Avycaz

描述

AVYCAZ是一个抗菌由半合成头孢菌素五水头孢他啶和内酰胺酶抑制剂阿维巴坦钠组成的组合产品，用于静脉给药。

头孢他啶

头孢他啶是一种半合成的-内酰胺类抗菌药物。它是(6)的五水化合物R，7R，Z) 7 - (2 - (2 aminothiazol-4-yl) 2 (2-carboxypropan-2-yloxyimino) acetamido) 8-oxo-3——(pyridinium-1-ylmethyl) 5-thia-1aza-bicyclo 4.2.0 oct-2-ene-2-carboxylate。它的分子量是636.6。实验式是C₂₂H₃₂N₆O₁₂年代₂．

图1所示。五水头孢他啶的化学结构

Avibactam

阿维巴坦钠的化学名称为钠[(2S,5R)-2-氨基甲酰-7-氧-1,6-重氮杂环[3.2.1]辛烷-6-基]硫酸盐。它的分子量是287.23。实验式是C₇H₁₀N_3.O₆系统网络体系结构(SNa)。

图2。阿维巴坦钠的化学结构

AVYCAZ 2.5 g注射用头孢他啶和阿维巴坦为白色至黄色无菌粉剂，由五水头孢他啶和阿维巴坦钠组成，玻璃瓶包装。该配方还含有碳酸钠。

AVYCAZ 2.5 g单剂量瓶每瓶含头孢他啶2克(相当于无菌五水头孢他啶/碳酸钠2.635克)、阿维巴坦0.5克(相当于无菌阿维巴坦钠0.551克)。混合物的碳酸钠含量为239.6 mg/瓶。混合物的总钠含量约为146 mg (6.4 mEq)/瓶。

迹象

并发腹腔内感染(cIAI)

AVYCAZ(头孢他啶和阿维巴坦)联合甲硝唑用于治疗由以下敏感革兰氏阴性微生物引起的3个月及以上成人和儿童患者的复杂腹腔感染(cIAI):大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、氧化克雷伯菌、弗伦地柠檬酸杆菌以及铜绿假单胞菌。

复杂性尿路感染(cUTI)，包括肾盂肾炎

AVYCAZ(头孢他啶和阿维巴坦)适用于治疗由以下敏感革兰氏阴性微生物引起的成人和3个月及以上儿童患者肾盂肾炎等复杂尿路感染(cUTI):大肠杆菌，肺炎克雷伯菌阴沟肠杆菌，弗氏柠檬酸杆菌复合体，奇异变形杆菌,铜绿假单胞菌．

医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎(HABP/VABP)

AVYCAZ(头孢他啶和阿维巴坦)适用于治疗由以下易感革兰氏阴性微生物引起的3个月及以上成人和儿科患者的医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎(HABP/VABP):肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、粘质沙雷氏菌、奇迹变形杆菌、铜绿假单胞菌、和流感嗜血杆菌．

使用

为减少耐药菌的产生，保持AVYCAZ和其他抗菌药物的有效性，AVYCAZ仅用于治疗或预防经证实或强烈怀疑由易感菌引起的感染。当培养和敏感性信息可用时，在选择或修改抗菌治疗时应考虑这些信息。在缺乏此类数据的情况下，当地流行病学和易感性模式可能有助于经验性治疗的选择。

剂量和给药方法

成人患者推荐剂量

AVYCAZ的推荐剂量为2.5克(头孢他啶2克，阿维巴坦0.5克)，每8小时静脉(IV)输注2小时以上，18岁及以上CrCl大于50ml /min的患者。治疗cIAI时，应同时给予甲硝唑。对于肌酐清除率(CrCl)大于50 mL/min的患者，AVYCAZ的剂量指南见表1。

表1:AVYCAZ按适应症剂量2.5 g(头孢他啶2 g，阿维巴坦0.5 g)

感染	剂量	频率	注射时间(小时)	治疗时间
复杂腹腔感染[与甲硝唑联用](cIAI)	2.5克	每8小时一次	2	cIAI: 5 ~ 14天cUTI: 7 ~ 14天HABP/VABP: 7 ~ 14天
包括肾盂肾炎(cUTI)在内的复杂尿路感染
医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎(HABP/VABP)

儿科患者的推荐剂量

AVYCAZ在2岁至18岁以下儿童患者中的推荐剂量和估计肾小球滤过率(eGFR)大于50 mL/min/1.73 m²，3个月至2岁以下无肾损害的儿童患者见表2。AVYCAZ每8小时静脉输注2小时。治疗cIAI时，应同时给予甲硝唑。

表2:AVYCAZ(头孢他啶和阿维巴坦)在3个月至18岁以下儿童患者中的剂量

感染	年龄范围	剂量	频率	注射时间(小时)	治疗时间
cIAI*， cUTI包括肾盂肾炎，HABP/VABP	2年到18年以下一个	AVYCAZ 62.5毫克/公斤至最高2.5克(头孢他啶50毫克/公斤，阿维巴坦12.5毫克/公斤至最高剂量头孢他啶2克，阿维巴坦0.5克)	每8小时一次	2	cIAI: 5 ~ 14天cUTI: 7 ~ 14天HABP/VABP: 7 ~ 14天
	6个月至2年以下	AVYCAZ 62.5 mg/kg(头孢他啶50 mg/kg、阿维巴坦12.5 mg/kg)
	3个月至6个月以下	AVYCAZ 50 mg/kg(头孢他啶40 mg/kg、阿维巴坦10 mg/kg)
一个对于eGFR小于或等于50 mL/min/1.73m²的儿科患者(2岁及以上)，建议调整剂量[见]剂量和给药方法]。 * AVYCAZ与甲硝唑联合用于cIAI儿科患者[见]临床研究］

肾损害成人和儿童患者(2岁及以上)的剂量调整

2岁及以上不同程度肾功能的成人和儿童患者的AVYCAZ推荐用量分别见表3和表4。对于肾功能改变的患者，至少每天监测成人CrCl或儿童eGFR，并相应地调整AVYCAZ的剂量Â[见]警告和注意事项，特定人群使用和临床药理学]。目前还没有足够的信息来推荐两岁以下有肾脏损害的儿童患者的给药方案。

成人患者中

表3:AVYCAZ在成人肾功能损害患者中的剂量

估计肌酐清除率(mL/分钟)一个	AVYCAZ的剂量(头孢他啶和阿维巴坦)b	频率
31 - 50	AVYCAZ 1.25克(头孢他啶1克，阿维巴坦0.25克)静脉注射	每8小时一次
16至30岁	AVYCAZ 0.94克(头孢他啶0.75克、阿维巴坦0.19克)静脉注射	每12小时一次
6至15岁c	AVYCAZ 0.94克(头孢他啶0.75克、阿维巴坦0.19克)静脉注射	每24小时
小于或等于5的c	AVYCAZ 0.94克(头孢他啶0.75克、阿维巴坦0.19克)静脉注射	每隔48小时
一个用Cockcroft-Gault公式计算 bAVYCAZ的所有剂量均在2小时内给药 c头孢他啶和阿维巴坦均可血液透析;因此，在血液透析后的血液透析日给予AVYCAZ

儿科患者

表4:AVYCAZ在2岁及以上肾脏损害儿童患者中的剂量^一个

估计表皮生长因子受体b(毫升/分钟/ 1.73 m²)	AVYCAZ的剂量(头孢他啶和阿维巴坦)c	频率
31 - 50	AVYCAZ 31.25毫克/公斤至最高1.25克(头孢他啶25毫克/公斤，阿维巴坦6.25毫克/公斤至最高剂量头孢他啶1克，阿维巴坦0.25克)	每8小时一次
16至30岁	AVYCAZ 23.75毫克/公斤至最高0.94克(头孢他啶19毫克/公斤，阿维巴坦4.75毫克/公斤至最高剂量头孢他啶0.75克，阿维巴坦0.19克)	每12小时一次
6至15岁	AVYCAZ 23.75毫克/公斤至最高0.94克(头孢他啶19毫克/公斤，阿维巴坦4.75毫克/公斤至最高剂量头孢他啶0.75克，阿维巴坦0.19克)	每24小时
小于或等于5的d	AVYCAZ 23.75毫克/公斤至最高0.94克(头孢他啶19毫克/公斤，阿维巴坦4.75毫克/公斤至最高剂量头孢他啶0.75克，阿维巴坦0.19克)	每隔48小时
一个剂量是根据人群PK模型得出的，该模型假设成人和2岁及以上的儿科患者肾脏损害的比例效应相似[见]临床药理学］ b用施瓦兹床边公式计算 c所有剂量的AVYCAZ给药时间均超过2小时d，头孢他啶和阿维巴坦均可血液透析;因此，在血液透析后的血液透析日给予AVYCAZ

AVYCAZ给药溶液的制备

AVYCAZ以干粉形式供应，必须在静脉输注前使用无菌技术配制并随后稀释。

表5:成人和儿童患者(体重40 kg及以上)AVYCAZ剂量的制备

头孢他啶阿维巴坦剂量	从配制好的小瓶中取出体积，进一步稀释至50至250一个毫升
2.5克(2克和0.5克)	12ml(全部内容)
1.25克(1克和0.25克)	6毫升
0.94克(0.75克和0.19克)	4.5毫升
一个稀释至250毫升只适用于2.5克剂量

