Benicar HCT

描述

BENICARHCT(奥美沙坦美多索米和氢氯噻嗪)是一种血管紧张素II受体拮抗剂(在₁亚型)，奥美沙坦，美多索米尔和噻嗪类药物利尿剂氢氯噻嗪(HCTZ)。

奥美沙坦是2,3-二羟基-2-丁基- 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[对-(o-1四氮唑-5-基苯基)苄基]咪唑-5-羧酸盐，环2,3-碳酸盐。

它的实验式是C₂₉HgydF4y2Ba_30.N₆O₆其结构式为:

奥美沙坦美多索密为白色至淡黄白色粉末或结晶粉末，分子量为558.6。它几乎不溶于水，很少溶于甲醇。

氢氯噻嗪是6-氯-3,4-二氢- 2h -1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物。它的实验式是C₇HgydF4y2Ba₈ClN_3.O₄年代₂其结构式为:

氢氯噻嗪是一种白色，或几乎是白色的结晶粉末，分子量为297.7。氢氯噻嗪微溶于水，可溶于氢氧化钠溶液。

BENICAR HCT可口服，片剂含有20mg或40mg奥美沙坦美多索米联合12.5 mg氢氯噻嗪，或40mg奥美沙坦美多索米联合25 mg氢氯噻嗪。非活性成分包括:羟丙基纤维素、羟丙纤维素、一水乳糖、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、红色氧化铁、滑石粉、二氧化钛和黄色氧化铁。

迹象

BENICAR HCT(奥美沙坦-美多索米和氢氯噻嗪)用于治疗高血压，以降低血压。BENICAR HCT并不适用于高血压的初始治疗剂量和给药方法]。

降低血压可降低致死性和非致死性心血管事件的风险，主要是中风和心肌梗死。这些益处已经在各种药理学类别的抗高血压药物的对照试验中看到，包括该药物主要所属的类别。没有对照试验证明BENICAR HCT可以降低风险。

高血压的控制应成为心血管风险综合管理的一部分，包括适当的脂质控制、糖尿病管理、抗血栓治疗、戒烟、运动和限制钠摄入量。许多患者需要一种以上的药物来达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参阅已出版的指南，例如国家高血压教育计划国家预防、检测、评估和治疗高血压联合委员会(JNC)的指南。

许多抗高血压药物，从不同的药理学类别和不同的作用机制，已经在随机对照试验中显示出降低心血管发病率和死亡率，可以得出结论，它是降低血压，而不是药物的其他药理学性质，是这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结果益处是卒中风险的降低，但心肌梗死和心血管死亡率的降低也经常出现。

收缩压或舒张压升高会导致心血管疾病风险增加，而在血压较高的情况下，每毫米汞柱的绝对风险增加更大，因此即使轻微降低严重高血压也能带来实质性的好处。在绝对风险不同的人群中，降低血压所带来的相对风险降低是相似的，因此，对于独立于高血压的高风险患者(例如，糖尿病或高脂血症患者)，绝对益处更大，这类患者将有望从更积极的治疗中获益，以达到降低血压的目标。

一些降压药对黑人患者的降压作用较小(作为单一疗法)，许多降压药还有其他经批准的适应症和作用(例如，对心绞痛、心力衰竭或糖尿病肾病)。这些考虑可以指导治疗的选择。未列出从完整处方信息中省略的部分或小节。

BENICAR HCT可单独使用，也可与其他抗高血压药物合用。

剂量和给药方法

对于奥美沙坦单药不能充分控制血压的患者，BENICAR HCT的推荐起始剂量为40/12.5 mg，每日1次。剂量可根据需要滴定至40 / 25mg。

对于单一HCT治疗不能充分控制血压或出现剂量限制性氢氯噻嗪不良反应的患者，BENICAR HCT推荐起始剂量为20/12.5 mg，每日1次。剂量可根据需要滴定至40 / 25mg。

滴定到单个成分(奥美沙坦和氢氯噻嗪)的患者可能会接受相应剂量的BENICAR HCT。

如何提供

剂型及剂量

BENICAR HCT(奥美沙坦/氢氯噻嗪)作为薄膜包衣、无刻痕片剂供应:

• 20毫克/12.5毫克，红黄色，圆形，一边用三共，另一边用C22
• 40毫克/12.5毫克，红黄色，椭圆形，一边是三共，另一边是C23
• 40毫克/25毫克粉红色，椭圆形，用三共在一边和C25在另一边分解

储存和处理

BENICAR HCT的供应情况如下:

洞螈/ HCTZ	形状	颜色	沈花制法
			方1	方2
20/12.5毫克	轮	红色,黄色	制药	C22
40/12.5毫克	椭圆形	红色,黄色	制药	C23
40/25毫克	椭圆形	粉红色的	制药	这件

