由3A4代谢。与伐地昔布(BID 40 mg，连用7天)共给药可显著增加右美沙芬血浆水平，这表明在这些剂量下，伐地昔布是2D6的弱抑制剂。即便如此，高剂量valdecoxib组右美沙芬血浆浓度几乎比CYP 2D6代谢不良组低5倍，这表明没有必要调整剂量。

锂

与单独使用锂相比，Valdecoxib 40mg BID治疗7天可显著降低锂的血清清除率(25%)和肾脏清除率(30%)，血清暴露量高出34%。接受锂治疗的患者在开始或改变BEXTRA治疗时，应密切监测锂的血清浓度。碳酸锂(450 mg BID, 7天)对伐地昔布的药代动力学无影响。

华法令阻凝剂

研究伐地昔布对华法林(1 ~ 8 mg/d)抗凝作用的影响，健康受试者同时服用BEXTRA 40 mg BID 7 d。伐地昔布导致r -华法林和s -华法林血浆暴露增加(分别为12%和15%)，以及华法林的药效学效应(凝血酶原时间，以INR测量)具有统计学意义。虽然平均INR值仅在联合使用valdecoxib时略有增加，但个体INR值的日常变异性增加了。应监测抗凝治疗，特别是在接受华法林或类似药物的患者开始使用BEXTRA治疗后的最初几周。

氟康唑和酮康唑

酮康唑和氟康唑分别是CYP 3A4和2C9的主要抑制剂。valdecoxib 20 mg单剂量与多剂量酮康唑和氟康唑同时服用可显著增加valdecoxib的暴露量。与氟康唑共给药时，valdecoxib的血浆暴露(AUC)增加62%，与酮康唑共给药时，AUC增加38%。

格列本脲

格列本脲是CYP 2C9底物。伐地昔布(10 mg BID，连用7天)与格列本脲(5 mg QD或10 mg BID)共给药不影响格列本脲的药代动力学(暴露)。valdecoxib (BID 40 mg(第1天)和QD 40 mg(第2-7天)与格列本脲(QD 5 mg)共给药不影响格列本脲的药代动力学(暴露)或药效学(血糖和胰岛素水平)。valdecoxib (BID 40 mg(第1天)和QD 40 mg(第2 - 7天))与格列本脲(BID 10 mg)共给药，导致格列本脲AUC(0 - 12小时)增加21%，格列本脲Cmax增加16%，导致葡萄糖AUC(0 - 24小时)降低16%。胰岛素参数不受影响。由于与伐地昔布共给药时葡萄糖浓度的变化在正常变异性范围内，且个体葡萄糖浓度高于或接近70mg /dL，因此不建议与伐地昔布共给药时调整格列本脲(5mg QD和10mg BID)的剂量(高达40mg QD)。格列本脲与剂量高于40mg的伐地昔布(如40mg BID)共同给药尚未进行研究。

奥美拉唑

奥美拉唑是CYP 3A4底物和CYP 2C19底物和抑制剂。多剂量奥美拉唑(40mg QD)对伐地昔布稳态血浆浓度(40mg BID)无显著影响。与伐地昔布共给药使奥美拉唑暴露量(AUC)增加46%。对pH值敏感的药物同时服用奥美拉唑和伐地昔布可能会对其吸收产生负面影响。然而，由于Zollinger-Ellison (ZE)患者耐受更高剂量(高达360 mg QD)的奥美拉唑，因此不建议在当前剂量下调整奥美拉唑的剂量。valdecoxib与剂量大于40mg / d的奥美拉唑共给药尚未研究。

口服避孕药

伐地昔布(BID 40 mg)对口服避孕药诺瑞辛酮/炔雌醇(1 mg/0.035 mg联合，Ortho-Novum 1/35)的代谢无诱导作用^®)。valdecoxib与Ortho-Novum共给药1/35^®去甲thindrone和炔雌醇的暴露量分别增加了20%和34%。虽然避孕效果丧失的风险很小，但这些增加的接触在安全性方面的临床意义尚不清楚。在为服用伐地昔布的妇女选择口服避孕药时，应考虑到去甲炔诺酮和炔雌醇暴露量的增加。

安定

安定(安定^®)是CYP 3A4和CYP 2C19底物。服用伐地西布(40mg BID) 12天后，血浆中地西泮(10mg BID)暴露量增加了28%，而服用地西泮(10mg BID) 12天后，血浆中伐地西布(40mg BID)暴露量没有明显增加。虽然与伐地昔布共给药时地西泮血浆暴露量的变化幅度不足以调整剂量，但在这种情况下，地西泮暴露量的增加可能会导致镇静副作用的增强。应告诫患者不要从事需要完全精神警觉的危险活动，如操作机械或驾驶机动车辆。

