Benlysta这个

描述

Belimumab是一种人类IgG1λ单克隆抗体对可溶性人B特异淋巴细胞刺激蛋白(BLyS，也称为BAFF和TNFSF13B)。Belimumab的分子量约为147 kDa。Belimumab是由重组DNA技术在小鼠细胞(NS0)表达系统中。

静脉输液

注射用BENLYSTA(贝利单抗)是一种无菌、白色至灰白色、不含防腐剂、冻干粉的单剂量小瓶，用于静脉输注前的重构和稀释。注射用BENLYSTA以每瓶120毫克和400毫克的剂量供应，需要用USP无菌注射用水(分别为1.5毫升和4.8毫升)重新配制，以获得80毫克/毫升的浓度[见]剂量和给药方法]。重组后，每个小瓶允许撤回1.5毫升(120毫克)或5毫升(400毫克)。每毫升可递送80毫克贝利单抗、柠檬酸(0.16毫克)、聚山梨酸80(0.4毫克)、柠檬酸钠(2.7毫克)和蔗糖(80毫克)，pH值为6.5。

小瓶塞不是用天然胶乳制成的。

皮下注射

BENLYSTA(贝利单抗)注射剂是一种无菌、不含防腐剂、透明至乳白色、无色至浅黄色的皮下使用溶液。它提供1毫升单剂量预充自动注射器，固定27号，半英寸针或1毫升单剂量预充注射器，固定27号，半英寸针，带针护。每1毫升可递送200毫克贝利单抗，精氨酸盐酸(5.3 mg)， L-组氨酸(0.65 mg)， l -组氨酸单盐酸盐(1.2 mg)，聚山梨酸80 (0.1 mg)，氯化钠(6.7 mg)， pH值为6.0。

自动注射器和预填充注射器不是用天然胶乳制成的。

迹象

BENLYSTA (belimumab)适用于治疗:

• 患者年龄在5岁及以上系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮接受标准治疗的患者
• 患者年龄在5岁及以上红斑狼疮性肾炎他们正在接受标准治疗。

使用限制

BENLYSTA在严重活动性患者中的疗效尚未评估中枢神经系统红斑狼疮(中枢神经系统)。在这种情况下不建议使用BENLYSTA。

剂量和给药方法

重要管理信息

BENLYSTA可作为5岁及以上患者静脉输注或作为18岁及以上患者皮下注射给药。小瓶仅用于静脉注射(不用于皮下注射)，自动注射器和预充式注射器仅用于皮下注射(不用于静脉注射)。

成人和儿童SLE或狼疮肾炎患者推荐静脉注射剂量

剂量

静脉用本利司他在给药前必须重新配制和稀释。不要给药静脉推或丸。

推荐静脉注射剂量为10 mg/kg，前3次每隔2周注射一次，之后每隔4周注射一次。重新配制，稀释，静脉输注1小时。如果患者发生输液反应，输液速度可减慢或中断。如果患者出现严重的过敏反应，必须立即停止输液禁忌症，警告和注意事项]。

静脉注射前注意事项

BENLYSTA应由准备管理的医疗保健提供者管理速发型过敏反应(见警告和注意事项]。

在静脉给药BENLYSTA之前，考虑给药前治疗预防防止输液反应和超敏反应[见]警告和注意事项，不良反应]。

静脉注射溶液的制备

本利司他静脉注射用为冻干粉剂，装在单剂量小瓶中，应由医疗保健专业人员重新配制和稀释无菌技巧如下。建议使用21- 25号针穿刺用于重构和稀释的小瓶塞。

静脉使用重组说明

1. 从冰箱中取出BENLYSTA小瓶，静置10到15分钟，使小瓶达到室温。
2. 用注射用无菌水(USP)按如下方法重新配制BENLYSTA粉末。重组溶液将含有浓度为80mg/mL的贝利单抗。
   • 用1.5 mL注射用无菌水(USP)重新配制120毫克小瓶。
   • 用4.8 mL注射用无菌水(USP)重新配制400mg小瓶。
3. 无菌水流应朝向小瓶的侧面，以尽量减少起泡。轻轻旋转药瓶60秒。在重建过程中，允许小瓶在室温下放置，每5分钟轻轻旋转小瓶60秒，直到粉末溶解。不要摇晃。在加入无菌水后，重组通常在10至15分钟内完成，但可能需要长达30分钟。将重组溶液置于阳光下。
4. 如果使用机械重组装置(旋流器)来重组BENLYSTA，其转速不应超过500转/分钟，瓶内旋流时间不超过30分钟。
5. 一旦重组完成，溶液应该是乳白色的，无色到淡黄色，没有颗粒。然而，小气泡是可以接受的。

静脉使用稀释说明

1. 葡萄糖静脉溶液与BENLYSTA不相容。本品仅应在0.9%氯化钠注射液中稀释，USP(正常)生理盐水)， 0.45%氯化钠注射液，USP(半生理盐水)，或乳酸林格氏注射液，USP至250毫升，用于静脉滴注。对于体重小于或等于40kg的患者，可以使用100ml的生理盐水、半生理盐水或乳酸林格氏注射液制备静脉输液液，使输液袋中的贝利单抗浓度不超过4mg /mL。从250毫升(或100毫升)的输液袋或瓶中取出生理盐水、半生理盐水或乳酸林格注射液，取出并丢弃相当于患者剂量所需的BENLYSTA重组溶液体积的液体。然后将所需体积的BENLYSTA重组液加入输液袋或瓶中的静脉输液液中。轻轻反混合静脉输液的袋子或瓶子。瓶中任何未使用的溶液必须丢弃。
2. 注射用药物的在溶液和容器允许的情况下，药品在给药前应目视检查颗粒物质和变色情况。如果观察到任何颗粒物质或变色，请丢弃该溶液。
3. 如果不立即使用，应避免阳光直射，并在36°F至46°F(2°C至8°C)下冷藏。用生理盐水、半生理盐水或乳酸林格注射液稀释的BENLYSTA溶液可在36°F至46°F(2°C至8°C)或室温下保存。从BENLYSTA重构到完成输注的总时间不应超过8小时。
4. BENLYSTA与聚氯乙烯或聚烯烃袋之间没有不相容现象。

静脉注射给药说明

1. 本利司他稀释后的溶液应静脉输注1小时。
2. 本利司他不应与其他药物同时输注在同一静脉管道中。没有物理或生化已经进行了相容性研究，以评估BENLYSTA与其他药物的共同给药。

成人SLE或狼疮肾炎患者皮下推荐剂量

BENLYSTA皮下给药尚未被评估，也未被批准用于18岁以下的患者。

成年SLE患者

推荐剂量为200毫克，每周一次，腹腔或大腿皮下注射。皮下剂量不以体重为基础。

如果BENLYSTA从静脉给药过渡到皮下给药，在最后一次静脉给药后1至4周进行首次皮下给药。

成年狼疮肾炎患者

在开始治疗活动期狼疮性肾炎的患者中，BENLYSTA临床研究]，推荐剂量为400毫克(200毫克注射两次)，每周1次，共4次，此后每周200毫克。该剂量通过腹部或大腿皮下注射给药。活动性狼疮性肾炎的400毫克剂量需要2个自动注射器或2个预充注射器，如下所述。

狼疮性肾炎患者在完成前2次静脉注射剂量后，随时可能从静脉注射BENLYSTA过渡到皮下注射。如果过渡性用药，在最后一次静脉注射后1 - 2周皮下给药200毫克。

皮下注射给药说明

1. 建议首次皮下注射BENLYSTA应在医疗保健专业人员的监督下进行。医疗保健提供者应提供适当的皮下技术培训和关于超敏反应体征和症状的教育[见]警告和注意事项]。患者可以自行注射，或者在医疗保健提供者确定合适后，患者护理人员可以皮下注射BENLYSTA。
2. 指导患者或患者护理人员遵循使用说明中提供的给药说明。
3. 指示患者将自动注射器或预充注射器从冰箱中取出，并在室温下放置30分钟，然后进行皮下注射。不要以任何其他方式加热BENLYSTA。
4. 在给药之前，指导患者或患者护理人员目视检查自动注射器或预填充注射器的窗口是否有颗粒物质或变色。本利斯塔应为透明至乳白色，无色至淡黄色。如果产品出现变色或颗粒物质，请勿使用BENLYSTA。指导患者不要使用BENLYSTA自动注射器或预充注射器，如果掉落在坚硬的表面上。
5. 在同一身体部位注射时，建议患者每次使用不同的注射部位;不要在皮肤柔软、擦伤、发红或坚硬的地方注射。当在同一部位注射400毫克剂量时，建议两次单独注射200毫克，间隔至少5厘米(约2英寸)。
6. 指导患者给予本利司他200 mg，每周1次，最好在每周同一天。
7. 如果漏服了一剂，指示病人在他记得的时候尽快给药。此后，患者可以在正常的给药日恢复给药，或从错过的给药日开始新的每周计划。

如何提供

剂型及剂量

静脉输液

注射用

120mg或400mg belimumab冻干粉单剂量小瓶用于静脉输注前的重构和稀释。

皮下注射

注射

200 mg/mL belimumab，透明至乳白色，无色至淡黄色溶液，单剂量预充自动注射器或单剂量预充玻璃注射器。

储存和处理

静脉输液

BENLYSTA这个(belimumab)是一种无菌，无防腐剂，冻干粉末，用于静脉输液前的重构和稀释，提供单剂量玻璃小瓶，橡胶塞(不是用天然胶乳制成)和可打开密封。每个5ml小瓶含有120mg的贝利单抗。每个20毫升的小瓶含有400mg的贝利单抗。

BENLYSTA这个小瓶的供应如下:

120mg贝利单抗，5ml单剂量瓶(国防委员会49401-101-01)
400 mg贝利单抗，20 ml单剂量瓶(国防委员会49401-102-01)

冷藏小瓶在36°F至46°F(2°C至8°C)。保存在原来的纸箱里直到使用，以防止光线。不要冻住。避免受热。

皮下注射

BENLYSTA这个(贝利单抗)注射液是一种透明至乳白色，无色至浅黄色的皮下使用溶液。每个单剂量预充自动注射器或单剂量预充注射器设计用于在1ml溶液中递送200mg贝利单抗，供应方式如下:

200mg /mL单次预充式自动注射器，附27号半英寸针(国防委员会49401-088-01)，每箱4个(国防委员会49401-088-35)。
200mg /mL单剂量预充式玻璃注射器，附27号半英寸针(国防委员会49401-088-42)，每箱4个(国防委员会49401-088-47)。

配药前

在36°F至46°F(2°C至8°C)下冷藏预充的自动注射器和预充的注射器。在使用前请将产品保存在原包装盒内避光。不要冻住。不要摇晃。避免受热。

后分发

在36°F至46°F(2°C至8°C)下冷藏预充的自动注射器和预充的注射器。在使用前请将产品保存在原包装盒内避光。不要冻住。不要摇晃。避免受热。

如果避免阳光照射，BENLYSTA可以在高达86°F(30°C)的冰箱外储存长达12小时。如果放置超过12小时，不要使用，也不要放回冰箱。

由GlaxoSmithKline LLC制造，Philadelphia, PA 19104, U.S.修订:2023年2月

副作用

以下严重不良反应在警告和注意事项一节中有描述:

• 严重感染[见警告和注意事项]
• 过敏反应，包括过敏反应[见]警告和注意事项]
• 抑郁和自杀[见警告和注意事项]
• 恶性肿瘤(见警告和注意事项]

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

成人和儿童患者静脉给药的临床试验

成人SLE患者

表1所描述的数据反映了3项对照试验(试验1、2和3)中2133名成年SLE患者静脉注射BENLYSTA加标准治疗与安慰剂加标准治疗的比较。患者接受BENLYSTA加标准治疗，剂量为1mg /kg (n = 673)、4mg /kg (n = 111;仅试验1)，或10 mg/kg (n = 674)，或安慰剂加标准治疗(n = 675)，在第0,14,28天静脉注射1小时，然后每28天静脉注射一次。在其中2项试验(试验1和试验3)中，治疗时间为48周，而在另一项试验(试验2)中，治疗时间为72周临床研究]。由于在BENLYSTA中观察到的大多数不良事件没有明显的剂量相关增加，除非另有说明，否则以下总结的安全性数据是针对3个静脉注射剂量汇总的;不良反应表显示推荐静脉注射剂量为10mg /kg与安慰剂比较的结果。