片剂包装如下:

	NDC 65597 - xxx - xx
	20/12.5毫克	40/12.5毫克	40/25毫克
每瓶30片	105 - 30	106 - 30	107 - 30
每瓶90片	105 - 90	106 - 90	107 - 90
每瓶1000片	105 - 11	106 - 11	107 - 11

存储

贮存于20-25°C(68-77°F)[参见USP控制室温]。

为Daiichi Sankyo, Inc.制造，Parsippany, New Jersey 07054。修订日期:2016年2月

副作用

BENICAR HCT的以下不良反应在其他地方描述:

• 容量或盐不足患者的低血压[见]警告和预防措施］
• 肾功能受损[见警告和预防措施］
• 过敏反应[参见警告和预防措施］
• 电解质和代谢失衡[见]警告和预防措施］
• 急性近视和继发性闭角型青光眼[见]警告和预防措施］
• 系统性红斑狼疮[见警告和预防措施］
• 芽状肠病[参见警告和预防措施］

临床试验经验

由于临床研究是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床研究中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

奥美沙坦，美多索米和氢氯噻嗪

对1243例高血压患者合用奥美沙坦美多索米和氢氯噻嗪的安全性进行了评价。奥美沙坦-美多索米和氢氯噻嗪治疗耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂相似。不良反应一般是轻微的，短暂的，不依赖于奥美沙坦-美多索米和氢氯噻嗪的剂量。

在所有高血压患者的试验中，奥美沙坦美多索米联合氢氯噻嗪组的不良事件退出率为2.0%(25/1243)，安慰剂组为2.0%(7/342)。

在一项安慰剂对照的析因临床试验中，奥美沙坦美多索米(2.5 mg至40 mg)和氢氯噻嗪(12.5 mg至25 mg)，表1中报告的以下不良反应发生在> 2%的患者中，并且奥美沙坦美多索米和氢氯噻嗪联合使用比安慰剂更常见。

表1:高血压患者阶乘试验中的不良反应

	Olmesartan / HCTZ (N = 247) (%)	Olmesartan (N = 125) (%)	HCTZ (N = 88) (%)	安慰剂 (N = 42) (%)
恶心想吐	3.	2	1	0
高尿酸血	4	0	2	2
头晕	9	1	8	2
上呼吸道感染	7	6	7	0

在对照或开放标签试验中，在1200多名接受奥美沙坦-美多索米和氢氯噻嗪治疗的高血压患者中，已报道的发生率大于1.0%的其他不良反应，无论是否归因于治疗，如下所列。

身体整体:胸痛，背痛，周围水肿

中枢和周围神经系统:眩晕

胃肠道:腹痛、消化不良、肠胃炎、腹泻

肝脏及胆道系统:SGOT升高，GGT升高，ALT升高

代谢和营养:肌酸磷酸激酶升高

肌肉骨骼:关节炎，关节痛，肌痛

呼吸系统:咳嗽

皮肤及附属物疾病:皮疹

泌尿系统:血尿

1243例接受奥美沙坦-美多索米联合氢氯噻嗪治疗的患者中有2例出现面部水肿。血管紧张素II受体拮抗剂(包括BENICAR HCT)可导致血管性水肿。

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪已报道的其他不良反应如下:

身体整体:弱点

消化系统:胰腺炎，黄疸(肝内胆汁淤积性黄疸)，涎腺炎，痉挛，胃刺激

血液:再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症，白细胞减少症，溶血性贫血，血小板减少症

超敏反应:紫癜，光敏性，荨麻疹，坏死性脉管炎(血管炎和皮肤血管炎)，发烧，呼吸窘迫包括肺炎和肺水肿，过敏反应

代谢:尿糖阳性、高尿酸血

肌肉骨骼:肌肉痉挛

神经系统/精神:不安

肾:肾功能不全，间质性肾炎

皮肤:多形性红斑，包括史蒂文斯-约翰逊综合征，剥脱性皮炎，包括中毒性表皮坏死松解

特殊的感觉:短暂性视物模糊，黄视

临床化验结果

肌酐/血尿素氮(包):在对照临床试验中，服用BENICAR HCT的患者肌酐和BUN的轻微升高分别为1.7%和2.5%，服用安慰剂的患者分别为0%和0%。

上市后经验

在批准后使用BENICAR HCT期间发现了以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

身体整体:衰弱

胃肠道:呕吐

代谢:血钾过高

肌肉骨骼:横纹肌溶解

皮肤及附属物:脱发,瘙痒

一项对照试验和一项流行病学研究的数据表明，大剂量奥美沙坦可能增加糖尿病患者心血管(CV)风险，但总体数据尚无定论。随机、安慰剂对照、双盲ROADMAP试验(随机奥美沙坦和糖尿病微量白蛋白尿预防试验，n=4447)检查了在2型糖尿病、正常白蛋白尿和至少一个心血管疾病额外危险因素的患者中，每日40mg奥美沙坦与安慰剂的使用情况。该试验达到了其主要终点——延迟性微量白蛋白尿，但奥美沙坦对肾小球滤过率(GFR)的下降没有有益作用。研究发现，与安慰剂组相比，奥美沙坦组的CV死亡率(确诊心源性猝死、致死性心肌梗死、致死性卒中、血运重建死亡)增加(奥美沙坦组15例，安慰剂组3例，HR 4.9, 95%可信区间[CI]， 1.4, 17)，但奥美沙坦组非致死性心肌梗死的风险较低(HR 0.64, 95%可信区间[CI]， 0.35, 1.18)。

流行病学研究纳入了65岁及以上的总暴露量> 300,000患者-年的患者。在接受高剂量奥美沙坦(40mg /d)治疗> 6个月的糖尿病患者亚组中，与服用其他血管紧张素受体阻滞剂的类似患者相比，死亡风险似乎增加(HR 2.0, 95% CI 1.1, 3.8)。相比之下，与使用其他血管紧张素受体阻滞剂的类似患者相比，非糖尿病患者使用大剂量奥美沙坦似乎与死亡风险降低相关(HR 0.46, 95% CI 0.24, 0.86)。接受低剂量奥美沙坦的组与其他血管紧张素阻滞剂组或接受治疗< 6个月的组之间没有观察到差异。

总的来说，这些数据引起了人们对糖尿病患者使用大剂量奥美沙坦可能增加心血管风险的关注。然而，对于心血管风险增加这一发现的可信度，值得关注的是，在一项大型流行病学研究中，非糖尿病患者的生存获益与糖尿病患者的不良发现相似。

药物的相互作用

增加血清钾的药剂

BENICAR HCT与其他提高血清钾水平的药物合用可能导致高钾血症。监测这类患者的血钾。

锂

在与血管紧张素II受体拮抗剂或氢氯噻嗪同时服用锂时，有血清锂浓度升高和锂毒性的报道。同时使用时监测血清锂水平。

非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)

Olmesartan Medoxomil

对于老年人、容量不足(包括接受利尿剂治疗的患者)或肾功能受损的患者，非甾体抗炎药(包括选择性COX-2抑制剂)与血管紧张素II受体拮抗剂(包括奥美沙坦美多索米)联合使用可能导致肾功能恶化，包括可能的急性肾功能衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受奥美沙坦-美多索米和非甾体抗炎药治疗的患者的肾功能。

血管紧张素II受体拮抗剂(包括奥美沙坦美多索米)的降压作用可能被非甾体抗炎药(包括选择性COX-2抑制剂)减弱。

氢氯噻嗪

在一些患者中，使用非甾体抗炎药可降低噻嗪类利尿剂的利尿、利钠和降压作用。因此，要密切监测血压。

肾素血管素系统的双重阻断

与单药治疗相比，血管紧张素受体阻滞剂、ACE抑制剂或阿利克伦双重阻断RAS与低血压、高钾血症和肾功能改变(包括急性肾功能衰竭)的风险增加有关。与单药治疗相比，大多数接受两种RAS抑制剂联合治疗的患者没有获得任何额外的益处。一般情况下，避免联合使用RAS抑制剂。在使用BENICAR HCT和其他影响RAS的药物的患者中密切监测血压、肾功能和电解质。

糖尿病患者不要同时给药aliskiren和BENICAR HCT禁忌症]。对于肾功能损害(GFR < 60 ml/min)的患者，避免使用阿利克伦和BENICAR HCT。

Colesevelam盐酸盐

同时服用胆汁酸隔离剂盐酸科尔西韦兰可减少全身暴露和奥美沙坦的峰值血浆浓度。在盐酸科尔西韦仑之前至少4小时服用奥美沙坦可减少药物相互作用。考虑在给药科尔西韦仑之前至少4小时给药奥美沙坦[见]临床药理学]。

氢氯噻嗪与其他药物的使用

当同时使用下列药物时，可能与噻嗪类利尿剂相互作用:

降糖药(口服药物和胰岛素):可能需要调整降糖药的剂量。

离子交换树脂:将氢氯噻嗪和离子交换树脂(如胆甾胺、胆甾醇)的剂量错开，使氢氯噻嗪在给药前至少4小时或在给药后4 - 6小时给药，可以潜在地减少相互作用[见]临床药理学]。

