Avandaryl

描述

AVANDARYL含有2种口服降糖药，用于治疗糖尿病2型糖尿病:马来酸罗格列酮和格列美脲。

马来酸罗格列酮是口服的抗糖尿病的代理哪个的作用主要是增加胰岛素敏感度。马来酸罗格列酮在化学上或功能上与磺脲类、双胍类或α -葡萄糖苷酶抑制剂无关。化学上，马来酸罗格列酮为(±)-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-thiazolidinedione(Z)-2-丁烯二酸酯(1:1)，分子量为473.52(游离碱357.44)。该分子具有单一的手性中心，并以外消旋体的形式存在。由于相互转化迅速，对映体在功能上难以区分。分子式是C₁₈H₁₉N_3.O_3.S•C₄H₄O₄．马来酸罗格列酮为白色至灰白色固体，熔点范围为122°至123°C。马来酸罗格列酮的pKa值分别为6.8和6.1。易溶于乙醇和pH为2.3的缓冲水溶液;在生理范围内，溶解度随pH值的增加而降低。马来酸罗格列酮的结构式为:

格列美脲是磺脲类口服降糖药。化学上，格列美脲是1-[[p-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯-1-羧胺)乙基]苯基]磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)尿素，分子量为490.62。格列美脲的分子式是C₂₄H₃₄N₄O₅格列美脲为白色至黄白色结晶，无臭至几乎无臭的粉末，几乎不溶于水。格列美脲的结构式为:

AVANDARYL口服片剂分别含有马来酸罗格列酮和格列美脲，剂量(表示为马来酸罗格列酮/格列美脲)为4mg / 1mg、4mg / 2mg、4mg / 4mg、8mg / 2mg和8mg / 4mg。每片含有以下非活性成分:羟丙纤维素2910、一水乳糖、大醇(聚乙二醇)、硬脂酸镁、微晶纤维素、乙醇酸淀粉钠、二氧化钛和以下一种或多种:黄色、红色或黑色氧化铁。

迹象

AVANDARYL被认为是饮食和运动的辅助，以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

重要的使用限制

• 由于其作用机制，罗格列酮仅在内源性胰岛素存在时才有活性。因此，AVANDARYL不应用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。
• AVANDARYL不建议与胰岛素同时使用警告和预防措施]。

剂量和给药方法

使用AVANDARYL治疗应个体化。应考虑开始单药治疗与AVANDARYL双重治疗的风险-收益。

目前还没有研究专门检查AVANDARYL对先前使用其他口服降糖药治疗后改用AVANDARYL的患者的安全性和有效性。2型糖尿病治疗的任何改变都应谨慎进行，并进行适当的监测，因为血糖控制可能发生变化。(见适应症及用法］

起始剂量

推荐起始剂量为4mg / 1mg，每日1次，每日第一餐。对于已经接受磺脲类或罗格列酮治疗的成人，可以考虑起始剂量为4mg / 2mg。

所有患者应以最低推荐剂量开始使用AVANDARYL的罗格列酮成分。在进一步增加罗格列酮剂量的同时，应仔细监测与液体潴留有关的不良事件[见]黑框警告，警告和预防措施]。

当从罗格列酮和格列美脲单独片剂的联合治疗切换时，AVANDARYL通常的起始剂量是已经服用的罗格列酮和格列美脲的剂量。

当colesevilam与格列美脲合用时，最大血浆浓度和格列美脲总暴露量降低。因此，AVANDARYL应在治疗前至少4小时给药。

剂量滴定

剂量的增加应根据患者的血糖反应进行个体化。可能对格列美脲更敏感的患者[见警告和预防措施包括老年人、体弱者或营养不良者，以及肾功能、肝功能或肾上腺功能不全者，应仔细滴定以避免低血糖。如果在剂量增加或维持治疗期间发生低血糖，可以考虑减少AVANDARYL的格列美脲成分的剂量。在增加罗格列酮剂量的同时，应仔细监测与液体潴留有关的不良事件[见]黑框警告，警告和预防措施]。

目前接受罗格列酮治疗的成人改用AVANDARYL，如果患者在1至2周后没有得到充分控制，建议对AVANDARYL的格列美脲成分进行剂量滴定。格列美脲成分的增加可不超过2毫克的增量。在格列美脲成分的剂量增加后，如果患者在1至2周后没有得到充分控制，则建议使用AVANDARYL的剂量滴定。

目前正在接受磺脲治疗的成人改用AVANDARYL，可能需要2周才能看到血糖降低，2到3个月才能看到罗格列酮成分的完全效果。因此，如果患者在8至12周后没有得到充分控制，建议对AVANDARYL的罗格列酮成分进行剂量滴定。当患者从半衰期较长的磺脲类药物(如氯丙胺)转移到AVANDARYL时，由于潜在的药物作用重叠，应仔细观察(1至2周)是否有低血糖。在罗格列酮成分的剂量增加后，如果患者在2至3个月后没有得到充分控制，则建议使用AVANDARYL的剂量滴定。

最大剂量

每日最大推荐剂量为8毫克罗格列酮和4毫克格列美脲。

特定患者群体

老年人和营养不良的患者以及肾、肝、肾上腺功能不全的患者

对于老年、虚弱或营养不良的患者，或有肾、肝或肾上腺功能不全的患者，AVANDARYL的起始剂量、剂量增量和维持剂量应保守，以避免低血糖反应。(见警告和预防措施，临床药理学］

肝损伤

在开始使用AVANDARYL治疗之前，应测量肝酶。如果患者表现出活动性肝病的临床证据或血清转氨酶水平升高(治疗开始时ALT >正常上限的2.5倍)，则不应开始使用AVANDARYL治疗。开始使用AVANDARYL后，应根据医疗保健专业人员的临床判断定期监测肝酶。(见警告和预防措施，临床药理学］

怀孕和哺乳

AVANDARYL不应在怀孕期间或哺乳期使用。

儿童使用

AVANDARYL在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。AVANDARYL及其成分罗格列酮和格列美脲不推荐用于儿科患者。

如何提供

剂型及剂量

每片圆形三角形片剂含有马来酸罗格列酮和格列美脲如下:

• 4mg / 1mg -黄色，GSK在一边分解，在另一边4/1。
• 4毫克/2毫克-橙，GSK在一边和4/2在另一边。
• 4mg / 4mg -粉红色，GSK在一边分解，在另一边4/4。
• 8mg / 2mg -淡粉色，GSK在一边分解，在另一边8/2。
• 8毫克/4毫克-红，GSK在一边和8/4在另一边。

储存和处理

每片圆形三角形片剂含有罗格列酮作为马来酸盐和格列美脲如下:

4毫克/1毫克-黄色，一边是GSK，另一边是4/1。
4毫克/2毫克-橙色，一边是GSK，另一边是4/2。
4毫克/4毫克-粉红色，一边是GSK，另一边是4/4。
8毫克/2毫克-淡粉色，一边是GSK，另一边是8/2。
8毫克/4毫克-红色，一边是GSK，另一边是8/4。

4毫克/1毫克装30瓶：国防委员会0173-0841-13
4毫克/2毫克每瓶30：国防委员会0173-0842-13
4毫克/4毫克30瓶：国防委员会0173-0843-13
8毫克/2毫克每瓶30：国防委员会0173-0844-13
8毫克/4毫克每瓶30：国防委员会0173-0845-13

保存在25°C(77°F);允许在15°至30°C(59°至86°F)的范围内远足。分配在一个紧密的，不透光的容器。

葛兰素史克三角研究园区，北卡罗来纳州27709。修订日期:2015年3月。

副作用

以下不良反应在标签的其他地方有更详细的讨论:

• 罗格列酮治疗心衰[见警告和预防措施］
• 主要不良心血管事件[见]警告和预防措施］
• 低血糖(见警告和预防措施］
• 水肿(见警告和预防措施］
• 体重增加[参见警告和预防措施］
• 肝脏影响[参见警告和预防措施］
• 黄斑水肿[见警告和预防措施］
• 骨折(见警告和预防措施］
• 过敏反应[参见警告和预防措施］
• 血液学效应[参见警告和预防措施］
• 溶血性贫血[参见警告和预防措施］
• 磺脲类药物增加心血管死亡风险[见]警告和预防措施］
• 排卵(见警告和预防措施］

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接比较，也可能不能反映实践中观察到的不良反应率。

饮食和运动控制血糖不足的患者

表3总结了AVANDARYL在饮食和运动控制不充分的2型糖尿病患者中进行的为期28周的双盲试验中，任何治疗组不良事件发生率≥5%。在这项试验中，患者开始使用AVANDARYL 4mg / 1mg，罗格列酮4mg，或格列吡脲1mg。剂量可以每隔4周增加一次，达到最大每日总剂量，AVANDARYL为4mg / 4mg或8mg / 4mg，罗格列酮单药治疗为8mg，格列吡脲单药治疗为4mg。

表3:在为期28周的AVANDARYL双盲临床试验中，饮食和运动控制血糖不足的患者报告的不良事件(任何治疗组≥5%)

首选项	Glimepiride单一疗法 N = 222 ％	罗格列酮单一疗法 N = 230 ％	AVANDARYL 4mg / 4mg N = 224 ％	AVANDARYL 8mg / 4mg N = 218 ％
头疼	2.3	6.1	3.1	6.0
鼻咽炎	3.6	5.2	4.0	4.6
高血压	3.6	5.2	3.1	2.3
低血糖症一个	4.1	0.4	3.6	5.5
一个根据症状和手指刺测血糖< 50 mg/dL记录。

据报道，低血糖的强度一般为轻度至中度，没有报道的低血糖事件导致退出试验。在接受AVANDARYL治疗的3例(0.7%)患者中观察到低血糖需要肠外治疗(即静脉注射葡萄糖或胰高血糖素)。

AVANDARYL组的水肿发生率为3.2%，罗格列酮组为3.0%，格列美脲组为2.3%。

AVANDARYL组和罗格列酮单药组分别有1例(0.2%)和1例(0.4%)患者出现充血性心力衰竭。

在磺脲类单药治疗中加入罗格列酮治疗的患者及其他罗格列酮或格列美脲治疗的经验

使用罗格列酮联合磺脲类药物的试验为AVANDARYL的使用提供了支持。这些试验的不良事件数据，除了使用罗格列酮和格列美脲治疗报告的不良事件外，如下所示。

罗格列酮：罗格列酮单药治疗最常见的不良反应(≥5%)是上呼吸道感染、损伤和头痛。总的来说，当罗格列酮加入磺脲类药物时，报告的不良反应类型与罗格列酮单药治疗时相似。在磺脲类药物的对照联合治疗试验中，报告了轻度至中度低血糖症状，这些症状似乎与剂量有关。很少有患者因低血糖而停药(< 1%)，很少有低血糖发作被认为是严重的(< 1%)。

较高剂量时，贫血和水肿事件的报道频率更高，严重程度一般为轻度至中度，通常不需要停止罗格列酮治疗。

罗格列酮组的水肿发生率为4.8%，安慰剂组为1.3%，磺脲类单药治疗组为1.0%。除胰岛素外，罗格列酮8 mg加磺脲类药物的报告水肿率(12.4%)高于其他联合用药。罗格列酮组贫血发生率为1.9%，安慰剂组为0.7%，磺酰脲单药组为0.6%，罗格列酮联合磺酰脲组为2.3%。总的来说，当罗格列酮加入磺脲类药物时，报告的不良反应类型与罗格列酮单药治疗时相似。

在26周的双盲固定剂量试验中，罗格列酮加胰岛素联合试验中出现水肿的频率更高(胰岛素，5.4%;罗格列酮联合胰岛素(14.7%)。单独使用胰岛素新发或加重充血性心力衰竭的发生率为1%，与罗格列酮联合使用胰岛素的发生率为2%(4毫克)和3%(8毫克)[见]黑框警告，警告和预防措施]。

罗格列酮单药治疗的长期试验：一项为期4至6年的试验(ADOPT)比较了罗格列酮(n = 1456)、格列本脲(n = 1441)和二甲双胍(n = 1454)作为单一疗法在最近诊断为2型糖尿病且以前未接受过降糖药物治疗的患者中的应用。表4列出了不考虑因果关系的不良反应;比率表示为每100患者年(PY)暴露，以说明三个治疗组在试验药物暴露方面的差异。

在ADOPT研究中，与格列本脲(3.5%，1.3/100患者-年)或二甲双胍(5.1%，1.5/100患者-年)相比，罗格列酮治疗的女性骨折发生率更高(9.3%，2.7/100患者-年)。在接受罗格列酮治疗的女性中，大多数骨折发生在上臂、手和足。(见警告和预防措施3个治疗组男性患者骨折的观察发生率相似。

表4:罗格列酮单药治疗(ADOPT) 4- 6年临床试验中报告的任何治疗组治疗中不良事件[≥5事件/100患者年(PY)]

首选项	罗格列酮 N = 1456 Py = 4954	格列本脲 N = 1441 Py = 4,244	二甲双胍 N = 1454 Py = 4,906
鼻咽炎	6.3	6.9	6.6
背部疼痛	5.1	4.9	5.3
关节痛	5.0	4.8	4.2
高血压	4.4	6.0	6.1
上呼吸道感染	４．３	5.0	4.7
低血糖症	2.9	13.0	3.4
腹泻	2.5	3.2	6.8