1. 在AVYCAZ小瓶中加入10ml以下溶液之一:
   • 注射用无菌水
   • 0.9%氯化钠注射液，USP(正常)生理盐水）
   • 5%葡萄糖注射液，USP
   • 所有葡萄糖注射液和氯化钠注射液(USP)的组合，含2.5%葡萄糖(USP)和0.45%氯化钠(USP)，或
   • 乳酸ringer注射剂，USP
2. 轻轻混合，确保内容物完全溶解。所构成的AVYCAZ溶液的头孢他啶浓度约为167 mg/mL，阿维巴坦浓度约为42 mg/mL。最终体积约为12ml。配制的溶液不用于直接注射。配制的溶液在静脉输注前必须稀释。
3. 从配制的小瓶中取出表5确定的适当体积，准备所需的静脉输液剂量。为体重小于40公斤的儿科患者制备剂量时，按照上述配方说明制备最终AVYCAZ浓度约为209 mg/mL的溶液(头孢他啶浓度为167 mg/mL，阿维巴坦浓度为42 mg/mL)。使用这些浓度来计算制备规定剂量所需的AVYCAZ的体积。
4. 输注前，将配制好的AVYCAZ溶液抽出体积用配制粉剂所用的稀释液进一步稀释(注射用无菌水除外)，使输注袋中头孢他啶浓度为8 ~ 40mg /mL，阿维巴坦浓度为2 ~ 10mg /mL。如果使用无菌注射用水进行配制，则使用任何其他适当的配制稀释剂进行稀释。
5. 轻轻混合，确保内容物完全溶解。在给药之前，目视检查稀释的AVYCAZ溶液(供给药)的颗粒物质和变色情况(供给药的AVYCAZ输液溶液的颜色范围从透明到淡黄色)。
6. 将稀释后的AVYCAZ溶液装入输注袋中，室温保存12小时后使用。
7. 稀释后的AVYCAZ溶液可在稀释后2 - 8°C(36 - 46°F)下冷藏24小时，并在室温下储存12小时内使用。

药物的兼容性

AVYCAZ溶液适用于头孢他啶8mg /mL和阿维巴坦2mg /mL至头孢他啶40mg /mL和阿维巴坦10mg /mL稀释浓度范围内的给药，与更常用的静脉输液输液袋(包括Baxter®Mini-Bag Plus™)兼容，例如:

• 0.9%氯化钠注射液
• 5%葡萄糖注射液
• 所有葡萄糖注射液和氯化钠注射液(USP)的组合，含2.5%葡萄糖(USP)和0.45%氯化钠(USP)
• 乳酸林格氏注射液，USP和
• Baxter®Mini-Bag Plus™含0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液

静脉导管相容性

通过目测和混合后0、1、4小时浊度和颗粒物的测量，评价AVYCAZ与其他药品以1:1体积比在室温下的模拟y位点相容性。头孢他啶和阿维巴坦的浓度分别为20 mg/mL和5 mg/mL，将配制好的AVYCAZ溶液稀释于100 mL静脉输注袋中即可获得。最高推荐浓度(头孢他啶40 mg/mL和阿维巴坦10 mg/mL)未在本研究中进行测试，并且不应在AVYCAZ与其他药物通过同一静脉管道共同给药时使用。与相应的配伍稀释液(即0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液或乳酸ringer注射液)配伍的药物列于表6、表7、表8和表9。任何未在下表中列出的药物不应与AVYCAZ通过同一静脉滴注线(或静脉滴注线)共同给药套管）.

表6:与0.9%氯化钠、5%葡萄糖或乳酸ringer注射液作为稀释剂配伍的配伍药物

• Daptomycin
• Dexmedetomidine注入
• 多巴胺盐酸注入
• 呋喃苯胺酸注入
• 庆大霉素注射液
• 注射用亚胺培南西司他汀
• 硫酸镁注射
• 去甲肾上腺素双酒石酸注射液
• 盐酸苯肾上腺素注射液
• 后叶加压素注射
• 维库溴铵
• 甲硝哒唑注射液
• 注射用氨曲南或注射用氨曲南
• 注射用大肠杆菌酸酯
• 硫酸阿米卡星注射液
• 注射用阿奇霉素
• 注射用头孢他林
• 左氧氟沙星

表7:与0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液作为稀释剂的配伍药物

• 厄他培南钠
• 钾磷酸盐注入

表8:与5%葡萄糖或乳酸环唑酮注射液作为稀释剂使用的相容药物

• 肝素钠钠注射
• Linezolid注入
• 妥布霉素注射液或注射用妥布霉素

表9:仅与一种配伍稀释剂使用的配伍药物

• 注射用美罗培南(仅0.9%氯化钠注射液稀释液)
• 碳酸氢钠注射液(仅5%葡萄糖注射液稀释液)
• 注射用磷酸二唑脂(仅5%葡萄糖注射液稀释液)
• 注射用水氯化钾(40 mEq/100 mL)(仅限乳酸ringer注射稀释液)

配制溶液的贮存

用适当的稀释剂配制后，配制的AVYCAZ溶液可保持不超过30分钟，然后在合适的输液袋中转移和稀释。

将配制好的溶液用合适的稀释剂稀释后，AVYCAZ溶液在室温下可稳定保存12小时。

在用适当的稀释剂稀释配制的溶液后，输液袋中的AVYCAZ溶液也可以在2至8°C(36至46°F)下冷藏最多24小时;然后应在12小时内使用，随后在室温下保存。

如何提供

剂型及剂量

注射用AVYCAZ 2.5克(头孢他啶和阿维巴坦)为白色至黄色无菌粉末，装在单剂量透明无菌玻璃瓶中，含头孢他啶2克(相当于五水头孢他啶/碳酸钠粉末2.635克)和阿维巴坦0.5克(相当于阿维巴坦钠0.551克)。

储存和处理

AVYCAZ注射用2.5克(头孢他啶和阿维巴坦)为单剂量透明玻璃小瓶，内含头孢他啶2克(相当于五水头孢他啶/碳酸钠2.635克)和阿维巴坦0.5克(相当于阿维巴坦钠0.551克)。小瓶作为单个小瓶(NDC# 0456-2700-01)和盒装10个小瓶(国防委员会# 0456-2700-10)

AVYCAZ小瓶应保存在25°C(77°F);允许在15°C和30°C(59°F和86°F)之间的偏移[参见USP控制室温]。避光。保存在纸箱里直到使用。

经销商:Allergan USA, Inc。麦迪逊，新泽西07940。生产:ACSDobfar SpA Via Alessandro Fleming, 2 Verona 37135, Italy。修订日期:2022年12月

副作用

以下不良反应在警告和注意事项部分有更详细的讨论:

• 过敏反应[参见警告和注意事项］
• Clostridioides固执的-相关性腹泻[参见警告和注意事项］
• 中枢神经系统反应(见警告和注意事项］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应率进行比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

成人患者临床试验经验

AVYCAZ在6项cIAI, cUTI患者的主动对照临床试验中进行了评估，包括肾盂肾炎，或HABP/VABP。这些试验包括2项2期试验，1项cIAI和1项cUTI，以及4项3期试验，1项cIAI和1项cUTI(试验1)，1项因头孢他啶非易感病原体引起的cIAI或cUTI(试验2)和1项HABP/VABP。cUTI试验1的数据作为AVYCAZ在cUTI中的安全性发现的主要数据集，因为只有一个比较物。cUTI试验2采用开放标签设计以及多个比较方案，避免了合并，但提供了支持性信息。这6项临床试验共纳入了1809名接受AVYCAZ治疗的成年患者和1809名接受比较药物治疗的患者。

并发腹腔内感染

iii期cIAI试验包括529名成人患者，每8小时静脉给予AVYCAZ 2.5克(头孢他啶2克和阿维巴坦0.5克)，每120分钟静脉给予，每8小时静脉给予0.5克甲硝唑，每60分钟静脉给予，529名患者接受美罗培南治疗。接受AVYCAZ治疗的患者中位年龄为50岁(18 - 90岁)，22.5%的患者年龄在65岁或以上。患者以男性(62%)和白种人(76.6%)为主。

AVYCAZ联合甲硝唑组因不良反应停药的患者占2.6%(14/529)，美罗培南组因不良反应停药的患者占1.3%(7/529)。没有特定的不良反应导致停药。

在接受AVYCAZ联合甲硝唑治疗的患者中，5%或以上的不良反应为腹泻、恶心和呕吐。

表11列出了在iii期cIAI临床试验中，AVYCAZ联合甲硝唑治疗的患者中有1%或更多的不良反应发生，发生率高于对照药。

表11:在iii期cIAI试验中，接受AVYCAZ治疗的患者中有1%或更多的不良反应发生率

首选项	AVYCAZ加甲硝唑一个 (N = 529)	Meropenemb (N = 529)
神经系统紊乱
头疼	3%	2%
头晕	2%	1%
胃肠道功能紊乱
腹泻	8%	3%
恶心想吐	7%	5％
呕吐	5％	2%
腹部疼痛	1%	1%
一个2.5克(头孢他啶2克，阿维巴坦0.5克)静脉注射，每8小时120分钟(甲硝唑0.5克，每8小时静脉注射) b静脉注射1克，每8小时30分钟

死亡率增加

在iii期cIAI试验中，接受AVYCAZ +甲硝唑治疗的患者死亡率为2.5%(13/529)，接受美罗培南治疗的患者死亡率为1.5%(8/529)。在基线CrCl≤50 mL/min的患者亚组中，接受AVYCAZ +甲硝唑治疗的患者死亡率为19.5%(8/41)，接受美罗培南治疗的患者死亡率为7.0%(3/43)。在该亚组中，接受AVYCAZ治疗的患者的日剂量比目前推荐的CrCl为30至小于或等于50ml /min的患者低33%[见]剂量和给药方法和警告和注意事项]。在肾功能正常或轻度肾功能损害(基线CrCl大于50 mL/min)的患者中，接受AVYCAZ联合甲硝唑治疗的患者死亡率为1.0%(5/485)，接受美罗培南治疗的患者死亡率为1.0%(5/484)。死亡原因各不相同，导致死亡的因素包括潜在感染的进展、分离的基线病原体不太可能对研究药物产生反应以及延迟手术干预。

