所

描述

作为口服给药的片剂，Azor是由钙通道阻滞剂(CCB)苯磺酸氨氯地平和血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)奥美沙坦美多索米。

氨氯地平苯磺酸盐在化学上被描述为3-乙基-5 -甲基(±)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5吡啶二羧酸单苯磺酸盐。它的实验式是C_20.H₂₅ClN₂O₅•C₆H₆O_3.年代。

奥美沙坦美多索米，a前体药物在吸收过程中水解成奥美沙坦胃肠道．

Azor的奥美沙坦甲多索密成分化学上描述为2,3二羟基-2-丁烯基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[p- (1H-四唑-5基苯基)苄基]咪唑-5-羧酸酯，环2,3-碳酸盐。它的实验式是C₂₉H_30.N₆O₆．

苯磺酸氨氯地平的结构式为:

奥美沙坦美多索密的结构式为:

亚佐尔含有苯甲酸氨氯地平，一种白色到灰白色的结晶粉末，以及奥美沙坦美多索米，一种白色到淡黄白色粉末或结晶粉末。苯磺酸氨氯地平和奥美沙坦的分子量分别为567.1和558.59。苯磺酸氨氯地平微溶于水，微溶于乙醇。奥美沙坦美多沙密几乎不溶于水，很少溶于甲醇。

每片Azor还含有以下非活性成分:硅化微晶纤维素、预糊化淀粉、交联纤维素钠和硬脂酸镁。彩色涂料含有聚乙烯醇、巨醇/聚乙二醇3350、二氧化钛、滑石粉、氧化铁黄(5/40毫克、10/20毫克、10/40毫克片剂)、氧化铁红(10/20毫克和10/40毫克片剂)和氧化铁黑(10/20毫克片剂)。

迹象

Azor适用于治疗高血压，单独或与其他降压药，以降低血压。降低血压可降低致死性和非致死性心血管事件的风险，主要是中风和心肌梗死。这些益处已经在各种药理学类别的抗高血压药物的对照试验中看到，包括该药物主要所属的类别。没有对照试验证明Azor可以降低风险。

高血压的控制应成为心血管风险综合管理的一部分，包括适当的脂质控制、糖尿病管理、抗血栓治疗、戒烟、运动和限制钠摄入量。许多患者需要一种以上的药物来达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参阅已出版的指南，例如国家高血压教育计划的国家预防、检测、评估和治疗高血压联合委员会(JNC)的指南。

许多抗高血压药物，从不同的药理学类别和不同的作用机制，已经在随机对照试验中显示出降低心血管发病率和死亡率，可以得出结论，它是降低血压，而不是药物的其他药理学性质，是这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结果益处是卒中风险的降低，但心肌梗死和心血管死亡率的降低也经常出现。

收缩压或舒张压升高会导致心血管疾病风险增加，而在血压较高的情况下，每毫米汞柱的绝对风险增加更大，因此即使轻微降低严重高血压也能带来实质性的好处。在绝对风险不同的人群中，降低血压所带来的相对风险降低是相似的，因此，对于独立于高血压的高风险患者(例如，糖尿病或高脂血症患者)，绝对益处更大，这类患者将有望从更积极的治疗中获益，以达到降低血压的目标。

一些降压药对黑人患者的降压作用较小(作为单一疗法)，许多降压药还有其他经批准的适应症和作用(例如，对心绞痛、心力衰竭或糖尿病肾病)。这些考虑可以指导治疗的选择。

对于可能需要多种降压药来达到降压目标的患者，Azor也可作为初始治疗。

中度或重度高血压患者发生心血管事件(如中风、心脏病发作和心力衰竭)、肾衰竭和视力问题的风险相对较高，因此及时治疗具有临床意义。使用联合治疗作为初始治疗的决定应个体化，并应考虑基线血压、目标目标以及与单药治疗相比，联合治疗达到目标的增量可能性。个体血压目标可能根据患者的风险而变化。

数据来自一项为期8周的安慰剂对照平行组析因研究[见]临床研究]提供了与氨氯地平或奥美沙坦美多索米单药治疗相比，Azor达到血压目标的可能性的估计。以下数字提供了基于基线收缩压或舒张压，与氨氯地平或奥美沙坦美多索米单药治疗相比，Azor 10/40 mg达到目标收缩压或舒张压目标的可能性估计。各治疗组的曲线采用logistic回归模型对该治疗组的所有可用数据进行估计。每条曲线的右尾不太可靠，因为有少数受试者基线血压高。

图1:lof患者第8周收缩压(SBP) < 140 mmHg的可能性

图2:LOCF患者第8周舒张压(DBP) < 90 mmHg的可能性

图3:lof患者第8周收缩压(SBP) < 130 mmHg的可能性

图4:LOCF患者第8周舒张压(DBP) < 80mmhg的可能性

上述数字提供了本研究中评估的高剂量治疗组达到目标血压目标(例如，第8周收缩压<140 mmHg或<130 mmHg或舒张压<90 mmHg或<80 mmHg)的可能性的近似值。与最高剂量单药氨氯地平10mg、奥美沙坦美多索米40mg相比，最低剂量联合治疗组Azor 5/ 20mg可提高血压达标概率。

例如，基线血压为160/100 mmHg的患者，单药奥美沙坦美多索米40 mg达到<140 mmHg(收缩压)目标的可能性约为48%，单药氨氯地平10 mg达到<140 mmHg(收缩压)目标的可能性约为51%，单药氨氯地平10 mg达到<90 mmHg(舒张压)目标的可能性约为46%。在Azor 5/ 20mg时，达到这些相同目标的可能性增加到63%(收缩期)和71%(舒张期)，在Azor 10/ 40mg时增加到68%(收缩期)和85%(舒张期)。