在这些试验中，接受BENLYSTA +标准治疗的患者中有93%报告了不良事件，而安慰剂+标准治疗的患者中有92%报告了不良事件。

最常见的严重不良事件是严重感染(接受BENLYSTA和安慰剂加标准治疗的组分别为6%和5.2%)，其中一些是致命的。

最常报告的不良事件是恶心、腹泻、发热、鼻咽炎、咽炎和咽炎，发生率≥5%。支气管炎失眠四肢疼痛抑郁偏头痛,咽炎。

在对照临床试验中，因任何不良反应而停止治疗的患者比例在接受BENLYSTA加标准治疗的患者中为6.2%，在接受安慰剂加标准治疗的患者中为7.1%。导致停药的最常见不良反应(≥1%接受BENLYSTA或安慰剂的患者)是输液反应(1.6% BENLYSTA和0.9%安慰剂)、狼疮肾炎(0.7% BENLYSTA和1.2%安慰剂)和感染(0.7% BENLYSTA和1%安慰剂)。

表1列出了不良反应，无论因果关系如何，在3项对照试验(试验1、2和3)中，接受BENLYSTA 10mg /kg加标准治疗的SLE患者中至少有3%发生不良反应，发生率至少比安慰剂加标准治疗高1%。

表1。在接受BENLYSTA 10mg /kg加标准治疗的成年SLE患者中，不良反应发生率至少为3%，比接受安慰剂加标准治疗的患者至少高1%

不良反应	BENLYSTA这个 10mg /kg + 标准治疗 (n = 674) ％	安慰剂+ 标准治疗 (n = 675) ％
恶心想吐	15	12
腹泻	12	9
发热	10	8
鼻咽炎	9	7
支气管炎	9	5
失眠	7	5
四肢疼痛	6	4
抑郁症	5	4
偏头痛	5	4
咽炎	5	3.
膀胱炎	4	3.
白血球减少症	4	2
病毒性肠胃炎	3.	1

感染

在成人SLE患者静脉注射BENLYSTA的对照临床试验中，接受BENLYSTA的患者感染的总发生率为71%，而接受安慰剂的患者感染的总发生率为67%。最常见的感染(>5%)是上呼吸道感染;尿路感染鼻咽炎,鼻窦炎，支气管炎，和流感。在接受BENLYSTA治疗的患者中，感染导致停药的发生率为0.7%，接受安慰剂治疗的患者为1.0%。

在一项随机、双盲、安慰剂对照的104周试验中，接受BENLYSTA静脉注射的成人活动性狼疮性肾炎(N = 448)，接受BENLYSTA的患者感染的总发生率为82%，而接受安慰剂的患者感染的总发生率为76%。

严重的感染

在成人SLE患者静脉注射BENLYSTA的对照试验中，接受BENLYSTA的患者的严重感染发生率为6.0%，接受安慰剂的患者为5.2%。最常见的严重感染包括肺炎，尿路感染,蜂窝织炎以及支气管炎。在接受BENLYSTA治疗的患者中，致命感染发生率为0.3%(4/ 1458)，而在接受安慰剂治疗的患者中，致命感染发生率为0.1%(1/675)。

在一项随机、双盲、安慰剂对照、104周的活动性狼疮性肾炎成人试验中，接受静脉注射BENLYSTA的患者中有14%发生严重感染，接受安慰剂的患者中有17%发生严重感染。在接受BENLYSTA治疗的患者中，致命性感染发生率为0.9%(2/224)，而在接受安慰剂治疗的患者中，致命性感染发生率为0.9%(2/224)。

在一项随机、双盲、安慰剂对照、52周的上市后安全性试验中，成人SLE患者静脉注射BENLYSTA (N = 4003)，接受BENLYSTA治疗的患者严重感染发生率为3.7%，而接受安慰剂治疗的患者严重感染发生率为4.1%。严重感染导致停药的发生率在接受BENLYSTA治疗的患者中为1.0%，在接受安慰剂治疗的患者中为0.9%。在接受BENLYSTA治疗的患者中，致死性感染发生率为0.45%(9/ 2002)，在接受安慰剂治疗的患者中，致死性感染发生率为0.15%(3/ 2001)，其中接受BENLYSTA治疗的患者全因死亡率发生率为0.50%(10/ 2002)，接受安慰剂治疗的患者为0.40%(8/ 2001)。

过敏反应，包括过敏反应

在成人SLE患者静脉注射BENLYSTA的对照临床试验中，13%(191/ 1458)接受BENLYSTA治疗的患者和11%(76/675)接受安慰剂治疗的患者报告了超敏反应(在输注当天发生)。接受BENLYSTA治疗的患者中有0.6%(9/ 1458)出现过敏反应，接受安慰剂治疗的患者中有0.4%(3/675)出现过敏反应。症状包括低血压，血管性水肿，荨麻疹或者其他皮疹，瘙痒,呼吸困难。

输注相关反应

在成人SLE患者静脉注射BENLYSTA的对照临床试验中，接受BENLYSTA的患者中有17%(251/ 1458)和接受安慰剂的患者中有15%(99/675)报告了与输注相关的不良事件(发生在输注当天)。接受BENLYSTA治疗的患者中有0.5%报告了严重输液反应(不包括过敏反应)，接受安慰剂治疗的患者中有0.4%报告了严重输液反应心动过缓，肌痛头痛、皮疹、荨麻疹和低血压。最常见的输液反应(≥3%接受BENLYSTA治疗的患者)是头痛、恶心和皮肤反应。

抑郁和自杀

在成人SLE患者静脉注射BENLYSTA (N = 2133)的对照临床试验中，BENLYSTA组报告的精神事件发生率(16%)高于安慰剂组(12%)，主要与抑郁相关事件(6.3% BENLYSTA;4.7%安慰剂)，失眠(6% BENLYSTA;5.3%安慰剂)和焦虑(3.9% BENLYSTA;2.8%安慰剂)。在接受BENLYSTA治疗的患者中，有0.8%(12/ 1458)和0.4%(3/675)的患者报告了严重精神事件。接受BENLYSTA治疗的患者中有0.4%(6/ 1458)出现严重抑郁症，接受安慰剂治疗的患者中有0.1%(1/675)出现严重抑郁症。在接受BENLYSTA治疗的患者中，有2例自杀(0.1%)(1例10mg /kg, 1例1mg /kg)。

在一项随机、双盲、安慰剂对照、52周的上市后安全性试验中，对成人SLE患者静脉注射BENLYSTA (N = 4,003)，接受BENLYSTA治疗的患者中有1%(20/2,002)报告了严重精神事件，接受安慰剂治疗的患者中有0.3%(6/2,001)报告了严重精神事件。接受BENLYSTA治疗的患者中有0.3%(7/ 2002)报告严重抑郁，而接受安慰剂治疗的患者中有<0.1%(1/ 2001)报告严重抑郁。在接受BENLYSTA治疗的患者中，无自杀意图的严重自杀意念或行为或自残的总体发生率为0.7%(15/ 2002)，而接受安慰剂治疗的患者为0.2%(5/ 2001)。在哥伦比亚自杀严重程度评定量表(C-SSRS)中，接受BENLYSTA治疗的患者中有2.4%(48/ 1974)报告有自杀意念或行为，而接受安慰剂治疗的患者中有2%(39/ 1988)报告有自杀意念或行为。两组均无自杀报告。

上述静脉注射试验并未排除有精神疾病史的患者。

恶性肿瘤

在成人SLE患者静脉给药BENLYSTA的对照临床试验中，恶性肿瘤(包括非恶性肿瘤)黑素瘤接受BENLYSTA治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中分别有0.4%和0.4%发生皮肤癌。在静脉对照临床试验中，接受BENLYSTA和安慰剂治疗的患者中，恶性肿瘤(不包括非黑色素瘤皮肤癌)发生率分别为0.2%(3/ 1458)和0.3%(2/675)。

黑色/非洲裔患者

BENLYSTA 10mg /kg静脉注射加标准治疗(n = 331)与安慰剂加标准治疗(n = 165)在黑人SLE患者(试验4)中的安全性与已知的BENLYSTA静脉注射加标准治疗在总体人群中的安全性一致临床研究]。

成年狼疮肾炎患者

在成人活动性狼疮性肾炎患者中，对BENLYSTA 10mg /kg静脉注射加标准治疗(n = 224)与安慰剂加标准治疗(n = 224)的安全性进行了评估(试验5)临床研究]。观察到的不良反应与已知的安全性一致，BENLYSTA静脉注射加标准治疗SLE患者。骨髓抑制的病例包括发热性嗜中性白血球减少症，白血球减少症,全血细胞减少症在接受治疗的受试者中观察到诱导治疗用环磷酰胺，然后维持治疗用硫唑嘌呤或霉酚酸盐。

儿科患者

本利斯塔静脉注射加标准治疗(n = 53)与安慰剂加标准治疗(n = 40)的安全性在93例小儿SLE患者中进行了评估(试验6)。观察到的不良反应与在成人SLE患者中观察到的一致[见]临床研究]。

成人皮下给药的临床试验

下面描述的数据反映了对照试验(试验7)中836例SLE患者皮下注射BENLYSTA加标准治疗与安慰剂加标准治疗的暴露情况。除标准治疗外，患者还接受BENLYSTA 200mg (n = 556)或安慰剂(n = 280) (2:1)随机化)每周一次，持续52周[参见临床研究]。

在试验中，81%的接受BENLYSTA加标准治疗的患者报告了不良事件，而接受安慰剂加标准治疗的患者报告了84%的不良事件。在对照临床试验期间，因任何不良反应而停止治疗的患者比例为接受BENLYSTA加标准治疗的患者占7.2%，接受安慰剂加标准治疗的患者占8.9%。

除了局部注射部位反应外，观察到的BENLYSTA皮下注射加标准治疗的安全性与静脉注射加标准治疗的安全性一致。

感染

在一项成人SLE患者皮下注射BENLYSTA (N = 836)的对照试验中，接受BENLYSTA的患者感染的总发生率为55%，而接受安慰剂的患者感染的总发生率为57%。最常报道的皮下给药BENLYSTA的感染与静脉给药BENLYSTA的感染相似。

严重的感染

在一项成人SLE患者皮下给药BENLYSTA (N = 836)的对照试验中，接受BENLYSTA的患者严重感染发生率为4.1%，接受安慰剂的患者为5.4%。在接受BENLYSTA治疗的患者中，致命感染发生率为0.5%(3/556)，而接受安慰剂治疗的患者中没有发生致命感染(0/280)。

抑郁和自杀

在一项成人SLE患者皮下注射BENLYSTA的对照试验中(N = 836)，排除了有精神疾病史的患者，接受BENLYSTA治疗的患者中有6%报告了精神事件，接受安慰剂治疗的患者中有11%报告了精神事件。在接受BENLYSTA治疗的患者中，有2.7%(15/556)和3.6%(10/280)的患者报告了抑郁相关事件。接受BENLYSTA治疗的患者中有0.2%(1/556)报告了严重的精神事件，而接受安慰剂治疗的患者中没有报告严重的精神事件。两组都没有严重的抑郁相关事件或自杀的报告。在C-SSRS中，接受BENLYSTA的患者中有1.3%(7/554)报告有自杀念头或行为，而接受安慰剂的患者中有0.7%(2/277)报告有自杀念头或行为。