复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎

3期cUTI试验1包括511名接受AVYCAZ 2.5克(头孢他啶2克和阿维巴坦0.5克)治疗的成年患者，每8小时静脉注射120分钟，509名接受多利培南治疗的患者;有些患者在肠外治疗后改用口服抗菌剂[见]临床研究]。接受AVYCAZ治疗的患者中位年龄为54岁(18 - 89岁)，30.7%的患者年龄在65岁或以上。患者以女性(68.3%)和白种人(82.4%)为主。CrCl小于30ml /min的患者被排除在外。

第一次试验中没有人死亡。因不良反应而中断治疗的患者占AVYCAZ组患者的1.4%(7/511)，占多利培南组患者的1.2%(6/509)。没有特定的不良反应导致停药。

在3%接受AVYCAZ治疗的cUTI患者中，最常见的不良反应是恶心和腹泻。

表12列出了在试验1中，接受AVYCAZ治疗的患者中有1%或更多的不良反应发生，发生率高于比较药。

表12:在3期cUTI试验中，接受AVYCAZ治疗的患者中有1%或更多的选定药物不良反应发生率1

首选项	AVYCAZ一个 (N = 511)	Doripenemb (N = 509)
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	3%	2%
腹泻	3%	1%
便秘	2%	1%
上腹部疼痛	1%	< 1%
一个2.5克(头孢他啶2克，阿维巴坦0.5克)静脉注射，每8小时120分钟 b每8小时静脉注射0.5克，每次60分钟

医院获得性细菌性肺炎/呼吸机相关细菌性肺炎

HABP/VABP 3期试验包括436名成人患者，接受AVYCAZ 2.5克(头孢他啶2克和阿维巴坦0.5克)静脉注射120分钟，434名患者接受美罗培南治疗。接受AVYCAZ治疗的患者中位年龄为66岁(18 - 89岁)，54.1%的患者年龄在65岁或以上。患者主要为男性(74.5%)和亚洲人(56.2%)。

接受AVYCAZ治疗的患者死亡率为9.6%(42/ 436)，接受美罗培南治疗的患者死亡率为8.3%(36/434)。服用AVYCAZ的患者因不良反应停药的发生率为3.7%(16/436)，服用美罗培南的患者因不良反应停药的发生率为3%(13/434)。没有特定的不良反应导致停药。

在接受AVYCAZ治疗的患者中，5%或以上的不良反应为腹泻和呕吐。

表13列出了在HABP/VABP三期临床试验中，接受AVYCAZ治疗的患者中有1%或更多的不良反应，发生率高于对照药。

表13:在HABP/VABP 3期试验中，接受AVYCAZ治疗的患者中，1%或以上的选定药物不良反应发生率

首选项	AVYCAZ一个 (N = 436)	Meropenemb (N = 434)
胃肠道功能紊乱
恶心想吐	3%	2%
皮肤和皮下组织紊乱
瘙痒	2%	1%
一个2.5克(头孢他啶2克，阿维巴坦0.5克)静脉注射，每8小时120分钟 b静脉注射1克，每8小时30分钟

AVYCAZ与头孢他啶在成人中的其他不良反应

以下选定的不良反应在avycaz治疗的患者中报告，在3期试验中发生率低于1%，并且在标签的其他地方没有描述。

血液和淋巴疾病血小板减少症，血小板增多症，白细胞减少症

一般疾病和管理现场条件-注射部位静脉炎

感染和侵扰-念珠菌病

调查,升高的天冬氨酸转氨酶，升高的丙氨酸转氨酶，升高的谷氨酰转移酶

代谢和营养紊乱-低钾血

〇神经系统紊乱味觉障碍

肾脏和泌尿系统疾病急性肾损伤，肾功能损害，肾结石

皮肤和皮下组织紊乱-皮疹，斑疹丘疹，荨麻疹

〇精神疾病焦虑

此外，在avycaz治疗的3期试验中未报告的单独使用头孢他啶的不良反应如下:

血液和淋巴疾病粒细胞缺乏症，溶血性贫血，淋巴细胞增多症，中性粒细胞减少症，嗜酸性粒细胞增多症

一般疾病和管理现场条件-注射部位发炎，注射部位血肿，注射部位血栓形成

肝胆疾病-黄疸

调查,血乳酸脱氢酶升高，凝血酶原时间延长

〇神经系统紊乱感觉异常

肾脏和泌尿系统疾病Tubulointerstitial肾炎

生殖和乳房疾病阴道炎症

皮肤和皮下组织紊乱-血管性水肿，多形性红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死松解

成人的实验室变化

在3期试验中，在接受AVYCAZ的患者中，最初Coombs试验阴性且至少有一次随访试验的患者中，血清从阴性直接Coombs试验结果转化为阳性的比例分别为3.0% (cUTI)、12.9% (cIAI)和21.4% (HABP/VABP)，接受碳青霉烯类比较剂的患者中，血清从阴性直接Coombs试验结果转化为阳性的比例分别为0.9% (cUTI)、3% (cIAI)和7% (HABP/VABP)。各治疗组均未见溶血性贫血的不良反应。

儿科患者临床试验经验

在两项单盲、随机、主动对照的临床试验中，分别在cUTI患者和cIAI患者中对128例3个月至< 18岁的儿童患者进行了AVYCAZ的评估。两项研究的安全性数据汇总。AVYCAZ的给药方案在每次试验中都是相同的剂量和给药方法]，平均治疗时间6天，最长14天。选择该方案是为了使儿童药物暴露与成人相当，在cIAI试验中，甲硝唑与AVYCAZ同时使用。患者以3:1的比例随机接受AVYCAZ或比较剂，在cIAI和cUTI试验中分别为美罗培南或头孢吡肟。接受AVYCAZ治疗的患者中位年龄为8.6岁，对照组为7.4岁。AVYCAZ治疗的大多数患者为女性(57%)和高加索人(80%)。在HABP/VABP儿童患者中进行了一项开放标签单剂量药代动力学(PK)和安全性试验，招募了4名年龄为11.6个月至9.4岁的患者[见]临床药理学］

AVYCAZ在儿童患者中的安全性与使用AVYCAZ治疗的患有cIAI、cUTI和HABP/VABP的成人患者相似。

在儿科试验中没有死亡报告。在儿童cUTI和cIAI试验中，服用AVYCAZ的患者因不良反应而停药的比例为2.3%(3/128)，服用比较药物的患者因不良反应而停药的比例为0/50。

在超过3%的使用AVYCAZ治疗的儿科患者中，最常见的不良反应是呕吐、腹泻、皮疹和输注部位静脉炎。

药物的相互作用

丙磺舒

在体外，阿维巴坦是OAT1和OAT3转运体的底物，可能有助于从血室主动摄取，从而排出体外。作为一种有效的OAT抑制剂，probenecid在体外抑制阿维巴坦的OAT摄取56%至70%，因此，当联合给药时，有可能减少阿维巴坦的消除。由于尚未进行AVYCAZ或阿维巴坦单独与probenecid的临床相互作用研究，因此不推荐AVYCAZ与probenecid联合给药[见]临床药理学]。

药物/实验室测试相互作用

用某些方法给药头孢他啶可能导致尿中葡萄糖的假阳性反应。建议使用基于酶促葡萄糖氧化酶反应的葡萄糖试验。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

基线肌酐清除率为30至小于或等于50ml /min的成年cIAI患者的临床反应降低

在一项针对成人患者的iii期cIAI试验中，基线CrCl为30至小于或等于50ml /min的患者亚组的临床治愈率低于基线CrCl大于50ml /min的患者(表10)。与美罗培宁治疗的患者相比，AVYCAZ联合甲硝唑治疗的患者临床治愈率的降低更为明显。在该亚组中，接受AVYCAZ治疗的患者的日剂量比目前推荐的CrCl 30小于或等于50 mL/min的患者低33%。

在3期cUTI试验或3期HABP/VABP试验中，未观察到基线时中度肾功能损害患者(CrCl为30至小于或等于50 mL/min)的临床反应降低。

肾功能改变的成人和儿童患者至少每天监测CrCl，并相应地调整AVYCAZ的剂量[见]剂量和给药方法,不良反应]。

表10:按基线肾功能 - mMITT人群进行的3期cIAI试验的临床治愈率^一个

	AVYCAZ +甲硝唑% (n/ n)	美罗培南% (n/ n)
功能正常/轻度损伤(CrCl大于50ml /min)	85% (322/379)	86% (321/373)
中度损伤(CrCl 30 ~小于等于50ml /min)	45% (14/31)	74% (26/35)
一个微生物修饰意向治疗(mMITT)人群包括基线时至少有一种细菌病原体并接受至少一剂研究药物的患者。

过敏反应

在使用β -内酰胺类抗菌药物的患者中，有严重的、偶尔致命的超敏反应和严重的皮肤反应的报道。在开始使用AVYCAZ治疗之前，应仔细询问既往对其他头孢菌素、青霉素类或碳青霉烯类药物的过敏反应。请谨慎使用，如果本产品是给青霉素或其他β -内酰胺过敏患者，因为β -内酰胺类抗菌药物之间存在交叉敏感性。如果发生对AVYCAZ的过敏反应，请停药。

难辨梭状芽胞杆菌引起的腹泻

Clostridioides固执的几乎所有的全身性抗菌药物(包括AVYCAZ)都报道了-相关性腹泻(CDAD)，其严重程度从轻度腹泻到致命结肠炎．使用抗菌药物治疗会改变正常情况植物区系的结肠并可能允许过度生长梭状芽孢杆菌．

梭状芽孢杆菌会产生毒素A和B，导致CDAD的发展。产生高毒素的菌株梭状芽孢杆菌导致发病率和死亡率增加，因为这些感染可能耐火材料来抗菌治疗，可能需要结肠切除术．所有使用抗菌药物后出现腹泻的患者必须考虑CDAD。小心病史是必要的，因为有报道称CDAD发生在使用抗菌药物2个多月后。