罗格列酮联合治疗的长期试验：RECORD(罗格列酮对糖尿病患者心脏结局和血糖调节的评估)是一项多中心、随机、开放标签、非劣效性试验，在最大剂量二甲双胍或磺脲(格列本脲、格列齐特、格列齐特)控制不足的2型糖尿病患者中进行。(或格列美脲)，比较随机加入罗格列酮、二甲双胍或磺脲组患者达到心血管死亡或心血管住院联合心血管终点的时间。该试验包括二甲双胍或磺脲类单药治疗失败的患者;二甲双胍治疗失败的患者(n = 2222)随机接受罗格列酮治疗(n = 1117)或磺脲类治疗(n = 1105)，磺脲类治疗失败的患者(n = 2225)随机接受罗格列酮治疗(n = 1103)或二甲双胍治疗(n = 1122)。在整个试验过程中，患者的目标HbA1c≤7%。

本试验患者平均年龄为58岁，男性占52%，平均随访时间为5.5年。在心血管住院或心血管死亡的主要终点方面，罗格列酮显示出与主动对照相比的非劣效性(HR 0.99, 95% CI: 0.85-1.16)。除充血性心力衰竭外，各组间的次要终点无显著差异(见表5)。随机分配到罗格列酮组的患者中，充血性心力衰竭的发生率明显更高。

表5:RECORD试验的心血管(CV)结局

主要终点	罗格列酮 N = 2220	主动控制 N = 2227	风险比	95%可信区间
CV死亡或CV住院	321	323	0.99	0.85 - -1.16
二次端点
全因死亡	136	157	0.86	0.68 - -1.08
简历死亡	60	71	0.84	0.59 - -1.18
心肌梗死	64	56	1.14	0.80 - -1.63
中风	46	63	0.72	0.49 - -1.06
心血管死亡、心肌梗死或中风	154	165	0.93	0.74 - -1.15
心脏衰竭	61	29	2.10	1.35 - -3.27

随机分到罗格列酮加二甲双胍或磺脲组的患者骨折发生率比随机分到二甲双胍加磺脲组的患者高(8.3%比5.3%)[见]警告和预防措施]。大多数骨折发生在上肢和下肢远端。与对照组相比，女性的骨折风险似乎更高(11.5%比6.3%)，而男性的骨折风险则更高(5.3%比4.3%)。需要更多的数据来确定更长时间的随访是否会增加男性骨折的风险。

Glimepiride：在对照临床试验中，约有2800例2型糖尿病患者接受了格列美脲的治疗。在这些试验中，大约1700名患者接受格列美脲治疗至少1年。

表6总结了11项安慰剂对照试验中报告的不良事件(低血糖除外)，无论是否被认为可能或可能与研究药物有关。治疗时间从13周到12个月不等。报告的术语代表格列美脲治疗患者发生率≥5%的术语，并且比接受安慰剂治疗的患者更常见。

表6:11项为期13周至12个月的安慰剂对照试验:不良事件(不包括低血糖)发生在≥5%的格列美脲治疗患者中，发生率高于安慰剂组^一个

首选项	Glimepiride N = 745%	安慰剂 N = 294%
头疼	8.2	7.8
意外伤害b	5.8	3.4
流感综合征	5.4	4.4
恶心想吐	5.0	3.4
头晕	5.0	2.4
一个格列美脲的剂量范围为每日1至16毫克。 b没有足够的信息来确定任何意外伤害事件是否与低血糖有关。

低血糖症：在一项为期14周的随机、双盲、安慰剂对照单药治疗试验中，已经接受磺脲类药物治疗的患者经历了3周的洗脱期，然后随机接受格列美脲1mg、4mg、8mg或安慰剂治疗。随机分配到格列美脲4mg或8mg的患者，根据耐受性，从初始剂量1mg到最终剂量进行强制滴定。可能发生低血糖的总发生率(定义为至少存在一种研究者认为可能与低血糖有关的症状;格列美脲1mg组为4%，格列美脲4mg组为17%，格列美脲8mg组为16%，安慰剂组为0%。所有这些事件都是自我处理的。

在一项为期22周的随机、双盲、安慰剂对照的单药治疗试验中，患者每天接受1mg格列美脲或安慰剂的起始剂量。格列美脲的剂量被滴定到目标空腹血糖为90 ~ 150mg /dL。格列美脲的最终每日剂量为1、2、3、4、6或8毫克。格列美脲与安慰剂的总体低血糖发生率(如上述14周试验的定义)分别为19.7%和3.2%。所有这些事件都是自我处理的。

体重增加：格列美脲和所有磺脲类药物一样，会导致体重增加。

过敏反应：在临床试验中，过敏反应，如瘙痒、红斑、荨麻疹、麻疹状或斑疹疹，发生在不到1%的格列美脲治疗患者中。尽管继续使用格列美脲治疗，这些症状可能会消失。上市后有更严重的过敏反应报告(如呼吸困难、低血压、休克)[见]警告和预防措施]。

实验室异常

罗格列酮

血液：在接受罗格列酮治疗的成年患者中，平均血红蛋白和红细胞压积以剂量相关的方式下降(在个别试验中，平均血红蛋白下降1.0 g/dL，红细胞压积下降3.3%)。这些变化主要发生在开始罗格列酮治疗后的前3个月或罗格列酮剂量增加后。罗格列酮联合其他降糖药治疗或罗格列酮单药治疗患者的时间过程和下降幅度相似。在接受罗格列酮治疗的成年患者中，白细胞计数也略有下降。血液参数的降低可能与罗格列酮治疗后血浆容量的增加有关。

脂质：使用罗格列酮治疗后，已观察到成人血清脂质的变化[见]临床药理学]。

血清转氨酶水平：在4,598例接受罗格列酮治疗的患者(约3,600患者年暴露量)的预批准临床试验中，未发现药物性肝毒性的证据。

在批准前的对照试验中，接受罗格列酮治疗的患者有0.2%的可逆性ALT升高>正常值上限的3倍，而安慰剂组为0.2%，活性比较物组为0.5%。接受罗格列酮治疗的患者ALT升高是可逆的。罗格列酮组患者中发现高胆红素血症的比例为0.3%，安慰剂组为0.9%，活性比较剂组为1%。在批准前的临床试验中，没有特殊药物反应导致肝功能衰竭的病例。(见警告和预防措施］

