Bethkis

描述

BETHKIS是一种无菌、透明、无色至淡黄色、无热原、pH和盐度可调的水溶液。BETHKIS是由压缩空气驱动的可重复使用的喷雾器。妥布霉素的化学式是C₁₈H₃₇N₅O₉相对分子质量是467.52。妥布霉素是o3 -氨基-3-脱氧-α- d -葡萄糖吡喃基-(1→4)- o-[2,6-二氨基- 2,3,6-三脱氧-α- d -核糖己基吡喃基-(1→6)]-2-脱氧-左链胺。妥布霉素的结构式为:

每个4毫升的一次性BETHKIS样品含有一剂300毫克妥布霉素，并在注射水中加入氯化钠和硫酸。根据需要，使用硫酸和氢氧化钠来调节pH值至5.0。氮气用于喷射、填充和袋装。该配方不含防腐剂。

迹象

BETHKIS适用于囊性纤维化患者的治疗铜绿假单胞菌。在6岁以下FEV患者中，安全性和有效性尚未得到证实₁小于40%或大于80%预测，或患者定植伯克不过(见临床研究］.

剂量和给药方法

剂量

贝思金斯仅用于口服吸入政府的指令］.6岁及以上患者的推荐剂量是每日两次口服吸入一次一次性安瓿(300mg / 4ml)，连续用药28天，随后停药28天。两剂药之间的间隔应尽可能接近12小时，间隔不少于6小时。

300mg / 4ml的BETHKIS剂量对任何年龄或体重的患者都是相同的。BETHKIS尚未在6岁以下的患者中进行过研究。

如果患者错过了一次剂量，他们应该在下次预定剂量前6小时内尽快服用。如果距离下一次给药时间不到6小时，请等到下一次计划给药时间。

政府的指令

BETHKIS使用手持PARI LC PLUS可重复使用雾化器与PARI Vios空气压缩机口服吸入约15分钟，直到雾化器的输出发生至少一分钟的溅射。BETHKIS不应在雾化器中稀释或与dornase alfa或其他药物混合。BETHKIS是不用于皮下、静脉或鞘内给药。

关于如何使用BETHKIS的进一步患者说明见病人使用说明(见患者信息］.

如果溶液混浊，溶液中有颗粒，或者在室温下存放超过28天，BETHKIS不应使用。

如何提供

剂型及剂量

BETHKIS本品为无菌、透明、无色至淡黄色、无热原的吸入性水溶液，用于一次性雾化，装在含有300毫克妥布霉素的4ml安瓿中。

BETHKIS300mg / 4ml为无菌、透明、无色至淡黄色、无热原的水溶液，提供方式如下:

• 国防委员会10122-820-56: 4毫升一次性安瓿(一盒14个铝箔袋，每个装有4个安瓿)
• 国防委员会10122-820-28: 4毫升一次性安瓿(一盒7个铝箔袋，每个装有4个安瓿)

储存和处理

BETHKIS应在2°C -8°C(36°F -46°F)的冷藏条件下储存。从冰箱中取出后，或者如果冰箱不可用，BETHKIS袋(打开或未打开)可以在室温下[高达25°C(77°F)]储存长达28天。在冷藏条件下2°C -8°C(36°F -46°F)或在室温下(高达25°C(77°F))储存超过28天，BETHKIS不应超过药瓶上标明的有效期使用。

BETHKIS的药瓶不应暴露在强光下。BETHKIS对光敏感;未开封的药瓶应放回铝箔袋中。安瓿中的溶液无色至淡黄色，但如果不放入冰箱，可能会随着时间的推移而变暗;但是，只要在建议的储存条件下储存，颜色变化并不表示产品质量有任何变化。

参考文献

6.PARI Vios气溶胶输送系统与LC +雾化器:使用说明。PARI Respiratory Equipment, Inc. 2010;310D0028 Rev A 6-10。

由伍德斯托克无菌解决方案公司为Chiesi美国公司制造。伍德斯托克，伊利诺伊州60098。修订日期:2023年2月

副作用

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实际情况。

以下数据反映了305名囊性纤维化患者在两项安慰剂对照研究中暴露于BETHKIS。接受BETHKIS治疗的患者年龄从6岁到31岁不等。

在一项为期8周的研究中，29名患者接受了BETHKIS治疗，30名患者接受了安慰剂治疗，总共4周服药，4周停药。所有患者年龄≤30岁(平均年龄12.6岁)，46%为女性。52.5%的患者年龄在6 ~ 12岁之间，30.5%的患者年龄在13 ~ 17岁之间。只有16.5%的患者是成年人(> 17岁)。百分之八十(80%)的患者长期感染铜绿假单胞菌而20.3%的患者最初或间歇性定植铜绿假单胞菌在研究过程中。

安慰剂组比BETHKIS组有更多的患者停止/退出研究1(分别为23%[7/30]和3.4%[1/29])。安慰剂组有5名患者因治疗出现的不良事件(teae)如肺恶化和呼吸系统疾病而停止/退出治疗，而BETHKIS组没有患者。

在研究2中，一项为期24周的研究中，161名患者接受了BETHKIS治疗，85名患者接受了安慰剂治疗，4周交替进行3个周期。所有患者年龄≤46岁(平均14.8岁)，其中45%为女性。6-12岁占41%，13-17岁占29%。只有30%是成年人(>17岁)。87%的患者长期感染铜绿假单胞菌。只有13%的人最初或间歇性地定植铜绿假单胞菌在研究过程中。