警告

胃肠道(GI)的影响-胃肠道溃疡，出血和穿孔的风险

在接受非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗的患者中，出血、溃疡和胃、小肠或大肠穿孔等严重胃肠道毒性随时可能发生，伴有或无症状。轻微的胃肠道问题，如消化不良是常见的，也可能在非甾体抗炎药治疗期间的任何时候发生。因此，即使以前没有胃肠道症状，医生和患者也应警惕溃疡和出血。应告知患者严重胃肠道毒性的体征和症状，以及发生时应采取的措施。定期实验室监测的效用没有得到证明，也没有得到充分的评估。在接受非甾体抗炎药治疗后出现严重上消化道不良事件的患者中，只有五分之一是有症状的。研究表明，由非甾体抗炎药引起的上消化道溃疡、大出血或穿孔在治疗3 - 6个月的患者中约占1%，在治疗1年的患者中占2% - 4%。这些趋势持续下去，从而增加了在治疗过程中的某个时间发生严重胃肠道事件的可能性。然而，即使是短期治疗也不是没有风险的。

非甾体抗炎药的处方应非常谨慎，患者既往有溃疡病史或胃肠道出血。大多数自发报告的致死性胃肠道事件发生在老年或衰弱患者中，因此在治疗这一人群时应特别小心。对于高危患者，应考虑不涉及非甾体抗炎药的替代疗法。

研究表明，患有既往有消化性溃疡和/或胃肠道出血史使用非甾体抗炎药的患者发生消化道出血的风险比没有这些风险因素的患者高10倍以上。除了溃疡病史外，药物流行病学研究还发现了其他几种可能增加消化道出血风险的联合治疗或合并症，如口服皮质类固醇治疗、抗凝剂治疗、非甾体抗炎药治疗持续时间较长、吸烟、酗酒、年龄较大和一般健康状况不佳。(见临床研究-安全性研究。）

严重皮肤反应

伐地昔布含有磺胺部分，已知有磺胺过敏史的患者可能有更大的皮肤反应风险。没有磺酰胺过敏史的患者也有发生严重皮肤反应的风险。

在接受BEXTRA治疗的患者中，通过上市后监测报告了严重的皮肤反应，包括多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解(见不良反应-上市后经验)。史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死导致的死亡已有报道。在治疗过程的早期，患者发生这些事件的风险似乎更高，大多数病例在治疗的前两周内发生。在首次出现皮疹、粘膜病变或任何其他过敏症状时，应停用BEXTRA。其他COX-2抑制剂在上市后有严重皮肤反应的报道。与其他COX-2药物相比，BEXTRA报告的这些事件发生率似乎更高(见黑框警告-严重皮肤反应)。

请举几个类过敏反应的

在上市后的经验中，接受BEXTRA的患者报告了超敏反应(过敏性反应和血管性水肿)的病例(见不良反应-上市后经验)。这些病例发生在有或没有磺胺类药物过敏反应史的患者中(见禁忌症)。BEXTRA不应给予患有阿司匹林三联症的患者。这种复杂症状通常发生在伴有或不伴有鼻息肉的鼻炎的哮喘患者，或在服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药后表现出严重的、可能致命的支气管痉挛的哮喘患者禁忌症和预防措施-既往哮喘)。

如发生类过敏反应，应寻求紧急帮助。

冠状动脉搭桥手术

使用BEXTRA治疗冠状动脉搭桥术后疼痛的患者发生心血管/血栓栓塞事件、深部手术感染或外伤口并发症的风险更高。因此，BEXTRA是CABG术后疼痛治疗的禁忌症。(见禁忌症和临床研究-安全性研究)。

晚期肾病

没有关于BEXTRA片在晚期肾脏疾病患者中的安全使用的信息。因此，这些患者不建议使用BEXTRA治疗。如果必须开始使用BEXTRA治疗，建议密切监测患者的肾功能(预防措施-肾脏影响)。

怀孕

在妊娠晚期，应避免使用BEXTRA，因为它可能导致动脉导管过早闭合。

预防措施

一般

BEXTRA片不能替代皮质类固醇或治疗皮质类固醇功能不全。突然停用皮质类固醇可导致皮质类固醇反应性疾病的恶化。长期接受皮质类固醇治疗的患者，如果决定停止使用皮质类固醇，应逐渐减少治疗。

伐地昔布在退烧和消炎方面的药理学活性可能会降低这些诊断体征在检测假定的非传染性疼痛疾病并发症时的效用。

肝脏的影响

高达15%的服用非甾体抗炎药的患者可能出现一项或多项肝脏检查的边缘性升高。在使用非甾体抗炎药的临床试验中，约有1%的患者报告ALT或AST显著升高(大约是正常上限的三倍或更多)。这些实验室异常可能会进展，可能保持不变，也可能在持续治疗后只是暂时的。罕见的严重肝脏反应，包括黄疸和致命的暴发性肝炎，肝坏死和肝功能衰竭(一些致命的结果)已报道NSAIDs。在valdecoxib的对照临床试验中，valdecoxib组和安慰剂组的肝检查临界(定义为1.2- 3.0倍)升高的发生率分别为8.0%和8.4%，而服用valdecoxib的患者中约有0.3%和服用安慰剂的患者ALT或AST显著(定义为大于3倍)升高。

对于有症状和/或体征提示肝功能障碍的患者，或出现肝功能检查异常的患者，应仔细监测是否有证据表明在使用BEXTRA治疗期间发生了更严重的肝脏反应。如果出现与肝脏疾病一致的临床体征和症状，或出现全体性表现(如嗜酸性粒细胞增多、皮疹)，BEXTRA应停药。