恶性肿瘤

在一项成人SLE患者皮下注射BENLYSTA (N = 836)的对照临床试验中，恶性肿瘤的报告与静脉注射BENLYSTA的报告相似。

注射部位反应

在一项成人SLE患者皮下注射BENLYSTA (N = 836)的对照临床试验中，接受BENLYSTA加标准治疗的患者注射部位反应频率为6.1%(34/556)，接受安慰剂加标准治疗的患者注射部位反应频率为2.5%(7/280)。这些注射部位的反应(最常见的是疼痛，红斑，血肿，瘙痒，和硬化)的严重程度为轻度至中度。大多数患者(94%)不需要停止治疗。

成人同时使用利妥昔单抗

在一项针对成年SLE患者进行的为期104周的随机、双盲、安慰剂对照III期研究中，BENLYSTA联合利妥昔单抗皮下给药。患者被随机分配到3个治疗组中的1个:BENLYSTA联合单周期利妥昔单抗(n = 144);BENLYSTA联合安慰剂(n = 72);BENLYSTA加标准治疗(n = 76)。总的来说，不良反应与BENLYSTA和利妥昔单抗的已知安全性一致。与BENLYSTA联合安慰剂或BENLYSTA联合标准治疗相比，BENLYSTA联合利妥昔单抗的严重不良事件(13.9%，19.7%，22.2%)、严重感染(2.8%，5.3%，9.0%)和注射后全身反应(9.7%，5.3%，13.2%)的发生率更高。

上市后经验

在批准后使用BENLYSTA期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 致死性过敏反应[见警告和注意事项]。

药物的相互作用

BENLYSTA尚未进行正式的药物相互作用研究。在临床试验中，BENLYSTA与其他药物合用，包括皮质类固醇、抗疟药、免疫调节剂和抗疟药免疫抑制药物(包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤和霉酚酸酯);血管紧张素途径抗高血压，HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)和/或非甾体抗炎药(NSAIDs)，没有证据表明这些合用药物对贝利单抗药代动力学有临床意义的影响。贝利姆单抗对其他药物的药代动力学影响尚未被评估临床药理学]。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

严重的感染

在接受免疫抑制剂(包括BENLYSTA)治疗的患者中，有严重甚至致命的感染报道。总的来说，在对照试验中，与安慰剂相比，接受BENLYSTA的患者的严重感染发生率相似，而接受BENLYSTA的患者发生致命感染的频率更高[见]不良反应]。

对于严重或慢性感染的患者，在开始使用BENLYSTA治疗前要考虑风险和获益。在接受本利司他治疗期间发生新感染的患者应考虑中断本利司他治疗，并密切监测这些患者。

进行性多灶性脑白质病(PML)

的情况下JC病毒相关的PML导致神经系统在接受免疫抑制剂(包括BENLYSTA)治疗的SLE患者中，已经报道了包括致命病例在内的免疫缺陷。PML的危险因素包括免疫抑制剂免疫功能的治疗和损害。任何出现新发或神经症状恶化的患者都应考虑PML的诊断，并咨询医生神经学家或其他适当的专科医生根据临床指示。在确诊的PML患者中，停止免疫抑制剂治疗，包括BENLYSTA。

过敏反应，包括过敏反应

急性超敏反应，包括过敏反应和死亡，以及输液相关反应已被报道与BENLYSTA相关[见]不良反应]。这些事件一般发生在注射后数小时内;然而，它们可能会在以后发生。非急性过敏反应包括皮疹、恶心、疲劳、肌痛、头痛和面部水肿，通常在最近一次输注后一周内发生。过敏，包括严重的反应，已经发生在以前耐受本利司达输注的患者中。有限的数据表明，有多种药物过敏史或明显超敏反应的患者可能有增加的风险。

由于体征和症状的重叠，不可能在所有病例中区分超敏反应和输液相关反应。在成人SLE患者静脉给药BENLYSTA的对照临床试验中，一些患者(13%)接受了预用药，这可能减轻或掩盖了过敏反应或输注相关反应;然而，没有足够的证据来确定预用药是否会减少超敏反应或输液相关反应的频率或严重程度。

本利司他静脉用药应由准备处理过敏反应和输液相关反应的医疗保健提供者进行管理。医疗保健提供者应该意识到过敏反应的风险，这可能表现为输液相关的反应。如果发生严重反应，应立即停用本品并给予适当的药物治疗。静脉给药时，如果患者发生输液反应，输液速度可能减慢或中断。监测患者输注期间和静脉给药后的适当时间。考虑在静脉给药前进行预用药预防[见]剂量和给药方法]。

告知接受BENLYSTA治疗的患者过敏反应的体征和症状，并指导他们在发生反应时立即就医。

抑郁和自杀

在对照临床试验中，接受BENLYSTA治疗的患者报告有抑郁和自杀倾向不良反应]。评估患者抑郁和自杀的风险病史BENLYSTA治疗前和目前的精神状态，并在治疗期间继续监测患者。指导接受BENLYSTA治疗的患者(和护理人员，如果适用)，如果出现新的或恶化的抑郁症、自杀念头或行为或其他情绪变化，请联系他们的医疗保健提供者。对于出现此类症状的患者，请考虑继续使用BENLYSTA治疗的风险和益处。

恶性肿瘤

使用免疫抑制剂会增加恶性肿瘤的风险。BENLYSTA治疗对恶性肿瘤发展的影响尚不清楚不良反应]。

在开本利司他之前，考虑已知恶性肿瘤发展或复发危险因素患者的个体获益-风险。对于发生恶性肿瘤的患者，考虑继续使用本利司他的风险和益处。

免疫接种

由于其作用机制，BENLYSTA可能干扰免疫应答。生活疫苗由于临床安全性尚未确定，不应在BENLYSTA之前30天或与BENLYSTA同时给予。没有关于从接受活疫苗的人向接受BENLYSTA的患者继发传播感染的数据，也没有关于BENLYSTA对新免疫的影响的数据。

与其他生物疗法同时使用

现有数据不支持BENLYSTA与利妥昔单抗合用治疗SLE患者的安全性和有效性。已经观察到，与单独接受BENLYSTA的患者相比，接受BENLYSTA联合利妥昔单抗的患者严重感染和注射后全身反应的发生率增加[见]不良反应]。BENLYSTA与其他生物疗法(包括b细胞靶向疗法)联合使用的安全性和有效性尚未确定。如果BENLYSTA与其他生物疗法联合使用，应谨慎使用警告和注意事项]。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南和使用说明）.重要的是，在每次就诊时评估患者的整体健康状况，并讨论患者阅读药物指南和使用说明所产生的任何问题。

对于接受BENLYSTA治疗的患者，给予患者BENLYSTA用药指南。

严重的感染

告知患者BENLYSTA可能会降低他们抵抗感染的能力，并且在临床试验中接受BENLYSTA治疗的患者会发生严重感染，包括一些致命的感染。指导患者告诉他们的医疗保健提供者，如果他们出现感染的迹象或症状[见]警告和注意事项]。

进行性多灶性脑白质病

如果患者出现新的或恶化的神经系统症状，如记忆力减退、精神错乱、头晕或失去平衡、说话或行走困难或视力问题，建议患者联系他们的医疗保健专业人员警告和注意事项]。

过敏反应/速发型过敏反应

教育患者过敏反应和输液相关反应的体征和症状，包括喘息、呼吸困难、血管性水肿、皮疹、低血压、心动过缓和头痛。指示患者如果在本品使用期间或使用后出现过敏反应症状，应立即告知医疗保健提供者。告知患者可能出现的延迟反应，包括本利司达给药后可能出现的皮疹、恶心、疲劳、肌肉疼痛、头痛和/或面部肿胀等症状，并建议患者联系医疗保健提供者[见]警告和注意事项]。

抑郁和自杀

指导患者(和护理人员，如果适用)联系他们的医疗保健提供者，如果他们经历新的或恶化的抑郁症，自杀的想法，或其他情绪变化[见警告和注意事项]。

免疫接种

告知患者在服用BENLYSTA时不应接种活疫苗。对疫苗接种的反应可能被BENLYSTA削弱警告和注意事项]。

怀孕注册表

告知患者，有一个妊娠登记来评估暴露于本利斯塔的狼疮孕妇的胎儿结局特定人群使用]。

怀孕

告知女性患者BENLYSTA可能影响生殖潜能免疫系统在接受治疗的母亲的婴儿中，告知处方医生已知或怀疑怀孕的情况[见]特定人群使用]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

目前还没有进行长期动物实验来评估致癌belimumab的潜力。

对男性和女性生育能力的影响尚未在动物研究中直接评估。

特定人群使用

怀孕

妊娠暴露登记

有一个妊娠暴露登记，评估狼疮妇女在妊娠期间暴露于BENLYSTA的妊娠结局。鼓励医疗保健专业人员转诊患者，鼓励孕妇通过拨打1-877-311-8972或访问网站登记https://mothertobaby.org/ongoing-study/benlysta-belimumab/。

风险概述

来自观察性研究、已发表病例报告和上市后监测的关于孕妇使用BENLYSTA的现有数据不足以确定是否存在与药物相关的重大出生缺陷风险流产。SLE对母亲和胎儿有风险(见临床考虑）.单克隆抗体，如贝利单抗，在妊娠晚期通过胎盘积极运输，并可能影响免疫反应在在子宫内-暴露的婴儿(见临床考虑）.在一项动物胚胎-胎儿及产前和产后发育联合研究中，通过静脉给药接受贝利单抗的猴子，在最大推荐人剂量(MRHD)下暴露约9倍(基于静脉给药)和20倍(基于皮下给药)，没有证据表明胎儿会受到伤害。在猴胎儿和/或婴儿中发现的与belimumab相关的结果包括b细胞计数减少，白细胞密度降低淋巴组织b淋巴细胞脾淋巴结也改变了免疫球蛋白和IgM滴度。这些发现没有确定无不良反应水平(NOAEL);然而，在停药后3至12个月内，它们是可逆的数据）.根据动物数据和贝利单抗的作用机制，接受治疗的母亲的婴儿免疫系统可能受到不利影响。根据现有的数据，尚不清楚免疫效应一旦确定是否可逆[见]临床药理学]。

该人群主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良后果。在美国普通人群中，临床确认的妊娠中发生重大出生缺陷和流产的背景风险分别为2% - 4%和15% - 20%。

临床考虑

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

患有SLE的孕妇发生不良妊娠结局的风险增加，包括基础疾病的恶化。早产，流产，和宫内生长受限。母体狼疮性肾炎会增加患高血压和子痫前期/惊厥。母体自身抗体通过胎盘可导致不良反应新生儿结果,包括新生儿狼疮和先天性心传导阻滞。

胎儿/新生儿不良反应

随着妊娠的进展，单克隆抗体越来越多地通过胎盘转运，在妊娠晚期转运量最大。在给药前应考虑风险和收益减毒给接触本利斯塔病毒的婴儿注射疫苗在子宫内。监测接受治疗的母亲的婴儿b细胞减少和其他免疫功能障碍[见]警告和注意事项]。

数据

动物的数据

在一项结合胚胎-胎儿和产前及产后发育的研究中，怀孕的食蟹猴从妊娠日确认怀孕开始，每2周静脉注射剂量为0、5或150mg/kg的贝利单抗(GD) 20至22，在整个器官发生期间(直到大约GD 50)，并继续到预定的一天剖腹产(GD 150[妊娠晚期])或妊娠日分娩。在静脉注射剂量约为MRHD (10mg /kg)的9倍或皮下注射剂量(200mg /kg)的20倍(以AUC为基础，母体动物静脉注射剂量高达150mg /kg)的情况下，没有证据表明母体毒性、对胚胎和婴儿生存的影响或结构异常。与贝利单抗相关的发现包括母亲未成熟和成熟b细胞计数的减少胎儿和/或婴儿未成熟和成熟b细胞计数的减少淋巴脾脏和淋巴结组织b淋巴细胞增多，脾脏重量减轻，IgG滴度升高，IgM滴度降低。暴露于贝利单抗的幼猴b细胞计数在子宫内3个月时恢复，母亲1岁后恢复。幼猴6月龄时IgG和IgM水平恢复，1岁时淋巴结和脾脏b淋巴细胞减少逆转。贝利单抗穿过胎盘，因为它在胎儿中被检测到绳血液和羊水在GD 150。