促肾上腺皮质激素:电解质耗竭加剧，特别是低钾血症。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

胎儿毒性

妊娠D类

在妊娠中期和晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿肾功能，增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。由此导致的羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾功能衰竭和死亡。当检测到怀孕时，应尽快停止使用BENICAR HCT特定人群使用]。

噻嗪类药物穿过胎盘屏障，出现在脐带血中。不良反应包括胎儿或新生儿黄疸和血小板减少[见]特定人群使用]。

容量或盐耗尽患者的低血压

肾素-血管紧张素系统激活的患者，如容量或盐耗尽的患者(例如，接受高剂量利尿剂治疗的患者)，在开始BENICAR HCT治疗后可能出现症状性低血压。如果出现低血压，应将患者置于仰卧位，必要时静脉输注生理盐水。当电解质和体液失衡得到纠正后，BENICAR HCT通常可以毫无困难地继续进行。短暂性低血压反应不是进一步治疗的禁忌症。

肾功能受损

抑制肾血管紧张素系统的药物和利尿剂可引起肾功能的改变，包括急性肾功能衰竭。在BENICAR HCT上，肾功能可能部分依赖于肾素-血管紧张素系统活性的患者(例如，肾动脉狭窄、慢性肾病、严重充血性心力衰竭或容量衰竭的患者)可能有发生急性肾功能衰竭的特别风险。定期监测这些患者的肾功能。如果患者在BENICAR HCT上出现临床上明显的肾功能下降，可以考虑停止或停止治疗药物的相互作用]。

过敏反应

对氢氯噻嗪的超敏反应可能发生在有或没有过敏史或支气管哮喘的患者中，但更可能发生在有过敏史或支气管哮喘的患者中。

电解质和代谢失衡

BENICAR HCT含有氢氯噻嗪，可引起低钾血症和低钠血症。低镁血症可导致低钾血症，这可能难以治疗，尽管钾补充。BENICAR HCT还含有奥美沙坦，一种抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)的药物。抑制RAS的药物可引起高钾血症。定期监测血清电解质。氢氯噻嗪可改变葡萄糖耐量，提高血清胆固醇和甘油三酯水平。

接受噻嗪类药物治疗的患者可能出现高尿酸血症或直接痛风。

氢氯噻嗪减少尿钙排泄，可能引起血清钙升高。监测钙水平。

急性近视与继发性闭角型青光眼

氢氯噻嗪是一种磺胺，可引起特殊反应，导致急性短暂性近视和急性闭角型青光眼。症状包括急性发作的视力下降或眼痛，通常发生在用药后数小时至数周内。急性闭角型青光眼未经治疗可导致永久性视力丧失。主要的治疗方法是尽快停用氢氯噻嗪。如果眼压仍然不受控制，可能需要考虑及时的药物或手术治疗。发生急性闭角型青光眼的危险因素可能包括磺胺或青霉素过敏史。

系统性红斑狼疮

据报道噻嗪类利尿剂可引起系统性红斑狼疮的恶化或活化。

Sprue-Like肠病

据报道，在服药后数月至数年服用奥美沙坦的患者出现严重的慢性腹泻并体重明显减轻。患者肠活检常显示绒毛萎缩。如果患者在奥美沙坦治疗期间出现这些症状，应排除其他病因。在没有确定其他病因的情况下，考虑停止BENICAR HCT。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

奥美沙坦，美多索米和氢氯噻嗪

没有对奥美沙坦-美多索米和氢氯噻嗪进行致癌性研究。

奥美沙坦-美多索米与氢氯噻嗪以20:12.5的比例呈阴性沙门氏菌——大肠杆菌/哺乳动物微粒体反向突变试验达到标准测定的最大推荐平板浓度。分别以40:12.5、20:12.5和10:12.5的组合比例测试了奥美沙坦-美多索米和氢氯噻嗪的致裂活性在体外中国仓鼠肺(CHL)染色体畸变测定。每个成分和组合比例都有积极的反应。然而，在任何组合比例下，奥美沙坦与氢氯噻嗪在致裂活性方面均未发现协同作用。奥美沙坦-美多索米与氢氯噻嗪以20:12.5的比例口服给药在活的有机体内鼠标骨髓红细胞给药剂量高达3144mg /kg的微核试验。

没有关于奥美沙坦-美多索米和氢氯噻嗪对生育力损害的研究。

Olmesartan Medoxomil

奥美沙坦美多索米则不然致癌通过膳食给药给鼠长达2年。测试的最高剂量(2000毫克/公斤/天)，按毫克/米计算，大约是最大推荐人体剂量(MRHD) 40毫克/天的480倍。在小鼠中进行了两项致癌性研究，在p53中进行了为期6个月的灌胃研究基因敲除小鼠并在美国进行了为期6个月的饮食管理研究转基因当剂量高达1000毫克/公斤/天(约为MRHD的120倍)时，没有发现奥美沙坦美多索米有致癌作用的证据。