剂量和给药方法

一般考虑

奥美沙坦美多索米的副作用通常是罕见的，并且明显与剂量无关。氨氯地平通常是剂量依赖性的(主要是水肿)。

剂量改变后2周内达到最大降压效果。

亚梭尔可在进食或不进食时服用。

Azor可与其他抗高血压药物合用。

2周后可增加剂量。Azor的最大推荐剂量为10/ 40mg。

替代疗法

Azor可以代替其单独滴定的组分。

当替代单个成分时，如果血压控制不满意，可以增加一种或两种成分的剂量。

附加疗法

对于单独使用氨氯地平(或另一种二氢吡啶钙通道阻滞剂)或单独使用奥美沙坦美多索米(或另一种血管紧张素受体阻滞剂)不能充分控制的患者，Azor可用于提供额外的血压降低。

最初的治疗

通常起始剂量为5/ 20mg，每日一次。治疗1至2周后可增加剂量，最大剂量为每日一次，每次10/ 40mg片，以控制血压[见]临床研究]。

≥75岁或有肝功能损害的患者不建议初始治疗Azor警告和预防措施和特定人群使用]。

如何提供

剂型及剂量

亚速尔片剂以下列强度组合配制用于口服:

	5/20	5/40	10/20	10/40
氨氯地平当量(mg)	5	5	10	10
奥美沙坦美多索米(mg)	20.	40	20.	40

储存和处理

亚速片含有苯磺酸氨氯地平，剂量相当于5或10毫克氨氯地平和奥美沙坦美多索米，剂量如下所述。

Azor片剂根据片剂的颜色/大小进行区分，并在一面刻有单个产品片剂代码。口服Azor片剂的剂量和包装配置如下:

片剂强度(氨氯地平当量/奥美沙坦美多索米)mg	包配置	NDC #	产品代码	平板电脑的颜色
5/20毫克	一瓶30瓶	65597-110-30	C73	白色
	一瓶90瓶	65597-110-90
	10个水泡	65597-110-10
	1000瓶一瓶	65597-110-11
10/20毫克	一瓶30瓶	65597-111-30	C74	浅灰色的橙色
	一瓶90瓶	65597-111-90
	10个水泡	65597-111-10
	1000瓶一瓶	65597-111-11
5/40毫克	一瓶30瓶	65597-112-30	C75	奶油
	一瓶90瓶	65597-112-90
	10个水泡	65597-112-10
	1000瓶一瓶	65597-112-11
10/40毫克	一瓶30瓶	65597-113-30	C77	棕红色
	一瓶90瓶	65597-113-90
	10个水泡	65597-113-10
	1000瓶一瓶	65597-113-11

保存在25°C(77°F);允许偏差在15°C-30°C(59°F-86°F)[参见USP控制的室温]。

制造商:第一三共欧洲有限公司，德国。修订日期:2016年11月

副作用

临床试验经验

由于临床研究是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床研究中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床研究中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

所

以下数据反映了1600多名患者暴露于Azor，其中1000多名暴露至少6个月，700多名暴露1年。Azor在一项安慰剂对照因子试验中进行了研究(见临床研究）.研究对象的平均年龄为54岁，其中约55%为男性。71%是白种人，25%是黑人。患者接受的剂量范围为5/ 20mg至10/ 40mg，每日口服一次。

用Azor治疗的总体不良反应发生率与相应剂量的Azor单个成分和安慰剂相似。报告的不良反应通常是轻微的，很少导致停药(Azor为2.6%，安慰剂为6.8%)。

水肿

水肿是一种已知的剂量依赖性氨氯地平不良反应，而不是奥美沙坦美多索米。

在8周的随机双盲治疗期间，氨氯地平10mg单药治疗的安慰剂减去水肿发生率最高。当在10mg氨氯地平剂量中加入20mg或40mg奥美沙坦美多索米时，发生率显著降低。

双盲治疗期间减去安慰剂的水肿发生率

		Olmesartan Medoxomil
		安慰剂	20毫克	40毫克
氨氯地平	安慰剂	－＊	-2.4%	6.2%
	5毫克	0.7%	5.7%	6.2%
	10毫克	24.5%	13.3%	11.2%
*12.3% =安慰剂的实际发生率

在所有治疗组中，女性的水肿频率普遍高于男性，这在之前的氨氯地平研究中已经观察到。

在双盲期间，不良反应发生率较低的患者也出现在接受Azor治疗的患者中，其发生率与接受安慰剂治疗的患者相同或更高。包括低血压、体位性低血压、皮疹、瘙痒、心悸、尿频和夜尿。

氨氯地平加奥美沙坦美多索米44周开放标签联合治疗的不良事件概况与8周双盲安慰剂对照期间观察到的相似。

最初的治疗

分析上述针对初始治疗的数据，观察到高剂量Azor引起的低血压和直立症状略多，但在推荐的起始剂量Azor 5/ 20mg时则没有。没有观察到晕厥或近晕厥发生率的增加。由于双盲期出现的任何治疗不良事件而停药的发生率总结于下表。

因任何紧急不良事件而停药¹

		Olmesartan Medoxomil
		安慰剂	10毫克	20毫克	40毫克
氨氯地平	安慰剂	4.9%	4.3%	5.6%	3.1%
	5毫克	3.7%	0.0%	1.2%	3.7%
	10毫克	5.5%	6.8%	2.5%	5.6%
1高血压被视为治疗失败，而不是治疗紧急不良事件。 每个治疗组N=160-163例受试者。

氨氯地平

氨氯地平在美国和国外的临床试验中对11,000多名患者进行了安全性评估。在氨氯地平治疗期间报告的大多数不良反应为轻度或中度严重程度。在对照临床试验中，直接比较剂量高达10mg的氨氯地平(N=1730)与安慰剂(N=1250)，只有约1.5%的氨氯地平治疗患者和约1%的安慰剂治疗患者因不良反应需要停药。最常见的副作用是头痛和水肿。剂量相关副作用发生率(%)如下:

不良事件	安慰剂 N = 520	2.5毫克 N = 275	5.0毫克 N = 296	10.0毫克 N = 268
水肿	0.6	1.8	3.0	10.8
头晕	1.5	1.1	3.4	3.4
冲洗	0.0	0.7	1.4	2.6
心悸	0.6	0.7	1.4	4.5

对于一些似乎与药物和剂量相关的不良经历，女性在氨氯地平治疗中的发生率高于男性，如下表所示:

不良事件	安慰剂		氨氯地平
	男= % (N = 914)	女= % (N = 336)	男= % (N = 1218)	女= % (N = 512)
水肿	1.4	5.1	5.6	14.6
冲洗	0.3	0.9	1.5	4.5
心悸	0.9	0.9	1.4	3.3
嗜眠症	0.8	0.3	1.3	1.6

Olmesartan Medoxomil

奥美沙坦美多索米已在超过3825例患者/受试者中进行了安全性评估，其中包括在对照试验中接受高血压治疗的超过3275例患者。该研究包括约900例治疗至少6个月的患者和超过525例治疗至少1年的患者。奥美沙坦-美多索米治疗耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂相似。这些事件通常是轻微的、短暂的，与奥美沙坦的剂量无关。

不良事件的总体频率与剂量无关。性别、年龄和种族组的分析表明，奥美沙坦-美多索米组和安慰剂组患者之间没有差异。在所有高血压患者试验中，奥美沙坦美多索米治疗组因不良事件而停药的比例为2.4%(即79/3278)，对照组为2.7%(即32/1179)。在安慰剂对照试验中，奥美沙坦美多索米组患者中发生的唯一不良事件是头晕(3% vs 1%)，且奥美沙坦美多索米组患者与安慰剂组相比发病率更高。

上市后经验

在批准后使用Azor的各个成分期间，已确定以下不良反应。由于这些反应是在不确定规模的人群中自愿报告的，因此不可能总是可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

氨氯地平

以下的上市后事件很少有因果关系不确定的报道:男性乳房症。在上市后的经验中，黄疸和肝酶升高(大多数与胆汁淤积或肝炎一致)，在某些情况下严重到需要住院治疗，已报告与使用氨氯地平有关。

Olmesartan Medoxomil

以下不良反应已被报道在上市后的经验:

整体身体：虚弱，血管性水肿，过敏反应，周围水肿

胃肠：呕吐、腹泻、豆芽样肠病警告和预防措施]

代谢和营养紊乱：血钾过高

肌肉骨骼：横纹肌溶解

泌尿生殖系统：急性肾衰竭

皮肤和附属物：脱发、瘙痒、荨麻疹

一项对照试验和一项流行病学研究的数据表明，大剂量奥美沙坦可能增加糖尿病患者心血管(CV)风险，但总体数据尚无定论。随机、安慰剂对照、双盲ROADMAP试验(随机奥美沙坦和糖尿病微量白蛋白尿预防试验，n=4447)检查了在2型糖尿病、正常白蛋白尿和至少一个心血管疾病额外危险因素的患者中，每日40mg奥美沙坦与安慰剂的使用情况。该试验达到了其主要终点——延迟性微量白蛋白尿，但奥美沙坦对肾小球滤过率(GFR)的下降没有有益作用。研究发现，与安慰剂组相比，奥美沙坦组的CV死亡率(确诊心源性猝死、致死性心肌梗死、致死性卒中、血运重建死亡)增加(奥美沙坦组15例，安慰剂组3例，HR 4.9, 95%可信区间[CI]， 1.4, 17)，但奥美沙坦组非致死性心肌梗死的风险较低(HR 0.64, 95%可信区间[CI]， 0.35, 1.18)。

流行病学研究纳入了65岁及以上的总暴露量> 300,000患者-年的患者。在接受高剂量奥美沙坦(40mg /d)治疗> 6个月的糖尿病患者亚组中，与服用其他血管紧张素受体阻滞剂的类似患者相比，死亡风险似乎增加(HR 2.0, 95% CI 1.1, 3.8)。相比之下，与使用其他血管紧张素受体阻滞剂的类似患者相比，非糖尿病患者使用大剂量奥美沙坦似乎与死亡风险降低相关(HR 0.46, 95% CI 0.24, 0.86)。接受低剂量奥美沙坦的组与其他血管紧张素阻滞剂组或接受治疗< 6个月的组之间没有观察到差异。

总的来说，这些数据引起了人们对糖尿病患者使用大剂量奥美沙坦可能增加心血管风险的关注。然而，对于心血管风险增加这一发现的可信度，值得关注的是，在一项大型流行病学研究中，非糖尿病患者的生存获益与糖尿病患者的不良发现相似。

药物的相互作用

药物与Azor的相互作用

氨氯地平和奥美沙坦美多索米合用时药代动力学不改变。

虽然对Azor的氨氯地平和奥美沙坦美多索米成分进行了研究，但如下所述，没有观察到明显的药物相互作用，但尚未对Azor和其他药物进行药物相互作用研究。

与氨氯地平的药物相互作用

在体外资料显示氨氯地平对地高辛、苯妥英、华法林和吲哚美辛的人血浆蛋白结合无影响。

其他药物对氨氯地平的影响

西咪替丁：氨氯地平与西咪替丁合用未改变氨氯地平的药代动力学。

葡萄柚汁：在20名健康志愿者中，葡萄柚汁240 mL与单次口服氨氯地平10 mg对氨氯地平的药代动力学无显著影响。

抗酸剂^®(抗酸剂)：同时服用抗酸药Maalox^®单剂量氨氯地平对氨氯地平药代动力学无显著影响。

西地那非：原发性高血压患者单次100mg剂量的西地那非对氨氯地平的药代动力学参数没有影响。氨氯地平与西地那非联用时，各药物独立发挥各自的降血压作用。

氨氯地平对其他药物的影响

阿托伐他汀：多次10mg剂量的氨氯地平与80mg阿托伐他汀共同给药导致阿托伐他汀稳态药代动力学参数无显著变化。

地高辛：氨氯地平与地高辛合用不改变正常志愿者血清地高辛水平或地高辛肾清除率。

乙醇(酒精)：单次和多次给药对乙醇的药代动力学无显著影响。

华法令阻凝剂：氨氯地平与华法林合用未改变华法林凝血酶原反应时间。

辛伐他汀：多剂量10mg氨氯地平与80mg辛伐他汀联合使用，与单独使用辛伐他汀相比，辛伐他汀暴露量增加77%。限制氨氯地平患者辛伐他汀每日20mg的剂量。

在临床试验中，氨氯地平与噻嗪类利尿剂、受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、长效硝酸盐、舌下硝酸甘油、地高辛、华法林、非甾体抗炎药、抗生素和口服降糖药一起安全使用。