肾的影响

长期服用非甾体抗炎药会导致肾乳头状坏死和其他肾损伤。肾毒性也见于肾前列腺素在维持肾灌注中具有代偿作用的患者。在这些患者中，给予非甾体抗炎药可能导致前列腺素形成的剂量依赖性减少，其次，肾血流量减少，这可能导致明显的肾脏失代偿。发生该反应风险最大的患者是肾功能受损、心力衰竭、肝功能不全、服用利尿剂和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂的患者以及老年人。停止非甾体抗炎药治疗后通常恢复到治疗前状态。

在严重脱水的患者开始使用BEXTRA治疗时应谨慎。建议先给患者补水，然后再开始用BEXTRA治疗。对于既往存在肾脏疾病的患者也建议谨慎。(见警告-肾脏疾病晚期）

血液的影响

接受BEXTRA治疗的患者有时会出现贫血。长期使用BEXTRA治疗的患者，如果出现任何贫血症状或体征，应检查其血红蛋白或红细胞压积。

BEXTRA一般不影响血小板计数，凝血酶原时间(PT)，或活化部分凝血活酶时间(APTT)，并没有出现抑制血小板聚集在指定剂量(见临床研究-安全性研究-血小板)。

液体潴留和水肿

在一些服用BEXTRA的患者中观察到液体潴留和水肿(见不良反应)。因此，BEXTRA应谨慎用于有液体潴留、高血压或心力衰竭的患者。

既存的哮喘

哮喘患者可能患有阿司匹林敏感性哮喘。阿司匹林不敏感哮喘患者的使用与严重的支气管痉挛有关，这可能是致命的。由于在这类阿司匹林敏感患者中有阿司匹林和其他非甾体抗炎药之间的交叉反应，包括支气管痉挛的报道，BEXTRA不应用于这种形式的阿司匹林敏感患者，并应谨慎用于既往存在哮喘的患者。

实验室测试

由于严重的胃肠道溃疡和出血可以在没有任何征兆的情况下发生，医生应该监测胃肠道出血的体征和症状。

致癌，诱变，生育障碍

Valdecoxib对口服剂量为雄性7.5 mg/kg/天、雌性1.5 mg/kg/天的大鼠(相当于口服剂量为雄性25 mg/kg/天、雌性50 mg/kg/天的小鼠(相当于口服剂量为雄性25 mg/kg/天、雌性50 mg/kg/天、口服剂量为20mg /kg/天的小鼠(相当于口服剂量为20mg /kg/天、口服剂量为20mg /kg/天、口服剂量为AUC(0 - 24小时))两年的小鼠无致癌性。

伐地昔布在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的Ames试验和突变试验中没有致突变性，在CHO细胞的染色体畸变试验和大鼠骨髓的体内微核试验中也没有致裂性。

口服剂量高达9.0 mg/kg/天的Valdecoxib不会损害雄性大鼠的生育能力(相当于通过AUC(0 - 24小时)测量的20 mg QD的人类暴露量的约3- 6倍)。在雌性大鼠中，当剂量≥2mg /kg/天时，排卵减少，植入前和植入后损失增加，导致活胚胎/胎儿减少(valdecoxib的AUC(0 - 24小时)测量，相当于20 mg QD时人类暴露量的约2倍)。对女性生育能力的影响是可逆的。这种作用与前列腺素合成的抑制是预期的，而不是女性生殖功能不可逆转改变的结果。

怀孕

畸形形成的影响

妊娠丙类

在整个器官发生过程中，口服剂量为40 mg/kg/天(相当于人类剂量为20 mg/ d的72倍，通过AUC(0 - 24小时)测量)的家兔中，骨骼异常(如半双节胸椎中央和融合胸骨)的胎儿发生率略高。口服剂量为10mg /kg/天的伐地昔布对家兔无致畸性(相当于通过AUC(0 - 24小时)测量的20 mg/ d的人体暴露量的约8倍)。

口服剂量为10mg /kg/天的Valdecoxib在大鼠中没有致畸性(相当于通过AUC(0 - 24小时)测量的20mg QD的人体暴露量的约19倍)。目前还没有针对孕妇的研究。然而，伐地昔布在大鼠和家兔中穿过胎盘。只有当潜在的益处证明对胎儿的潜在风险是合理的，BEXTRA才应该在怀孕期间使用。

畸形的影响

在大鼠中，口服剂量≥10 mg/kg/天(相当于20 mg/kg/天人体暴露量的约19倍，通过AUC测量(0 - 24小时))，在整个器官发生过程中，口服剂量为40 mg/kg/天(相当于20 mg/kg/天人体暴露量的约72倍，通过AUC测量(0 - 24小时))，Valdecoxib导致植入前和植入后损失增加，活胎减少。此外，当大鼠在整个器官发生和哺乳期以≥6mg /kg/天的口服剂量(相当于通过AUC(0 - 24小时)测量的20 mg QD的人类暴露量的约7倍)给药时，新生儿存活率降低，新生儿体重下降。目前还没有研究评估伐地昔布对人类动脉导管闭合的影响。因此，与其他已知抑制前列腺素合成的药物一样，在妊娠晚期应避免使用BEXTRA。