泌乳

风险概述

目前尚无关于人乳中存在belimumab、该药物对母乳喂养婴儿的影响或该药物对产奶量的影响的信息。在食蟹猴乳汁中检测到Belimumab;然而，由于物种特有的哺乳差异生理学在美国，动物数据可能无法预测母乳中的药物含量。母体IgG已知存在于人乳中。如果贝利单抗被转移到人乳中，局部暴露的影响胃肠道婴儿可能有限的全身暴露于贝利单抗尚不清楚。由于缺乏哺乳期临床数据，无法明确确定本利司他对哺乳期婴儿的风险;因此，母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对BENLYSTA的临床需求以及BENLYSTA对母乳喂养的孩子或潜在母亲状况的任何潜在不良影响一并考虑。

生殖潜能的女性和男性

避孕

在对获益与风险进行评估后，如果有必要预防怀孕，具有生殖潜力的女性应在治疗期间和最终治疗后至少4个月内使用有效的避孕措施。

儿童使用

BENLYSTA治疗5 - 17岁儿童SLE和狼疮肾炎的安全性和有效性已得到证实。

来自一项儿科研究(试验6)的药代动力学(PK)和疗效结果的证据，以及来自成人SLE 3期静脉注射研究中BENYLSTA加标准治疗的既定疗效的PK暴露和推断，都支持BENYLSTA在儿童SLE患者中的应用。一项随机、双盲、安慰剂对照、PK、疗效和安全性研究(试验6)对93例小儿SLE患者进行了52周内静脉给药BENLYSTA 10mg /kg加标准治疗与安慰剂加标准治疗的比较。与安慰剂加标准治疗相比，接受BENLYSTA加标准治疗的儿童患者获得SRI-4缓解的比例更高。与安慰剂加标准治疗相比，接受BENLYSTA加标准治疗的儿科患者发生严重急性发作的风险也更低临床研究]。共评估了53例小儿SLE患者的药代动力学，与成人SLE患者的药代动力学一致[见]临床药理学]。

在活动性狼疮肾炎儿童患者中使用BENLYSTA是基于对活动性狼疮肾炎成人(n = 224)静脉注射研究的疗效推断，并得到活动性狼疮肾炎成人(n = 224)静脉注射研究和SLE儿童患者(n = 53)静脉注射研究的药代动力学数据的支持。估计儿童患者的贝利单抗暴露与成人活动性狼疮肾炎相当[见]临床药理学]。

在5岁以下儿童患者中静脉给药BENLYSTA的安全性和有效性尚未得到证实。

BENLYSTA皮下给药在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未得到证实。

老年使用

BENLYSTA的临床研究没有包括足够数量的65岁或以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。老年患者慎用。

肾功能损害

BENLYSTA的安全性和有效性在包括轻度(肌酐清除率[CrCl]≥60和<90 mL/min)、中度(CrCl≥30和<60 mL/min)或重度(CrCl≥15和<30 mL/min)肾功能损害的SLE患者的研究中进行了评估。肾损害患者不建议调整剂量。

肝损伤

没有进行正式的试验来检查肝损害对贝利单抗药代动力学的影响。肝损害患者不建议调整剂量。

种族

在试验2和试验3(静脉给药)中，接受BENLYSTA加标准治疗的黑人患者的SLE应答指数-4 (SRI-4)应答率低于接受安慰剂加标准治疗的黑人患者临床研究]。

在试验4(静脉给药)中，在黑人患者中进行的2:1随机、安慰剂对照试验中，接受BENLYSTA加标准治疗的黑人患者的SLE应答指数(SRI-S2K)应答率(49%)高于接受安慰剂加标准治疗的黑人患者(42%)。然而，治疗差异没有统计学意义[见]临床研究]。

在试验7(皮下给药)中，接受BENLYSTA加标准治疗的黑人患者的SRI-4缓解率为45%(26/58)，而接受安慰剂加标准治疗的黑人患者的SRI-4缓解率为39% (13/33)临床研究]。

BENLYSTA在黑人患者中的安全性与在总体人群中使用的已知安全性一致[见]不良反应]。

过量

贝利单抗的过量使用经验有限。

与1、4或10 mg/kg的剂量相比，已给人静脉注射高达20 mg/kg的两剂，不良反应的发生率或严重程度均未增加。

禁忌症

BENLYSTA是贝利单抗过敏反应患者的禁忌症。

临床药理学

作用机制

BENLYSTA是一种BLyS特异性抑制剂，可阻断可溶性BLyS(一种B细胞存活因子)与B细胞受体的结合。BENLYSTA不直接结合B细胞，但通过结合BLyS, BENLYSTA抑制B细胞的存活，包括自身反应性B细胞，并减少B细胞向免疫球蛋白-产生浆细胞。

药效学

在成人患者中，BENLYSTA治疗在第52周显著降低循环CD19+、CD20+、naïve和活化的B细胞，以及SLE B细胞亚群。naïve和SLE b细胞亚群的减少早在第8周就被观察到，并持续到第52周。记忆细胞最初增加，到第52周时逐渐下降到基线水平。

在成人患者中使用BENLYSTA治疗导致IgG和抗双链DNA抗体(抗dsdna)的降低，这种情况早在第8周就观察到，并持续到第52周。在基线补体水平较低的患者中，治疗早在第12周就导致补体C3和C4增加，并持续到第52周。

在黑人患者中观察到的药效学反应(试验4)与先前的研究一致。

在活动性狼疮性肾炎患者(试验5)中，在接受BENLYSTA治疗后，早在第4周就出现血清IgG水平下降，随后血清IgG水平升高，并与下降相关蛋白尿。观察到自身抗体减少、补体增加、循环总B细胞和B细胞亚群减少与SLE研究一致。

在试验6(儿童给药)中，药效学反应与成人数据一致。

上述药效学生物标志物的临床相关性尚未确定。

药物动力学

成人静脉输注

系统性红斑狼疮

表2中显示的药代动力学参数是基于563名接受BENLYSTA 10mg /kg治疗的成年患者的总体参数估计值。

表2。成人SLE患者静脉输注BENLYSTA 10mg /kg后的人群药代动力学参数^一个

药代动力学参数	人口估计 (n = 563)
峰值浓度(Cmax, mcg/mL)	313
曲线下面积(AUC0-∞，天•mcg/mL)	3083年
分布半衰期(t½，天)	1.8
终端半衰期(t½，天)	19.4
全身清除率(CL, mL/天)	215
分布体积(Vss, L)	5
一个前3剂每隔2周静脉输注一次，之后每隔4周静脉输注一次。

狼疮肾炎

对224例成年狼疮性肾炎患者进行了人群药代动力学分析，这些患者接受了10mg/kg静脉注射(第0、14、28天，然后每28天直至104周)加标准治疗临床研究]。在狼疮性肾炎患者中，由于与蛋白尿相关的额外清除率，贝利单抗暴露最初低于SLE研究中观察到的水平，并且在蛋白尿较高的患者中观察到更低的贝利单抗暴露。当治疗后蛋白尿下降到大约≤1g /g时，贝利单抗清除率和暴露与静脉注射贝利单抗10mg /kg的SLE患者相似。现有数据不支持对高蛋白尿患者进行剂量调整。

成人皮下注射

系统性红斑狼疮

表3中显示的药代动力学参数是基于661名受试者每周一次皮下给药200 mg后的总体参数估计值。稳态给药后达到最大血药浓度(Cmax)的时间为2.6 d (Tmax)。贝利单抗的生物利用度约为74%。每周皮下给药，在平均浓度(Cavg 104微克/毫升)附近有轻微波动，Cmin(97微克/毫升)仅略低于Cavg。

表3。成人皮下给药BENLYSTA后的人群药代动力学参数

药代动力学参数	人口估计 (n = 661)
峰值浓度(Cmax, mcg/mL)	108
曲线下面积(AUC0-∞，天•mcg/mL)	726
分布半衰期(t½，天)	1.1
终端半衰期(t½，天)	18.3
全身清除率(CL, mL/天)	204
分布体积(Vss, L)	5

狼疮肾炎

基于群体药代动力学模型和每周400 mg皮下负荷剂量的模拟，预计前12周的平均贝利单抗浓度为78 mcg/mL，与静脉给药的估计浓度89 mcg/mL相似。每周400mg的负荷剂量提供了从给药第2周开始的稳态浓度。成人狼疮性肾炎患者皮下注射贝利姆单抗200mg，每周一次的稳态平均浓度预计与成人狼疮性肾炎患者每4周静脉注射贝利姆单抗10mg /kg的稳态平均浓度相似。

特定的人群

以下信息是基于静脉给药和皮下给药BENLYSTA的人群药代动力学分析。

年龄

年龄对贝利单抗的药代动力学没有显著影响，其中大多数受试者年龄在18至45岁之间(静脉给药70%;74%皮下给药)。

老年患者

老年患者的药代动力学数据有限，因为纳入药代动力学分析的受试者中65岁或以上的不到2%[见]特定人群使用]。

儿科患者

belimumab的药代动力学参数是基于53例小儿SLE患者群体药代动力学分析的个体参数估计(试验6)。在第0、14和28天静脉给药10mg /kg，之后每隔4周，belimumab暴露在小儿和成人SLE患者之间是相似的。5- 11岁组的稳态几何平均Cmax、Cmin、Cavg和AUC值分别为305、42、92 mcg/mL和2,569 day•mcg/mL,12 - 17岁组的稳态几何平均Cmax、Cmin、Cavg和AUC值分别为317、52、112mcg/mL和3,126 day•mcg/mL。(见特定人群使用。]

对于活动性狼疮性肾炎，belimumab在儿科患者中的药代动力学基于224名成人活动性狼疮性肾炎患者的群体药代动力学模型进行估计，并使用53名SLE儿童患者的数据进行验证。在第0、14和28天静脉给药10mg /kg，之后每隔4周，5- 11岁组和12- 17岁组的模拟贝利单抗暴露估计与患有活动性狼疮性肾炎的成年人相当。(见特定人群使用。]

男女患者

在主要为女性的试验人群中，性别对贝利单抗药代动力学没有显著影响(静脉给药94%;皮下给药85%)。

种族

种族对贝利单抗药代动力学无显著影响。在试验1、2和3中，静脉给药的种族分布为白人53%，亚洲人16%，阿拉斯加土著/美洲印第安人16%，黑人14%。试验4只招募了黑人患者。皮下给药的种族分布(试验7)为61%的白人，20%的亚洲人，11%的黑人和6%的阿拉斯加土著/美洲印第安人。

重量

体重和身体质量指数（身体质量指数)对成人皮下给药贝利姆单抗的药代动力学没有临床相关的影响。皮下给药时不建议根据体重或BMI调整剂量。

肾脏损害患者

没有进行正式的试验来检查肾脏损害对贝利单抗药代动力学的影响。BENLYSTA在有限数量的轻度(CrCl≥60和<90 mL/min)、中度(CrCl≥30和<60 mL/min)或重度(CrCl≥15和<30 mL/min)肾损害的SLE成人患者中进行了研究:770例轻度肾损害患者、261例中度肾损害患者和14例重度肾损害患者接受了静脉注射belimumab;121例轻度肾功能损害患者和30例中度肾功能损害患者接受贝利单抗皮下注射。(见特定人群使用。]

肝功能损害患者

没有进行正式的试验来检查肝损害对贝利单抗药代动力学的影响。基线丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平对贝利单抗药代动力学无显著影响。(见特定人群使用。]

药物相互作用研究

尚未对BENLYSTA进行正式的药物相互作用研究。同时使用霉酚酸盐、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、抗疟药、非甾体抗炎药、阿司匹林和/或HMG-CoA还原酶抑制剂对贝利姆单抗的药代动力学没有显著影响。类固醇和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂的联合使用导致贝利单抗全身清除率的增加，这在临床上并不显著，因为清除率的大小完全在正常变异性的范围内。贝利单抗对其他药物药代动力学的影响尚未得到评价。