安慰剂组比BETHKIS组有更多的患者停止/退出研究2(分别为9.4%[8/85]和4.3%[7/161])。其中，BETHKIS组有3例患者(1.9%)，安慰剂组有2例患者(2.4%)因TEAE退出治疗。导致患者停用研究药物的最常见teae是呼吸、胸部和纵隔疾病。

报告的最常见不良反应是呼吸系统疾病，这与正在评估的患者群体的潜在疾病一致，并且这些不良反应在bethkis和安慰剂治疗的患者之间的分布相似。与安慰剂治疗的患者相比，至少5%的bethkis治疗患者报告了以下不良反应，发生率≥2%:用力呼气量减少、罗音、红细胞沉降率增加和发音困难(表1)。

表1:在≥2%的BETHKIS患者中出现的选定治疗不良反应患者

不良反应	BETHKIS N = 190 （%）	安慰剂 N = 115 （%）
用力呼气量减小	59 (31%)	33 (29%)
罗音	36 (19%)	18 (16%)
红细胞沉降率增高	16 (8%)	6 (5%)
言语障碍	11 (6%)	2 (2%)
喘息	10 (5%)	4 (4%)
鼻出血	6 (3%)	0
Pharyngolaryngeal疼痛	5 (3%)	2 (2%)
支气管炎	5 (3%)	1 (1%)
扁桃体炎	4 (2%)	0
腹泻	3 (2%)	1 (1%)
嗜酸性粒细胞	3 (2%)	0
免疫球蛋白增加	3 (2%)	0

上市后经验

妥布霉素吸入溶液批准后使用期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

耳部和迷宫症:听力损失，耳鸣[见警告和注意事项]

皮肤及皮下组织疾病:过敏，瘙痒，荨麻疹，皮疹

神经系统紊乱:失音,味觉障碍

呼吸、胸部和纵隔疾病:支气管痉挛(见警告和注意事项口咽疼痛

代谢和营养紊乱:食欲下降

药物的相互作用

具有神经毒性、肾毒性或耳毒性的药物

应避免与其他具有神经毒性、肾毒性或耳毒性的药物同时和/或连续使用BETHKIS。

利尿剂

一些利尿剂可以通过改变血清和组织中的抗生素浓度来增强氨基糖苷的毒性。因此，BETHKIS不应与乙酸、呋塞米、尿素或静脉注射甘露醇同时使用。吸入甘露醇与BETHKIS的相互作用尚未得到评价。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

耳毒性

使用BETHKIS的耳毒性

对于已知或怀疑有听觉或前庭功能障碍的患者，应谨慎用药。

在对照临床试验中，通过听力评估和听觉不良事件报告测量的与耳毒性相关的发现在BETHKIS和安慰剂之间相似。在临床研究中，两名(1.1%)接受贝思基斯治疗的患者和一名(0.9%)接受安慰剂治疗的患者报告了听力损失。此外，头晕和眩晕，这两种症状都可能是前庭形式的耳毒性的表现，在bethkis和安慰剂治疗的患者中观察到相似的数量。在临床研究中，两名(1.1%)接受bethkiss治疗的患者和一名(0.9%)安慰剂治疗的患者出现头晕，两名(1.1%)接受bethkiss治疗的患者出现眩晕，而安慰剂治疗的患者没有出现眩晕。没有一个BETHKIS患者因为听力损失、头晕或眩晕而停止治疗。

耳鸣可能是耳毒性的前哨症状。在使用BETHKIS的临床研究中，没有患者出现耳鸣的报道，但因为吸入妥布霉素溶液观察到了耳鸣不良反应，这种症状的出现需要谨慎。耳毒性，表现为听觉和前庭毒性，已报道与肠外氨基糖苷。前庭毒性可表现为眩晕、共济失调或头晕。已知或怀疑有听觉或前庭功能障碍的患者在服用贝思健时应密切监测。监测可能包括获得听力评估和血清妥布霉素水平。如果注意到耳毒性，应根据医学需要对患者进行管理，包括可能停止使用BETHKIS。

线粒体DNA变异导致耳毒性的风险

在线粒体编码的12S rRNA基因的某些变异的患者中，已经观察到氨基糖苷类耳毒性的病例(MT-RNR1)，特别是m.1555A>G型。一些患者即使血清氨基糖苷水平在推荐范围内也会发生耳毒性。线粒体DNA变异存在于不到1%的美国普通人群中，变异携带者可能发生耳毒性的比例以及耳毒性的严重程度尚不清楚。如果已知母亲因使用氨基糖苷而有耳毒性病史或患者存在已知的线粒体DNA变异，则考虑氨基糖苷以外的替代治疗，除非感染的严重程度和缺乏安全有效的替代疗法超过了永久性听力损失的增加风险。

肾毒性

在给已知或怀疑肾功能不全的患者开BETHKIS时应谨慎。

在BETHKIS临床研究中未见肾毒性，但与氨基糖苷类有关。已知或怀疑肾功能不全的患者，或同时服用肾毒性药物和BETHKIS的患者，应在治疗医师的指导下检测妥布霉素的血清浓度和实验室肾功能。如果出现肾毒性，应根据医学需要对患者进行管理，包括可能停止使用BETHKIS，直到血清浓度降至2微克/毫升以下。