如果怀疑或确认CDAD，抗菌药物不针对梭状芽孢杆菌可能需要停止使用。管理流体和电解液水平适当，补充蛋白质摄入，监测抗菌治疗梭状芽孢杆菌，并根据临床需要进行手术评估。

中枢神经系统反应

癫痫,nonconvulsive癫痫持续状态(NCSE),脑病、昏迷、星宿;神经肌肉在头孢他啶治疗的患者中有兴奋性和肌阵挛的报道，特别是在肾功能损害的情况下。根据肌酐清除率调整剂量[见]剂量和给药方法]。

耐药细菌的发展

在没有证实或强烈怀疑的细菌感染或疾病的情况下处方AVYCAZ预防适应症不太可能给病人带来好处，而且增加了耐药细菌产生的风险[见]适应症及用法]。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

头孢他啶和阿维巴坦分别在体外和体内试验中进行了诱变潜力评估。头孢他啶小鼠微核试验致突变性阴性艾姆斯测试．阿维巴坦在Ames实验、计划外DNA合成、染色体畸变实验和大鼠微核研究中均呈阴性。

阿维巴坦对雄性和雌性大鼠的生育能力没有不良影响，每天给药1 g/kg(大约比临床推荐的体表面积剂量高20倍)。治疗前和治疗后的百分比有剂量相关的增加植入与对照组相比，0.5 g/kg剂量组平均产仔数较低，而雌性大鼠在交配前2周开始静脉给药时产仔数更大。

特定人群使用

怀孕

风险概述

尚无关于AVYCAZ、头孢他啶或阿维巴坦在孕妇中的充分和良好对照的研究。头孢他啶和阿维巴坦都没有产生畸形的给大鼠的剂量分别是人类临床推荐剂量的40倍和9倍。在家兔中，在人类临床剂量的两倍暴露下，阿维巴坦对胚胎发育没有影响。

主要出生缺陷的背景风险流产对于指定的人群是未知的。在一般人群中，重大出生缺陷的背景风险为2-4%，流产的风险为临床确认的妊娠的15-20%。由于动物生殖研究并不总是能预测人类的反应，只有在明确需要的情况下，这种药物才能用于怀孕。

数据

动物的数据

头孢他啶

在小鼠和大鼠中进行了生殖研究，剂量高达人类剂量的40倍，没有证据表明头孢他啶对胎儿有害。

Avibactam

阿维巴坦对大鼠和家兔均无致畸作用。在大鼠中，在妊娠6-17天静脉注射0,250,500和1000mg /kg/天阿维巴坦的研究显示，高达1000mg /kg/天的剂量没有胚胎毒性，大约是人类暴露剂量(AUC)的9倍。在一项大鼠产前和产后研究中，静脉注射高达825 mg/kg/天(基于AUC的人类暴露量的11倍)，对幼犬的生长和生存能力没有影响。与剂量相关的肾脏病的发病率增加骨盆和输尿管扩张在雌性断奶幼犬中观察到与肾脏病理改变无关薄壁组织或者肾功能，雌性断奶幼崽成年后肾盆腔扩张持续存在。

兔在妊娠第6-19天静脉注射0、100、300和1000 mg/kg/天的阿维巴坦对胚胎发育没有影响，剂量为100 mg/kg，是人类暴露量(AUC)的两倍。在高剂量下，植入后损失增加，平均胎儿体重降低，延迟骨化观察到几块骨头和其他异常。

泌乳

风险概述

头孢他啶在人乳中以低浓度排泄。目前尚不清楚阿维巴坦是否会排泄到人的乳汁中，尽管阿维巴坦已被证明会在大鼠的乳汁中排泄。没有关于头孢他啶和阿维巴坦对母乳喂养的儿童或对产奶量的影响的信息。

应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对AVYCAZ的临床需求，以及AVYCAZ或潜在母体疾病对母乳喂养儿童的任何潜在不良影响。

数据

在一项大鼠产前和产后研究中，静脉注射剂量高达825 mg/kg/天(基于AUC的人类暴露量的11倍)，与大鼠相比，幼鼠暴露于阿维巴坦的剂量最小。在PND 7的幼崽和乳汁中均观察到阿维巴坦暴露。

儿童使用

AVYCAZ治疗cUTI、cIAI和HABP/VABP的安全性和有效性已在3个月至18岁以下的儿科患者中得到证实。AVYCAZ在患有cUTI、cIAI和HABP/VABP的成人患者中的应用得到了充分且对照良好的研究证据的支持，以及来自儿科试验的额外药代动力学和安全性数据[见]临床药理学，临床研究]。

AVYCAZ在儿科患者中的安全性与使用AVYCAZ治疗的患有cIAI、cUTI和HABP/VABP的成人患者相似[见]不良反应]。

AVYCAZ在3个月以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

老年使用

在2期和3期临床试验中接受AVYCAZ治疗的1809例患者中，621例(34.5%)年龄在65岁及以上，其中302例(16.7%)年龄在75岁及以上。

在合并的cIAI AVYCAZ 2期和3期临床试验中，20%(126/630)接受AVYCAZ治疗的患者年龄在65岁及以上，其中49例(7.8%)患者年龄在75岁及以上。两组不良反应的发生率在老年患者(≥65岁)中较高，且两组不良反应发生率相似;65岁及以上患者的临床治愈率，AVYCAZ联合甲硝唑组为73.0%(73/100)，美罗培南组为78.6%(77/98)。

在3期cUTI试验中，30.7%(157/511)接受AVYCAZ治疗的患者年龄在65岁及以上，其中78例(15.3%)患者年龄在75岁及以上。老年患者(≥65岁)两组不良反应发生率较低，两组不良反应发生率相似。在3期cUTI试验中65岁及以上的患者中，66.1%(82/124)接受AVYCAZ治疗的患者出现症状决议相比之下，使用多利培南的患者中有56.6%(77/136)的患者出现了这种情况。在65岁及以上患者的治愈试验(TOC)访问中观察到的综合缓解(微生物治愈和症状缓解)在AVYCAZ组为58.1%(72/124)，在多利培南组为58.8%(80/136)。

在HABP/VABP 3期试验中，54.1%(236/436)接受AVYCAZ治疗的患者年龄在65岁及以上，其中129例(29.6%)患者年龄在75岁及以上。≥65岁患者的不良反应发生率与< 65岁患者相似。65岁及以上患者的28天全因死亡率在治疗组之间相似(AVYCAZ组为12.7%[29/229]，美罗培南组为11.3%[26/230])。

已知头孢他啶和阿维巴坦主要由肾脏排出;因此，在肾功能下降的患者中，头孢他啶和阿维巴坦发生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，在剂量选择上应谨慎，监测肾功能可能是有用的。给予相同单剂量阿维巴坦时，健康老年受试者比健康青年受试者多暴露17%，这可能与老年受试者肾功能下降有关。老年患者的剂量调整应基于肾功能[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

肾功能损害

中度或重度肾功能受损的成年患者(CrCl≤50 mL/min)需要调整剂量。对于肾功能改变的患者，应至少每天监测CrCl，特别是在治疗早期，并相应地调整AVYCAZ的剂量。头孢他啶和阿维巴坦均可血液透析;因此，AVYCAZ应在血液透析在血液透析日[见]剂量和给药方法和临床药理学]。

对于2岁至18岁以下、eGFR为50 mL/min/1.73 m²或以下的肾脏损害儿童患者，也需要调整剂量。目前还没有足够的信息来推荐两岁以下有肾脏损害的儿科患者的给药方案剂量和给药方法和临床药理学]。

过量

在过量的情况下，停止AVYCAZ并进行一般支持治疗。

头孢他啶和阿维巴坦可通过血液透析去除。在科目中终末期肾病（ESRD管理的克头孢他啶，4小时血液透析后透析液的平均总回收率为给药剂量的55%。在给予100mg阿维巴坦的ESRD受试者中，在给药1小时后开始4小时血液透析后，透析液的平均总恢复约为剂量的55%。

没有关于使用血液透析治疗AVYCAZ过量的临床资料[见]临床药理学]。

禁忌症

AVYCAZ禁忌用于已知对AVYCAZ成分(头孢他啶和阿维巴坦)、含阿维巴坦产品或其他头孢菌素类药物严重过敏的患者警告和注意事项]。

临床药理学

作用机制

AVYCAZ是一种抗菌药物临床药理学]。

药效学

与其他β -内酰胺类抗菌药物一样，头孢他啶的未结合血浆浓度超过AVYCAZ对感染生物的最低抑制浓度(MIC)的时间已被证明与中性粒细胞减少的肠杆菌科小鼠大腿感染模型的疗效最佳相关铜绿假单胞菌．在体外和体内非临床模型中，高于阈值浓度的时间被确定为预测阿维巴坦疗效的最佳参数。

心脏电生理学

在一项全面的QT研究中，研究了超治疗剂量的头孢他啶(3克)与超治疗剂量的阿维巴坦(2克)联合30分钟单次输注对QT的影响。血药浓度峰值或其他时间对QTcF间期无显著影响。安慰剂校正后的基线平均变化的最大90%上限为5.9 ms。没有QTcF间隔大于450 ms，也没有任何QTcF间隔从基线变化大于30 ms。

药物动力学

每8小时单次和多次静脉输注AVYCAZ 2.5 g(头孢他啶2 g，阿维巴坦0.5 g)后，头孢他啶和阿维巴坦在肾功能正常的健康成年男性受试者体内的平均药代动力学参数见表14。

头孢他啶和阿维巴坦单次和多次给药时的药动学参数相似，且与头孢他啶或阿维巴坦单独给药时的药动学参数相似。

表14:健康成年男性受试者服用AVYCAZ 2.5 g(头孢他啶2 g，阿维巴坦0.5 g)后头孢他啶和阿维巴坦的药代动力学参数(几何平均值[%CV])