在4- 6年ADOPT试验中，接受罗格列酮(4954患者-年暴露)、格列本脲(4244患者-年暴露)或二甲双胍(4906患者-年暴露)单药治疗的患者ALT升高率相同，均>正常上限的3倍(0.3 / 100患者-年暴露)。

在RECORD试验中，随机分配到罗格列酮加二甲双胍或磺酰脲组(10,849患者-年暴露)和二甲双胍加磺酰脲组(10,209患者-年暴露)的患者ALT升高至≥3倍正常值上限，分别为每100患者-年暴露约0.2和0.3。

Glimepiride：血清转氨酶水平:在11项格列美脲安慰剂对照试验中，1.9%的格列美脲治疗患者和0.8%的安慰剂治疗患者血清ALT >参考范围上限的2倍。

上市后经验

除了临床试验报告的不良反应外，在AVANDARYL或其单个成分批准后使用期间已确定了以下事件。由于这些事件是在未知规模的人群中自愿报告的，因此不可能可靠地估计其频率或始终建立与药物暴露的因果关系。

罗格列酮：在接受噻唑烷二酮治疗的患者中，有严重不良事件(有或没有致命结果)的报道，可能与容量扩张有关(如充血性心力衰竭、肺水肿和胸腔积液)黑框警告，警告和预防措施]。

有罗格列酮治疗肝炎的上市后报告，肝酶升高到正常上限的3倍或更多，肝衰竭有或没有致命的结果，尽管因果关系尚未确定。

罗格列酮上市后有皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿、过敏反应、史蒂文斯-约翰逊综合征的报告禁忌症]，以及新发或恶化的糖尿病性黄斑水肿伴视力下降[见]警告和预防措施]。

Glimepiride

• 严重的超敏反应，包括过敏反应、血管性水肿和史蒂文斯-约翰逊综合征[见]警告和预防措施］
• G6PD缺乏症和非G6PD缺乏症患者的溶血性贫血[见]警告和预防措施］
• 肝功能损害(如胆汁淤积和黄疸)，以及肝炎，可发展为肝功能衰竭
• 迟发性皮肤卟啉症，光敏反应，过敏性血管炎
• 白细胞减少症、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血和全血细胞减少症
• 血小板减少(包括血小板计数小于1万/μL的重症)、血小板减少性紫癜
• 肝卟啉反应和双硫仑样反应
• 低钠血症和不适当的抗利尿激素分泌综合征(SIADH)，最常见于服用其他药物或有已知导致低钠血症或抗利尿激素释放增加的医疗条件的患者

药物的相互作用

细胞色素P450代谢的药物

罗格列酮：CYP2C8抑制剂(如吉非齐齐)可增加罗格列酮的AUC，而CYP2C8诱导剂(如利福平)可降低罗格列酮的AUC。因此，如果在罗格列酮治疗期间开始或停止使用CYP2C8抑制剂或诱导剂，则可能需要根据临床反应改变糖尿病治疗方案。(见临床药理学］

据报道，口服咪康唑和口服降糖药可能相互作用导致严重的低血糖。这种相互作用是否也发生在咪康唑的静脉、外用或阴道制剂中尚不清楚。格列美脲与细胞色素P450 2C9代谢的其他药物的潜在相互作用还包括苯妥英、双氯芬酸、布洛芬、萘普生和甲氧胺酸。(见临床药理学］

Glimepiride：格列美脲与cyp2c9抑制剂(如氟康唑)和诱导剂(如利福平)之间可能存在相互作用。氟康唑可能抑制格列美脲的代谢，使格列美脲的血浆浓度升高，从而导致低血糖。利福平可诱导格列美脲代谢，导致格列美脲血浆浓度降低，从而导致血糖控制恶化。

影响葡萄糖代谢的药物

许多药物影响葡萄糖代谢，可能需要调整格列美脲的剂量，特别是密切监测低血糖或血糖控制恶化。

以下是可能增加磺脲类药物(包括格列美脲)降糖作用的药物示例，增加低血糖的易感性和/或强度:口服降糖药、醋酸丙林肽、胰岛素、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、H2受体拮抗剂、贝特类药物、丙氧基苯、己酮茶碱、生长抑素类似物、合成代谢类固醇和雄激素、环磷酰胺、苯拉米醇、胍乙啶、氟康唑、亚砜吡嗪、四环素类药物、克拉霉素、二吡酰胺、喹诺酮类药物，以及那些与蛋白质高度结合的药物，如氟西汀、非甾体抗炎药、水杨酸盐、磺胺类药物、氯霉素、香豆素、丙苯酸和单胺氧化酶抑制剂。当服用AVANDARYL的患者服用这些药物时，应密切监测患者是否出现低血糖。当服用AVANDARYL的患者停用这些药物时，应密切监测患者血糖控制是否恶化。

以下是可能降低磺脲类药物(包括格列美脲)的降血糖作用，导致血糖控制恶化的药物例子:达那唑、胰高血糖素、生长激素、蛋白酶抑制剂、非典型抗精神病药物(如奥氮平和氯氮平)、巴比妥类药物、二氮氧化物、泻药、利福平、噻嗪类药物和其他利尿剂、皮质类固醇、吩噻嗪类药物、甲状腺激素、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经药物(如肾上腺素、沙丁胺醇和特布他林)和异烟肼。当服用AVANDARYL的患者服用这些药物时，应密切监测患者血糖控制是否恶化。当服用AVANDARYL的患者停用这些药物时，应密切监测患者是否出现低血糖。

受体阻滞剂、可乐定和利血平可增强或减弱格列美脲的降血糖作用。

急性和慢性酒精摄入都可能以不可预测的方式增强或减弱格列美脲的降血糖作用。

服用-受体阻滞剂、可乐定、胍乙啶和利血平等交感神经溶解药物的患者，低血糖症状可能减轻或消失。

咪康唑

据报道，口服咪康唑和磺脲类药物可能相互作用导致严重的低血糖。这种相互作用是否也发生在其他剂型的咪康唑中尚不清楚。

伴随管理的colesvelam

colesevilam可降低格列美脲的最大血浆浓度和总暴露量。然而，当格列美脲比colesvelam早4小时服用时，吸收不会减少。因此，AVANDARYL应在治疗前至少4小时给药。

警告

的一部分预防措施部分。

预防措施

心脏衰竭与罗格列酮

罗格列酮与其他噻唑烷二酮类药物一样，单独使用或与其他抗糖尿病药物合用可引起液体潴留，从而加重或导致心力衰竭。应观察患者心衰的体征和症状。如果出现这些体征和症状，应根据现行的护理标准对心力衰竭进行管理。此外，必须考虑停用或减少罗格列酮的剂量[见]黑框警告]。