26名(14%)BETHKIS患者和15名(13%)安慰剂患者的血清肌酐比基线水平至少增加50%。26例BETHKIS患者中有17例获得随访值，所有患者血清肌酐值均降至正常实验室范围内。在使用BETHKIS治疗期间出现血清肌酐升高的患者应密切监测其肾功能。

神经肌肉疾病

有肌肉疾病的患者应谨慎使用BETHKIS。

氨基糖苷类，包括妥布霉素，可能加重肌肉无力，因为它对神经肌肉功能有潜在的类似治疗的作用。神经肌肉阻滞、呼吸衰竭和长时间呼吸麻痹可能更常见于有潜在神经肌肉疾病的患者，如重症肌无力或帕金森病。同时服用神经肌肉阻滞剂的患者也可能出现长时间的呼吸麻痹。如果发生神经肌肉阻滞，可以通过钙盐的施用逆转，但可能需要机械辅助。

支气管痉挛

支气管痉挛有吸入妥布霉素的报道。在BETHKIS的临床研究中，在一名(0.5%)接受BETHKIS治疗的患者中观察到支气管痉挛，而没有接受安慰剂治疗的患者。10例(5%)接受bethkiss治疗的患者和4例(4%)接受安慰剂治疗的患者出现喘息。支气管痉挛和喘息应在医学上适当治疗。

实验室测试

听力图

吸入妥布霉素溶液的临床研究没有使用听力测试来评估听力高达8000hz的听力损失。医生应该考虑对有听力障碍迹象或听力障碍风险增加的患者进行听图检查。耳鸣可能是耳毒性的前哨症状，因此这种症状的发作需要谨慎。

血清浓度

在接受BETHKIS治疗的肾功能正常的患者中，给药后1小时血清妥布霉素浓度范围约为0.06-1.89微克/毫升，不需要常规监测。肾功能不全的患者或同时接受肠外妥布霉素治疗的患者的血清妥布霉素浓度应由主治医生酌情监测[见]临床药理学］.

妥布霉素的血药浓度只能通过静脉穿刺监测，不能通过手指穿刺采血监测。妥布霉素污染手指皮肤可能导致药物血清水平测量错误增加。这种污染不能通过在检测前洗手完全避免。

肾功能

在BETHKIS的临床研究中，无论是在BETHKIS组(n= 26.14%)还是安慰剂组(n= 15.13%)中，血清肌酐较基线水平至少上升50%的患者比例均未出现任何失衡。尿液和肾功能的实验室检查应由主治医生决定。

Embryo-Fetal毒性

给孕妇服用氨基糖苷会对胎儿造成伤害。氨基糖苷穿过胎盘，链霉素与暴露于链霉素的儿科患者的完全性、不可逆、双侧先天性耳聋的几份报告有关在子宫内。然而，吸入给药后妥布霉素的全身吸收预计是最小的[见]临床药理学］.怀孕期间使用BETHKIS或在服用BETHKIS期间怀孕的患者应被告知对胎儿的潜在危害特定人群使用］.

同时使用全身氨基糖苷

同时接受BETHKIS和静脉注射氨基糖苷治疗的患者应在临床上适当时监测与氨基糖苷类相关的毒性。应监测血清妥布霉素水平。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(患者信息和使用说明）.

患者信息

关于BETHKIS的长期疗效和安全性的信息有限。没有关于严重囊性纤维化(FEV)患者的资料₁<预测的40%)。

即使患者感觉好转，也应建议患者完成完整的28天BETHKIS疗程。治疗28天后，患者应在接下来的28天停止BETHKIS治疗，然后在接下来的28天开药和28天停药周期中继续治疗。

对于服用几种不同的吸入药物和/或进行胸部物理治疗的患者，建议患者服用治疗的顺序。建议最后服用BETHKIS。

BETHKIS将与PARI LC PLUS可重复使用雾化器和PARI VIOS空气压缩机一起使用。有关雾化器和压缩机的保养和使用，请参阅制造商的说明书。

耳毒性

告知患者使用妥布霉素治疗的患者报告了耳毒性，以听力损失或耳鸣的主诉来衡量。医生应考虑在基线时进行听力学检查，特别是对于听力功能障碍风险增加的患者。

如果患者在BETHKIS治疗期间报告耳鸣或听力损失，医生应建议患者进行听力学评估。

应提醒患者，前庭毒性可表现为眩晕、共济失调或头晕。

支气管痉挛

告知患者妥布霉素吸入可引起支气管痉挛。

氨基糖苷类的相关风险

告知患者氨基糖苷类药物的不良反应，如肾毒性和神经肌肉疾病。

实验室测试

告知患者在使用BETHKIS治疗期间需要监测听力、妥布霉素的血清浓度或肾功能。

Embryo-Fetal毒性

告知患者，给孕妇服用氨基糖苷类药物会对胎儿造成伤害。建议她们在怀孕、怀孕或计划怀孕时告知医生。

政府

患者应被告知，如果他们错过了一剂BETHKIS，该怎么做:

• 如果错过了一剂BETHKIS，并且距离下一次剂量至少有6小时，应指示患者尽快服用规定剂量的BETHKIS。否则，不应服用错过的剂量，患者应恢复正常的给药计划。
• 如果患者有疑问，应建议他们与医疗保健提供者联系。