参数	头孢他啶	Avibactam
	单个AVYCAZ 2.5克一个给药剂量为2小时输注 (n = 16)	多重AVYCAZ 2.5克一个每8小时给药，2小时输注，共11天 (n = 16)	单个AVYCAZ 2.5克一个给药剂量为2小时输注 (n = 16)	倍A VYCAZ 2.5克一个每8小时给药，2小时输注，共11天 (n = 16)
Cmax(毫克/升)	88.1 (14)	90.4 (16)	15.2 (14)	14.6 (17)
AUC (mg-h / L)b	289 (15)c	291 (15)	42.1 (16)d	38.2 (19)
T½(h)	3.27 (33)c	2.76 (7)	2.22 (31)d	2.71 (25)
CL (L / h)	6.93 (15)c	6.86 (15)	11.9 (16)d	13.1 (19)
Vss(左)	18.1 (20)c	17日(16)	23.2 (23)d	22.2 (18)
CL =血浆清除率;Cmax =最大观测浓度;T½=末端消除半衰期;Vss (L) =稳态分布体积 一个头孢他啶2克，阿维巴坦0.5克 b单剂量给药报告的AUC0-inf(从时间0到无穷远的浓度-时间曲线下面积);AUC0-tau(浓度曲线下面积超过给药间隔)报告多次给药 cN = 15 dN = 13

头孢他啶的Cmax和AUC随剂量的增加而增大。阿维巴坦在单次静脉给药的剂量范围内(50mg至2000mg)表现出近似线性的药代动力学。在肾功能正常的健康成人中，每8小时多次静脉输注AVYCAZ 2.5克(头孢他啶2克和阿维巴坦0.5克)，长达11天，没有观察到明显的头孢他啶或阿维巴坦积累。

分布

不到10%的头孢他啶是蛋白结合的。蛋白质的结合程度与浓度无关。阿维巴坦与人血浆蛋白的结合很低(5.7%至8.2%)，并且在体外测试的浓度范围内(0.5至50 mg/L)相似。

健康成人每8小时多次给药2.5 g(头孢他啶2 g，阿维巴坦0.5 g)，连续11天，头孢他啶和阿维巴坦的稳态分布体积分别为17 L和22.2 L。

健康男性受试者每8小时输注AVYCAZ 2.5 g(头孢他啶2 g，阿维巴坦0.5 g)，每次2小时，连续3天，平均支气管上皮阿维巴坦Cmax和AUC0-tau的衬里液浆比为35%。头孢他啶Cmax和AUC0-tau的平均支气管上皮壁液与血浆比值分别为26%和31%。

新陈代谢

头孢他啶大部分(剂量的80%至90%)作为不变药物被淘汰。没有新陈代谢在人肝制剂(微粒体和肝细胞)中观察到阿维巴坦的作用。单次静脉给药0.5克后，阿维巴坦是人血浆和尿液中主要的药物相关成分¹⁴C-labelled avibactam。

排泄

头孢他啶和阿维巴坦都主要由肾脏排泄。

静脉注射剂量的头孢他啶约有80%至90%在24小时内由肾脏排出。单次静脉给药0.5克或1克剂量后，约50%的剂量在前2小时出现在尿液中。另外20%的剂量在给药后2至4小时排出，另外约12%的剂量在4至8小时后出现在尿液中。肾脏对头孢他啶的消除导致尿中有很高的治疗浓度。头孢他啶的平均肾脏清除率约为100ml /min。计算出的血浆清除率约为115 mL/min，表明头孢他啶通过肾脏途径几乎完全消除。

在单次静脉注射0.5克放射性标记阿维巴坦后，平均97%的放射性物质从尿液中被回收，超过95%的放射性物质在给药12小时内被回收。在给药后96小时内，粪便中平均回收了所给总放射性的0.20%。平均85%的给药阿维巴坦在96小时内作为不变药物从尿液中回收，超过50%在开始输注后2小时内回收。肾清除率为158 mL/min，大于肾小球滤过，提示除肾小球滤过外，小管分泌活跃有助于阿维巴坦的排泄。

特定的人群

肾脏损害患者

头孢他啶几乎完全由肾脏排出;其血清半衰期在肾功能受损患者中显著延长。

阿维巴坦清除率在轻度(CrCl大于50 ~ 80 mL/min, n = 6)、中度(CrCl 30 ~小于等于50 mL/min, n = 6)和重度(CrCl≤30 mL/min，不需要血液透析)受试者中显著降低;n = 6)与肾功能正常的健康受试者(CrCl大于80 mL/min, n = 6)相比，单次静脉给药100 mg阿维巴坦后出现肾脏损害。与肾功能正常的受试者相比，较慢的清除率导致轻度、中度和重度肾功能损害受试者阿维巴坦的全身暴露量(AUC)分别增加2.6倍、3.8倍和7倍。

ESRD患者(n = 6)在血液透析前或透析后1小时给予单次100 mg剂量的阿维巴坦。血液透析后输注阿维巴坦的AUC是肾功能正常的健康人AUC的19.5倍。阿维巴坦通过血液透析被广泛去除，提取系数为0.77，平均血液透析清除率为9.0 L/h。大约55%的阿维巴坦剂量在4小时的血液透析过程中被去除。

AVYCAZ的剂量调整推荐用于2岁及以上的成人和儿童中重度肾脏损害和终末期肾脏疾病患者。采用头孢他啶和阿维巴坦的群体PK模型对肾功能受损患者进行模拟。模拟表明，推荐的剂量调整[见剂量和给药方法研究结果显示，在中度和重度肾功能损害及终末期肾病的成人和儿童患者中，头孢他啶和阿维巴坦的暴露量与肾功能正常或轻度肾功能损害的患者相当。由于头孢他啶和阿维巴坦的暴露高度依赖于肾功能，因此至少每天监测肾功能(即成人患者的CrCl和儿科患者的eGFR)，并相应地调整AVYCAZ的剂量[见]剂量和给药方法]。目前还没有足够的信息来推荐两岁以下有肾脏损害的儿童患者的给药方案。

肝功能损害患者

在每8小时静脉注射2克头孢他啶5天的个体中，肝功能障碍的存在对头孢他啶的药代动力学没有影响。

阿维巴坦在肝功能损害患者中的药代动力学尚未确定。阿维巴坦似乎没有显著的肝脏代谢;因此，阿维巴坦的全身清除率预计不会受到肝功能损害的显著影响。

对于肝功能受损的患者，目前认为没有必要调整AVYCAZ的剂量。

儿科患者

通过人群药代动力学分析和目标实现模拟，推荐AVYCAZ在cIAI、cUTI和HABP/VABP患儿中的剂量。对于2岁至18岁以下、eGFR为50 mL/min/1.73 m²或更高的患者，以及3个月至2岁以下无肾损害的患者，推荐的儿科给药方案预计将导致与给予AVYCAZ 2.5克的成人患者相似的全身暴露。人群PK模型，包括成人和儿科患者肾脏损害的比例效应假设，也预测，对于2岁及以上、eGFR小于50 mL/min/1.73 m²的患者，推荐剂量调整导致的全身暴露与成人患者相似。目前还没有足够的信息来推荐对2岁以下有肾脏损害的儿童患者进行剂量调整

老年患者

单次输注0.5克阿维巴坦30分钟后，健康老年受试者(65岁及以上，n = 16)的平均AUC比健康青年受试者(18 - 45岁，n = 17)高17%。阿维巴坦Cmax的年龄效应无统计学意义。

不建议根据年龄调整剂量。老年患者AVYCAZ的剂量调整应基于肾功能[见]剂量和给药方法]。

性别

在单次给药0.5克阿维巴坦30分钟后，健康男性受试者(n = 17)的阿维巴坦Cmax值比健康女性受试者(n = 16)低18%。阿维巴坦的AUC参数无性别影响。

不建议根据性别调整剂量。

药物的相互作用

临床相关浓度的阿维巴坦在体外对人肝微粒体细胞色素P450异构体CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5均无抑制作用。阿维巴坦在体外对人肝细胞CYP1A2、2B6、2C9和3A4同工酶无诱导作用。对于CYP2E1，阿维巴坦在非常高的浓度下显示出轻微的诱导电位，超过任何临床相关的暴露。头孢他啶在人肝细胞中独立进行了评估，显示对肝细胞的活性没有诱导潜力信使核糖核酸CYP1A 1 / 2、CYP2B6和CYP3A4/5的表达。

头孢他啶和阿维巴坦在体外均未发现对以下肝脏和肾脏转运蛋白具有临床相关浓度的抑制剂:MDR1、BCRP、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、BSEP、MRP4、OCT1和OCT2。阿维巴坦不是MDR1、BCRP、MRP4或OCT2的底物，但根据在表达这些转运蛋白的人胚胎肾细胞中产生的结果，阿维巴坦是人OAT1和OAT3肾转运蛋白的底物。Probenecid在体外抑制56% - 70%的OAT1和OAT3对阿维巴坦的摄取。头孢他啶不抑制OAT1和OAT3介导的阿维巴坦转运。强效OAT抑制剂对阿维巴坦药代动力学的临床影响尚不清楚。AVYCAZ不建议与probenecid同时使用药物的相互作用]。

健康男性受试者(n = 28)在连续3天每8小时输注甲硝唑1小时后，连续2小时输注AVYCAZ 2.5克(头孢他啶2克和阿维巴坦0.5克)，与单独使用AVYCAZ 2.5克(头孢他啶2克和阿维巴坦0.5克)相比，对阿维巴坦或头孢他啶的Cmax和AUC值没有影响。健康男性受试者在每8小时输注AVYCAZ 2.5克(头孢他啶2克，阿维巴坦0.5克)前1小时输注0.5克甲硝唑，连续3天，与单独给药0.5克甲硝唑相比，不影响甲硝唑的Cmax和AUC。