分娩和分娩

在大鼠中，口服剂量高达10mg /kg/天的Valdecoxib没有产生延迟分娩或分娩的证据(相当于通过AUC(0 - 24小时)测量的20mg QD的人类暴露量的约19倍)。BEXTRA对孕妇产程和分娩的影响尚不清楚。

哺乳期妇女

伐地昔布及其活性代谢物在哺乳期大鼠乳汁中排泄。目前尚不清楚这种药物是否在人乳中排泄。由于许多药物在母乳中排泄，并且由于BEXTRA对哺乳婴儿可能产生不良反应，因此应考虑药物对母亲的重要性和护理对婴儿的重要性，决定是否停止哺乳或停药。

儿童使用

BEXTRA在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未得到评估。

老年使用

在持续三个月或更长时间的关节炎临床试验中接受BEXTRA治疗的患者中，大约2100名患者年龄在65岁或以上，其中570名患者年龄在75岁或以上。在这些患者和年轻患者之间没有观察到有效性的总体差异。

过量

急性非甾体抗炎药过量后的症状通常限于嗜睡、嗜睡、恶心、呕吐和胃脘痛，这些症状在支持治疗下通常是可逆的。可发生胃肠道出血。可能发生高血压、急性肾衰竭、呼吸抑制和昏迷，但很少见。

治疗性摄入非甾体抗炎药有类过敏反应的报道，并且可能在过量服用后发生。

非甾体抗炎药过量后，患者应接受对症治疗和支持性护理。没有特殊的解药。血液透析仅从8例终末期肾病患者的体循环中清除了约2%的给药valdecoxib，并且基于其血浆蛋白结合程度(>98%)，透析不太可能对过量使用有用。由于高蛋白结合，强制利尿、尿碱化或血液灌流也可能无效。

禁忌症

BEXTRA不应给予对磺胺类药物有过敏反应的患者。

已知对伐地昔布过敏的患者禁用BEXTRA片。服用阿司匹林或非甾体抗炎药后出现哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者不应给予BEXTRA。这些患者对非甾体抗炎药可能产生严重的、很少致命的过敏性反应(见警告-类过敏反应,预防措施-既往哮喘)。

BEXTRA是治疗冠状动脉旁路移植术(CABG)术后疼痛的禁忌症，不应在这种情况下使用。(见临床研究-安全研究)。

临床药理学

作用机制

伐地昔布是一种非甾体抗炎药(NSAID)，在动物模型中表现出抗炎、镇痛和解热的特性。其作用机制被认为是通过抑制环氧化酶-2 (COX-2)来抑制前列腺素合成。在人治疗血浆浓度下，伐地昔布不抑制环氧化酶-1 (COX-1)。

药物动力学

吸收

伐地昔布约在3小时内达到最大血药浓度。与静脉输注伐地昔布相比，口服BEXTRA后伐地昔布的绝对生物利用度为83%。

在单次给药(1 - 400mg)后，证实了剂量正比性。在多次给药(高达100毫克/天，持续14天)的情况下，通过AUC测量的伐地昔布暴露量，在BID高于10毫克的剂量下以超过比例的方式增加。valdecoxib的稳态血浆浓度在第4天达到。

伐地昔布在健康男性受试者体内的稳态药代动力学参数见表1。

表1平均(SD)稳态药代动力学参数

伐地昔布后稳态药代动力学参数 10毫克，每天一次，持续14天	健康男性受试者 (n=8, 20 ~ 42岁)
AUC (0-24hr) (hr·ng / mL)	1479.0 (291.9)
Cmax (ng / mL)	161.1 (48.1)
最高温度(人力资源)	2.25 (0.71)
Cmin (ng / mL)	21.9 (7.68)
半衰期(hr)	8.11 (1.32)

在需要调整剂量的药代动力学参数中，没有发现有临床意义的年龄或性别差异。

食物和抗酸剂的作用

BEXTRA可与食物一起服用或不服用。当与高脂肪膳食一起服用BEXTRA时，食物对valdecoxib的峰值血浆浓度(Cmax)或吸收程度(AUC)均无显著影响。然而，达到血药浓度峰值的时间(Tmax)延迟了1-2小时。BEXTRA与抗酸剂(铝/氢氧化镁)联合使用对伐地昔布的吸收速率和程度没有显著影响。

分布

在浓度范围(21-2384 ng/mL)内，血浆蛋白结合率约为98%。口服伐地昔布的稳态表观分布容积(Vss/F)约为86 L。伐地昔布及其活性代谢物优先进入红细胞，血血浆浓度比约为2.5:1。这一比率随时间和治疗血药浓度的变化大致保持不变。

新陈代谢

在人类中，伐地昔布经历广泛的肝脏代谢，涉及P450同工酶(3A4和2C9)和非P450依赖途径(即葡萄糖醛酸化)。BEXTRA与已知的CYP 3A4和2C9抑制剂(如氟康唑和酮康唑)同时使用可导致valdecoxib血浆暴露量增加(见药物的相互作用)。

已在人血浆中鉴定出一种活性代谢物，其浓度约为伐地昔布浓度的10%。这种代谢物是一种比母体更弱的COX-2特异性抑制剂，也经历了广泛的代谢，在尿和粪便中排泄的伐地昔布剂量中占比不到2%。由于其在体循环中的低浓度，它不太可能对BEXTRA的疗效有显著贡献。