充血性心力衰竭(CHF) NYHA I类和II类患者使用罗格列酮治疗会增加心血管事件的风险。本研究对224例2型糖尿病合并NYHA I级或II级CHF(射血分数≤45%)患者进行了为期52周的双盲、安慰剂对照超声心动图试验。一个独立委员会根据预先确定的标准(裁决)对与液体有关的事件(包括充血性心力衰竭)和心血管住院进行了盲法评估。除了裁决，研究者还报告了其他心血管不良事件。虽然没有观察到射血分数基线变化的治疗差异，但在52周的试验中，与安慰剂相比，罗格列酮治疗观察到更多的心血管不良事件。(见表1)

表1:接受罗格列酮或安慰剂治疗的充血性心力衰竭(NYHA I级和II级)患者的突发心血管不良事件(除降糖和心力衰竭治疗外)

事件	罗格列酮 N = 110 n (%)	安慰剂 N = 114 n (%)
裁决
心血管死亡	5 (5%)	4 (4%)
瑞士法郎恶化	7 (6%)	4 (4%)
-住院过夜	5 (5%)	4 (4%)
-不需要住院过夜	2 (2%)	0 (0%)
新的或加重的水肿	28 (25%)	10 (9%)
新的或加重的呼吸困难	29 (26%)	19 (17%)
CHF药物增加	36 (33%)	20 (18%)
心血管住院一个	21 (19%)	15 (13%)
Investigator-reported, non-adjudicated
缺血性不良事件	10 (9%)	5 (4%)
-心肌梗死	5 (5%)	2 (2%)
——心绞痛	6 (5%)	3 (3%)
一个包括因任何心血管原因住院。

在一项针对2型糖尿病患者的长期心血管预后试验(RECORD)中不良反应]，罗格列酮治疗组的心力衰竭发生率更高[2.7%(61/ 2220)，对照组为1.3%(29/ 2227)，相对危险度2.10 (95% CI: 1.35, 3.27)]。

已确定NYHA III级或IV级心力衰竭的患者禁用AVANDARYL。AVANDARYL不推荐用于有症状性心力衰竭的患者。(见黑框警告．］

急性冠状动脉综合征患者尚未在对照临床试验中进行研究。鉴于急性冠状动脉事件患者发生心力衰竭的可能性，不建议急性冠状动脉事件患者开始使用AVANDARYL，应考虑在急性期停用AVANDARYL。

NYHA III级和IV级心脏状态(伴有或不伴有CHF)的患者尚未在对照临床试验中进行研究。AVANDARYL不推荐用于NYHA III级和IV级心脏状态的患者。

罗格列酮与胰岛素合用时的充血性心力衰竭

在将罗格列酮加入胰岛素的试验中，罗格列酮增加了充血性心力衰竭的风险。不建议罗格列酮和胰岛素同时使用。(见适应症及用法，主要不良心血管事件］

在7项对照、随机、双盲试验中，这些试验的持续时间从16周到26周不等，并纳入了一项荟萃分析主要不良心血管事件]， 2型糖尿病患者随机分为罗格列酮联合胰岛素组(N = 1018)和胰岛素组(N = 815)。在这7项试验中，罗格列酮加入胰岛素。这些试验包括长期糖尿病患者(中位持续时间为12年)和高患病率的既往疾病，包括周围神经病变、视网膜病变、缺血性心脏病、血管疾病和充血性心力衰竭。罗格列酮加胰岛素组和胰岛素组发生急性充血性心力衰竭患者分别为23例(2.3%)和8例(1.0%)。

比较罗格列酮与吡格列酮对老年糖尿病患者心力衰竭的观察性研究

三项针对老年糖尿病患者(65岁及以上)的观察性研究发现，与使用吡格列酮相比，罗格列酮显著增加住院心力衰竭的风险。另一项对平均年龄为54岁的患者进行的观察性研究，也包括对> 65岁患者亚群的分析，发现在老年亚组中，与吡格列酮治疗相比，罗格列酮治疗的患者急诊就诊或心力衰竭住院率没有统计学上的显著增加。

主要不良心血管事件

来自罗格列酮与二甲双胍或磺脲类药物的长期、前瞻性、随机对照临床试验的数据，特别是心血管结局试验(RECORD)，观察到总体死亡率或主要不良心血管事件(MACE)及其组成部分没有差异。一项主要针对短期试验的荟萃分析表明，与安慰剂相比，罗格列酮可增加心肌梗死的风险。

大型、长期、前瞻性、随机、对照罗格列酮试验中的心血管事件

RECORD，一项前瞻性设计的心血管结局试验(平均随访5.5年;4447例患者)，比较了罗格列酮加二甲双胍或磺脲类药物(N = 2220)与对照组二甲双胍加磺脲类药物(N = 2227)治疗2型糖尿病患者[见]不良反应]。与对照组相比，罗格列酮在主要终点心血管住院或心血管死亡方面无劣效性[HR 0.99 (95% CI: 0.85, 1.16)]，表明心血管发病率或死亡率总体上没有增加。总死亡率和MACE的风险比与主要终点一致，95% CI同样排除了罗格列酮风险增加20%的可能性。MACE各成分的危险比分别为:卒中0.72 (95% CI: 0.49, 1.06)、心肌梗死1.14 (95% CI: 0.80, 1.63)、心血管死亡0.84 (95% CI: 0.59, 1.18)。

RECORD的结果与早期2项长期、前瞻性、随机对照临床试验的结果一致(每项试验持续时间> 3年;(见图1)。在糖耐量受损的患者中(DREAM试验)，虽然随机分配给罗格列酮联合雷米普利的受试者心血管事件发生率高于随机分配给雷米普利的受试者，但罗格列酮和安慰剂之间MACE及其成分的差异无统计学意义。在开始口服单药治疗的2型糖尿病患者(ADOPT试验)中，罗格列酮与二甲双胍或磺脲类药物的MACE及其成分无统计学差异。

图1:长期试验中罗格列酮与对照组的MACE、心肌梗死和总死亡率风险比

52项临床试验中的心血管事件

在一项荟萃分析中，52项双盲、随机、对照临床试验旨在评估2型糖尿病(平均持续时间6个月)的降糖效果，观察到罗格列酮与合并比较组相比，心肌梗死的风险有统计学意义的增加[0.4%对0.3%;或1.8，(95% ci: 1.03, 3.25)]。罗格列酮组与合并比较组相比，MACE的风险增加无统计学意义(OR: 1.44, 95% CI: 0.95, 2.20)。在安慰剂对照试验中，观察到罗格列酮组心肌梗死风险增加有统计学意义[0.4%对0.2%，OR 2.23 (95% CI: 1.14, 4.64)]，而MACE风险增加无统计学意义[0.7%对0.5%，OR 1.53 (95% CI: 0.94, 2.54)]。在主动对照试验中，心肌梗死或MACE的风险没有增加。