存储指令

您应该将BETHKIS样品存放在冰箱中(36-46°F或2-8°C)。但是，当您没有冰箱可用时(例如，运输您的BETHKIS)，您可以将铝箔袋(打开或未打开)在室温(高达77°F/25°C)下储存长达28天。

BETHKIS对光敏感;未开封的药瓶应放回铝箔袋中。避免将BETHKIS样品暴露在强光下。未经冷藏的BETHKIS通常是无色到淡黄色的，随着时间的推移可能会变暗;但是，颜色的变化并不表示产品质量有任何变化。

如果BETHKIS混浊，溶液中有颗粒，或在室温下储存超过28天，则不应使用BETHKIS。超过药瓶上标明的有效期，请勿使用BETHKIS。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

一项为期两年的大鼠吸入毒理学研究已经完成，以评估吸入妥布霉素溶液的致癌潜力。大鼠每天暴露于妥布霉素1.5小时，持续95周。大鼠血清妥布霉素水平高达35微克/毫升，是临床试验中囊性纤维化患者平均1微克/毫升暴露水平的35倍。任何种类肿瘤的发病率都没有与药物相关的增加。

此外，妥布霉素在一系列的遗传毒性评估在体外和在活的有机体内测试。用5个测试菌株进行的Ames细菌逆转试验，在所有菌株中均未显示有或没有代谢激活的逆转菌显著增加。妥布霉素在小鼠淋巴瘤正向突变试验中呈阴性，在中国仓鼠卵巢细胞中不引起染色体畸变，在小鼠微核试验中呈阴性。

皮下注射高达100mg /kg的妥布霉素不会影响雄性或雌性大鼠的交配行为或导致生育能力受损。

特定人群使用

怀孕

风险概述

氨基糖苷会对胎儿造成伤害。已发表的文献报道，使用链霉素(一种氨基糖苷)可导致孕妇完全性、不可逆的双侧先天性耳聋[警告和注意事项］.虽然尚无关于孕妇使用妥布霉素的可用数据，以了解与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良母婴结局的风险，但吸入妥布霉素后的全身吸收预计是最小的[见]临床药理学］.妊娠期囊性纤维化对母亲有风险(见临床考虑）.在动物生殖研究中，妊娠大鼠和兔在器官发生过程中皮下注射妥布霉素，没有出现不良的发育结果;然而，没有对这些研究的后代进行耳毒性评估(见数据）.提醒孕妇注意对胎儿的潜在风险。

这些人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床确认的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

囊性纤维化可能增加早产的风险。

数据

动物的数据

没有对吸入妥布霉素进行生殖毒理学研究。然而，在器官发生期间，皮下给药剂量高达100(大鼠)或20(兔)mg/kg/天的妥布霉素与不良发育结果无关。妥布霉素皮下剂量≥40mg/kg/天对家兔具有严重的母性毒性，并排除了不良发育结局的评估。在妥布霉素的非临床生殖毒性研究中，没有对后代的耳毒性进行评估。

泌乳

风险概述

没有关于妥布霉素存在于人乳或动物乳中的数据，也没有关于妥布霉素对母乳喂养的婴儿的影响的数据，也没有关于口服BETHKIS后对产奶量的影响的数据。关于哺乳期妇女服用妥布霉素的其他配方的有限公布数据表明，妥布霉素存在于人乳中。然而，吸入给药后妥布霉素的全身吸收预计是最小的[见]临床药理学］.妥布霉素可引起哺乳婴儿肠道菌群的改变(见临床考虑）.母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对BETHKIS的临床需要以及BETHKIS或潜在母亲状况对母乳喂养儿童的任何潜在不良影响一并考虑。

临床考虑

妥布霉素可引起肠道菌群改变。建议妇女监测母乳喂养的婴儿是否有稀便或血便和念珠菌病(鹅口疮、尿布疹)。

儿童使用

在6岁以下儿童囊性纤维化患者中，尚未研究BETHKIS的安全性和有效性。

老年使用

BETHKIS的临床研究不包括65岁及以上的患者。妥布霉素主要由肾脏排出，肾功能受损的患者对该药产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此监测肾功能可能是有用的警告和注意事项］.

肾功能损害

妥布霉素主要随尿液排出，肾脏功能预计会影响妥布霉素的暴露。肾功能受损的患者对该药不良反应的风险可能更大。血清肌酐> 2mg/dL和血尿素氮(BUN) > 40mg/dL的患者未被纳入临床研究，该人群中没有数据支持支持或反对剂量调整的建议[见]警告和注意事项］.

肾功能不全的患者，或同时接受肠外妥布霉素治疗的患者，应在治疗医师的指导下监测妥布霉素的血清浓度。

过量

在临床试验中没有关于BETHKIS过量的报道。静脉注射妥布霉素过量引起的急性毒性的体征和症状可能包括头晕、耳鸣、眩晕、高音听力丧失、呼吸衰竭、神经肌肉阻滞和肾脏损害。吸入给药导致妥布霉素的全身生物利用度低。妥布霉素口服后吸收不明显。妥布霉素血清浓度可能有助于监测过量用药。

在所有疑似过量用药的病例中，医生应联系地区中毒控制中心以获取有效治疗的信息。在任何过量的情况下，应考虑药物相互作用与药物处置改变的可能性。

禁忌症

已知对任何氨基糖苷过敏的患者禁用BETHKIS。

临床药理学

作用机制

BETHKIS是一种氨基糖苷类抗菌药物微生物学］.