排泄

伐地昔布主要通过肝脏代谢排出，只有不到5%的剂量随尿液和粪便排出。约70%的剂量作为代谢物随尿液排出，约20%作为缬地昔布n -葡萄糖醛酸盐排出。口服伐地昔布的表观清除率(CL/F)约为6l /hr。平均消除半衰期(T1/2)为8-11小时，随年龄增长而增加。

特殊人群

老年

在老年受试者(> 65岁)中，体重调整稳态血浆浓度(AUC(0-12hr))比年轻受试者高约30%。不需要根据年龄调整剂量。

儿科

BEXTRA尚未在18岁以下的儿科患者中进行研究。

比赛

迄今为止，在临床和药代动力学研究中尚未发现种族引起的药代动力学差异。

肝功能不全

中度(Child- Pugh Class B)肝功能损害患者的Valdecoxib血浆浓度显著升高(130%)。在临床试验中，超过推荐剂量的BEXTRA与液体潴留有关。因此，对于轻度至中度肝功能损害和液体潴留的患者，应谨慎开始使用BEXTRA治疗。严重肝功能损害(Child-Pugh Class C)患者不推荐使用BEXTRA。

肾功能不全

研究了伐地昔布在不同程度肾功能损害患者中的药代动力学。由于伐地昔布的肾脏清除对其处置并不重要，因此即使在严重肾功能损害患者或接受肾透析的患者中，伐地昔布清除率也未发现临床显著变化。在接受血液透析的患者中，伐地昔布的血浆清除率(CL/F)与肾功能正常(基于肌酐清除率)的健康老年人的CL/F相似(CL/F约为6至7 L/hr)。

非甾体抗炎药与肾功能恶化有关，不建议在晚期肾脏疾病中使用(见预防措施-肾脏影响)。

药物的相互作用

有关以下药物相互作用研究的定量信息，请参见药物的相互作用．

一般

Valdecoxib经历P450 (CYP)依赖性和非P450依赖性(葡萄糖醛酸化)代谢。体外研究表明，valdecoxib不是CYP 1A2、3A4或2D6的显著抑制剂，在治疗浓度下是CYP 2C9的弱抑制剂和CYP 2C19的弱至中度抑制剂。伐地昔布p450介导的代谢途径主要涉及3A4和2C9同工酶。使用这些同工酶的原型抑制剂和底物，得到了以下结果。已知的CYP 2C9/3A4抑制剂(氟康唑)和CYP 3A4抑制剂(酮康唑)共同给药可提高valdecoxib的总血浆暴露量(AUC)。valdecoxib与CYP 3A4诱导剂(苯妥英)联合使用可降低valdecoxib的总血浆暴露量(AUC)。(见药物的相互作用．）

伐地昔布与华法林(一种CYP 2C9底物)共给药导致r型华法林和s型华法林血浆暴露量增加，华法林的药效学效应(国际标准化比率- inr)也增加，但有统计学意义。(见药物的相互作用．）

valdecoxib与地西泮(CYP 2C19/3A4底物)共给药导致地西泮暴露量增加，但不增加其主要代谢物去甲基地西泮。(见药物的相互作用．）

伐地昔布与格列本脲(CYP 2C9底物)共给药(40mg伐地昔布QD与10mg格列本脲BID)导致格列本脲暴露增加。(见药物的相互作用．）

valdecoxib与口服避孕药(1mg去甲稀酮/0.035 mg乙炔雌二醇(CYP 3A4底物))共同给药，导致去甲稀酮和乙炔雌二醇的暴露增加。(见药物的相互作用．）

valdecoxib与奥美拉唑(CYP 3A4/2C19底物)共给药导致奥美拉唑暴露增加。(见药物的相互作用．）

valdecoxib与右美沙芬(CYP 2D6/ 3a4底物)联合用药可导致右美沙芬血浆水平高于正常CYP 2D6水平的受试者。即便如此，这些水平几乎比CYP 2D6代谢不良者的水平低5倍。(见药物的相互作用．）

伐地昔布与苯妥英(CYP 2C9/2C19底物)共给药对苯妥英的药代动力学无影响。

伐地昔布或其注射前药与底物CYP 2C9(异丙酚)和CYP 3A4(咪达唑仑、阿芬太尼、芬太尼)共给药不抑制这些底物的代谢。

临床研究

BEXTRA片在骨关节炎(OA)、类风湿性关节炎(RA)和原发性痛经治疗中的疗效和临床应用已得到证实。

骨关节炎

在5项双盲、随机对照试验中，3918例患者接受了3至6个月的治疗，评估了BEXTRA对膝关节或髋关节骨关节炎症状和体征的治疗效果。BEXTRA在OA症状的三个领域的改善方面优于安慰剂:(1)WOMAC(西安大略省和麦克马斯特大学)骨关节炎指数，OA疼痛，僵硬和功能测量的复合指标，(2)患者总体疼痛评估，(3)患者总体评估。在两项为期3个月的OA关键试验中，10mg /天剂量的这些域的测量结果通常显示与安慰剂相比有统计学显著差异，与萘普生对照组相当。每日剂量20mg的伐地昔布没有额外的益处。