奥美沙坦、美多索米和奥美沙坦在试验中均呈阴性在体外叙利亚仓鼠胚胎细胞转化试验，在Ames(细菌诱变)试验中没有显示遗传毒性的证据。然而，在体外培养的细胞(中国仓鼠肺)中，这两种细胞都显示出染色体畸变，并且在小鼠胸苷激酶突变中均呈阳性在体外鼠标淋巴瘤化验。奥美沙坦美多索米检测呈阴性在活的有机体内在口服剂量高达2000 mg/kg(奥美沙坦未测试)时，对MutaMouse肠道和肾脏的突变以及小鼠骨髓的致裂性(微核试验)。

在一项研究中，在交配前2周(雌性)或9周(雄性)开始给药，剂量高达1000mg /kg/天(MRHD的240倍)的奥美沙坦美多索米对大鼠的生育能力没有影响。

氢氯噻嗪

为期两年的小鼠和大鼠喂养研究由国家毒理学项目(NTP)未发现氢氯噻嗪在雌性小鼠(剂量高达约600毫克/公斤/天)或雄性和雌性大鼠(剂量高达约100毫克/公斤/天)中具有致癌潜力的证据。然而，NTP在雄性小鼠中发现了不明确的肝癌发生证据。

氢氯噻嗪无遗传毒性在体外的Ames诱变试验鼠伤寒沙门氏菌ta98、ta100、ta1535、ta1537和ta1538菌株，或进行中国仓鼠卵巢(CHO)染色体畸变试验。它也没有基因毒性在活的有机体内用小鼠生发细胞进行试验染色体，中国仓鼠骨髓染色体，或果蝇位于性染色体的隐性致命的特征基因。试验结果呈阳性在体外CHO姐妹染色单体交换(致裂性)试验，小鼠淋巴瘤细胞(致突变性)试验和曲霉属真菌nidulans或非试验。

在研究中，通过小鼠和大鼠的饮食，在交配前和整个妊娠期间分别暴露于高达100毫克/公斤和4毫克/公斤的剂量，氢氯噻嗪对雌雄小鼠和大鼠的生育能力没有不利影响。

特定人群使用

怀孕

妊娠D类

在妊娠中期和晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿的肾功能，增加胎儿的胆管炎新生儿发病率和死亡率。结果羊水过少能与胎儿肺有关吗发育不全以及骨骼变形。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压肾功能衰竭和死亡当发现怀孕时，应尽快停用本尼卡HCT。这些不良后果通常与在妊娠中期和晚期使用这些药物有关。大多数流行病学研究检查胎儿在暴露于抗高血压在妊娠早期的使用还不能区分影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他降压药。产妇的适当管理高血压怀孕期间对优化母亲和胎儿的结局都很重要。

在不寻常的情况下，没有合适的替代治疗药物影响肾血管紧张素系统的特定患者，通知母亲的潜在风险的胎儿。进行连续超声检查以评估羊膜内环境。如果观察到羊水过少，停止BENICAR HCT，除非认为它可以挽救母亲的生命。胎儿测试可能是适当的，根据怀孕周。然而，患者和医生应该意识到，羊水过少可能在胎儿遭受不可逆损伤后才会出现。密切观察子宫内有BENICAR HCT低血压史的婴儿。少尿,血钾过高(见特定人群使用]。

哺乳期妇女

目前尚不清楚奥美沙坦是否在人乳中排泄，但在哺乳期大鼠的乳汁中有低浓度的奥美沙坦分泌。噻嗪类化合物出现在人乳中。由于可能对哺乳婴儿产生不良影响，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停止使用BENICAR HCT。

儿童使用

有子宫内接触BENICAR HCT史的新生儿:

如果发生少尿或低血压，应直接注意血压和肾脏的支持灌注。交换输血或透析可能需要作为一种手段扭转低血压和替代肾功能紊乱。

BENICAR HCT在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

BENICAR HCT的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床经验并没有确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，反映出肝肾心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

奥美沙坦和氢氯噻嗪基本上由肾脏排出，对于肾功能受损的患者，BENICAR HCT产生毒性反应的风险可能更大。

肾功能损害

BENICAR HCT在严重肾功能损害(CrCl≤30 mL/min)患者中的安全性和有效性尚未确定。轻度(CrCl 60- 90ml /min)或中度(CrCl 30-60)肾损害患者无需调整剂量。

肝损伤

Olmesartan medoxomil

轻至重度患者无需调整剂量肝脏疾病。

氢氯噻嗪

液体和电解液在肝功能受损或进展性肝病患者中，平衡可能导致肝昏迷。

过量

Olmesartan Medoxomil

关于人类过量使用奥美沙坦美多索米的数据有限。过量服用最可能的表现是低血压和心动过速；心动过缓如果发生副交感神经(迷走神经)刺激，可能会遇到。如果出现症状性低血压，应开始支持治疗。奥美沙坦的透析性尚不清楚。