免疫原性

观察到的抗药物抗体的发生率高度依赖于检测的敏感性和特异性。测定方法的差异排除了以下研究中抗药物抗体发生率与其他研究(包括BENLYSTA或其他贝利单抗产品)中抗药物抗体发生率的有意义比较。

在试验2和3(成人SLE患者静脉给药)中，分别在52周和76周安慰剂对照期评估抗贝利单抗抗体，563例接受BENLYSTA 10mg /kg的患者中有4例(0.7%)检测到抗贝利单抗抗体，559例接受BENLYSTA 1mg /kg的患者中有27例(4.8%)检测到抗贝利单抗抗体。在药物浓度较高的情况下，由于检测灵敏度较低，报告的频率可能低估了实际频率。本利斯塔1 mg/kg组3例患者检测到中和抗体。三名抗贝利单抗抗体患者出现了轻微的输液反应，包括恶心、红斑、瘙痒、眼睑水肿、头痛、呼吸困难;这些反应都没有危及生命。在试验4(成年黑人患者静脉给药)中，在52周安慰剂对照期间，接受BENLYSTA 10 mg/kg治疗的321例患者中有2例(0.6%)检测到抗贝利单抗抗体。在试验5(成人狼疮性肾炎患者静脉给药)中，224名接受BENLYSTA 10mg /kg加标准治疗的患者在104周的安慰剂对照期内没有形成抗贝利单抗抗体。在试验6(小儿SLE患者静脉给药)中，53名接受BENLYSTA 10mg /kg加标准治疗的患者在52周的安慰剂对照期内没有形成抗贝利单抗抗体。在试验7(成人SLE患者皮下给药)中，556名接受BENLYSTA 200mg的患者在52周的安慰剂对照期内没有形成抗贝利单抗抗体。

抗贝利单抗抗体存在的临床相关性尚不清楚。

临床研究

BENLYSTA静脉注射加标准治疗的安全性和有效性在4项随机、双盲、安慰剂对照试验中进行了评估，其中包括2,581名SLE成人患者(试验1,NCT00071487，试验2,NCT00410384，试验3,NCT00424476和试验4 NCT01632241)，以及一项涉及93名SLE儿科患者的试验(试验6,NCT01649765)风湿病学标准。在这些试验中，严重活动性狼疮肾炎和严重活动性中枢神经系统狼疮患者被排除在外。患者接受稳定的标准SLE治疗方案，包括以下任何一种(单独或联合):皮质类固醇、抗疟药、非甾体抗炎药和免疫抑制剂。不允许使用其他生物制剂和静脉注射环磷酰胺。

此外，在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，448名成年活动性狼疮性肾炎患者评估了BENLYSTA静脉注射加标准治疗的安全性和有效性(试验5;NCT01639339)。

成人SLE患者静脉给药

试验1

SLE - BENLYSTA 1mg /kg, 4mg /kg, 10mg /kg -静脉注射

试验1招募了449名患者，并评估了1,4和10mg /kg BENLYSTA加标准治疗与安慰剂加标准治疗在SLE患者中52周的疗效。病人必须有一个安全的雌激素红斑狼疮国家评估-系统性红斑狼疮疾病活动指数(SELENA-SLEDAI)基线评分≥4分，自身抗体(抗核抗体[安娜]和/或抗双链DNA [anti-dsDNA])，但28%的人群是自身抗体基线为负值。共同主要终点是第24周时SELENA-SLEDAI评分的百分比变化和52周内首次发作的时间。在接受BENLYSTA治疗的组和接受安慰剂治疗的组之间没有观察到显著差异。该试验的探索性分析确定了一组自身抗体阳性的患者(72%)，其中BENLYSTA似乎提供了益处。该试验的结果为试验2和试验3的设计提供了依据，并导致了目标人群的选择和仅限于自身抗体阳性SLE患者的适应症。

试验2,3和4:SLE - BENLYSTA 1mg /kg和10mg /kg -静脉注射

试验2和3是SLE患者的随机、双盲、安慰剂对照试验，除了持续时间外，设计相似;试验2 (N = 819)为76周，试验3 (N = 865)为52周。患者为SLE活动性疾病，筛检时SELENA-SLEDAI评分≥6，自身抗体检测结果阳性。如果患者曾经接受过b细胞靶向药物治疗或目前正在接受其他生物药物治疗，则将其排除在试验之外。在前6个月或试验期间不允许静脉注射环磷酰胺。试验2主要在北美和欧洲进行。试验3在南美洲、东欧、亚洲和澳大利亚进行。

基线伴随药物包括皮质类固醇(试验2:76%，试验3:96%)，免疫抑制剂(试验2:56%，试验3:42%;包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯)和抗疟药物(试验2:63%，试验3:67%)。大多数患者(>70%)接受2类或更多SLE药物治疗。

在试验2和试验3中，超过50%的患者在基线时涉及3个或更多的活动器官系统。基于SELENA-SLEDAI基线时最常见的活跃器官系统是粘膜皮肤(两项试验均为82%)、免疫(试验2:74%，试验3:85%)和肌肉骨骼(试验2:73%，试验3:59%)。不到16%的患者有一定程度的肾活动，不到7%的患者有肾活动血管心脏呼吸系统或中枢神经系统。

筛查时，根据患者的selina - sledai评分(≤9 vs≥10)、蛋白尿水平(<2 g/24 h vs≥2 g/24 h)和种族(非洲或美洲原住民后裔vs其他)，根据疾病严重程度对患者进行分层随机在标准治疗之外，被分配接受BENLYSTA 1mg /kg、BENLYSTA 10mg /kg或安慰剂。在第0、14、28天静脉给药1小时，然后在试验3中每28天给药48周，在试验2中每28天给药72周。

主要疗效终点是一个复合终点(SLE应答指数4或SRI-4)，将应答定义为在第52周与基线相比满足以下标准:

• SELENA-SLEDAI评分降低≥4分
• 没有新的不列颠群岛狼疮评估小组(BILAG)域评分或2个新的BILAG B器官域评分，以及
• 医师整体评估(<0.30分)无恶化(<0.30分)。PGA)得分。

SRI使用SELENA-SLEDAI评分作为指标客观的减少全球疾病活动的措施;BILAG指数，以确保任何特定器官系统没有明显恶化;以及PGA，以确保疾病活动的改善不会伴随着患者整体状况的恶化。

在试验2和试验3中，根据主要终点的定义，接受BENLYSTA 10 mg/kg加标准治疗的SLE患者达到SRI-4缓解的比例明显高于接受安慰剂加标准治疗的组。在两项试验中，接受BENLYSTA 1mg /kg加标准治疗的患者与安慰剂加标准治疗的患者对SRI-4的影响并没有一致的显著差异。不推荐每公斤1毫克的剂量。各治疗组间终点各成分反应率的比较趋势与SRI-4的反应率基本一致(表4)。在试验2的第76周，BENLYSTA 10 mg/kg组的SRI-4反应率与安慰剂组的反应率无显著差异(分别为39%和32%)。

表4。SLE患者治疗52周后的临床反应率

响应	试验2			试验3
	安慰剂+标准治疗 (n = 275)	BENLYSTA 1mg /kg +标准治疗一个 (n = 271)	BENLYSTA这个 10mg /kg +标准治疗 (n = 273)	安慰剂+标准治疗 (n = 287)	BENLYSTA这个 1mg /kg +标准治疗一个 (n = 288)	BENLYSTA这个 10mg /kg +标准治疗 (n = 290)
SLE应答者指数-4 (SRI-4)b	34%	41% P= 0.104	43% P= 0.021	44%	51% P= 0.013	58% P< 0.001
优势比 (95% CI)对比安慰剂		1.3 (0.9, 1.9)	1.5 (1.1, 2.2)		1.6 (1.1, 2.2)	1.8 (1.3, 2.6)
SLE应答者指数-4 (SRI-4)的组成部分
SELENA-SLEDAI降低的患者百分比≥4	36%	43%	47%	46%	53%	58%
BILAG指数无恶化的患者百分比	65%	75%	69%	73%	79%	81%
无PGA恶化患者的百分比	63%	73%	69%	69%	79%	80%
一个不推荐每公斤1毫克的剂量。 b在这些分析中，早期退出试验或经历一定程度的背景药物增加的患者被认为是失败的。在这两项试验中，与接受BENLYSTA治疗的患者相比，安慰剂患者被认为失败的比例更高。

在SRI-4中看到的疾病活动的减少主要与最常见的器官系统的改善有关;即，皮肤粘膜，肌肉骨骼和免疫。

对黑人/非裔美国人患者的影响

在试验2和3中，对黑人患者(n = 148)的SRI-4缓解率进行了探索性亚组分析。接受BENLYSTA加标准治疗组的黑人患者的SRI-4缓解率低于接受安慰剂加标准治疗组(安慰剂组为22/50或44%，BENLYSTA 1 mg/kg组为15/48或31%，BENLYSTA 10 mg/kg组为18/50或36%)。

试验4是在北美、南美、欧洲和非洲进行的黑人SLE患者(N = 448)的2:1随机、安慰剂对照试验(与试验2和3相同的研究设计，但基线SELENA-SLEDAI评分≥8并使用改进的SLEDAI-2K蛋白尿评分的患者除外)。人群的平均年龄为39岁(范围:18至71岁)，97%为女性。在第52周(主要终点)，接受BENLYSTA 10 mg/kg加标准治疗的黑人患者达到SRI-S2K缓解的比例，以及终点的个体成分，相对于接受安慰剂加标准治疗的组更高。然而，治疗差异无统计学意义(表5)。

表5所示。黑人SLE患者治疗52周后的临床缓解率(试验4)

响应一个	安慰剂+标准治疗 (n = 149)	BENLYSTA这个 10mg /kg +标准治疗 (n = 298)
SLE反应指数(SRI-S2K)b 优势比(95% CI)	42%	49% 1.4 (0.9, 2.1) P = 0.107
SLE应答者指数(SRI-S2K)的组成部分
SELENA-SLEDAI-S2K降低的患者百分比≥4% 优势比(95% CI)	42%	50% 1.5 (1.0, 2.2)
BILAG指数无恶化的患者百分比 优势比(95% CI)	62%	68% 1.2 (0.8, 1.9)
无PGA恶化患者的百分比 优势比(95% CI)	64%	70％ 1.3 (0.8, 1.9)
一个分析排除了任何缺少任何成分基线评估的受试者(1例为贝利单抗)。 b在这些分析中，早期退出试验或经历一定程度的背景药物增加的患者被认为是失败的。与接受BENLYSTA的组相比，接受安慰剂的患者比例更高，因此被认为是失败的。

对伴随类固醇治疗的影响

在试验2和试验3中，分别有46%和69%的患者在基线时接受剂量>7.5 mg/天的强的松治疗。在第40至52周期间，BENLYSTA加标准治疗与安慰剂加标准治疗相比，能够将平均泼尼松剂量减少至少25%至≤7.5 mg/天的患者比例在两项试验中并没有一致的显著差异。在试验2中，17%接受BENLYSTA 10mg /kg加标准治疗的患者和19%接受BENLYSTA 1mg /kg加标准治疗的患者达到了这一水平的类固醇减少，而接受安慰剂加标准治疗的患者为13%。在试验3中，分别接受BENLYSTA 10mg /kg、BENLYSTA 1mg /kg和安慰剂治疗的患者中，19%、21%和12%的患者达到了这一水平的类固醇减少。

对严重SLE发作的影响

试验2和试验3计算了经历严重SLE耀斑的概率，根据SELENA试验耀斑标准的修改定义，该标准排除了仅由SELENA- sledai评分增加到>12引发的严重耀斑。在两项试验中，BENLYSTA加标准治疗与安慰剂加标准治疗相比，在52周内发生至少1次严重耀斑的患者比例没有一致性显著差异。在试验2中，接受BENLYSTA 10mg /kg加标准治疗的患者中有18%和接受BENLYSTA 1mg /kg加标准治疗的患者中有16%发生严重的耀斑，而接受安慰剂加标准治疗的患者中有24%发生严重耀斑。在试验3中，分别接受BENLYSTA 10mg /kg、BENLYSTA 1mg /kg和安慰剂加标准治疗的患者中有14%、18%和23%出现了严重的急性发作。