类风湿性关节炎

与安慰剂相比，BEXTRA在RA的体征和症状方面表现出显著的减少，这是通过ACR(美国风湿病学会)20改善来衡量的，这是一个综合定义，即压痛和肿胀关节数量改善20%，以及以下五项中的三项改善20%:患者总体、医生总体、患者疼痛、患者功能评估和c反应蛋白(CRP)。在四项双盲、随机对照研究中，3444名患者接受了3至6个月的治疗，评估了BEXTRA对类风湿关节炎症状和体征的治疗效果。两项为期3个月的关键性试验将valdecoxib与萘普生和安慰剂进行了比较。这些试验中ACR20反应的结果如下表所示(表2)。BEXTRA在类风湿关节炎中的试验允许同时使用皮质类固醇和/或改善疾病的抗风湿药物(DMARDs)，如甲氨蝶呤、金盐和羟氯喹。每日剂量20mg的伐地昔布没有额外的益处。

表2类风湿性关节炎的ACR20反应率(%)

	研究1	研究2
BEXTRA 10毫克/天	49% * (103/209)	46% * (103/226)
BEXTRA 20毫克/天	48% * (102/212)	†47% (103/219)
萘普生500mg BID	†44% (100/225)	53% * (115/219)
安慰剂	32% (70/222)	32% (71/220)
*与安慰剂相比p< 0.001 †p < 0.01;

原发性痛经

在两项针对中度至重度原发性痛经女性的安慰剂对照研究中，BEXTRA与萘普生钠550 mg进行了比较。BEXTRA 20mg在60分钟内起效。BEXTRA 20 mg镇痛作用的起效、强度和持续时间与萘普生钠550 mg相当。

安全性研究

术后患者的研究(研究性使用)

进行了三项安慰剂对照研究(两项冠状动脉旁路移植术(CABG)手术研究，主要针对进行体外循环的内侧胸骨切开术患者和一项普通外科研究)，以评估研究药物帕瑞昔布钠(伐地昔布的肠外前药)和伐地昔布的安全性。患者接受帕瑞昔布钠治疗至少3天，然后过渡到伐地昔布，总治疗时间为10-14天。所有患者在治疗期间均接受标准护理镇痛，在随机分组之前和在两项CABG手术研究中，所有患者均接受低剂量阿司匹林。

除了常规的不良事件报告外，预先指定的不良事件由一个独立委员会根据预先指定的定义进行裁决，该委员会对治疗分配不知情。在这三项研究中，积极治疗和安慰剂之间的总体常规不良事件概况相似。

在第一个CABG手术研究中，在为期14天的双盲安慰剂对照研究中，评估了静脉注射parecoxib钠40mg至少3天，随后使用valdecoxib 40 mg (parecoxib钠/valdecoxib组)(n=311)或安慰剂/安慰剂(n=151)治疗的患者。评估了九种预先指定的不良事件类别(心血管血栓栓塞事件、心包炎、新发或加重的充血性心力衰竭、肾功能衰竭/功能障碍、上消化道溃疡并发症、主要非消化道出血、感染、非感染性肺部并发症和死亡)。在静脉给药期间(分别为2.2%和0.0%)和整个研究期间(分别为4.8%和1.3%)，帕瑞昔布/伐地昔布治疗组检测到的心血管/血栓栓塞事件(心肌梗死、缺血、脑血管意外、深静脉血栓形成和肺栓塞)的发生率显著高于安慰剂/安慰剂治疗组(p<0.05)。手术伤口并发症(大多数涉及胸骨伤口)在帕瑞昔布/伐地昔布治疗中观察到发生率增加。

在第二个较大的CABG手术研究中，评估了四种预先指定的事件类别(心血管/血栓栓塞;肾功能不全/肾功能衰竭;上消化道溃疡/出血;手术伤口并发症)。患者在cabg术后24小时内随机分配:帕瑞昔布初始剂量为40mg IV，然后20mg IV Q12H至少3天，随后valdecoxib PO (20mg Q12H) (n=544)进行10天治疗期的剩余时间;安慰剂IV，随后是valdecoxib PO (n=544);或安慰剂IV，然后是安慰剂PO (n=548)。帕瑞昔布/伐地昔布治疗组心血管/血栓栓塞类事件发生率(2.0%)显著高于安慰剂/安慰剂治疗组(0.5%)(p=0.033)。与安慰剂治疗相比，安慰剂/伐地昔布治疗也与CV血栓栓塞事件的发生率较高相关，但这种差异没有达到统计学意义。安慰剂/伐地昔布治疗组的3例心血管血栓栓塞事件发生在安慰剂治疗期间; these patients did not receive valdecoxib. Pre-specified events that occurred with the highest incidence in all three treatment groups involved the category of surgical wound complications, including deep surgical infections and sternal wound healing events (see table below).