药物动力学

BETHKIS含有妥布霉素，这是一种阳离子极性分子，不易穿过上皮膜。¹由于雾化器性能和气道病理的个体差异，BETHKIS的生物利用度可能会有所不同。²

痰液浓度

吸入第一次300 mg BETHKIS 30分钟后，痰中妥布霉素的最大几何平均浓度为814 mcg/g(范围为23 ~ 2843 mcg/g)。观察到痰中妥布霉素浓度的高变异性。开始吸入后3小时，痰中妥布霉素浓度下降到30分钟时的约15%。用BETHKIS治疗4周后，给药后10分钟的平均痰妥布霉素浓度为717微克/克。

分布

给药后，妥布霉素主要集中在气道中。妥布霉素与血清蛋白的结合可以忽略不计。

消除

妥布霉素不能被代谢。妥布霉素从血清中消除半衰期约为静脉注射后2小时。吸入BETHKIS后的消除半衰期约为4.4小时。假设吸入后吸收的妥布霉素与静脉给药后吸收的妥布霉素的行为相似，则全身吸收的妥布霉素主要通过肾小球滤过消除。吸入后未被吸收的妥布霉素可能在痰液中被排出。

微生物学

作用机制

妥布霉素是一种氨基糖苷类抗菌剂，主要通过破坏细菌细胞中的蛋白质合成而起作用，最终导致细胞死亡。妥布霉素对多种革兰氏阴性菌有活性，包括铜绿假单胞菌。达到或高于抑制细菌生长所需的最低抑菌浓度(MIC)。

抗性机制

妥布霉素耐药的主要机制铜绿假单胞菌从CF患者中分离出的是不渗透性，在较小程度上是酶修饰等机制，这些机制累积导致易感性降低铜绿假单胞菌妥布霉素。

交叉耐药性

氨基糖苷之间存在交叉抗性，但交叉抗性是可变的。

耐药性的发展

在一项临床试验中，使用BETHKIS治疗6个月并未影响大多数患者的易感性铜绿假单胞菌隔离测试;然而，在一些患者中发现了最低抑制浓度(MIC)的增加。这一信息在治疗囊性纤维化患者中的临床意义尚未明确确立。

临床微生物实验室应提供药敏试验的累积结果在体外对当地医院和执业区使用的抗菌药物的药敏试验结果定期向医生报告，描述医院和社区获得性病原体的药敏情况。这些报告应有助于医生选择最有效的抗菌药物。

敏感性测试技术

稀释技术

定量方法可用于确定妥布霉素的最低抑制浓度(MIC)，该浓度将抑制被测细菌的生长。MIC提供了细菌对妥布霉素敏感性的估计。MIC应采用标准化程序确定。^3、5标准化的程序是基于稀释法(肉汤或琼脂)或等效的标准化接种浓度和妥布霉素粉的标准化浓度。

扩散技术

需要测量区域直径的定量方法也提供了细菌对抗菌化合物敏感性的可重复性估计。一个这样的标准化程序需要使用标准化的接种物浓度。^4、5本程序使用浸渍10微克妥布霉素的纸盘来测试细菌对妥布霉素的敏感性。

敏感性试验解释标准

在体外吸入妥布霉素的药敏试验解释标准尚未确定。的关系在体外应监测吸入妥布霉素对所检测细菌的临床疗效的MIC和/或磁盘扩散敏感性试验结果。

药敏试验质量控制参数

在体外妥布霉素药敏试验存在质量控制参数，以便检测分离细菌对妥布霉素药敏的实验室可以确定药敏试验是否执行正确。标准化稀释技术和扩散方法要求使用实验室控制菌来监测实验室程序的技术方面。标准妥布霉素粉剂应提供以下MIC, 10微克妥布霉素圆盘应在指定的质量控制菌株(表2)下产生以下区直径。

表2:妥布霉素可接受的质量控制范围

细菌	麦克风范围 (微克/毫升)	磁盘扩散区 直径(毫米)
假单胞菌æruginosa 写明ATCC 27853	0.25 - 1	19-25

其他

没有趋势在治疗紧急隔离其他细菌性呼吸道病原体，如伯克不过，Stenotrophomonas maltophilia，无色菌xylosoxidans,或金黄色葡萄球菌与安慰剂相比，在临床试验中观察到。隔离率略有上升念珠菌在临床试验中，在BETHKIS治疗周期结束时痰液中。

临床研究

两项双盲、随机、安慰剂对照、平行组临床研究(研究1和研究2)对306例囊性纤维化患者进行了随机和给药铜绿假单胞菌。在这些研究中使用的药物配方的渗透压不同于即将上市的产品。为了依靠安慰剂对照研究的有效性和安全性，在即将上市的药物之前进行了一项额外的研究。桥接研究在324例囊性纤维化患者中评估了雾化妥布霉素吸入溶液的疗效和耐受性，渗透压与BETHKIS相似，为期4周。本研究结果表明，妥布霉素吸入液在本研究中具有与安慰剂对照研究相似的疗效。