成人狼疮肾炎的静脉给药

试验5

狼疮肾炎- BENLYSTA 10mg /kg -静脉注射

在一项为期104周的随机、双盲、安慰剂对照试验中，448例活动性增生性和/或膜性狼疮性肾炎患者(试验5)，根据美国风湿病学会分类标准，临床诊断为SLE，评估了BENLYSTA 10mg /kg在第0、14、28天静脉注射超过1小时，然后每28天加标准治疗的安全性和有效性。活检证实的狼疮性肾炎III、IV和/或V级;筛查时患有活动性肾脏疾病，需要标准治疗:糖皮质激素加1)霉酚酸盐诱导，再加霉酚酸盐维持，或2)环磷酰胺诱导，再加硫唑嘌呤维持。该试验在亚洲、北美、南美和欧洲进行。患者平均年龄33岁(18 ~ 77岁);大多数(88%)是女性。

主要疗效终点是第104周时的主要疗效肾反应(PERR)，定义为第100周时通过第104周重复测量以下参数确认的反应:尿蛋白:肌酐比(uPCR)≤0.7 g/g，估计肾小球滤过率(eGFR)≥60 mL/min/1.73 m²或者eGFR比火炬前值没有下降>20%。

主要次要终点包括:

• 完全肾反应(CRR)定义为在第100周通过在第104周重复测量以下参数确认的反应:uPCR <0.5 g/g和eGFR≥90ml /min/1.73 m²或者eGFR比火炬前值没有下降>10%。
• 第52周的PERR。
• 发生肾脏相关事件或死亡的时间(肾脏相关事件定义为终末期肾病的首次事件，血清肌酐加倍，肾脏恶化[通过量化蛋白尿增加和/或肾功能受损来定义]，或由于狼疮性肾炎控制或肾脏耀斑管理不足而接受肾脏疾病相关的禁用治疗)。

与安慰剂加标准治疗相比，接受BENLYSTA加标准治疗的患者在第104周达到PERR的患者比例显着更高(表6)。与安慰剂加标准治疗相比，BENLYSTA加标准治疗的主要次要终点也显示显着改善(表6和表7)。

表6所示。成人狼疮性肾炎的疗效结果(试验5)

功效Endpointa	安慰剂+标准治疗 N = 223	BENLYSTA +标准治疗 N = 223	优势比(OR) vs安慰剂 (95%置信区间)
第104周的主要疗效肾反应(PERR)b, c
急救员	32%	43%	1.6 (1.0, 2.3) P= 0.031
PERR的组成
尿蛋白:肌酐比值≤0.7 g/g	34%	44%	1.5 (1.0, 2.3)
eGFR≥60 mL/min/1.73 m2或者eGFR比火炬前值没有下降>20%	50%	57%	1.3 (0.9, 1.9)
第104周的完全肾反应(CRR)b, c
急救员	20%	30％	1.7 (1.1, 2.7) P= 0.017
CRR的组成
尿蛋白:肌酐比值<0.5 g/g	29%	39%	1.6 (1.1, 2.4)
eGFR≥90 mL/min/1.73 m2或者eGFR比火炬前值没有下降>10%	40%	47%	1.3 (0.9, 2.0)
第52周的PERRb
急救员	35%	47%	1.6 (1.1, 2.4) P= 0.025
eGFR =估计肾小球滤过率。 一个第104周的PERR是主要的疗效分析;第104周的CRR和第52周的PERR被纳入预先指定的测试等级。 b为了被认为是有效的，从第24周开始，类固醇治疗必须减少到≤10mg /天。早期停止治疗、接受违禁药物治疗或增加背景标准治疗或退出研究的患者被认为无反应。禁用药物和背景标准治疗的增加被定义为:1)使用超过方案允许的皮质类固醇;2)诱导/维持方案之外的额外免疫抑制剂(局部药物除外);3)血管紧张素转换酶抑制剂(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂(ARBs)或24周后开始的抗疟药物;4)超过方案允许的标准治疗剂量(环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯);或5)其他生物制剂、静脉注射免疫球蛋白或血浆置换。 c在第104周，未服用违禁药物或背景标准治疗增加的患者比例，BENLYSTA组为83%，安慰剂组为74%。

在描述性亚组分析中，PERR和CRR率通过诱导治疗(霉酚酸酯或环磷酰胺)、活检分类(III或IV类、III + V类或IV + V类或V类)和基线uPCR水平(< 3g /g或≥3g /g;事后分析)(图1)。

图1所示。第104周各亚组间PERR和CRR的比值比^a、b(5)审判

一个III级:局灶性增殖性狼疮性肾炎;IV类:弥漫性增殖性狼疮性肾炎;V类:膜性狼疮性肾炎;III + V级:混合性膜局灶性增殖性狼疮性肾炎;IV + V级=混合性膜-弥漫性增殖性狼疮性肾炎。 b基线尿蛋白:肌酐比值(uPCR)是事后分析。

通过第104周的访问，PERR应答者的比例如图2所示。

图2。成人狼疮性肾炎的主要疗效肾反应(PERR)(+/-标准误差)^一个(5)审判

一个分析是描述性的;条形图表示标准误差。相同的患者可能不会在每个时间点都有反应。

在试验5中，与安慰剂相比，接受BENLYSTA治疗的受试者发生肾脏相关事件或死亡的可能性显著降低(表7)。

表7所示。成年狼疮性肾炎患者发生肾脏相关事件或死亡的时间(试验5)

疗效端点	安慰剂+标准治疗 N = 223	BENLYSTA +标准治疗 N = 223	风险比(HR) vs安慰剂 (95%置信区间)
时间到肾脏相关事件或死亡一个
发生事件的患者百分比b发生事件的患者数量	28% 63	16%的35
事件发生时间c			0.5 (0.3, 0.8) P= 0.001
端点的分量d 事件患者的百分比
终末期肾病(ESRD)	0.4%	1％
血清肌酐较基线增加一倍	4%	1％
肾功能恶化e	18%	8%
肾脏相关治疗失败f	16%	9%
死亡	1％	0.4%
一个预先指定的测试层次结构中包含的与肾脏相关的事件或死亡发生的时间。 b当从分析中排除死亡(BENLYSTA 1;BENLYSTA组发生肾脏相关事件的患者比例为15%，而安慰剂组为27% (HR = 0.5;95% ci: 0.3, 0.8)。 c停止治疗、退出研究、失去随访或治疗失败与肾脏疾病无关的受试者在事件发生之日被审查。完成104周治疗期的受试者在第104周访问时被审查。到事件发生的时间定义为(事件日期减去治疗开始日期加上1天)。 d患者可能有不止一个事件;第一个事件对总体端点有贡献。 e肾脏恶化被前瞻性地定义为蛋白尿增加和/或肾功能受损，定义如下:1)蛋白尿增加(使用尿样):如果基线值<0.2 g/g，则24小时尿蛋白水平可重复地增加到>1 g/g，如果基线值在0.2 g/g和1 g/g之间，则>2 g/g，如果基线值>1 g/g，则超过基线值的两倍;2)肾功能受损:可重复的eGFR下降>20%，并伴有以下至少1项:蛋白尿(>1 g/g)、红细胞铸型或白细胞铸型。 f与肾脏相关的治疗失败被前瞻性地定义为因狼疮性肾炎控制或肾脏耀斑管理不足而摄入禁用药物。

在描述性亚组分析中，到肾脏相关事件或死亡的时间，结果与总体终点一致，无论诱导治疗(霉酚酸盐或环磷酰胺)，活检分类(III或IV类，III + V类或IV + V类，或V类;事后分析)和基线蛋白尿(< 3g /g或≥3g /g;因果分析)。治疗差异主要是由肾脏恶化和肾脏相关治疗失败组成的终点。

小儿SLE患者静脉给药

试验6

小儿SLE - BENLYSTA 10mg /kg静脉注射

BENLYSTA的安全性和有效性在一项国际、随机、双盲、安慰剂对照、52周的药代动力学(PK)、疗效和安全性研究中进行了评估，该研究根据美国风湿病学会的分类标准对93名临床诊断为SLE的儿科患者进行了研究。患者患有活动性SLE疾病，定义为SELENA-SLEDAI评分≥6，并且在成人试验中筛查时自身抗体阳性。患者采用稳定的SLE治疗方案(标准护理)，纳入和排除标准与成人研究相似。中位年龄为15岁(范围:6至17岁)。95%的患者为女性。超过50%的患者在基线时有3个或更多的活跃器官系统受累。基于SELENA-SLEDAI基线时最常见的活跃器官系统是粘膜皮肤(91%)、免疫(74%)和肌肉骨骼(73%)。总体而言，19%的儿科患者有一定程度的肾脏活动，不到7%的患者有心肺、血液、中枢神经系统或血管系统的活动。通过筛选SELENA-SLEDAI评分(6至12岁vs >13岁)和年龄(5至11岁vs 12至17岁)将随机分组到与年龄相关的治疗队列中。

主要疗效终点是第52周的SLE应答指数(SRI-4)，如成人静脉注射试验中所述。与接受安慰剂加标准治疗相比，接受BENLYSTA加标准治疗的儿童患者在SRI-4及其组分中达到缓解的比例更高(表8)。

表8所示。第52周的儿科反应率^一个(试验6)

响应b	安慰剂+标准治疗 (n = 39)	BENLYSTA这个 10mg /kg +标准治疗 (n = 53)
SLE应答者指数	44%	53%
优势比(95% CI)与安慰剂		1.49 (0.64, 3.46)
SLE应答者指数的组成部分
SELENA-SLEDAI降低的患者百分比≥4	44%	55%
BILAG指数无恶化的患者百分比	62%	74%
无PGA恶化患者的百分比	67%	76%
其他端点
SRI-6使用SELENA SLEDAI≥6点降低	34%	41%
持续SRI反应的患者比例	41%	43%
一个基于无动力试验。 b分析排除了任何缺少任何成分基线评估的受试者(安慰剂1例)。

对伴随类固醇治疗的影响

在基线时，95%的儿科患者正在接受强的松治疗。在这些儿童患者中，20%接受BENLYSTA加标准治疗的儿童患者在第44周至第52周期间每天平均泼尼松剂量减少至少25%，而接受安慰剂加标准治疗的儿童患者的这一比例为21%。

对严重SLE发作的影响

在试验6中，计算了经历严重SLE耀斑的概率，以改进的SELENA-SLEDAI耀斑指数衡量，不包括仅由SELENA-SLEDAI评分增加到>12引发的严重耀斑。在研究期间，接受BENLYSTA加标准治疗的儿童患者报告至少一次严重耀斑的比例(17%)低于接受安慰剂加标准治疗的儿童患者(35%)。与安慰剂加标准治疗组相比，接受BENLYSTA 10mg /kg加标准治疗组的儿童患者在52周的观察期间发生严重急性发作的风险降低了64%。在经历严重耀斑的儿童患者中，接受BENLYSTA加标准治疗的儿童患者到第一次严重耀斑的中位时间为150天，而接受安慰剂加标准治疗的儿童患者为113天。

成人SLE患者皮下给药

试验7

SLE - BENLYSTA 200mg -皮下

根据美国风湿病学会(American College of Rheumatology)的标准，一项随机、双盲、安慰剂对照试验(trial 7, NCT01484496)评估了BENLYSTA皮下给药的安全性和有效性。排除严重活动性狼疮肾炎和严重活动性中枢神经系统狼疮患者。该试验(2:1随机化)评估了BENLYSTA 200 mg每周一次加标准治疗(n = 556)与安慰剂每周一次加标准治疗(n = 280)在52周内治疗活动性SLE患者的效果。筛选时，患者的SELENA-SLEDAI评分≥8分，自身抗体检测(抗核抗体[ANA]和/或抗双链DNA [anti-dsDNA])结果阳性。