微生物学

作用机制

AVYCAZ的头孢他啶成分是一种头孢菌素类抗菌药物，具有一定的体外抗氧化活性革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌。头孢他啶的杀菌作用是通过与至关重要的青霉素结合蛋白(pbp)。AVYCAZ的阿维巴坦成分是non-betaÂlactam β -内酰胺酶抑制剂，可使降解头孢他啶的某些β -内酰胺酶失活。阿维巴坦不会降低头孢他啶对头孢他啶敏感生物的活性。

AVYCAZ在TEM、SHV、CTX-M、TEM组的β -内酰胺酶和广谱β -内酰胺酶(ESBLs)存在下显示出体外抗肠杆菌科细菌的活性。克雷伯氏菌碳青霉烯酶(KPCs)， AmpC和某些氧嘧啶酶(OXA)。AVYCAZ在一些AmpC β -内酰胺酶和某些缺乏外膜孔蛋白(OprD)的菌株存在下也显示出对铜绿假单胞菌的体外活性。AVYCAZ对产生金属- β内酰胺酶的细菌没有活性，对过度表达外排泵或有孔蛋白突变的革兰氏阴性细菌可能没有活性。

电阻

未发现与其他种类抗菌素的交叉耐药。一些对其他头孢菌素(包括头孢他啶)和碳青霉烯类耐药的分离株可能对AVYCAZ敏感。

与其他抗菌素的相互作用

体外研究尚未证实AVYCAZ与粘菌素、左氧氟沙星、利奈唑胺、甲硝唑、替加环素、妥布霉素或万古霉素之间存在拮抗作用。

动物感染模型对头孢他啶非敏感菌的抗感染活性研究

阿维巴坦恢复头孢他啶在感染动物模型(如大腿感染、肾盂肾炎、全身感染)中的活性腹腔内头孢他啶不敏感beta-lactamaseÂproducing(如ESBL、KPC和AmpC)革兰氏阴性菌所致。

抗菌活性

AVYCAZ已被证明在体外和临床感染中对下列细菌的大多数分离株都有活性[见]适应症及用法]。

并发腹腔内感染(cIAI)

需氧细菌

革兰氏阴性细菌

• 枸橼酸杆菌属freundii复杂的
• 肠杆菌属下水道
• 大肠杆菌
• 克雷伯氏菌oxytoca
• 肺炎克雷伯菌
• 变形杆菌
• 铜绿假单胞菌

复杂性尿路感染(cUTI)，包括肾盂肾炎

需氧细菌

革兰氏阴性细菌

• 枸橼酸杆菌属freundii复杂的
• 肠杆菌属下水道
• 大肠杆菌
• 肺炎克雷伯菌
• 变形杆菌
• 铜绿假单胞菌

医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎(HABP/VABP)

需氧细菌

革兰氏阴性细菌

• 肠杆菌属下水道
• 大肠杆菌
• 流感嗜血杆菌
• 肺炎克雷伯菌
• 变形杆菌
• 铜绿假单胞菌
• 粘质沙雷氏菌

以下体外数据是可用的，但其临床意义尚不清楚。至少90%的以下细菌表现出体外最低抑制浓度(MIC)小于或等于AVYCAZ对类似属或生物群分离物的敏感断点。然而，AVYCAZ治疗这些细菌引起的临床感染的疗效尚未在充分和控制良好的临床试验中得到证实。

革兰氏阴性细菌

• 枸橼酸杆菌属koseri
• 肠杆菌属aerogenes
• 摩根氏菌属morganii
• Providencia rettgeri
• Providencia stuartii

药敏试验方法

有关AVYCAZ药敏试验方法、解释标准以及FDA认可的相关试验方法和质量控制标准的具体信息，请参见:https://www.fda.gov/STIC。

临床研究

并发腹腔内感染

成人患者中

在一项跨国、多中心、双盲试验中，共有1058名因cIAI住院的成年人随机接受了试验药物，将AVYCAZ 2.5克(头孢他啶2克和阿维巴坦0.5克)每8小时静脉滴注加甲硝唑(每8小时静脉滴注0.5克)与美罗培南(每8小时静脉滴注1克)治疗5至14天进行了比较。包括复杂的腹腔内感染阑尾炎，胆囊炎，憩室炎，胃/十二指肠穿孔，肠穿孔，以及其他引起腹内脓肿和腹膜炎．

微生物修饰意向治疗(mMITT)人群，包括所有至少进行过一次基线腹腔内注射的患者致病源，共823例患者;中位年龄为51岁，62.8%为男性。大多数患者(64.9%)来自东欧;7.5%来自美国。不到1.0%的患者是太平洋岛屿或非洲裔。最常见的原发性cIAI诊断是阑尾穿孔或peri-appendiceal脓肿，发生率为44.7%。菌血症在基线时，4.3%的患者存在。

临床治愈被定义为在28至35天的治愈测试(TOC)访问中指数感染的体征和症状完全解决或显着改善随机化．表15列出了mMITT人群和微生物可评估(ME)人群的临床治愈率，其中包括所有遵守方案的mMITT患者。AVYCAZ +甲硝唑为非-劣质主要终点(mMITT人群TOC就诊时的临床治愈率)与美罗培南的差异。表16列出了mMITT人群在TOC访问时病原体的临床治愈率。

表15:iii期cIAI试验中TOC的临床治愈率

分析人口	AVYCAZ加甲硝唑一个n / n (%)	Meropenembn / n (%)	治疗差异(95% CI)c
mMITT	337/413 (81.6)	349/410 (85.1)	-3.5 (-8.6, 1.6)
我	244/265 (92.1)	272/287 (94.8)	-2.7 (-7.1, 1.5)
一个AVYCAZ 2.5克(头孢他啶2克、阿维巴坦0.5克)每8小时静脉注射+甲硝唑0.5克每8小时静脉注射 b每8小时静脉注射1克 c95%置信区间(CI)采用非分层Miettinen和Nurminen方法计算

在mMITT人群的823例患者中，14例(1.7%)有基线大肠杆菌菌血症;AVYCAZ组7/10(70.0%)的患者临床治愈，美罗培南组3/4(75.0%)的患者临床治愈。

表16:来自3期cIAI试验的基线病原体的TOC临床治愈率，mMITT人群

需氧革兰氏阴性组或病原体	AVYCAZ加甲硝唑一个n / n (%)	Meropenembn / n (%)
肠杆菌科	272/334 (81.4)	305/353 (86.4)
大肠杆菌	218/271 (80.4)	248/285 (87.0)
肺炎克雷伯菌	40/51 (78.4)	37/49 (75.5)
克雷伯氏菌oxytoca	14/18 (77.8)	12/15 (80.0)
肠杆菌属下水道	11/13 (84.6)	16/19 (84.2)
弗氏柠檬酸杆菌复合体	14/18 (77.8)	9/12 (75.0)
变形杆菌	5/8 (62.5)	7/9 (77.8)
铜绿假单胞菌	30/35 (85.7)	34/36 (94.4)
一个AVYCAZ 2.5克(头孢他啶2克、阿维巴坦0.5克)每8小时静脉注射+甲硝唑0.5克每8小时静脉注射 b每8小时静脉注射1克

在基线时，mMITT人群中有111例革兰氏阴性分离株对头孢他啶不敏感，包括61例大肠杆菌肺炎克雷伯菌分离株26例。AVYCAZ组治愈率为39/47(83.0%)，美罗培南组治愈率为55/64(85.9%)。

在符合β -内酰胺酶存在表型筛选标准的3期cIAI试验两组革兰氏阴性病原体亚群中，基因型检测确定了某些ESBL组(例如TEM-1, SHV-12, CTX-M-15, OXA-48)和AmpC，预计在mMITT人群中823例患者中的105例(12.8%)分离物中被阿维巴坦抑制。该亚组的临床治愈率与总体结果相似。

儿科患者

儿科cIAI试验是一项随机的，单盲在3个月至18岁以下住院患者中进行的多中心主动对照试验。患者按3:1的比例随机接受AVYCAZ治疗剂量和给药方法加甲硝唑(10毫克/公斤静脉注射，每8小时20至30分钟)，或美罗培南(20毫克/公斤静脉注射，每8小时)。患者接受静脉注射治疗至少72小时，然后根据研究者的判断可选择切换到口服治疗，以完成总共7至15天的抗菌治疗。

意向治疗(ITT)人群包括83例患者(AVYCAZ +甲硝唑，n=61，美罗培南，n=22)，随机接受治疗;AVYCAZ联合甲硝唑组中位年龄为11.0岁(范围3 ~ 17岁)，男性占64%。AVYCAZ联合甲硝唑治疗的儿童年龄组为:12 ~ <18岁(n=22)、6 ~ < 12岁(n=33)、3 ~ < 6岁(n=6)。没有小于2岁的患者接受AVYCAZ联合甲硝唑治疗。大多数患者(87%)的诊断为阑尾的穿孔或邻近阑尾的脓肿。微生物的意图-治疗(微ITT)人群，包括所有至少有一种基线腹腔内病原体的患者，包括69例患者(AVYCAZ +甲硝唑，n=50;meropenem, n = 19)。主要的基线病原体是大肠杆菌(79.7%)和铜绿假单胞菌(33.3%)。

主客观的该研究的目的是评估AVYCAZ的安全性和耐受性，并没有对疗效进行统计分析。在最后一次给药后8至15天的TOC访问中，良好的临床反应被定义为cIAI的所有急性体征和症状的消退或改善到不需要进一步抗菌治疗的程度。TOC试验的临床治愈率见表17。