CABG手术中特定不良事件发生率研究2 [n， (%)]

	安慰剂/安慰剂	安慰剂/ Valdecoxib	Parecoxib / Valdecoxib
治疗总人数 (整个研究和给药期)	548	544	544
(口服给药期)	503	500	511
任何预先指定的不良事件(整个研究)	22日(4.0)	40 (7.4) *	40 (7.4) *
静脉给药期	5 (0.9)	10 (1.8)	13 (2.4)
口服给药期	17 (3.4)	31 (6.2) *	27日(5.3)
心血管血栓栓塞事件(整个研究)	3 (0.5)	6 (1.1)	11 (2.0) *
静脉给药期	1 (0.2)	3 (0.6)	4 (0.7)
口服给药期	2 (0.4)	3 (0.6)	7 (1.4)
肾功能衰竭/日功能 事件(整个研究)	3 (0.5)	4 (0.7)	7 (1.3)
静脉给药期	3 (0.5)	4 (0.7)	6 (1.1)
口服给药期	0 (0.0)	0 (0.0)	1 (0.2)
上消化道溃疡事件(整个研究)	2 (0.4)	4 (0.7)	6 (1.1)
静脉给药期	1 (0.2)	1 (0.2)	2 (0.4)
口服给药期	1 (0.2)	3 (0.6)	4 (0.8)
外科伤口事件(整个研究)	16 (2.9)	27日(5.0)	20 (3.7)
静脉给药期	2 (0.4)	2 (0.4)	2 (0.4)
口服给药期	14 (2.8)	25 (5.0)	18 (3.5)
*与安慰剂组比较p<0.05

普通外科:在第三项研究中，一项大型(N=1050)骨科/普通外科试验，患者接受帕瑞昔布40mg IV的初始剂量，然后20mg IV Q12H至少3天，然后valdecoxib PO (20mg Q12H) (N= 525)进行10天治疗期的剩余部分，或安慰剂IV随后安慰剂PO (N= 525)。总体安全性没有显著差异，包括上述四种预先指定的事件类别冠脉搭桥术手术研究，帕瑞昔布钠/伐地昔布与安慰剂治疗在这些术后患者中的比较(见下表)。

冠状动脉搭桥手术中预先规定的不良事件发生率研究2 [n，(%)患者]

	安慰剂/安慰剂	Parecoxib / Valdecoxib
患者总数 治疗	525	525
任何预先规定的不利因素 事件(整个研究)	17 (3.2)	14 (2.7)
静脉/IM给药期	6 (1.1)	3 (0.6)
口服给药期	11 (2.1)	11 (2.1)
心血管 血栓栓塞事件 (整个研究)	5 (1.0)	5 (1.0)
静脉/IM给药期	1 (0.2)	2 (0.4)
口服给药期	4 (0.8)	3 (0.6)
肾功能衰竭/日功能 事件(整个研究)	0 (0.0)	1 (0.2)
静脉/IM给药期	0 (0.0)	1 (0.2)
口服给药期	0 (0.0)	0 (0.0)
上消化道溃疡事件 (整个研究)	1 (0.2)	1 (0.2)
静脉/IM给药期	1 (0.2)	0 (0.0)
口服给药期	0 (0.0)	1 (0.2)
手术伤口事件 (整个研究)	11 (2.1)	9 (1.7)
静脉/IM给药期	4 (0.8)	0 (0.0)
口服给药期	7 (1.3)	9 (1.7)

治疗组间无显著差异

BEXTRA禁忌用于治疗冠状动脉术后疼痛绕过不应在这种情况下使用(见禁忌症)。

骨关节炎和类风湿关节炎研究的心血管安全性分析

BEXTRA使用时间超过一年的随机对照临床试验尚未进行，也没有研究能够检测到两种治疗方法的差异心血管在慢性环境下进行的活动。

在对10项随机对照临床研究的分析中骨关节炎和类风湿性关节炎在美国，4531名患者接受BEXTRA治疗，剂量从10毫克到80毫克不等，疗程为6至52周。这些患者中的大多数接受BEXTRA治疗的时间不超过12周。该分析比较了bextra治疗的患者与安慰剂治疗的患者的严重心血管事件发生率(N=1142)非甾体抗炎药治疗(N = 2261)。在本分析中，在接受BEXTRA、安慰剂和非甾体抗炎药的患者中，暴露调整的严重心血管血栓栓塞事件发生率没有发现明显差异。

BEXTRA尚未在持续时间超过12个月的临床试验中研究。

胃肠道(GI)内镜研究与治疗剂量

计划上胃肠道研究人员对800多名OA患者进行了每日10和20毫克BEXTRA剂量的内镜评估，这些患者被纳入两项为期3个月的随机研究(研究3和研究4)，使用活性比较对照和安慰剂对照(研究3和研究4)。这些研究纳入了基线时无内窥镜溃疡的患者，并比较了内窥镜溃疡的发生率，内窥镜溃疡的定义是内窥镜下看到的任何胃十二指肠溃疡，只要它具有“明确的深度”，直径至少为3mm。

在这两项研究中，BEXTRA每日10mg与研究期间内镜下胃十二指肠溃疡的发生率相比，具有统计学意义的显著降低。图1总结了研究3和4中安慰剂组、伐地昔布组和主动对照组胃十二指肠溃疡的发生率。