与奥美沙坦-美多索米的药物相互作用

非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)

对于老年人、容量不足(包括接受利尿剂治疗的患者)或肾功能受损的患者，非甾体抗炎药(包括选择性COX-2抑制剂)与血管紧张素II受体拮抗剂(包括奥美沙坦美多索米)联合使用可能导致肾功能恶化，包括可能的急性肾功能衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受奥美沙坦-美多索米和非甾体抗炎药治疗的患者的肾功能。

血管紧张素II受体拮抗剂(包括奥美沙坦美多索米)的降压作用可能被非甾体抗炎药(包括选择性COX-2抑制剂)减弱。

在健康志愿者中，奥美沙坦-美多索米与地高辛或华法林联合使用的研究中没有发现明显的药物相互作用。

抗酸剂[Al(OH)]对奥美沙坦-美多索米的生物利用度没有显著影响。_3./毫克(哦)₂]。

奥美沙坦美多索米不被细胞色素P450系统代谢，对P450酶没有影响;因此，不期望与抑制、诱导或被这些酶代谢的药物相互作用。

肾素-血管紧张素系统的双重阻断

与单药治疗相比，血管紧张素受体阻滞剂、ACE抑制剂或阿利克伦双重阻断RAS与低血压、高钾血症和肾功能改变(包括急性肾功能衰竭)的风险增加有关。与单药治疗相比，大多数接受两种RAS抑制剂联合治疗的患者没有获得任何额外的益处。一般情况下，避免联合使用RAS抑制剂。在使用Azor和其他影响RAS的药物的患者中密切监测血压、肾功能和电解质。

糖尿病患者不要与Azor联合使用aliskiren[见?禁忌症]。肾功能不全(GFR <60 ml/min)患者避免阿利克伦与Azor合用。

与盐酸科尔西韦仑一起使用

同时服用胆汁酸隔离剂盐酸科尔西韦兰可减少全身暴露和奥美沙坦的峰值血浆浓度。在盐酸科尔西韦仑之前至少4小时服用奥美沙坦可减少药物相互作用。考虑在给药科尔西韦仑之前至少4小时给药奥美沙坦[见]临床药理学]。

锂

有报道称，锂与血管紧张素II受体拮抗剂(包括AZOR)同时使用时，血清锂浓度升高和锂毒性升高。同时使用时监测血清锂水平。

警告

的一部分“预防措施”部分

预防措施

胎儿毒性

妊娠D类

在妊娠中期和晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿肾功能，增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。由此导致的羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾功能衰竭和死亡。当检测到怀孕时，应尽快停用Azor特定人群使用]。

容量或盐耗尽患者的低血压

Olmesartan Medoxomil

奥美沙坦-美多索米治疗开始后可能出现症状性低血压。肾素-血管紧张素系统激活的患者，如容量和/或盐耗尽的患者(例如，使用高剂量利尿剂治疗的患者)可能特别脆弱。在密切的医疗监督下开始使用Azor治疗。如果出现低血压，将患者置于仰卧位，必要时静脉输注生理盐水。短暂性低血压反应不是进一步治疗的禁忌症，一旦血压稳定，通常可以毫无困难地继续治疗。

血管舒张

氨氯地平

由于氨氯地平在Azor中的血管舒张作用是逐渐发生的，口服后出现急性低血压的报道很少。尽管如此，使用Azor时要谨慎，与其他外周血管扩张剂一样，特别是对严重主动脉狭窄的患者。

严重阻塞性冠状动脉疾病患者

患者，特别是那些患有严重阻塞性冠状动脉疾病的患者，在开始钙通道阻滞剂治疗或剂量增加时，可能会出现心绞痛或急性心肌梗死的频率、持续时间或严重程度增加。这种作用的机制尚未阐明。

充血性心力衰竭患者

氨氯地平

氨氯地平(5-10 mg /天)在一项安慰剂对照试验中被研究，1153例NYHA III类或IV类心力衰竭患者服用稳定剂量的ACE抑制剂、地高辛和利尿剂。随访至少6个月，平均约14个月。总体而言，对生存或心脏发病率(定义为危及生命的心律失常、急性心肌梗死或因心力衰竭恶化而住院)没有不良影响。氨氯地平与安慰剂在4项为期8-12周的NYHA II/III级心力衰竭患者研究中进行了比较，共涉及697例患者。在这些研究中，没有证据表明基于运动耐量、NYHA分类、症状或LVEF的测量结果会导致心力衰竭恶化。

肾功能受损患者

所

目前还没有关于Azor用于肾脏损害患者的研究。

Olmesartan Medoxomil

由于抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使用奥美沙坦-美多索米治疗的易感个体可能会出现肾功能改变。在肾功能可能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者中(例如，严重充血性心力衰竭患者)，使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂治疗与少尿或进行性氮血症相关，(很少)与急性肾功能衰竭和/或死亡相关。由于奥美沙坦-美多索密成分的存在，用Azor治疗的患者也可能出现类似的效果药物的相互作用和临床药理学]。

在单侧或双侧肾动脉狭窄患者应用ACE抑制剂的研究中，有血清肌酐或血尿素氮(BUN)升高的报道。目前还没有单侧或双侧肾动脉狭窄患者长期使用奥美沙坦-美多索米，但奥美沙坦-美多索米和Azor的效果相似。

肝功能损害患者

氨氯地平

由于氨氯地平被肝脏和血浆广泛代谢，其消除半衰期(t_½严重肝功能受损的患者用药时间为56小时，严重肝功能受损的患者用药时要谨慎。

肝功能损害患者氨氯地平清除率降低。建议肝损害患者开始使用氨氯地平或添加2.5 mg氨氯地平。Azor最低剂量为5/ 20mg;因此，不建议肝功能受损患者使用Azor进行初始治疗特定人群使用]。