安慰剂对照研究和桥接研究中的压缩机不同于与BETHKIS一起使用的PARI VIOS压缩机。在体外级联冲击研究表明，当使用相同的雾化器(PARI LC Plus可重复使用雾化器)时，临床试验中使用的各种压缩机与已上市的压缩机(PARI VIOS)提供了相同剂量和可吸入部分的已上市的BETHKIS和TOBI。

两项疗效研究的所有受试者均具有基线FEV₁%预测≥40%和≤80%(平均基线FEV)₁60%的预测正常)和感染铜绿假单胞菌。受试者年龄小于6岁，或基线肌酐≥1.5 mg/dL，或有伯克不过从痰中分离的除外。共有190例患者(研究1中29例，研究2中161例)在门诊基础上接受了BETHKIS治疗。其中55%为男性，45%为女性。6 ~ 12岁82例(43.2%)，13 ~ 17岁54例(28.4%)，17岁以上54例(28.4%)。在接受BETHKIS的患者中，研究1中只有89.7%的患者至少有一种合用药物，而研究2中所有患者也至少接受了一种合用药物。这些伴随药物包括黏液解药、甾体和非甾体抗炎药、支气管扩张剂、康复理疗以及必要时用于治疗细菌感染的抗生素铜绿假单胞菌。

研究1

研究1是一项双盲单周期研究，随机分配59例患者接受BETHKIS (n=29)或安慰剂(n=30)一个周期的治疗(治疗28天，然后停药28天)。所有患者年龄≤30岁(平均年龄12.6岁)，46%为女性。除了一名缺少基线信息的患者外，所有随机患者均纳入初步分析。

通过测量FEV的绝对变化，与安慰剂相比，BETHKIS显著改善了肺功能₁在主要分析人群中，从基线到第1周期给药结束的预测百分比。使用BETHKIS和安慰剂治疗导致FEV的绝对增加₁%预测值分别为16%和5% (LS平均差值= 11%;95% ci: 3,19;p = 0.003)。该分析根据基线FEV的协变量进行了调整₁%预测，对缺失的数据使用多次插入。图1显示了FEV的平均变化₁%的人预测在八周内。

研究2

研究2是一项随机、双盲、3个周期、安慰剂对照试验。共有247名符合条件的患者按2:1随机分配，接受3个周期的BETHKIS (n=161)或安慰剂(n=86)。与研究1一样，每个周期包括28天的治疗，然后是28天的治疗。所有患者年龄≤46岁(平均14.8岁)，女性占44.9%。在本研究中，安慰剂组的两名随机患者未被纳入主要疗效分析;一名患者在未服用任何试验药物的情况下撤回同意，另一名患者因药物不良反应而撤回同意。

通过测量FEV的绝对变化，与安慰剂相比，BETHKIS显著改善了肺功能₁%从基线到周期3“ON”周期结束时的预测值。使用BETHKIS和安慰剂治疗导致FEV的绝对增加₁%预测值分别为7%和1% (LS平均差值= 6%;95% ci: 3,10;p < 0.001)。该分析根据基线FEV的协变量进行了调整₁%预测，对缺失的数据使用多次插入。图1显示了FEV的平均变化₁从研究2开始的24周内。

图1:FEV₁预测正常百分比-与基线的绝对变化(调整平均值)- ITT人口

在研究2中，9.9%接受BETHKIS治疗的患者和24.7%接受安慰剂治疗的患者因该疾病而计划外住院。

同样在研究2中，6.2%的接受BETHKIS治疗的患者和16.5%的安慰剂患者接受了治疗注射用药物的妥布霉素。

参考文献

1.Neu HC。妥布霉素:概述。(审查)。[J]中华传染病杂志。2006;vol . 32(3): 393 - 398。

2.张建军，张建军，张建军，等。妥布霉素下呼吸道雾化器输送。儿科肺科杂志。1994;17(5):331-9。

3.临床和实验室标准协会(CLSI)稀释方法抗菌需氧生长细菌的敏感性试验:批准标准-9^th版。CLSI文档M07-A9。CLSI 940西谷路1400室，韦恩宾夕法尼亚州19087-1898。2012

4.CLSI抗微生物药敏试验性能标准:22^nd信息补充CLSI文件M100-S22。CLSI 2012。

5.CLSI抗菌药片敏感性试验性能标准:批准标准-11^th编辑。CLSI文件M02-A11。CLSI 2012。

患者信息

BETHKIS^®
(BETH吻)
(妥布霉素吸入溶液)供口服吸入使用

什么是BETHKIS?