超治疗剂量的安全性研究

在一项为期6个月的随机研究中，对1217名OA和RA患者进行了上消化道内镜评估，比较valdecoxib 20mg BID(每天40mg)和40mg BID(每天80mg)(推荐治疗剂量的4至8倍)与萘普生500mg BID(研究5)。该研究还正式评估了肾脏事件作为超治疗剂量BEXTRA的主要结局。肾终点定义为以下任何一项:水肿新发/加重，充血性心力衰竭新发/加重，血压升高(BP;收缩压>20毫米汞柱，舒张压>10毫米汞柱)，新的/增加的血压治疗，新的/增加的利尿剂治疗，肌酐增加超过30%(或>1.2 mg/dL如果基线<0.9 mg/dL)， BUN增加超过200%或>50 mg/dL, 24小时尿蛋白增加到>500 mg(如果基线0-150 mg或>750基线151-300或>1000基线301-500)，血清钾增加到>6 mEq/L，或血清钠降低到<130 mEq/L。

图2总结了研究5中胃十二指肠溃疡和肾脏事件的发生率。在研究期间，与萘普生相比，BEXTRA每日40mg和80mg与内镜下胃十二指肠溃疡发生率显著降低相关。每日服用BEXTRA 80 mg组与萘普生组的肾脏事件发生率有显著差异。BEXTRA超治疗剂量(推荐治疗剂量的4至8倍)观察到的肾脏事件的临床相关性尚不清楚(见注意事项-对肾脏的影响)。

图2高剂量安全性研究中内镜下胃十二指肠溃疡和肾脏事件的发生率

治疗性慢性剂量的肾脏安全性

valdecoxib与安慰剂和传统非甾体抗炎药相比的肾脏效应也通过前瞻性设计的肾脏事件数据汇总分析(见上文定义-超治疗剂量)进行了评估，这些数据来自5项安慰剂和主动对照的12周关节炎试验，其中包括995名OA或RA患者，每天给予valdecoxib 10mg。在本分析中观察到，伐地昔布每日10mg(3%)、布洛芬800mg TID(7%)、萘普生500mg BID(2%)和双氯芬酸75mg BID(4%)组的肾脏事件发生率显著高于安慰剂组(1%)。在所有治疗组中，大多数肾脏事件是由于水肿的发生或血压恶化。

高危患者的胃肠道溃疡

对参加四项上消化道内镜研究的具有危险因素(年龄、同时使用低剂量阿司匹林、既往溃疡病史)的患者进行亚组分析。表3总结了所看到的趋势。

表3内镜下胃十二指肠溃疡的发生率

风险因素	安慰剂对照研究		Active-controlled研究
	安慰剂	Valdecoxib (10 - 20毫克 日报)	Valdecoxib (10 - 80毫克 日报)	布洛芬 800毫克 TID	甲氧萘丙酸 500毫克 报价	双氯芬酸 75毫克BID
年龄
< 65岁	3.7% (8/219)	3.5% (17/484)	3.7% (48/1306)	8.2% (9/110)	12.8% (51/397)	13.2% (34/258)
≥65岁	5.8% (8/137)	4.6% (12/262)	7.6% (43/568)	21.6% (16/74)	22.0% (33/150)	18.2% (25/137)
同时使用低剂量阿司匹林
没有	4.4% (13/298)	3.2% (21/650)	3.8% (64/1671)	9.8% (15/153)	16.0% (75/468)	12.8% (45/351)
是的	5.2% (3/58)	8.3% (8/96)	13.3% (27/203)	32.3% (10/31)	11.4% (9/79)	31.8% (14/44)
溃疡病史
没有	4.4% (14/317)	3.4% (22/647)	4.1% (68/1666)	13.8% (22/160)	13.3% (63/475)	14.7% (52/354)
是的	5.1% (2/39)	7.1% (7/99)	11.1% (23/208)	12.5% (3/24)	29.2% (21/72)	17.1% (7/41)

从这些比较中不能得出统计上的结论。

内镜检查结果与临床上显著的严重上消化道事件的发生率之间的相关性尚未确定。

血小板

在四项针对年轻和老年人(≥65岁)受试者的临床研究中，单次和多次给药BEXTRA 10 - 40mg BID达7天对患者无影响血小板聚集．

患者信息

BEXTRA可引起胃肠道不适，很少有更严重的胃肠道副作用，可能导致住院甚至致命的结果。虽然严重的胃肠道溃疡和出血可在没有任何征兆的情况下发生，患者应警惕溃疡和出血的体征和症状，并在观察到任何指示性体征或症状时应咨询医生。应告知患者随访的重要性(见警告-胃肠道(GI)的影响-胃肠道溃疡，出血和穿孔的风险)。

患者应向医生报告，症状或体征胃肠溃疡或者出血，体重增加，水肿。

应指示患者在出现皮肤反应的最初迹象时停止治疗并寻求医疗护理(瘙痒、皮疹、红斑，或粘膜病变)(见警告-严重的皮肤反应)。

还应指示患者在发生类过敏反应时立即寻求紧急帮助(见警告-类过敏反应)。

应告知患者肝毒性的警告信号和症状(如恶心、疲劳、嗜睡瘙痒,黄疸，右上方象限压痛和流感样症状)。如果出现这些情况，应指示患者停止治疗并立即就医。

在妊娠后期，应避免使用BEXTRA，因为它可能导致子宫内膜过早闭合导管arteriosus。