Sprue-Like肠病

据报道，在服药后数月至数年服用奥美沙坦的患者出现严重的慢性腹泻并体重明显减轻。患者肠活检常显示绒毛萎缩。如果患者在奥美沙坦治疗期间出现这些症状，应排除其他病因。在没有发现其他病因的情况下，考虑停用Azor。

电解质失衡

Azor含有奥美沙坦，一种抑制肾素血管紧张素系统(RAS)的药物。抑制RAS的药物可引起高钾血症。定期监测血清电解质。

实验室测试

所

与任何一种成分相比，联合产品中血红蛋白和红细胞压积的下降幅度更大。其他实验室变化通常可归因于单一治疗成分。

氨氯地平

在上市后的经验中，有肝酶升高的报道(6.2)。

Olmesartan Medoxomil

在上市后的经验中，有血肌酐水平升高的报道。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

氨氯地平。以氨氯地平0.5、1.25和2.5 mg/kg/天的日剂量水平，在饮食中给予马来酸氨氯地平长达两年的大鼠和小鼠，没有证据表明该药物有致癌作用。对于小鼠，最高剂量为1毫克/米²基础上，类似于氨氯地平的最大推荐人剂量(MRHD) 10mg /天。对于大鼠，最高剂量为1毫克/米²大概是MRHD的2.5倍。(根据60公斤的病人计算。)

用马来酸氨氯地平进行的致突变性研究显示，在基因或染色体水平上没有药物相关的作用。

口服氨氯地平的大鼠(雄性交配前64天，雌性交配前14天)的生育能力没有受到影响，氨氯地平的剂量高达10mg /kg/天(约10倍于MRHD 10 mg/m /天)²基础)。

Olmesartan Medoxomil

奥美沙坦通过饮食给药给鼠长达2年，没有致癌性。试验的最高剂量(2000 mg/kg/天)为1 mg/m²在人体最大推荐剂量(MRHD) 40毫克/天的基础上，约480倍。在小鼠中进行的两项致癌性研究，在p53敲除小鼠中进行的为期6个月的灌胃研究和在Hras2转基因小鼠中进行的为期6个月的饮食给药研究，剂量高达1000mg /kg/天(约为MRHD的120倍)，没有发现奥美沙坦致癌作用的证据。奥美沙坦、美多索米和奥美沙坦在试验中均呈阴性在体外叙利亚仓鼠胚胎细胞转化试验，在Ames(细菌诱变)试验中没有显示遗传毒性的证据。然而，在培养的细胞中，两者都显示出诱导染色体畸变在体外(中国仓鼠肺)胸苷激酶突变阳性在体外小鼠淋巴瘤试验。奥美沙坦美多索米检测呈阴性在活的有机体内口服剂量高达2000 mg/kg(奥美沙坦未测试)时，用于MutaMouse肠道和肾脏突变以及小鼠骨髓破细胞性(微核试验)。

在一项研究中，在交配前2周(雌性)或9周(雄性)开始给药，剂量高达1000mg /kg/天(MRHD的240倍)的奥美沙坦对大鼠的生育能力没有影响。

特定人群使用

怀孕

妊娠D类

在妊娠中期和晚期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿肾功能，增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。由此导致的羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全、无尿、低血压、肾功能衰竭和死亡。当检测到怀孕时，应尽快停用Azor。这些不良后果通常与在妊娠中期和晚期使用这些药物有关。大多数检查妊娠早期使用降压药后胎儿异常的流行病学研究没有将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他降压药区分开来。妊娠期对孕妇高血压的适当管理对于优化母亲和胎儿的结局都很重要。

在不寻常的情况下，没有合适的替代治疗药物影响肾素血管紧张素系统的特定患者，通知母亲的潜在风险的胎儿。进行连续超声检查以评估羊膜内环境。如果观察到羊水过少，停止使用Azor，除非认为它可以挽救母亲的生命。胎儿测试可能是适当的，根据怀孕周。然而，患者和医生应该意识到，羊水过少可能在胎儿遭受不可逆损伤后才会出现。密切观察有病史的婴儿在子宫内暴露于Azor治疗低血压、少尿和高钾血症[见特定人群使用]。

Olmesartan

妊娠大鼠口服剂量达1000mg /kg/天(每mg/m为最大推荐人剂量(MRHD)的240倍)的奥美沙坦美多索米未观察到致畸作用²基础)或妊娠兔口服剂量高达1mg /kg/天(MRHD的一半，每mg/m²基础;更高的剂量不能评估对胎儿发育的影响，因为它们对胎儿是致命的。在大鼠中，当剂量≥1.6 mg/kg/天时，观察到幼仔出生体重和体重增加显著降低，并且在剂量≥8 mg/kg/天时观察到发育里程碑的延迟(耳廓分离延迟、下门牙爆发、腹部毛发出现、睾丸下降和眼睑分离)和肾盂扩张发生率的剂量依赖性增加。未观察到大鼠发育毒性效应剂量为0.3 mg/kg/d，约为MRHD (40 mg/d)的十分之一。

氨氯地平

当怀孕的大鼠和家兔口服高达10mg氨氯地平/kg/天(分别约为10mg氨氯地平/ mg/m的人类最大推荐剂量的10和20倍)的剂量时，未发现致畸性或其他胚胎/胎儿毒性的证据²基础)在各自的主要器官发生时期。(根据患者体重60公斤计算)。然而，在交配前14天以及整个交配和妊娠期间，以相当于10 mg氨氯地平/kg/天的剂量给予马来酸氨氯地平的大鼠，产仔数显著减少(约50%)，宫内死亡数量显著增加(约5倍)。马来酸氨氯地平已被证明在这个剂量下可以延长大鼠的妊娠期和分娩时间。目前还没有对孕妇进行充分和良好对照的研究。氨氯地平只有在潜在的益处证明对胎儿的潜在风险是合理的情况下才能在怀孕期间使用。

哺乳期妇女

目前尚不清楚亚梭尔的氨氯地平或奥美沙坦美多索米成分是否会在人乳中分泌，但在哺乳期大鼠的乳汁中有低浓度的奥美沙坦分泌。由于可能对哺乳婴儿产生不良影响，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。