两组患者基线特征无显著差异。在一些国家，如果在基线前一年或更长时间接受b细胞靶向药物治疗是允许的;否则，不允许使用b细胞靶向药物治疗。目前正在接受其他生物制剂治疗的患者被排除在试验之外。抗肿瘤坏死因子治疗，静脉注射环磷酰胺，白细胞介素-1受体拮抗剂，静脉注射免疫球蛋白(IVIG)，泼尼松> 100mg /天，血浆置换在前3个月内或试验期间不允许。该试验在北美、南美、欧洲和亚洲进行。基线伴随用药包括皮质类固醇(86%)、抗疟药(69%)和免疫抑制剂(46%，包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯)。大多数患者(约80%)接受两种或两种以上SLE药物治疗。

超过50%的患者在基线时有3个或更多的活跃器官系统受累。基于SELENA-SLEDAI基线时最常见的活跃器官系统是粘膜皮肤(88%)、肌肉骨骼(78%)和免疫系统(76%)。总体而言，12%的患者有一定程度的肾脏活动，不到15%的患者有血管、心肺或中枢系统活动。根据SELENA-SLEDAI评分(≤9 vs≥10)、补体水平(C3和/或C4低vs其他)和种族(黑色vs其他)对患者进行疾病严重程度分层，然后随机分配接受BENLYSTA 200 mg加标准治疗或安慰剂，每周一次加标准治疗。

主要疗效终点是静脉注射试验中描述的第52周SLE应答指数-4 (SRI-4)。次要疗效终点包括首次严重耀斑发生的时间(通过改进的SELENA-SLEDAI SLE耀斑指数测量)和基线时接受泼尼松>7.5 mg/天且泼尼松平均剂量在第40至52周期间减少≥25%至≤7.5 mg/天的患者比例。

与安慰剂加标准治疗相比，接受BENLYSTA加标准治疗的患者获得SRI-4缓解的比例显着更高。在终点的各个组成部分的应答概率方面，比较治疗组的趋势与SRI-4一致(表9)。

表9所示。SLE患者治疗52周后的临床缓解率(试验7)

响应一个	安慰剂+标准治疗 (n = 279)	BENLYSTA +标准治疗 (n = 554)
SLE应答者指数-4 (SRI-4)b	48%	61% P = 0.0006
优势比 (95% CI)对比安慰剂		1.7 (1.3, 2.3)
SLE应答者指数-4 (SRI-4)的组成部分
SELENA-SLEDAI降低的患者百分比≥4	49%	62%
BILAG指数无恶化的患者百分比	74%	81%
无PGA恶化患者的百分比	73%	81%
一个分析排除了任何缺少任何成分基线评估的受试者(安慰剂1例;2个belimumab)。 b在这些分析中，早期退出试验或经历一定程度的背景药物增加的患者被认为是失败的。由于这个原因，与接受BENLYSTA加标准治疗的组相比，接受安慰剂加标准治疗的患者比例更高。

在SRI-4中看到的疾病活动的减少主要与最常见的器官系统的改善有关，即皮肤粘膜、肌肉骨骼、免疫和血管系统。

通过第52周的访问，SRI-4应答者的比例如图3所示。

图3。访视时SRI-4应答者(±标准误差)的比例(%)^一个

一个相同的患者可能不会在每个时间点都有反应。

对黑人/非裔美国人患者的影响

对黑人患者(n = 91)的SRI-4缓解率进行探索性亚组分析。接受BENLYSTA加标准治疗的黑人患者的SRI-4缓解率为45%(26/58)，而接受安慰剂加标准治疗的黑人患者的SRI-4缓解率为39% (13/33)特定人群使用]。

对伴随类固醇治疗的影响

在基线时，60%的患者接受剂量>7.5 mg/天的强的松治疗。在这些患者中，18%接受BENLYSTA加标准治疗的患者在第40至52周期间将其平均泼尼松剂量减少至少25%至≤7.5 mg/天，而安慰剂加标准治疗的患者为12%;差异无统计学意义(OR = 1.65 [95% CI: 0.95, 2.84])。

对严重SLE发作的影响

计算经历严重SLE耀斑的概率，以改进的SELENA-SLEDAI SLE耀斑指数衡量，不包括仅由SELENA-SLEDAI评分增加到>12引发的严重耀斑。与接受安慰剂加标准治疗的患者(18%)相比，BENLYSTA加标准治疗的患者在研究期间报告至少1次严重耀斑的患者比例(11%)较低。与接受安慰剂加标准治疗的患者相比，接受BENLYSTA加标准治疗的患者在52周的观察期间发生至少1次严重耀斑的风险降低了49% (HR = 0.51 [95% CI: 0.35, 0.74])。在经历严重耀斑的患者中，与安慰剂加标准治疗相比，接受BENLYSTA加标准治疗的患者到第一次严重耀斑的中位时间延迟(171天对118天)。

患者信息

BENLYSTA这个
(ben-LIST-ah)
(belimumab)用于注射，静脉注射

BENLYSTA这个
(ben-LIST-ah)
(贝利单抗)注射，皮下使用

关于BENLYSTA，我应该知道的最重要的信息是什么?

包括BENLYSTA在内的免疫抑制剂可引起严重的副作用。其中一些副作用可能导致死亡。以下是本利司达患者发生的严重不良反应:

1. 感染。感染可能很严重，导致住院或死亡。如果你有以下任何感染症状，请立即告诉你的医疗保健提供者:
   • 发热
   • 发冷
   • 排尿时疼痛或灼烧
   • 小便经常
   • 咳出粘液
   • 身体出现发热、发红或疼痛的皮肤或溃疡
2. 过敏(超敏)反应。严重的过敏反应可能在服用本利司他当天或之后几天发生，并可能导致死亡。您的医疗保健提供者将在您接受静脉给药(静脉输注)期间和输注后密切观察您的反应迹象。过敏反应有时会延迟。如果您在使用BENLYSTA后出现以下任何过敏反应症状，请立即告知您的医疗保健提供者:
   • 瘙痒
   • 肿胀面部、嘴唇、嘴巴、舌头或喉咙的肿胀
   • 呼吸困难
   • 焦急
   • 低血压
   • 头晕或昏厥
   • 头疼
   • 恶心想吐
   • 皮疹
3. 心理健康问题和自杀。可能会出现精神健康问题的症状。如果你有以下任何症状，请立即告诉你的医疗保健提供者:
   • 有自杀或死亡的念头
   • 企图自杀
   • 睡眠困难(失眠)
   • 新的或更严重的焦虑
   • 新的或更严重的抑郁症
   • 冲动行事危险
   • 行为或情绪上的其他异常变化
   • 伤害自己或他人的想法

什么是BENLYSTA?

• BENLYSTA是一种处方药，用于治疗正在接受其他狼疮药物治疗的活动性系统性红斑狼疮(SLE或狼疮)或活动性狼疮肾炎(狼疮相关肾脏炎症)患者。
• BENLYSTA含有belimumab，这是一组被称为单克隆抗体的药物。狼疮是一种免疫系统疾病(身体对抗感染的系统)。当与其他药物一起给予狼疮，BENLYSTA减少狼疮疾病活动比其他狼疮药物单独。
• 目前尚不清楚BENLYSTA对严重活动性中枢神经系统狼疮患者是否安全有效。
• 目前尚不清楚BENLYSTA在5岁以下儿童静脉给药时是否安全有效。
• 目前尚不清楚BENLYSTA对于18岁以下儿童皮下给药是否安全有效。

请不要使用BENLYSTA，如果你:

• 对贝利单抗或本利司达中的任何成分过敏。BENLYSTA的完整成分列表见本用药指南的末尾。

在您接受BENLYSTA之前，请告知您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括:

• 认为你有感染或感染不断复发。如果你有感染，除非你的医疗保健提供者告诉你，否则你不应该接受BENLYSTA。参见“关于BENLYSTA，我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 有或曾经有过精神健康问题，如抑郁症或自杀念头。
• 最近接种过疫苗，或者你认为你可能需要接种疫苗。如果您正在接种BENLYSTA，则不应接种活疫苗。
• 对其他药物过敏。
• 正在接受其他生物药物或单克隆抗体。
• 有或曾经有过任何类型的癌症。
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚BENLYSTA是否会伤害您未出生的宝宝。您应该与您的医疗保健提供者讨论是否在使用本利斯塔期间预防怀孕。如果您选择预防怀孕，您应该在服用本利司达期间以及本利司达最后剂量后至少4个月内采取有效的避孕措施。
  • 如果您在本利司达治疗期间怀孕，或者您认为您可能怀孕，请立即告知您的医疗保健提供者。
• 如果您在接受BENLYSTA期间怀孕，请与您的医疗保健提供者讨论在BENLYSTA怀孕登记处登记的问题。您可以通过拨打1-877-311-8972或访问https://mothertobaby.org/ongoing-study/benlysta-belimumab/。此登记的目的是收集有关您和您的宝宝的健康信息。
• 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚BENLYSTA是否会进入母乳。你和你的医疗保健提供者应该讨论你是否应该接受本利斯塔和母乳喂养。

告诉你的医生你服用的所有药物包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。

了解你服用的药物。随身携带一份药物清单，以便在获得新药时向您的医疗保健提供者和药剂师出示。

我将如何收到BENLYSTA?

静脉注射时(静脉注射)

• 您将由医疗保健提供者通过静脉注射针头(静脉注射)给予BENLYSTA。给你全剂量的BENLYSTA大约需要1小时。
• 您的医疗保健提供者会告诉您应该多久接受一次BENLYSTA。
• 您的医疗保健提供者可能会在您接受BENLYSTA之前给您药物，以帮助减少您产生反应的机会。在您接受本利司达治疗期间和输液后，医疗保健提供者将密切关注您的反应迹象。医疗保健提供者将检查输液后可能发生的过敏反应的体征和症状。

皮下注射时(皮下注射)

• 您的医疗保健提供者会告诉您应该多久使用一次BENLYSTA。完全按照您的医疗保健提供者的指示使用BENLYSTA。
• 读了使用说明BENLYSTA提供的关于在家注射的正确方法的说明。
• BENLYSTA可作为单剂量自动注射器或单剂量预充注射器处方。
• 在您使用BENLYSTA之前，您的医疗保健提供者将向您或您的护理人员展示如何注射，并检查可能的过敏反应的体征和症状。
• BENLYSTA是注射在你的皮肤下(皮下)你的胃(腹部)或大腿。
• 每周同一天使用BENLYSTA 1次。如果你有狼疮肾炎，一剂可能是2针。
• 如果你错过了你的BENLYSTA剂量在你计划的日子，注射剂量一旦你记得。然后，注射你的下一剂在你的定期计划的时间或继续每周剂量基于新的一天注射。如果您不确定何时注射BENLYSTA，请致电您的医疗保健提供者。

BENLYSTA可能有哪些副作用?

BENLYSTA会导致严重的副作用，包括:

参见“关于BENLYSTA，我应该知道的最重要的信息是什么?”

• 进行性多灶性脑白质病(PML)。PML是一种严重的危及生命的脑部感染。如果你服用削弱免疫系统的药物，包括BENLYSTA，你患PML的几率可能会更高。PML可导致死亡或严重残疾。如果您发现任何新的或恶化的医疗问题，如以下所示，请立即告知您的医疗保健提供者:
  • 记忆丧失
  • 问题的思考
  • 晕眩头晕或失去平衡
  • 说话或行走困难
  • 视力丧失
• 癌症。BENLYSTA可能会降低你免疫系统的活性。影响免疫系统的药物可能会增加你患某些癌症的风险。

BENLYSTA最常见的副作用包括:

• 恶心想吐
• 腹泻
• 发热
• 鼻塞或流鼻涕及喉咙痛(鼻咽炎)
• 持续咳嗽(支气管炎)
• 睡眠困难(失眠)
• 腿部或手臂疼痛
• 抑郁症
• 头痛(偏头痛)
• 注射部位疼痛、发红、瘙痒或肿胀(皮下注射时)

这些并不是BENLYSTA可能产生的所有副作用。打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何储存BENLYSTA?