表17:来自儿科cIAI试验的TOC临床治愈率

分析人口	AVYCAZ加甲硝唑en / n (%)	Meropenembn / n (%)
ITT公司	56/61 (91.8)	21/22 (95.5)
Micro-ITT	45/50 (90.0)	18/19 (94.7)
一个AVYCAZ剂量见表2，剂量和用法+甲硝唑10mg /kg IV每8小时 b20mg /kg静脉注射，每8小时一次

AVYCAZ联合甲硝唑组的优势病原菌大肠杆菌和铜绿假单胞菌的临床治愈率分别为90.5%和85.7%，美罗培南组的临床治愈率分别为92.3%和88.9%。

复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎

成人患者中

AVYCAZ对cUTI患者的疗效通过两项随机、主动对照临床试验(试验1和试验2)进行评估，如下所述。

cUTI试验1

在一项跨国、多中心、双盲试验中，共有1020名因cUTI住院的成年人随机接受了试验药物，比较每8小时静脉注射2.5克AVYCAZ(头孢他啶2克和阿维巴坦0.5克)和每8小时静脉注射0.5克多利培南，总治疗时间为10至14天。静脉给药5天后，允许改用口服抗菌药物。

并发尿路感染包括急性肾盂肾炎和并发下尿路感染。

mMITT人群包括基线时至少分离出一种尿路病原体(大于或等于10)的所有患者⁵CFU/mL)，共810例患者;中位年龄为55岁，69.8%为女性。大多数患者(75.4%)来自东欧;不到1%的患者来自美国。大多数患者为白人(83%)或亚洲人(7.8%);其他种族的比例都不到1%。最常见的诊断是急性肾盂肾炎，发生率为72%。8.8%的患者在基线时存在菌血症。

通过比较AVYCAZ在两个主要终点对多利培南的反应率来确定临床疗效;第5天的症状缓解率和TOC访问时的微生物治愈率和症状缓解率(随机分组后21至25天)。症状反应是基于患者报告的cUTI症状的解决，定义为频繁/紧急/排尿困难/耻骨上疼痛，以及急性肾盂肾炎患者侧腹疼痛的改善。微生物治愈被定义为所有基线尿路病原体减少到10以下⁴尿中CFU/mL。

如表18所示，AVYCAZ在两个主要终点上都不逊于多利培南。

表18:cUTI试验1的临床和微生物治愈率，mMITT人群

研究端点	AVYCAZ一个n / n (%)	Doripenembn / n (%)	治疗差异(95% CI)c
第5天出现症状反应	276/393 (70.2)	276/417 (66.2)	4.0 (-2.4, 10.4)
TOC的综合症状和微生物反应	280/393 (71.2)	269/417 (64.5)	6.7 (0.3, 13.1)
TOC微生物治疗	304/393 (77.4)	296/417 (71.0)	6.4 (0.3, 12.4)
TOC的症状反应	332/393 (84.5)	360/417 (86.3)	-1.9 (-6.8, 3.0)
一个AVYCAZ 2.5克(头孢他啶2克、阿维巴坦0.5克)每8小时静脉注射 b每8小时静脉注射0.5克 c95%置信区间(CI)采用非分层Miettinen和Nurminen方法计算

按病原体划分的微生物治愈率见表19。在mMITT人群的TOC访问中，AVYCAZ组的31/38例(81.6%)患者和多利培纳组的24/33例(72.7%)患者在基线时实现了菌血症个体的微生物治愈。从血液中分离出的最常见病原体是大肠杆菌，AVYCAZ组中31/32(96.9%)的患者微生物治愈，而多利培南组中28/28(100%)的患者微生物治愈。

表19:来自cUTI试验1,mMITT人群的基线病原体的微生物治愈率

需氧革兰氏阴性组或病原体	AVYCAZ一个 n / n (%)	Doripenemb n / n (%)
肠杆菌科	299/382 (78.3)	281/398 (70.6)
大肠杆菌	229/292 (78.4)	220/306 (71.9)
肺炎克雷伯菌	33/44 (75.0)	35/56 (62.5)
变形杆菌	16/17 (94.1)	9/13 (69.2)
肠杆菌属下水道	6/11 (54.5)	9/13 (69.2)
铜绿假单胞菌	12/18 (66.7)	15/20 (75.0)
一个AVYCAZ 2.5克(头孢他啶2克、阿维巴坦0.5克)每8小时静脉注射 b每8小时静脉注射0.5克

在基线时，mMITT人群中有159例患者具有对头孢他啶不敏感的革兰氏阴性分离株，包括AVYCAZ组的75例患者和多利培南组的84例患者。AVYCAZ组TOC微生物和临床治愈率分别为47/75(62.7%)和67/75(89.3%)，而多利培南组为51/84(60.7%)和75/84(89.3%)。

在符合β -内酰胺酶存在的表型筛选标准的3期cUTI试验两组革兰氏阴性病原体亚群中，基因型检测确定了某些ESBL组(例如TEM-1, SHV-12, CTX-M-15, CTX-M-27, OXA-48)和AmpC，预计在810例mMITT患者中有176例(21.7%)分离物被阿维巴坦抑制。该亚组的微生物学和临床治愈率与总体试验结果相似。

cUTI试验2

在一项多国、多中心、开放标签的研究中，305名住院的成人头孢他啶非敏感(CAZÂNS)革兰氏阴性感染患者被随机分组，每8小时静脉注射2.5克AVYCAZ(头孢他啶2克和阿维巴坦0.5克)，或接受5至21天的最佳静脉治疗(BAT)。没有选择转换到口服治疗。BAT组的大多数(96.1%)患者接受碳青霉烯类抗菌药物的单一治疗。并发尿路感染包括急性肾盂肾炎和并发下尿路感染。

mMITT人群包括281名cUTI患者，至少有一种基线CAZ-NS泌尿病原体(定义为肠杆菌科的MIC大于或等于8mg /L，肠杆菌科的MIC大于或等于16mg /L铜绿假单胞菌）.中位年龄为65岁，男性占54.8%。大多数cUTI患者(82.2%)来自东欧;2.8%来自美国。大多数患者(95%)为白人。最常见的诊断是无肾盂肾炎的cUTI，发生率为54.8%。3.6%的患者在基线时出现菌血症。

临床疗效是基于临床治愈(定义为基线cUTI体征和症状的缓解或显著改善)和微生物治愈(所有基线尿路病原体减少到10以下)的评估⁴在mMITT人群随访期间(随机分组后21至25日历天)CFU/mL的比率。

mMITT人群随访时的临床和微生物反应率见表20。mMITT人群中基线CAZ-NS泌尿病原体随访时的微生物反应率见表21。

表20:第21天至第25天的临床和微生物反应率，来自试验2 (cUTI患者)，mMITT人群

研究端点	AVYCAZ一个 n / n (%)	蝙蝠b n / n (%)	治疗差异(95% CI)c
临床与微生物联合治疗	101/144 (70.1)	74/137 (54.0)	16.1 (4.8, 27.1)
临床治疗	127/144 (88.2)	121/137 (88.3)	-0.1 (-7.9, 7.7)
微生物治疗	103/144 (71.5)	78/137 (56.9)	14.6 (3.4, 25.5)
一个AVYCAZ 2.5克(头孢他啶2克、阿维巴坦0.5克)每8小时静脉注射 b最佳可用治疗方案为美罗培南、亚胺培南、多利培南和粘菌素;大多数患者接受碳青霉烯单药治疗 c95%置信区间(CI)采用非分层Miettinen和Nurminen方法计算

表21:试验2 (cUTI患者)，mMITT人群在第21至25天就诊时基线CAZ-NS病原体的微生物反应率

需氧革兰氏阴性病原体	AVYCAZ一个 n / n (%)	蝙蝠b n / n (%)
肠杆菌科
大肠杆菌	45/59 (76.3)	33/57 (57.9)
肺炎克雷伯菌	42/55 (76.4)	39/65 (60.0)
铜绿假单胞菌	8/14 (57.1)	3/5 (60.0)
一个AVYCAZ 2.5克(头孢他啶2克、阿维巴坦0.5克)每8小时静脉注射 b最佳可用治疗方案为美罗培南、亚胺培南、多利培南和粘菌素;大多数患者接受碳青霉烯单药治疗

在试验2两组的革兰氏阴性尿路病原体中，基因型检测发现了mMITT人群中273/281(97.2%)患者分离的某些ESBL组(例如TEM-1、SHV-12、CTX-M-15、CTX-M-27、KPC-2、KPC-3、OXA-48)和AmpC β -内酰胺酶有望被阿维巴坦抑制。该亚组的临床和微生物治愈率与总体结果相似。

儿科患者

cUTI儿科试验是一项随机、单盲、多中心、主动对照研究，在3个月至18岁以下住院患者中进行。患者按3:1的比例随机接受AVYCAZ治疗剂量和给药方法或头孢吡肟(按局部剂量服用)注意标准，每次注射不超过2000毫克)。患者接受静脉注射治疗至少72小时，然后根据研究者的判断可选择切换到口服治疗，以完成总共7至14天的抗菌治疗。

一个研究人群95例cUTI患者接受研究药物治疗(AVYCAZ, n=67，头孢吡肟，n=28);81%为女性，AVYCAZ组中位年龄为4.2岁(3.5个月至18岁)。接受AVYCAZ治疗的儿童年龄组为:12 ~ <18岁(n=13)、6 ~ < 12岁(n=17)、2 ~ < 6岁(n=11)、1 ~ < 2岁(n=12)、3个月~ <1岁(n=14)。大多数患者诊断为急性肾盂肾炎(83%)。微itt人群包括77例患者，在基线时至少有一种革兰氏阴性尿路病原体(大于或等于10)⁵CFU /毫升)。主要基线病原菌为大肠杆菌(92.2%)。