儿童使用

有子宫内暴露史的新生儿

如果发生少尿或低血压，直接注意维持血压和肾灌注。可能需要换血或透析作为逆转低血压和/或替代肾功能紊乱的一种手段。

Azor在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

氨氯地平

氨氯地平对6岁以下患者血压的影响尚不清楚。

Olmesartan medoxomil

奥美沙坦美多索米在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

Azor双盲临床研究中，20%(384/1940)的受试者年龄在65岁及以上，3%(62/1940)的受试者年龄在75岁及以上。在65岁及以上的受试者和年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。

老年患者氨氯地平清除率降低。≥75岁的患者建议开始使用氨氯地平或添加2.5 mg氨氯地平。Azor最低剂量为5/ 20mg;因此，对于年龄≥75岁的患者，不建议初始治疗Azor。

氨氯地平

报告的临床经验尚未确定老年和年轻患者之间的反应差异。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了肝、肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的更高频率。老年患者氨氯地平清除率降低，导致AUC增加约40%至60%，可能需要较低的初始剂量。

Olmesartan Medoxomil

在临床研究中接受奥美沙坦美多索米治疗的高血压患者中，65岁及以上的患者占20%以上，75岁及以上的患者占5%以上。在老年患者和年轻患者之间没有观察到有效性或安全性的总体差异。其他报告的临床经验并没有确定老年人和年轻患者之间的反应差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。

肝损伤

目前尚无关于Azor在肝功能不全患者中的应用的研究，但氨氯地平和奥美沙坦美多索米在肝功能损害患者中的应用均显示出中度增加。对严重肝功能损害的患者使用Azor时要谨慎。

肝功能损害患者氨氯地平清除率降低。建议肝损害患者开始使用氨氯地平或添加2.5 mg氨氯地平。Azor最低剂量为5/ 20mg;因此，不建议肝损害患者初始治疗Azor。

肾功能损害

目前还没有关于Azor用于肾脏损害患者的研究。

氨氯地平

氨氯地平的药代动力学不受肾脏损害的显著影响。因此，肾功能衰竭患者可接受常规初始剂量。

Olmesartan Medoxomil

肾功能不全患者与肾功能正常患者相比，血清中奥美沙坦浓度升高。反复给药后，严重肾功能损害患者(肌酐清除率<20 mL/min)的AUC大约增加了三倍。对于中度至明显肾功能损害(肌酐清除率<40 mL/min)的患者，不建议初始剂量调整。

黑色的病人

Azor双盲临床研究的受试者中，25%(481/1940)为黑人患者。Azor对黑人患者(通常是低肾素人群)有效，黑人患者的血压降低幅度接近非黑人患者。

过量

没有关于人类过量使用Azor的信息。

氨氯地平

给小鼠和大鼠单次口服相当于40毫克氨氯地平/千克和100毫克氨氯地平/千克的马来酸氨氯地平可导致死亡。单次口服马来酸氨氯地平给狗的剂量相当于氨氯地平每公斤4毫克或以上(是人体最大推荐剂量的11倍或以上)²基础)引起明显的外周血管扩张和低血压。

过量可引起外周血管过度扩张，伴明显低血压和反射性心动过速。在人类中，故意过量使用氨氯地平的经验有限。

如果发生大量过量，应建立积极的心脏和呼吸监测。经常测量血压是必要的。如果出现低血压，应开始心血管支持，包括四肢抬高和明智的输液。如果低血压对这些保守措施仍无反应，应考虑使用血管加压剂(如苯肾上腺素)，并注意循环量和尿量。静脉注射葡萄糖酸钙可能有助于逆转钙进入阻滞的影响。由于氨氯地平是高度蛋白结合的，血液透析不太可能有好处。

Olmesartan medoxomil。有关人类过量用药的数据有限。过量最可能的表现是低血压和心动过速;如果出现副交感神经(迷走神经)刺激，可能会出现心动过缓。如果出现症状性低血压，应开始支持治疗。奥美沙坦的透析性尚不清楚。

禁忌症

糖尿病患者不要与Azor联合使用aliskiren[见?药物的相互作用]。

临床药理学

作用机制

所

Azor是两种抗高血压药物的组合:二氢吡啶钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)氨氯地平苯磺酸盐和血管紧张素II受体阻滞剂奥美沙坦美多索米。Azor的氨氯地平成分抑制钙离子跨膜流入血管平滑肌和心肌，Azor的奥美沙坦美多索米成分阻断血管紧张素II的血管收缩作用。

氨氯地平

实验数据表明，氨氯地平可以结合二氢吡啶和非氢吡啶结合位点。心肌和血管平滑肌的收缩过程依赖于细胞外钙离子通过特定离子通道进入这些细胞的运动。氨氯地平选择性地抑制钙离子跨细胞膜内流，对血管平滑肌细胞的作用大于心肌细胞。可以检测到负性肌力效应在体外但在治疗剂量的完整动物中没有发现这种效果。氨氯地平不影响血钙浓度。在生理pH范围内，氨氯地平是一种电离化合物(pKa=8.6)，其与钙通道受体的动力学相互作用表现为与受体结合位点的逐渐结合和解离，从而导致作用的逐渐发生。

氨氯地平是外周动脉血管扩张剂，直接作用于血管平滑肌，使外周血管阻力降低，血压降低。

Olmesartan Medoxomil

血管紧张素II是由血管紧张素I在血管紧张素转换酶(ACE, kininase II)催化的反应中形成的。血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的主要加压剂，其作用包括血管收缩、刺激醛固酮的合成和释放、刺激心脏和肾脏钠的重吸收。奥美沙坦通过选择性阻断血管紧张素II与血管平滑肌AT1受体的结合，阻断血管紧张素II的血管收缩作用。因此，它的作用独立于血管紧张素II合成的途径。