罗格列酮与吡格列酮的死亡率观察性研究

三项针对老年糖尿病患者(65岁及以上)的观察性研究发现，与使用吡格列酮相比，罗格列酮显著增加了全因死亡率的风险。一项针对平均年龄为54岁的患者的观察性研究发现，与吡格列酮治疗相比，罗格列酮治疗患者的全因死亡率没有差异，在> 65岁的患者亚群中也报告了类似的结果。另一项小型、前瞻性、观察性研究发现，与吡格列酮相比，罗格列酮治疗患者的CV死亡率和全因死亡率没有统计学上的显著差异。

低血糖症

AVANDARYL是一种含有罗格列酮和磺脲类药物格列美脲的复方片剂。所有磺脲类药物都能引起严重的低血糖。正确的患者选择、剂量和指导对于避免低血糖发作很重要。老年患者对降糖药物的降糖作用特别敏感。身体虚弱或营养不良的患者，以及肾上腺、垂体、肾脏或肝功能不全的患者特别容易受到降糖药物的降糖作用的影响。在这些患者中，建议起始剂量为1mg格列美脲，如AVANDARYL中所含的4mg / 1mg，然后进行适当的剂量滴定。(见临床药理学低血糖在老年人和服用-肾上腺素能阻滞剂或其他交感神经溶解剂的人群中可能难以识别。当热量摄入不足、剧烈或长时间运动后、摄入酒精或使用一种以上降血糖药物时，更容易发生低血糖。

服用罗格列酮和磺脲类药物的患者可能有低血糖的危险，可能需要减少磺脲类药物的剂量[见]剂量和给药方法]。

水肿

对于水肿患者，应谨慎使用AVANDARYL。在一项健康志愿者的临床试验中，每天一次罗格列酮8毫克，持续8周，与安慰剂相比，中位血浆容量有统计学意义上的显著增加。

由于噻唑烷二酮类药物，包括罗格列酮，可引起液体潴留，从而加重或导致充血性心力衰竭，有心力衰竭风险的患者应谨慎使用AVANDARYL。应监测患者心衰的体征和症状黑框警告，心脏衰竭与罗格列酮，患者信息]。

在2型糖尿病患者的对照临床试验中，罗格列酮治疗的患者出现轻度至中度水肿，并且可能与剂量有关。如果开始胰岛素和罗格列酮联合治疗，持续水肿的患者更有可能发生与水肿相关的不良事件不良反应]。AVANDARYL不建议与胰岛素联合使用心脏衰竭与罗格列酮和主要不良心血管事件]。

体重增加

服用AVANDARYL、单独使用罗格列酮以及罗格列酮与其他降糖药联合使用时，体重增加与剂量相关(见表2)。体重增加的机制尚不清楚，但可能涉及液体潴留和脂肪积累的结合。

表2:临床试验期间终点与基线的体重变化(kg)[中位数(25、75百分位数)]

单药治疗
持续时间	复样组		罗格列酮4毫克	罗格列酮8mg
26周	安慰剂	-0.9 (-2.8, 0.9) n = 210	1.0 (-0.9, 3.6) n = 436	3.1 (1.1, 5.8) n = 439
52周	磺酰脲类	2.0 (0,4.0) n = 173	2.0 (-0.6, 4.0) n = 150	2.6 (0,5.3) n = 157
联合治疗
持续时间	复样组		罗格列酮+对照治疗
			罗格列酮4毫克	罗格列酮8mg
26周	磺酰脲类	0 (-1.0, 1.3) n = 1,155	2.2 (0.5, 4.0) n = 613	3.5 (1.4, 5.9) n = 841
26周	二甲双胍	-1.4 (-3.2, 0.2) n = 175	0.8 (-1.0, 2.6) n = 100	2.1 (0,4.3) n = 184
26周	胰岛素	0.9 (-0.5, 2.7) n = 162	4.1 (1.4, 6.3) n = 164	5.4 (3.4, 7.3) n = 150
AVANDARYL在饮食和运动控制不足患者中的应用
持续时间	复样	集团	AVANDARYL 4mg / 4mg	AVANDARYL 8mg / 4mg
28周	Glimepiride	1.1 (-1.1, 3.2) n = 222	2.2 (0,4.5) n = 221	2.9 (0,5.8) n = 217
	罗格列酮	0.9 (-1.4, 3.2) n = 228

在一项4- 6年的单药比较试验(ADOPT)中，新诊断为2型糖尿病的患者以前没有接受过降糖药物治疗，4年的中位体重变化(25 - 75百分位数)罗格列酮组为3.5 kg(0.0 - 8.1)，格列本脲组为2.0 kg(-1.0 - 4.8)，二甲双胍组为-2.4 kg(-5.4 - 0.5)。

在罗格列酮单独使用或与其他降糖药联合使用的上市后经验中，有罕见的体重异常快速增加和超过临床试验中通常观察到的体重增加的报告。出现这种情况的患者应评估是否有积液和与容量相关的事件，如过度水肿和充血性心力衰竭黑框警告]。

肝脏的影响

使用磺脲类药物，包括格列美脲，在极少数情况下可能出现肝酶水平升高。在个别情况下，有肝功能损害(例如，胆汁淤积和黄疸)以及肝炎(也可能导致肝功能衰竭)的报道。

在所有患者开始使用AVANDARYL治疗前应测量肝酶，之后根据医疗保健专业人员的临床判断定期测量肝酶。

基线肝酶水平升高(ALT > 2.5倍正常值上限)的患者不应开始使用AVANDARYL治疗。基线或AVANDARYL治疗期间肝酶轻度升高(ALT水平≤2.5倍正常值上限)的患者应进行评估，以确定肝酶升高的原因。对于轻度肝酶升高的患者，开始或继续使用AVANDARYL治疗应谨慎进行，并包括密切的临床随访，包括更频繁的肝酶监测，以确定肝酶升高是否消退或恶化。在使用AVANDARYL治疗的患者中，如果在任何时候ALT水平升高到正常值上限的3倍以上，应尽快重新检查肝酶水平。如果ALT水平仍然>正常上限的3倍，则应停止使用AVANDARYL。

如果任何患者出现肝功能障碍的症状，包括不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食和/或尿色深，应检查肝酶。是否继续使用AVANDARYL治疗应以临床判断为指导，等待实验室评估。如果观察到黄疸，应停止药物治疗。