在小鼠和大鼠急性毒性研究中，单次口服剂量高达2000 mg/kg的奥美沙坦美多索米未观察到致死性。奥美沙坦美多索米对犬的最小口服致死剂量大于1500mg /kg。

氢氯噻嗪

在人体中观察到的氢氯噻嗪过量最常见的体征和症状是由电解质耗竭引起的(低钾血，低氯血，低钠血症)，以及因过量饮用而导致的脱水利尿。如果同时服用洋地黄，低钾血症可能加重心律失常。氢氯噻嗪被去除的程度血液透析尚未确定。小鼠和大鼠口服氢氯噻嗪的LD50均大于10 g/kg。

禁忌症

BENICAR HCT禁忌症:

• 对BENICAR HCT任何成分过敏的患者[见不良反应］
• 对于无尿症患者警告和预防措施和不良反应］
• 与aliskiren共同给药糖尿病(见药物的相互作用]。

临床药理学

作用机制

Olmesartan Medoxomil

血管紧张素II是由血管紧张素I在一个由血管紧张素转化酶(ACE，激酶II)，血管紧张素II是主要的加压的肾素-血管紧张素系统的药剂，其作用包括血管收缩刺激的合成和释放醛固酮心脏刺激和肾脏钠重吸收。奥美沙坦通过选择性阻断血管紧张素II与AT的结合，阻断血管紧张素II的血管收缩作用₁受体在血管平滑肌。因此，它的作用独立于血管紧张素II合成的途径。

一个在₂在许多组织中也发现了受体，但这种受体不知道与心血管体内平衡。奥美沙坦的剂量是它的1.25万倍以上亲和力给AT₂受体比AT更重要₂受体。

阻断血管紧张素II受体可抑制血管紧张素II对肾素分泌的负调节反馈，但由此引起的血浆肾素活性和循环血管紧张素II水平的升高并不能克服奥美沙坦对血压的影响。

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿剂。噻嗪类药物影响肾小管电解质重吸收机制，直接增加钠和氯的排泄，其量大致相等。间接地，氢氯噻嗪的利尿作用减少血浆容量，导致血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾血钾的丧失和降低。肾素-醛固酮连接是由血管紧张素II介导的，因此血管紧张素II受体拮抗剂的联合施用倾向于逆转与这些利尿剂相关的钾流失。噻嗪类药物的降压作用机制尚不完全清楚。

药效学

Olmesartan Medoxomil

2.5 ~ 40mg剂量的奥美沙坦可抑制血管紧张素I输注的升压作用。抑制作用的持续时间与剂量有关，奥美沙坦-美多索米> 40mg的剂量在24小时抑制作用> 90%。

健康受试者单次或多次服用奥美沙坦后，血浆血管紧张素I和血管紧张素II浓度及血浆肾素活性(PRA)升高高血压病人。反复给药至80mg奥美沙坦美多索米对醛固酮水平影响最小，对血清钾无影响。

氢氯噻嗪

口服氢氯噻嗪后，利尿在2小时内开始，4小时左右达到峰值，持续约6 ~ 12小时。

药物的相互作用

氢氯噻嗪

酒精、巴比妥类药物或麻醉剂：的强化直立性低血压可能发生。

非去极化骨骼肌松弛剂(如:管曲碱)：提高对肌肉松弛剂可能发生。

洋地黄苷：噻嗪类药物引起的低钾血症或低镁症五月使地高辛中毒。

药物动力学

吸收

Olmesartan：奥美沙坦美多索米在吸收过程中被酯水解为奥美沙坦完全生物活化胃肠道。奥美沙坦的绝对生物利用度约为26%。口服奥美沙坦后1 ~ 2小时达到血药浓度峰值(Cmax)。食物不影响奥美沙坦的生物利用度。

奥美沙坦在单次口服剂量高达320毫克和多次口服剂量高达80毫克后显示出线性药代动力学。奥美沙坦的稳定水平可在3 - 5天内达到，每日一次给药不会在血浆中积累。

氢氯噻嗪：口服氢氯噻嗪后估计绝对生物利用度约为70%。血浆氢氯噻嗪浓度(Cmax)在口服给药后2至5小时内达到峰值。食物对氢氯噻嗪的生物利用度没有明显的临床影响。