在许多组织中也发现了AT2受体，但该受体与心血管稳态有关尚不清楚。奥美沙坦对AT1受体的亲和力比对AT2受体的亲和力高12500倍以上。

用ACE抑制剂阻断肾素-血管紧张素系统，抑制血管紧张素II从血管紧张素I的生物合成，是许多用于治疗高血压的药物的一个机制。ACE抑制剂也抑制缓激肽的降解，这一反应也是由ACE催化的。因为奥美沙坦不抑制ACE(运动激酶II)，它不影响对缓激肽的反应。这种差异是否具有临床相关性尚不清楚。

阻断血管紧张素II受体可抑制血管紧张素II对肾素分泌的负调节反馈，但由此引起的血浆肾素活性和循环血管紧张素II水平的升高并不能克服奥美沙坦对血压的影响。

药效学

氨氯地平

在给予高血压患者治疗剂量后，氨氯地平产生血管舒张，导致仰卧和站立血压降低。这些血压的降低并不伴随着心率或血浆儿茶酚胺水平随慢性剂量的显著变化。

长期每日口服一次，降压效果可维持至少24小时。血浆浓度与年轻和老年患者的影响相关。氨氯地平降低血压的幅度也与预处理抬高高度相关;因此，中度高血压(舒张压105-114 mmHg)患者的反应比轻度高血压(舒张压90-104 mmHg)患者高50%左右。正常血压的受试者血压没有明显的临床变化(+1/-2 mmHg)。

在肾功能正常的高血压患者中，氨氯地平治疗剂量导致肾血管阻力降低，肾小球滤过率和有效肾血浆流量增加，滤过分数和蛋白尿未发生变化。

与其他钙通道阻滞剂一样，经氨氯地平治疗的心功能正常患者静息和运动(或起搏)时心功能的血流动力学测量结果通常显示心脏指数小幅升高，但对dP/dt或左室舒张末期压或容积无显著影响。在血流动力学研究中，在治疗剂量范围内给药于完整动物和人时，氨氯地平没有出现负性肌力效应，即使与受体阻滞剂共同给药于人也是如此。然而，在正常或补偿良好的心力衰竭患者中也观察到类似的结果，这些药物具有显著的负性肌力作用。

氨氯地平不改变完整动物或人的窦房结功能或房室传导。在临床研究中，氨氯地平与β受体阻滞剂联合应用于高血压或心绞痛患者，未观察到对心电图参数的不良影响。

Olmesartan Medoxomil

奥美沙坦-美多索米剂量2.5 ~ 40 mg可抑制血管紧张素I输注的升压作用。抑制作用的持续时间与剂量有关，奥美沙坦-美多索米> 40mg的剂量在24小时抑制作用>90%。

健康受试者和高血压患者单次或多次服用奥美沙坦后，血浆血管紧张素I、血管紧张素II浓度和血浆肾素活性(PRA)升高。反复给药至80mg奥美沙坦美多索米对醛固酮水平影响最小，对血清钾无影响。

药物动力学

分别给药时，氨氯地平和奥美沙坦美多索米的药代动力学与氨氯地平和奥美沙坦美多索米的药代动力学相同。这两种成分的生物利用度都远低于100%，但它们都不受食物的影响。氨氯地平的有效半衰期(45±11小时)和奥美沙坦的有效半衰期(7±1小时)导致氨氯地平的2- 3倍蓄积，而奥美沙坦每日一次的蓄积可以忽略不计。

氨氯地平

口服治疗剂量氨氯地平后，吸收在6至12小时之间产生血药浓度峰值。绝对生物利用度估计在64%至90%之间。

Olmesartan Medoxomil

奥美沙坦美多索米在胃肠道吸收过程中被酯水解为奥美沙坦而迅速而完全地生物活化。奥美沙坦美多索米的绝对生物利用度约为26%。口服奥美沙坦后1 ~ 2小时达到血药浓度峰值(Cmax)。食物不影响奥美沙坦的生物利用度。

分布

氨氯地平

体外研究表明，高血压患者约93%的循环药物与血浆蛋白结合。氨氯地平的稳定血浆水平在连续每日给药7 - 8天后达到。

Olmesartan medoxomil

奥美沙坦的分布体积约为17 L.奥美沙坦与血浆蛋白高度结合(99%)，不穿透红细胞。血浆奥美沙坦浓度远高于推荐剂量时，蛋白质结合是恒定的。

在大鼠中，奥美沙坦即使能通过血脑屏障，也很难通过。奥美沙坦通过大鼠胎盘屏障并分布到胎儿体内。奥美沙坦在大鼠体内低剂量分布于乳汁中。

代谢与排泄

氨氯地平

氨氯地平广泛(约90%)通过肝脏代谢转化为无活性代谢物。血浆的消除是双相的，最终消除半衰期约为30至50小时。10%的母体化合物和60%的代谢物随尿液排出。

Olmesartan medoxomil

在吸收过程中，随着奥美沙坦美多索米迅速和完全转化为奥美沙坦，实际上没有进一步的奥美沙坦代谢。奥美沙坦的总血浆清除率为1.3 L/h，肾脏清除率为0.6 L/h。约35%至50%的吸收剂量在尿液中回收，而其余的则通过胆汁在粪便中排出。

奥美沙坦似乎以双相方式消除，最终消除半衰期约为13小时。奥美沙坦在单次口服剂量高达320毫克和多次口服剂量高达80毫克后显示出线性药代动力学。奥美沙坦的稳定水平可在3 - 5天内达到，每日一次给药不会在血浆中积累。

老年

Azor在老年人中的药代动力学性质与单个成分相似。

氨氯地平

老年患者氨氯地平清除率降低，导致AUC增加约40%至60%，可能需要较低的初始剂量。

Olmesartan medoxomil

研究奥美沙坦美多索米在老年人(≥65岁)中的药代动力学。总的来说，奥美沙坦在年轻人和老年人中的最大血浆浓度相似。在重复给药的老年人中观察到适度的奥美沙坦积累;老年患者的aucs τ值高33%，对应于CL降低约30%_R．