黄斑水肿

一些服用罗格列酮或另一种噻唑烷二酮的糖尿病患者在上市后出现黄斑水肿的报道。有些患者表现为视力模糊或视力下降，但有些患者似乎在常规眼科检查中被诊断出来。大多数患者在黄斑水肿诊断时周围水肿。一些患者在停用噻唑烷二酮后黄斑水肿有所改善。根据美国糖尿病协会的护理标准，糖尿病患者应该定期由眼科医生进行眼科检查。此外，任何报告任何视觉症状的糖尿病患者都应立即转介给眼科医生，无论患者的潜在药物或其他身体检查结果如何。(见不良反应］

骨折

长期试验(ADOPT和RECORD)显示服用罗格列酮的患者，尤其是女性患者骨折发生率增加[见]不良反应]。这种增加的发生率在治疗的第一年后被注意到，并在整个试验过程中持续存在。在接受罗格列酮治疗的女性中，大多数骨折发生在上臂、手和脚。这些骨折部位不同于通常与绝经后骨质疏松症(如髋部或脊柱)相关的骨折部位。其他试验表明，这种风险可能也适用于男性，尽管女性骨折的风险似乎高于男性。在罗格列酮治疗患者的护理中应考虑骨折的风险，并根据目前的护理标准重视评估和维持骨骼健康。

过敏反应

有关于格列美脲治疗患者超敏反应的上市后报告，包括过敏反应、血管性水肿和史蒂文斯-约翰逊综合征等严重反应。如果怀疑有过敏反应，应立即停用AVANDARYL，评估引起反应的其他潜在原因，并对糖尿病进行替代治疗。

血液的影响

在罗格列酮治疗的成人患者中，血红蛋白和红细胞压积以剂量相关的方式降低[见]不良反应]。观察到的变化可能与罗格列酮治疗后观察到的血浆容量增加有关。

溶血性贫血

磺脲类药物可引起葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症患者的溶血性贫血。由于AVANDARYL的一种成分格列美脲是磺脲类药物，因此在G6PD缺乏症患者中谨慎使用，并考虑使用非磺脲类药物。也有一些上市后报告称，接受格列美脲治疗的患者没有已知的G6PD缺乏症，但出现溶血性贫血不良反应]。

磺脲类药物增加心血管死亡风险

据报道，口服降糖药与单独饮食治疗或饮食加胰岛素治疗相比，心血管死亡率增加有关。这一警告是基于大学集团糖尿病项目(UGDP)进行的一项长期前瞻性临床试验，旨在评估降糖药物在预防或延缓非胰岛素依赖型糖尿病患者血管并发症方面的有效性。该研究涉及823名患者，他们被随机分配到四个治疗组中的一个。

UGDP报告说，接受饮食加固定剂量的tolbuamide(每天1.5克)治疗5至8年的患者心血管死亡率约为单独接受饮食治疗患者的2.5倍。没有观察到总死亡率的显著增加，但由于心血管死亡率的增加而停止使用甲苯丁胺，因此限制了研究显示总死亡率增加的机会。尽管对这些结果的解释存在争议，但UGDP研究的结果为这一警告提供了充分的基础。应告知患者格列美脲和其他治疗方式的潜在风险和优势。

虽然本研究只纳入了磺脲类中的一种药物(甲苯丁胺)，但从安全的角度考虑，这一警告也可能适用于该类中的其他口服降糖药，因为它们在作用方式和化学结构上非常相似。

糖尿病和血糖控制

当稳定于任何降糖方案的患者暴露于诸如发烧、创伤、感染或手术等压力时，可能会出现暂时的血糖控制丧失。在这种情况下，可能需要保留AVANDARYL并暂时使用胰岛素。急性发作消退后可重新使用AVANDARYL。

应定期测量空腹血糖和糖化血红蛋白以监测治疗反应。

排卵

与其他噻唑烷二酮类药物一样，罗格列酮治疗可能导致一些绝经前无排卵妇女排卵。因此，这些患者在服用罗格列酮时怀孕的风险可能会增加特定人群使用]。因此，应建议绝经前妇女采取适当的避孕措施。这种可能的影响尚未在临床试验中进行专门研究;因此，这种情况发生的频率是未知的。

尽管在临床前研究中发现了激素失衡[见临床前毒理学]，这一发现的临床意义尚不清楚。如果发生意外的月经功能障碍，继续使用AVANDARYL治疗的益处应进行审查。

患者咨询信息

建议患者阅读fda批准的患者标签(用药指南）.

有多种药物可用于治疗2型糖尿病。在为特定患者选择特定的糖尿病药物时，应考虑到每种可用的糖尿病药物的益处和风险。

应告知患者以下事项:

• AVANDARYL不推荐用于有症状性心力衰竭的患者。
• 一项主要针对短期试验的荟萃分析表明，与安慰剂相比，罗格列酮可增加心肌梗死的风险。来自罗格列酮与其他抗糖尿病药物(二甲双胍或磺脲类药物)的长期临床试验数据，包括心血管结局试验(RECORD)，观察到总体死亡率或主要不良心血管事件(MACE)及其成分没有差异。
• 正在服用胰岛素的患者不建议使用AVANDARYL。
• 2型糖尿病的管理应包括饮食控制。热量限制、减肥和运动对于糖尿病患者的正确治疗是必不可少的，因为它们有助于改善胰岛素敏感性。这不仅对2型糖尿病的初级治疗很重要，而且对维持药物治疗的疗效也很重要。
• 重要的是要坚持饮食指导，定期检测血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)。可能需要2周才能看到血糖降低，2到3个月才能看到AVANDARYL的完全效果。
• 低血糖的风险、低血糖的症状和治疗，以及易导致低血糖的条件，应向患者及其家属解释。
• 在治疗开始前抽血检查肝功能，之后根据医疗专业人员的临床判断定期抽血检查肝功能。出现不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食或尿色深等症状的患者应立即向医生报告这些症状。
• 在服用AVANDARYL期间，如果患者体重或水肿异常迅速增加，或出现呼吸短促或其他心力衰竭症状，应立即向医生报告这些症状。
• AVANDARYL应与一天的第一餐一起服用。
• 与其他噻唑烷二酮类药物一样，罗格列酮治疗可能导致一些绝经前无排卵妇女排卵。因此，这些患者在服用AVANDARYL时怀孕的风险可能会增加。因此，应建议绝经前妇女采取适当的避孕措施。这种可能的影响尚未在临床试验中进行专门调查，因此这种发生的频率尚不清楚。