BETHKIS是一种处方药，用于治疗患有糖尿病的人囊性纤维化谁有细菌感染铜绿假单胞菌。BETHKIS包含一个抗菌药物叫做妥布霉素(一种氨基糖苷)。

目前尚不清楚BETHKIS是否安全有效。

• 6岁以下儿童
• 对于肺容量减少或用力呼气量在一秒钟内(FEV)₁)小于40%或大于80%的预测
• 在感染了细菌被称为伯克不过

不要服用BETHKIS如果你对妥布霉素、BETHKIS中的任何成分或任何其他氨基糖苷类抗菌药物过敏。

关于BETHKIS的完整成分列表，请参阅本患者信息的末尾。

在服用BETHKIS之前，请告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

如果你的母乳喂养的宝宝有任何这些问题，打电话给你的宝宝的医疗保健提供者。与您的医疗保健提供者讨论在BETHKIS治疗期间喂养宝宝的最佳方法。

• 有或曾经有过听力问题(包括耳鸣或嘶嘶声)，听力丧失，或您的母亲在服用氨基糖苷后出现听力问题。
• 被告知你从母亲那里遗传了某些与听力异常有关的基因变异(基因的变化)。
• 有头晕
• 有或曾经有过肾脏问题
• 有或曾经有过肌肉无力的问题，如重症肌无力或者帕金森氏症
• 有或曾经有过呼吸问题，如喘息咳嗽或胸闷
• 怀孕或计划怀孕。BETHKIS属于一类可能伤害未出生婴儿的药物，可能与完全性贫血有关耳聋在婴儿出生时。耳聋影响双耳，无法改变。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前还不知道BETHKIS是否会进入你的母乳。妥布霉素(BETHKIS中的药物)可能会导致母乳喂养的宝宝出现以下症状:
  • 大便松散或带血
  • 酵母菌感染在嘴里或喉咙里(画眉）
  • 尿布疹
• 正在接受氨基糖苷类药物的注射或静脉(静脉)治疗。我们会检查你血液中的妥布霉素水平。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药、非处方药、维生素和草药补充剂。

我该如何服用BETHKIS?

• 请参阅分步使用说明在这张患者信息单张的最后，关于正确服用BETHKIS的方法。
• 完全按照你的医疗保健提供者告诉你的去服用BETHKIS。不除非你的医疗保健提供者告诉你，否则改变你的剂量或停止服用BETHKIS。
• 成人和6岁以上儿童的BETHKIS通常剂量为:
  • 使用手持PARI LC PLUS可重复使用雾化器和PARI Vios空气压缩机，每天吸入2次，每次1个BETHKIS一次性使用。
• 每剂BETHKIS应尽可能间隔12小时服用。
• 你不应该间隔不到6小时服用你的BETHKIS剂量。
• BETHKIS是使用手持PARI LC可重复使用雾化器和PARI Vios空气压缩机进行呼吸治疗(吸入)。不使用任何其他雾化器治疗BETHKIS。
• 不要在您的雾化器系统中与dornase alfa或其他药物混合或稀释BETHKIS。
• 每次治疗大约需要15分钟。
• 当您坐着或站着，通过喷雾器的嘴正常呼吸时，应吸入BETHKIS。鼻夹可以帮助你用嘴呼吸。
• 如果您忘记服用BETHKIS，并且距离下次剂量至少有6小时，请尽快服用。否则，等待下一次注射。不要为了弥补错过的剂量而加倍剂量。
• 服用BETHKIS 28天后，应停药并等待28天。停用BETHKIS 28天后，您应该再次开始服用BETHKIS 28天。即使你感觉好些了，也要完成整个28天的课程。保持28天开，28天停的周期是很重要的。

如果你正在服用其他药物或治疗方法来治疗囊性纤维化，你应该在吸入BETHKIS之前服用你的药物或其他治疗方法，或者按照你的医疗保健提供者的指示。

与某些其他药物一起服用BETHKIS可能会导致严重的副作用。

如果您正在服用BETHKIS，您应该与您的医疗保健提供者讨论您是否应该服用:

• 其他可能损害神经系统、肾脏或听力的药物
• “水丸”(利尿剂)，如乙酸、速尿或静脉注射甘露醇
• 尿素

如果您不确定，请向您的医疗保健提供者或药剂师索取这些药物的清单。

了解你服用的药物。保留一个清单，当你得到一种新药时，把它拿给你的医疗保健提供者和药剂师看。

• 如果你服用了太多的BETHKIS，立即打电话给你的医疗保健提供者或去最近的医院急诊室。

BETHKIS可能有哪些副作用?

BETHKIS会引起严重的副作用，包括:

• 听力丧失或耳鸣(耳毒性)。一些接受妥布霉素治疗的人有听力损失或耳鸣。如果你有听力损失或听到耳朵里的噪音(如铃声或嘶嘶声)，或者如果你有发展，请立即告诉你的医疗保健提供者眩晕头晕或平衡困难。
• 肾脏问题恶化(肾毒性)。您的医疗保健提供者可能会做血液检查和尿液检查，以检查您服用BETHKIS时肾脏的工作情况。
• 肌肉无力加重(神经肌肉紊乱)。对于已经有肌肉无力问题的人(重症肌无力或帕金森氏症)，BETHKIS会导致肌肉无力恶化。
• 严重的呼吸问题(支气管痉挛)。如果你在服用BETHKIS时出现支气管痉挛的任何症状，请立即告诉你的医疗保健提供者:
  • 呼吸急促伴有喘息
  • 咳嗽和胸闷

BETHKIS最常见的副作用包括:

• 肺部问题恶化或囊性纤维化
• 呼吸声(音)
• 红细胞活动异常
• 声音的变化(声音沙哑）

这些还不是BETHKIS可能产生的全部副作用。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

关于安全有效使用BETHKIS的一般信息。

有时，处方药物的用途与患者信息单张中列出的用途不同。不要在没有处方的情况下使用BETHKIS。不要把BETHKIS给其他人，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。

您可以向您的药剂师或医疗保健提供者询问有关BETHKIS的更多信息，这些信息是为卫生专业人员编写的。

BETHKIS的配料是什么?