儿科

氨氯地平

62名6至17岁的高血压患者接受了剂量为1.25 mg至20 mg的氨氯地平。体重调整清除率和分布体积与成人相似。

Olmesartan medoxomil

奥美沙坦美多索米在18岁以下患者中的药代动力学尚未研究。

性别

人群药代动力学分析表明，女性患者的奥美沙坦清除率比男性患者低约15%。性别对氨氯地平清除率无影响。

Olmesartan medoxomil

奥美沙坦美多索米的药代动力学在女性和男性中观察到微小的差异。女性的AUC和Cmax比男性高10% - 15%。

肾功能不全

氨氯地平

氨氯地平的药代动力学不受肾脏损害的显著影响。因此，肾功能衰竭患者可接受常规初始剂量。

Olmesartan medoxomil

肾功能不全患者的血清奥美沙坦浓度高于肾功能正常的患者。反复给药后，严重肾功能损害患者(肌酐清除率<20 mL/min)的AUC大约增加了三倍。奥美沙坦美多索米在血液透析患者中的药代动力学尚未研究。对于中度至明显肾功能损害(肌酐清除率<40 mL/min)的患者，不建议初始剂量调整。

肝功能不全

氨氯地平

肝功能不全患者氨氯地平清除率降低，导致AUC增加约40%至60%。

Olmesartan medoxomil

与匹配对照组相比，中度肝功能损害患者的AUC0-∞和Cmax升高，AUC升高约60%。

心脏衰竭

氨氯地平

心力衰竭患者氨氯地平清除率降低，导致AUC增加约40%至60%。

药物相互作用

胆汁酸螯合剂Colesevelam。

健康受试者同时服用40mg奥美沙坦美多索米和3750mg盐酸科尔西韦拉姆，可使奥美沙坦Cmax降低28%，AUC降低39%。当奥美沙坦-美多索米比盐酸科尔西韦兰早4小时服用时，Cmax和AUC分别降低4%和15%药物的相互作用]。

临床研究

所

在轻度至重度高血压患者中进行了一项为期8周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组因子研究，以确定与单独治疗相比，Azor治疗是否与临床显著的血压降低相关。该研究将1940名患者随机分为以下12个治疗组:安慰剂、氨氯地平5mg或10mg单药治疗、奥美沙坦美多索米10mg、20mg或40mg单药治疗、氨氯地平/奥美沙坦美多索米5/ 10mg、5/ 20mg、5/ 40mg、10/ 10mg、10/ 20mg和10/ 40mg联合治疗。患者停止了先前的抗高血压治疗。研究人群的平均基线血压为164/102 mmHg。在整个队列中，970名患者以联合治疗作为初始治疗。

与单药治疗相比，Azor治疗可显著降低舒张压和收缩压。

下表显示Azor治疗8周后坐位收缩压和舒张压平均降低的结果。随着氨氯地平和奥美沙坦-美多索米亚唑组分剂量的增加，经安慰剂调整后的血压从基线下降的幅度逐渐增大。

降低坐位收缩压/舒张压(mmHg):联合治疗vs单药治疗(双盲治疗期)

		Olmesartan medoxomil
		(毫米汞柱)	安慰剂	10毫克	20毫克	40毫克
一个 米 l o d 我 p 我 n e	安慰剂	的意思是改变	-5/-3	-12/-8	-14/-9	-16/-10
		安慰剂调整后的平均变化	-	-8/-5	-10/-6	-13/-7
	5毫克	的意思是改变	-15/-9	-24/-14	-24/-14	-25/-16
		安慰剂调整后的平均变化	-12/-7	-20/-11	-20/-11	-22/-13
	10毫克	的意思是改变	-20/-13	-25/-16	-29/-17	-30/-19
		安慰剂调整后的平均变化	-16/-10	-22/-13	-25/-14	-26/-16

的抗高血压既往使用和未使用降压药物的患者中，Azor的效果相似糖尿病≥65岁和<65岁的患者，女性和男性。年龄≥75岁的患者数据有限。

Azor对黑人患者(通常是低肾素人群)有效，黑人患者的血压降低幅度接近非黑人患者。黑人患者的这种效果已经被观察到血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素受体阻滞剂和-受体阻滞剂。

Azor每天1次，24小时内保持降压效果，波谷峰比为收缩压和舒张压回答在71%到82%之间。

在完成为期8周的双盲安慰剂对照研究后，1684名患者进入了为期44周的开放标签研究扩展并给予氨氯地平5 mg +奥美沙坦美多索米40 mg的联合治疗。在开放标签扩展期间，未充分控制血压的患者(即未达到血压目标<140/90 mmHg，糖尿病患者未达到血压目标<130/80 mmHg)使用氨氯地平/奥美沙坦美多索米5/40 mg时，滴定到氨氯地平/奥美沙坦美多索米10/40 mg。对于血压仍未得到充分控制的患者，根据血压控制的要求，分别给予12.5 mg和25 mg氢氯噻嗪。

没有试验表明亚佐尔能减少心血管患病风险高血压但至少有一种药理学上类似的药物已经证明了这种益处。

氨氯地平

氨氯地平的降压效果已在总共15项双盲、安慰剂对照、随机研究中得到证实，该研究涉及800名氨氯地平患者和538名安慰剂患者。一旦每日给药产生统计学上显著的安慰剂校正后的仰卧的给药后24小时站立血压，轻中度高血压患者站立位平均约为12/6 mmHg，仰卧位平均约为13/7 mmHg。在24小时给药间隔内观察到血压效果的维持，峰谷效应差异不大。

Olmesartan Medoxomil

奥美沙坦美多索米的降压作用已在7项安慰剂对照研究中得到证实，剂量范围为2.5 mg至80 mg，持续6至12周，每项研究都显示出具有统计学意义的峰值和低谷血压降低。共2693例患者(2145例奥美沙坦美多索米;548安慰剂)至关重要的研究高血压。每天1次奥美沙坦-美多索米的降压效果在24小时内保持，收缩压和舒张反应的波谷-峰比在60% - 80%之间。

患者信息

怀孕

应告知育龄女性患者妊娠期间接触Azor的后果。与计划怀孕的妇女讨论治疗方案。应要求患者尽快向医生报告怀孕情况。