该研究的主要目的是评估AVYCAZ的安全性和耐受性，并没有对疗效进行统计分析。在最后一次给药后8至15天的TOC访问中，良好的临床反应被定义为cui的所有急性体征和症状的解决或改善到不需要进一步抗菌治疗的程度。在TOC时，良好的微生物反应被定义为从尿液培养中根除基线尿路病原体。

表22总结了各治疗组对微量itt人群TOC的临床、微生物学和综合反应。

表22:儿童cUTI试验的临床和微生物反应率，微型itt人群

研究端点	AVYCAZ一个 n / n (%)	Cefepimefb n / n (%)
临床与微生物联合治疗	39/54 (72.2)	14/23 (60.9)
临床治疗	48/54 (88.9)	19/23 (82.6)
微生物治疗	43/54 (79.6)	14/23 (60.9)
一个AVYCAZ剂量按表2，[见剂量和给药方法］ b剂量按当地护理标准，不超过2000毫克

研究中发现的最常见的泌尿系统病原体大肠杆菌的微生物应答率在AVYCAZ治疗的患者中为79.6%，在头孢吡肟治疗的患者中为59.1%。

医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎

在一项跨国、多中心、双盲试验中，共有870名HABP/VABP住院成人患者随机接受试验药物治疗，比较AVYCAZ 2.5克(头孢他啶2克和阿维巴坦0.5克)每8小时静脉滴注与美罗培南1克每8小时静脉滴注，治疗7至14天。研究用药剂量根据肾功能调整。该方案允许预先和同时进行全身抗菌治疗。

临床疗效评估的意向治疗(ITT)人群，其中包括所有随机接受研究药物的患者。年龄中位数为66岁，男性占74.1%。APACHE II的中位评分为14分。大多数患者来自中国(33.1%)和东欧(25.5%)。没有在美国境内登记的患者。不到1.0%的患者是太平洋岛屿或非洲裔。总体而言，379例(43.6%)患者在入组时接受了通气治疗，其中290例(33.3%)为VABP患者，89例(10.2%)为通气HABP患者。4.8%的患者在基线时出现菌血症。

在AVYCAZ和美罗培南治疗组中，高达26%的患者在随机分组前3天接受了24小时以上可能有效的系统性革兰氏阴性抗菌药物治疗。仅因革兰氏阳性菌感染的患者被排除在试验之外，如果这可以在入组前确定。随机分组后，两个治疗组的患者在等待培养结果时均可接受经验性开放标签利奈唑胺或万古霉素，以覆盖革兰氏阳性病原体。革兰氏阳性病原体患者继续接受革兰氏阳性覆盖治疗。

如果怀疑对美罗培南耐药，则允许用阿米卡星或其他氨基糖苷类药物辅助革兰氏阴性抗菌治疗。AVYCAZ治疗组和美罗培南治疗组分别有87%和86%的患者接受了系统性革兰氏阴性抗菌药物治疗，直至治疗结束。在任何一个治疗组中，高达36%的患者接受了超过72小时的潜在有效的伴随治疗。

表23给出了28天的全因死亡率(随机分组后28至32天)。ITT人群和微生物意向治疗(micro-ITT)人群的结果，其中包括所有培养结果阳性的患者，表明至少存在一种革兰氏阴性病原体。临床治愈在TOC访问(从随机分配21-25天)也提出。临床治愈被定义为与肺炎相关的体征和症状的缓解或显著改善，并停止HABP/VABP的抗菌治疗。AVYCAZ在主要终点(ITT人群28天全因死亡率)方面并不逊于美罗培南。对照组死亡率低于其他HABP/VABP试验中观察到的死亡率，这可能会影响结果的普遍性。然而，回顾反映疾病严重程度的患者特征表明，该研究纳入了具有代表性的HABP/VABP人群。

表23:HABP/VABP三期试验、ITT和微ITT人群的28天全因死亡率和临床治愈率

研究终点(人群)	AVYCAZ一个 n / n (%)	Meropenemb n / n (%)	治疗差异(95% CI)c
28天全因死亡率(ITT)	42/436 (9.6)	36/434 (8.3)	1.5 (-2.4, 5.3)c
micro-ITT	22/187 (11.8)	19/195 (9.7)	2.1 (-4.1, 8.4)c
临床治疗(ITT)	293/436 (67.2)	300/434 (69.1)	- 1.9 (-8.1, 4.3)d、e
一个AVYCAZ 2.5克(头孢他啶2克、阿维巴坦0.5克)每8小时静脉注射 b每8小时静脉注射1克 c95%置信区间(CI)基于greenwood方差估计计算。 d临床治愈终点尚未建立治疗效果的定量估计。 e95%置信区间(CI)采用非分层Miettinen和Nurminen方法计算。

先前或同时使用革兰氏阴性抗菌药物治疗可能会混淆试验结果的评估。然而，随机分组前接受24小时或更短时间潜在有效抗菌药物治疗和随机分组后接受72小时或更短时间潜在有效抗菌药物治疗的受试者28天全因死亡率的亚组分析结果与ITT总体人群相似，AVYCAZ死亡率为10.0%(20/200)，美罗培南死亡率为6.2%(12/195)[差异3.8%;95% CI: - 1.6%至9.5%])。在随机分组前接受潜在有效抗菌药物治疗超过24小时或随机分组后同时接受潜在有效抗菌药物治疗超过72小时的患者亚组中，结果与ITT总体人群相似(AVYCAZ为9.7%(25/258)，美罗培南为10.5%(28/266))[差异-0.08%;95% CI:(-6.1%至4.4%)])。

按病原体分列的全因死亡率见表24。在微itt人群的382例患者中，36例患者在基线时是菌血症;AVYCAZ组20/21(95.2%)和美罗培南组13/15(86.7%)在28天的随访中存活;AVYCAZ组13/21(61.9%)的患者和美罗培南组9/15(60%)的患者在TOC就诊时临床治愈。

微itt人群28天病原全因死亡率见表24。微itt人群中病原菌TOC的临床治愈率见表25。

表24:来自HABP/VABP试验3期基线病原体的28天全因死亡率，微itt人群

需氧革兰氏阴性组或病原体	AVYCAZ一个 n / n (%)	Meropenemb n / n (%)
肠杆菌科
肺炎克雷伯菌	11/65 (16.9)	9/75 (12.0)
肠杆菌属下水道	0/29 (0)	4/23 (17.4)
大肠杆菌	4/22 (18.2)	3/23 (13.0)
粘质沙雷氏菌	0/15 (0)	0/13 (0)
变形杆菌	1/14 (7.1)	1/12 (8.3)
流感嗜血杆菌	1/16 (6.3)	2/25 (8.0)
铜绿假单胞菌	9/64 (14.1)	4/51 (7.8)
一个AVYCAZ 2.5克(头孢他啶2克、阿维巴坦0.5克)每8小时静脉注射 b每8小时静脉注射1克

表25:基于基线病原体的3期HABP/VABP试验TOC临床治愈率，微itt人群

需氧革兰氏阴性组或病原体	AVYCAZ一个 n / n (%)	Meropenemb n / n (%)
肠杆菌科	92/133 (69.2)	108/147 (73.5)
肺炎克雷伯菌	44/65 (67.7)	56/75 (74.7)
肠杆菌属下水道	25/29 (86.2)	13/23 (56.5)
大肠杆菌	12/22 (54.5)	17/23 (73.9)
粘质沙雷氏菌	11/15 (73.3)	12/13 (92.3)
变形杆菌	12/14 (85.7)	9/12 (75.0)
流感嗜血杆菌	13/16 (81.3)	20/25 (80.0)
铜绿假单胞菌	38/64 (59.4)	37/51 (72.5)
一个AVYCAZ 2.5克(头孢他啶2克、阿维巴坦0.5克)每8小时静脉注射 b每8小时静脉注射1克

基线时，微itt人群中有108/382例(28.3%)患者存在对头孢他啶不敏感的革兰氏阴性分离株，包括53例肺炎克雷伯菌和28例铜绿假单胞菌分离株。头孢他啶非敏感革兰氏阴性分离株患者28天全因死亡率在AVYCAZ组为8.2%(4/49)，在美罗培南组为8.5%(5/59)。AVYCAZ组TOC的临床治愈率为37/49(75.5%)，美罗培南组为42/59(71.2%)。

患者信息

严重过敏反应

告知患者、其家属或护理人员，可能发生过敏反应，包括严重的过敏反应，需要立即治疗。询问他们以前对AVYCAZ、其他β -内酰胺类药物(包括头孢菌素)或其他过敏原是否有过敏反应警告和注意事项]。

可能严重的腹泻

告诉病人、他们的家人或照顾者，腹泻是由抗菌药物引起的常见问题。有时，可能会出现频繁的水样或带血腹泻，这可能是更严重的肠道感染的征兆。如果出现严重的水样或带血腹泻，告诉他们联系他或她的医疗保健提供者警告和注意事项]。

神经系统反应

建议患者、家属或护理人员神经系统使用AVYCAZ可能发生不良反应。指导患者及其家属或护理人员立即告知医疗保健提供者任何神经学症状和体征，包括脑病(意识障碍，包括意识混乱、幻觉、麻木和昏迷);肌阵挛立即治疗、调整剂量或停用AVYCAZ[见]警告和注意事项]。

抗菌耐

应告知患者，包括AVYCAZ在内的抗菌药物只能用于治疗细菌感染。它们不治疗病毒感染(例如普通感冒）.当AVYCAZ被用于治疗细菌感染时，患者应该被告知，尽管在治疗过程的早期感觉好转是常见的，但药物应该完全按照指示服用。跳过剂量或未完成整个疗程可能会(1)降低即时治疗的有效性，(2)增加细菌产生耐药性的可能性，从而使AVYCAZ或其他抗菌药物将来无法治疗[见]警告和注意事项]。