活性成分:妥布霉素

活性成分:氯化钠、注射用硫酸、氢氧化钠(pH调节用)

什么是铜绿假单胞菌?

这是一种很常见的细菌，可以感染肺几乎所有患有囊性纤维化的人在他们一生中的某个时候。有些人直到晚年才感染这种疾病，而另一些人则很年轻。它是囊性纤维化患者最具破坏性的细菌之一。如果感染没有得到妥善处理，它会继续损害你的肺部，导致进一步的呼吸问题。

使用说明

BETHKIS^®
(BETH吻)
(妥布霉素吸入溶液)

按照以下说明服用BETHKIS。如果您有任何疑问，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

BETHKIS可作为28天的供应，包含56个安瓿，包括14个铝箔袋，作为14天的供应，包含28个安瓿，包括7个铝箔袋。每个铝箔袋包含4个BETHKIS样品。

服用BETHKIS所需的补给品(见图一个)：

• 1瓶BETHKIS
• PARI LC PLUS可重复使用雾化器
• PARI Vios压缩机
• 连接雾化器和压缩机的油管
• 清洁纸巾或毛巾
• 鼻夹(可选)

(图一)

BETHKIS仅用于连接PARI LC PLUS Vios空气压缩机的PARI LC PLUS可重复使用雾化器。在使用BETHKIS呼吸之前，请确保您知道如何使用喷雾器。

不在喷雾器中混合BETHKIS和其他药物。

BETHKIS装在一个密封的铝箔袋里。在你准备使用一剂BETHKIS之前，不要打开密封的药袋。打开药袋后，未使用的即用样品应返回并储存在药袋中。

准备:

• 将您的PARI LC PLUS可重复使用雾化器顶部和底部(雾化器杯)组件，吸气阀帽，带阀的吸口和油管放在清洁干燥的表面上。
• 用肥皂和水洗手。

准备BETHKIS剂量:

步骤1:打开铝箔袋。(见图B）

(图B)

步骤2:分开1个安瓿轻轻拉开底部的标签(见图C)，并立即使用。

(图C)

步骤3:用1只手握住贝斯基斯样品的底部标签(见图D）.用你的另一只手，握住安瓿的顶部，拧掉安瓿的顶部(见图D）.

• 在准备好将所有药物挤进雾化器杯中之前，不要挤压药瓶。

(图D)

步骤4:握住雾化器杯，逆时针方向拧下雾化器杯盖(参见图E）.将顶部放在干净干燥的表面上。

(图E)

步骤5:把药瓶里所有的药挤进雾化器杯(见图F）.

(图)

步骤6:将雾化器杯顶部的半圆与雾化器杯对齐出口顺时针方向拧上喷雾器杯盖，拧紧即可。(见图G）.

(图G)

第七步:将吸口直接推到雾化器杯出口(参见图H）.

(图H)

第八步:用力将吸气阀盖直接推到雾化器杯顶(参见图我）.吸气阀帽应紧密贴合。

(图1)

步骤9:将油管的一端连接到压缩机出风口。油管应紧密配合(见图J）.

(图J)

第十步:将压缩机插头插入电源插座(参见图K）.

(图K)

步骤11:直立握住雾化器杯，牢牢地将管道的自由端直接推到雾化器杯底部的进气口上(参见图1）.确保喷雾杯直立。

(图左)

给你的BETHKIS剂量:

步骤12:打开压缩机(图M)，检查吸口。你应该看到一个稳定的雾从吹嘴(图N)。

• 如果你没有看到一个稳定的雾从吹口出来，检查所有的管道连接，并确保压缩机是正确的工作方式。

(图)

N(图)

步骤13:坐或站在一个舒适，直立的位置，让你呼吸正常。把牙套放在牙齿之间和舌头上，只通过嘴巴正常呼吸图阿）.

• 鼻夹可以帮助你只用嘴呼吸，而不是用鼻子呼吸。

(图)

步骤14:持续吸入你的BETHKIS剂量至少15分钟。当你听到吸嘴发出“吐痰声”至少1分钟，并且雾化器杯是空的，你就知道你已经服下了足量的药物。

贝思基斯剂量后:

步骤十五:清洁和消毒喷雾器(参见制造商的说明)。

PARI Vios的护理和使用^®压缩机

按照制造商的说明保养和使用您的压缩机。

我应该如何存储BETHKIS?

• 将BETHKIS储存在冰箱中，温度为36°F至46°F(2°C至8°C)，直到需要。
• 从冰箱中取出后，或者如果冰箱不可用，BETHKIS箔袋(打开或未打开)可以在室温下储存到77°F(25°C)保存28天。
• 如果BETHKIS不是储存在冰箱里，而是在室温下到77°F(25°C)时，可能会变暗。如果BETHKIS变黑了，它不会改变BETHKIS的工作效果。BETHKIS仍然可以使用，只要它储存在室温高达77°F(25°C)。
• 不要在药瓶上标明的有效期后使用BETHKIS。
• 将BETHKIS样品放在铝箔袋中并避光。
• 将未开封的样品放回铝箔袋中
• 将BETHKIS和所有药物放在儿童够不到的地方。

本患者信息和使用说明已获得美国食品和药物管理局的批准。