• 将自动注射器和预充注射器存放在冰箱中，温度为36°F至46°F(2°C至8°C)。不要冻住。
• 将BENLYSTA自动注射器和预充注射器保存在原始包装中，直到使用时以避光。
• 不要摇晃。远离高温和阳光。
• 如果在室温下放置超过12小时，不要使用，也不要放回冰箱。
• 过期或不再需要的药品安全丢弃。

将本利司达和所有药物放在儿童够不到的地方。

本品安全有效使用的一般信息。

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。BENLYSTA不能用于没有处方的病症。不要给其他人服用本利斯塔，即使他们有和你一样的症状。这可能会伤害他们。

本用药指南总结了BENLYSTA最重要的信息。您可以向您的医疗保健提供者或药剂师询问有关BENLYSTA的信息，这些信息是为医疗专业人员编写的。

BENLYSTA的成分是什么?

活性成分:belimumab。

非活性成分(静脉注射):柠檬酸，聚山梨酸80，柠檬酸钠，蔗糖。

非活性成分(皮下):l -精氨酸盐酸盐，l -组氨酸，l -组氨酸单盐酸盐，聚山梨酸80，氯化钠。

使用说明

BENLYSTA这个
(ben-LIST-ah)(贝利单抗)注射，用于皮下使用预充式注射器

在您开始使用BENLYSTA之前和每次重新配药时，请阅读本使用说明。可能会有新的消息。您还应该接受医疗保健提供者关于如何正确使用预充注射器的培训。如果您不遵循这些说明，预充注射器可能无法正常工作。BENLYSTA仅用于皮肤下(皮下)。

重要存储信息

• 食用前请冷藏30分钟。
• 使用前请保留在原包装中，以避光。
• 不冻结BENLYSTA这个。
• 远离高温和阳光。
• 不要使用和不如果BENLYSTA放置超过12小时，请放回冰箱。
• 请置于儿童接触不到的地方。

重要的警告

• 预充注射器应只使用一次，然后扔掉。见下文“处理用过的预充注射器并检查。”
  • 不与其他人分享你的BENLYSTA预充注射器。你可能会给别人严重的感染，或者从他们那里得到严重的感染。
  • 不摇动预充好的注射器。
  • 不将其掉落在坚硬的表面上使用。
  • 不在注射前取下针帽。

BENLYSTA预填充注射器部件

收集并检查补给

收集物资

• 从冰箱中取出1个密封托盘，内含预充注射器。
• 找一个舒适、光线充足、干净的表面，并将以下用品放在触手可及的地方:
  • BENLYSTA预充注射器
  • 酒精棉签(不包括在内)
  • 纱布垫或棉花球(不包括在内)
  • 利器容器(不包括在内)
• 不如果您没有列出的所有物资，请执行注射。

检查截止日期

• 剥开托盘的薄膜，握住注射器体的中间取出预填充的注射器。
• 检查预充注射器上的有效期。参见图A。

图一个

• 不过期后再使用。

2准备并检查BENLYSTA预充注射器

让它达到室温

• 让预充注射器在室温下放置30分钟。见图B。

图B

• 不以任何其他方式加热预充注射器。例如，不要在微波炉、热水或阳光直射下加热。
• 不在此步骤中取下针帽。

检查BENLYSTA溶液

• 查看检查窗口，检查BENLYSTA溶液的颜色是否为无色至微黄色。参见图C。

图C

• 在溶液中看到一个或多个气泡是正常的。
  • 不如果溶液看起来浑浊、变色或有颗粒，请使用。

3 .选择并清洁注射部位

选择注射部位

• 选择注射部位(腹部或大腿)。见图D。
• 如果你需要两次注射来完成你的剂量，如果使用同一部位，每次注射之间至少间隔2英寸。
• 避免每次注射到同一部位或皮肤柔软、擦伤、发红或坚硬的地方。

图D

• 不注射在2英寸以内肚脐。

清洁注射部位

• 洗手。
• 用酒精棉签擦拭注射部位。让皮肤自然干燥。参见图E。

图E

• 不注射前再摸一下这个部位。

4 .准备注射

取下针帽

• 不在注射前取下针帽。
• 用身体握住预充注射器，针头背对着你。将针帽直接拔下即可。见图F。

图F

• 你可以在针的末端看到一滴液体。这很正常。
• 不让针接触任何表面。
• 不将任何气泡从预先填充的注射器中挤出。
• 不将针帽放回预充注射器上。
• 把手拿开避免在注射前推压柱塞。

注射BENLYSTA

插针

• 一手握住预充注射器，用另一只手轻轻捏住注射部位周围的皮肤。参见图G。
• 将整根针以45度角插入皮肤受压部位，动作类似飞镖。

图G

• 针头完全插入后，释放被挤压的皮肤。

完成注射

• 一直向下推柱塞，直到所有的溶液都被注入。见图H。

图H

• 同时保持你的注射器，慢慢移动你的拇指向后，让柱塞上升。针将自动上升到针护。见图1。

图我

处理用过的预充注射器并检查

处理用过的预充注射器

扔掉......将用过的注射器及针帽放入锐器容器内(弃置)。参见图J。

• 使用后立即将使用过的注射器和利器放入fda批准的利器处理容器中。不要把松散的针头和注射器扔到家庭垃圾中。
• 如果你没有fda批准的利器处理容器，你可以使用家用容器:
  • 是由一种重型塑料制成的，
  • 可以用一个紧密的，防刺的盖子盖住，不会有锋利的东西出来，
  • 在使用过程中保持直立和稳定;
  • 是否防漏
  • 适当贴上标签，警告容器内有危险废物。
• 当你的利器处理容器几乎满时，你需要按照社区的指导方针，以正确的方式处理你的利器处理容器。可能有州或地方法律规定如何丢弃用过的针头和注射器。想要了解更多关于安全处理尖锐物品的信息，以及您所在州尖锐物品处理的具体信息，请访问:http://www.fda.gov/safesharpsdisposal。
• 不除非你的社区指导方针允许，否则把你用过的利器处理容器放在你的家庭垃圾桶里。不要回收使用过的利器处理容器。

图J

检查注射部位

• 注射部位可能有少量血。如果需要，在注射部位按压棉球或纱布垫。
• 不揉搓注射部位。额外的信息

有关BENLYSTA的更多信息，请访问www.BENLYSTA.com或致电1-877-423-6597。

本使用说明已获得美国食品和药物管理局批准

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。

使用说明

BENLYSTA这个
(ben-LIST-ah)(贝利单抗)注射液，用于皮下使用

在您开始使用BENLYSTA之前和每次重新配药时，请阅读本使用说明。可能会有新的消息。您还应该接受医疗保健提供者关于如何正确使用自动注射器的培训。如果您不遵循这些说明，自动进样器可能无法正常工作。BENLYSTA仅用于皮肤下(皮下)。

重要存储信息

• 食用前请冷藏30分钟。
• 使用前请保留在原包装中，以避光。
• 不冻结BENLYSTA这个。
• 远离高温和阳光。
• 不如果BENLYSTA放置超过12小时，请使用，不要放回冰箱。
• 请置于儿童接触不到的地方。

重要的警告

• 自动进样器只应使用一次，然后扔掉。见下文“处理使用过的自动注射器并检查”。
  • 不与其他人分享你的BENLYSTA自动注射器。你可能会给别人严重的感染，或者从他们那里得到严重的感染。
  • 不摇动自动注射器。
  • 不将其掉落在坚硬的表面上使用。
  • 不在注射前取下环帽。

BENLYSTA自动喷油器部件

收集并检查补给

收集物资

• 从冰箱中取出一个装有自动进样器的密封托盘。
• 找一个舒适、光线充足、干净的表面，并将以下用品放在触手可及的地方:
  • BENLYSTA这个自我注射器
  • 酒精棉签(不包括在内)
  • 纱布垫或棉球(不含)
  • 利器容器(不包括在内)
• 不如果您没有列出的所有物资，请执行注射。

检查截止日期

• 剥开托盘的薄膜，取下自动进样器。
• 检查自动注射器上的截止日期。参见图A。

图一个

• 不过期后再使用。

准备和检查BENLYSTA自动进样器

让它达到室温

• 允许自动进样器在室温下放置30分钟。见图B。

图B

• 不以任何其他方式加热自动喷油器。例如，不要在微波炉、热水或阳光直射下加热。
• 不在此步骤中拆卸环帽。

检查BENLYSTA溶液

查看检查窗口，检查BENLYSTA溶液的颜色是否为无色至微黄色。参见图C。

图C

在溶液中看到一个或多个气泡是正常的。

不如果溶液看起来浑浊、变色或有颗粒，请使用。

3 .选择并清洁注射部位

选择注射部位

• 选择注射部位(腹部或大腿)。见图D。
• 如果你需要两次注射来完成你的剂量，如果使用同一部位，每次注射之间至少间隔2英寸。
• 避免每次注射到同一部位或皮肤柔软、擦伤、发红或坚硬的地方。

图D

• 不注射在2英寸以内肚子按钮。

清洁注射部位

• 洗手。
• 用酒精棉签擦拭注射部位。让皮肤自然干燥。参见图E。

图E

• 不注射前再摸一下这个部位。

4 .准备注射

拆下环帽

• 不在注射前取下环帽。
• 通过拉动或拧下环帽来拆卸环帽。环帽可以顺时针或逆时针方向拧下。见图F。

图F

• 不把环帽放回自动进样器上。

定位自动进样器

• 舒适地握住自动进样器，以便您可以看到检查窗口。重要的是，您可以在注射时查看检查窗口。您将查看“检查窗口”，以便:
  • 当您注射时，请注意紫色指示灯正在移动。
  • 看到紫色指示灯已经停止，以确保剂量完成。参见图G。

图G

• 将自动进样器以90度角置于注射部位上方。确保金针护套在皮肤上是平的。

注射BENLYSTA

开始注射

• 稳稳地将自动注射器一直压到注射部位并保持在适当的位置。见图H。
• 这将插入针头并开始注射。

图H

• 在注射开始时，您可能会听到“第一次点击”，并看到紫色指示器开始在检查窗口中移动。见图1。

图我

完成注射

• 继续按住自动注射器，直到看到紫色指示灯停止移动。
• 在紫色指示器停止移动前几秒钟，您可能会听到“第二次点击”。参见图J。

图J

• 注射可能需要15秒才能完成。
• 注射完成后，将自动注射器从注射部位抬起。

处理用过的自动进样器并检查

处理用过的自动注射器

扔掉......(处置)用过的自动注射器和环形帽在夏普容器。参见图K。

• 使用后立即将使用过的自动注射器放入fda清除的锐器处理容器中。不要把它扔进你的家庭垃圾里。
• 如果你没有fda批准的利器处理容器，你可以使用家用容器:
  • 是由一种重型塑料制成的，
  • 可以用一个紧密的，防刺的盖子盖住，不会有锋利的东西出来，
  • 在使用过程中保持直立和稳定;
  • 是否防漏
  • 适当贴上标签，警告容器内有危险废物。
• 当你的利器处理容器几乎满时，你需要按照社区的指导方针，以正确的方式处理你的利器处理容器。可能有州或地方法律规定如何丢弃用过的针头和注射器。想要了解更多关于安全处理尖锐物品的信息，以及您所在州尖锐物品处理的具体信息，请访问:http://www.fda.gov/safesharpsdisposal。
• 不除非你的社区指导方针允许，否则把你用过的利器处理容器放在你的家庭垃圾桶里。不要回收使用过的利器处理容器。

图K

检查注射部位

• 注射部位可能有少量血。如果需要，在注射部位按压棉球或纱布垫。
• 不揉搓注射部位。

额外的信息

有关BENLYSTA的更多信息，请访问www.BENLYSTA.com或致电1-877-423-6597。