氢氯噻嗪的药代动力学在12.5 ~ 75 mg范围内呈剂量正比关系。

分布

Olmesartan：奥美沙坦的分布体积约为17 L.奥美沙坦与血浆蛋白高度结合(99%)且不渗透红细胞。血浆奥美沙坦浓度远高于推荐剂量时，蛋白质结合是恒定的。

在大鼠中，奥美沙坦穿过血脑屏障糟糕，如果有的话。奥美沙坦通过大鼠胎盘屏障并分布到胎儿体内。奥美沙坦在大鼠体内低剂量分布于乳汁中。

氢氯噻嗪：氢氯噻嗪结合白蛋白(40 ~ 70%)并分布到红细胞中。口服后，血浆氢氯噻嗪浓度呈双指数下降，平均分布半衰期约为2小时，消除半衰期约为10小时。

氢氯噻嗪穿过胎盘而不是血脑屏障，并在母乳中排泄。

新陈代谢

Olmesartan：奥美沙坦不需进一步治疗新陈代谢。

氢氯噻嗪：氢氯噻嗪不能被代谢。

消除

Olmesartan：奥美沙坦似乎以两相方式消除，最终消除半衰期约为13小时。奥美沙坦的总血浆清除率为1.3 L/h，肾脏清除率为0.6 L/h。大约35%到50%吸收剂量在尿液中被回收，而剩余的则通过胆汁。

氢氯噻嗪：口服剂量的氢氯噻嗪约70%作为不变药物从尿液中排出。

特定的人群

Olmesartan Medoxomil

儿科：研究了奥美沙坦在1 ~ 16岁儿童高血压患者中的药代动力学。根据体重调整后，小儿患者对奥美沙坦的清除率与成人患者相似。奥美沙坦在1岁以下儿童患者中的药代动力学尚未研究。

老年：研究奥美沙坦在老年人(≥65岁)中的药代动力学。总的来说，奥美沙坦在年轻人和老年人中的最大血浆浓度相似。在重复给药的老年人中观察到适度的奥美沙坦积累;老年患者的auss τ高出33%，对应于CLR降低约30%。

性别：与男性相比，女性在奥美沙坦的药代动力学上观察到微小的差异。女性的AUC和Cmax比男性高10-15%。

肾功能不全：肾功能不全患者的血清奥美沙坦浓度高于肾功能正常的患者。反复给药后，严重肾功能损害患者(肌酐清除率< 20 mL/min)的AUC大约增加了三倍。奥美沙坦在血液透析患者中的药代动力学尚未研究。

肝功能不全：在中度肝功能损害患者中，与对照组相比，奥美沙坦的AUC和C增加，AUC增加约60%。

氢氯噻嗪

肾功能不全：在一项肾功能受损个体的研究中，与肾功能正常个体(CrCl > 90ml /min)相比，氢氯噻嗪的平均消除半衰期在轻度/中度肾功能受损个体(30 < CrCl < 90ml /min)中翻了一番，在重度肾功能受损个体(≤30ml /min)中翻了三倍。

药物的相互作用

Olmesartan

在健康志愿者中与地高辛或华法林联合使用奥美沙坦-美多索米的研究中没有发现明显的药物相互作用。

抗酸剂Al(OH)对奥美沙坦-美多索米的生物利用度无显著影响。_3./毫克(哦)₂]。

奥美沙坦美多索米不被细胞色素P450系统代谢，对P450酶没有影响;因此，不期望与抑制、诱导或被这些酶代谢的药物相互作用。

胆汁酸螯合剂Colesevelam

健康受试者同时服用40mg奥美沙坦美多索米和3750mg盐酸科尔西韦拉姆，可使奥美沙坦Cmax降低28%，AUC降低39%。当奥美沙坦-美多索米比盐酸科尔西韦兰早4小时服用时，Cmax和AUC分别降低4%和15%，效果较差[见]药物的相互作用]。

氢氯噻嗪

改变胃肠运动的药物：噻嗪类利尿剂的生物利用度可通过抗胆碱能代理(如。阿托品(双翅草)，显然是由于在胃肠运动和胃排空率。相反,赞成动能药物可降低噻嗪类利尿剂的生物利用度。

消胆胺：在一项专门的药物相互作用研究中，在服用氢氯噻嗪前2小时服用胆甾胺导致氢氯噻嗪暴露减少70%。此外，在服用消胆胺前2小时服用氢氯噻嗪可使氢氯噻嗪暴露减少35%。

锂：利尿剂减少肾清除锂并增加锂中毒的风险药物的相互作用]。

抗肿瘤药物(如环磷酰胺、甲氨蝶呤)：同时使用噻嗪类利尿剂可减少肾排泄细胞毒性并增强其骨髓抑制作用。

发育毒性

奥美沙坦，美多索米和氢氯噻嗪

没有产生畸形的当奥美沙坦-美多索米和氢氯噻嗪以1.6:1的组合给妊娠小鼠口服剂量高达1625 mg/kg/天(以mg/m²为基础的最大推荐人剂量[MRHD]的122倍)或妊娠大鼠口服剂量高达1625 mg/kg/天(以mg/m²为基础的MRHD的280倍)时，观察到效果。然而，在大鼠中，1625 mg/kg/天的胎儿体重(在水坝中是有毒的，有时是致命的剂量)显著低于对照组。未观察到的大鼠发育毒性作用剂量为162.5 mg/kg/天，约为BENICAR HCT MRHD (40 mg奥美沙坦美多索米/25 mg氢氯噻嗪/天)的28倍(以mg/m²为基础)。

临床研究

奥美沙坦，美多索米和氢氯噻嗪

在临床试验中，1230名患者暴露于奥美沙坦美多索米(2.5 mg至40 mg)和氢氯噻嗪(12.5 mg至25 mg)的组合。这些试验包括一项安慰剂对照析因试验，患者为轻中度高血压患者(n=502)，联合使用奥美沙坦美多索米(10mg、20mg、40mg或安慰剂)和氢氯噻嗪(12.5 mg、25mg或安慰剂)。联合用药对谷压的降压作用与各组分的剂量有关(见表2)。

每日一次服用20mg奥美沙坦美多索米和12.5 mg氢氯噻嗪，40mg奥美沙坦美多索米和12.5 mg氢氯噻嗪，或40mg奥美沙坦美多索米和25 mg氢氯噻嗪，可在波谷(给药后24小时)产生经安慰剂调整的平均血压降低，范围为17/8至24/14 mmHg。

表2:经安慰剂调整的坐位收缩压/舒张压降低(mmHg)

HCTZ	Olmesartan Medoxomil
	0毫克	10毫克	20毫克	40毫克
0毫克	--	7/5	12/5	13/7
12.5毫克	5/1	17/8	17/8	16/10
25毫克	14/5	19/11	22/11	24/14

降压效果在1周内起效，在4周时达到最大。降压效果与性别无关，但很少有受试者确定基于种族或年龄大于或小于65岁的反应差异。联合治疗未观察到谷心率的明显变化。

目前还没有BENICAR HCT的试验证明高血压患者的心血管风险降低，但至少有一种药理学上与奥美沙坦美多索米相似的药物证明了这种益处，氢氯噻嗪证明了高血压患者的心血管风险降低。

Olmesartan Medoxomil

奥美沙坦美多索米的降压作用已在7项安慰剂对照研究中得到证实，剂量范围为2.5 - 80mg，持续6 - 12周，每项研究都显示出统计学上显著的峰值和低谷血压降低。共2693例患者(2145例奥美沙坦美多索米;548例安慰剂)的原发性高血压患者进行了研究。奥美沙坦每日一次(QD)降低舒张压和收缩压。这种反应与剂量有关。每日剂量为20mg的奥美沙坦美多索米比安慰剂降低了约10/6毫米汞柱，每日剂量为40mg的奥美沙坦美多索米比安慰剂降低了约12/7毫米汞柱。剂量大于40mg的奥美沙坦美多索米几乎没有额外的效果。降压效果在1周内起效，2周后基本显现。

每天1次奥美沙坦-美多索米的降压效果在24小时内保持，收缩压和舒张反应的波谷-波峰比在60% - 80%之间。

奥美沙坦-美多索米的降压效果，在有或没有氢氯噻嗪治疗的患者中维持了长达1年。在长期使用奥美沙坦美多索米治疗期间没有出现快速反应的证据，也没有在治疗1年后突然停用奥美沙坦美多索米后出现反弹效应。

奥美沙坦美多索米的降压效果在男性和女性以及年龄大于65岁的患者中相似。与其他ACE抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和β受体阻滞剂一样，黑人患者(通常是低肾素人群)的效果较小。奥美沙坦-美多索米与氢氯噻嗪联合使用时具有额外的降血压作用。

患者信息

怀孕

告知育龄女性患者妊娠期间接触本耐卡HCT的后果。与计划怀孕的妇女讨论治疗方案。告诉病人尽快向医生报告怀孕情况特定人群使用]。

症状性低血压和晕厥

建议病人头晕可能发生，特别是在治疗的第一天，并向医疗保健提供者报告此症状。告知病人脱水是由于液体摄入不足，过量汗水呕吐或腹泻可能会导致血压过度下降。如果晕厥发生时建议患者联系其医疗保健提供者。

钾补充剂

建议患者在未咨询医疗保健提供者的情况下，不要使用钾补充剂或含钾盐替代品。

急性近视与继发性闭角型青光眼

建议患者停止使用BENICAR HCT，并在出现急性症状时立即就医近视或者说次闭角青光眼(见警告和预防措施]。