临床前毒理学

致癌，诱变，生育障碍

AVANDARYL尚未进行动物研究。以下数据是基于单独使用罗格列酮或格列美脲的研究结果。

罗格列酮：致癌性:在Charles River CD-1小鼠中进行了为期2年的致癌性研究，剂量分别为0.4、1.5和6mg /kg/天(最高剂量相当于人类最大推荐日剂量下人类AUC的约12倍)。Sprague-Dawley大鼠分别以0.05 mg/kg/d、0.3 mg/kg/d和2mg /kg/d灌胃给药2年(雄性和雌性大鼠的最高剂量分别相当于人类最大推荐日剂量下AUC的10倍和20倍)。

罗格列酮对小鼠没有致癌性。当剂量≥1.5 mg/kg/天(约为人类最大推荐日剂量下AUC的2倍)时，小鼠脂肪增生的发生率增加。在大鼠中，当剂量≥0.3 mg/kg/天(约为人类最大推荐日剂量下AUC的2倍)时，良性脂肪组织肿瘤(脂肪瘤)的发生率显著增加。这两个物种的增生变化被认为是由于脂肪组织持续的药物过度刺激。

诱变：罗格列酮在实验中无致突变性和致裂性在体外基因突变的细菌检测在体外人淋巴细胞染色体畸变试验在活的有机体内小鼠微核试验，以及在活的有机体内/在体外大鼠UDS试验。有一个小的(约2倍)突变的增加在体外小鼠淋巴瘤实验中存在代谢激活。

生育能力受损：罗格列酮对雄性大鼠的交配或生育能力没有影响，剂量高达40 mg/kg/天(大约是人类最大推荐日剂量下AUC的116倍)。罗格列酮改变了雌性大鼠的发情期周期(2 mg/kg/天)，降低了雌性大鼠的生育能力(40 mg/kg/天)，降低了血浆中黄体酮和雌二醇的水平(分别约为人类最大推荐日剂量下AUC的20倍和200倍)。当剂量为0.2 mg/kg/天(约为人体最大推荐日剂量下AUC的3倍)时，没有发现这种效应。在27日龄至性成熟的幼年大鼠中(剂量高达40 mg/kg/天)，对雄性生殖性能、发情周期、交配表现或雌性妊娠发生率没有影响(在最大推荐日剂量下约为人类AUC的68倍)。在猴子中，罗格列酮(0.6和4.6 mg/kg/天;(分别是人体最大推荐日剂量下人体AUC的3倍和15倍)减少了卵泡期血清雌二醇的升高，从而减少了黄体生成素的激增，降低了黄体期黄体酮水平，并导致闭经。这些作用的机制似乎是直接抑制卵巢类固醇生成。

Glimepiride:致癌作用：对大鼠进行的为期30个月的研究显示，在完全饲料中使用高达百万分之5000 (ppm)的剂量(基于表面积，约为人体最大推荐剂量的340倍)的情况下，没有发现致癌的证据。在小鼠实验中，给予格列美脲24个月导致良性胰腺腺瘤形成增加，这与剂量相关，被认为是慢性胰腺刺激的结果。在完全饲料中添加320 ppm或46至54 mg/kg体重/天的剂量时，未观察到小鼠腺瘤形成。这大约是人体最大推荐剂量的35倍根据表面积，每天一次8毫克。

诱变：格列美脲在一组在体外和在活的有机体内致突变性研究(Ames试验、体细胞突变、染色体畸变、计划外DNA合成和小鼠微核试验)。

生育能力受损：在暴露于2500 mg/kg体重(> 1700倍基于表面积的人类最大推荐剂量)的动物中，格列美脲对雄性小鼠的生育能力没有影响。格列美脲对雄性和雌性大鼠的生育能力没有影响，给药剂量高达4,000 mg/kg体重(大约是基于表面积的最大推荐人体剂量的4,000倍)。

特定人群使用

怀孕

妊娠丙类

所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险，与药物暴露无关。在妊娠合并高血糖时，这种背景风险增加，如果代谢控制良好，可能会降低。糖尿病患者或有妊娠糖尿病史的患者在孕前和整个妊娠期间保持良好的代谢控制是至关重要的。在这类患者中，仔细监测血糖控制是必要的。大多数专家建议在怀孕期间使用胰岛素单药治疗，以保持血糖水平尽可能接近正常水平。只有在潜在的益处证明对胎儿的潜在风险是合理的情况下，怀孕期间才应使用AVANDARYL。

人类的数据

AVANDARYL或其个别成分在孕妇中没有充分和良好对照的试验。罗格列酮已被报道穿过人胎盘并在胎儿组织中检测到。这些发现的临床意义尚不清楚。

动物研究

AVANDARYL尚未进行动物研究。以下数据是基于罗格列酮或格列美脲单独使用的研究结果。

罗格列酮：罗格列酮对大鼠妊娠早期的着床和胚胎没有影响，但妊娠中后期的治疗与大鼠和家兔的胎儿死亡和生长迟缓有关。在大鼠和家兔中，当剂量分别高达3mg /kg和100mg /kg时(分别约为人类最大推荐日剂量下AUC的20倍和75倍)，未观察到致畸性。罗格列酮(3mg /kg/天)引起大鼠胎盘病理。在妊娠期通过哺乳给大鼠治疗可减少产仔数、新生儿生存能力和产后生长，发育迟缓在青春期后可逆。对于胎盘、胚胎/胎儿和后代的影响，大鼠无效应剂量为0.2 mg/kg/d，家兔无效应剂量为15 mg/kg/d。这些无效应水平大约是人体最大推荐日剂量下AUC的4倍。在27日龄至性成熟期间，雌性幼鼠按40 mg/kg/天剂量服用罗格列酮可减少子宫着床数和活子代(约为人类最大推荐日剂量下AUC的68倍)。无效应水平为2mg /kg/天(约为最大推荐日剂量下人类AUC的4倍)。对产前或产后的生存或生长没有影响。

Glimepiride：在动物研究中，先天性异常没有增加，但在格列美脲剂量为人类最大推荐剂量(基于体表面积)的50倍(大鼠)和0.1倍(家兔)的大鼠和家兔中，胎儿死亡增加。这种胎儿毒性仅在引起母亲低血糖的剂量下观察到，被认为与格列美脲的药理学(降糖)作用直接相关，并且与其他磺脲类药物也有类似的注意。

Nonteratogenic效果：据报道，在分娩时服用磺脲类药物的母亲所生的新生儿出现长期严重低血糖(4至10天)。

分娩和分娩

AVANDARYL或其成分对人类劳动和分娩的影响尚不清楚。

哺乳期妇女

AVANDARYL尚未进行临床试验。目前尚不清楚罗格列酮或格列美脲是否会从母乳中排出。由于许多药物在母乳中排泄，应考虑到药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停止使用AVANDARYL。

罗格列酮：在哺乳期大鼠乳汁中检测到药物相关物质。

Glimepiride：在大鼠的产前和产后研究中，母乳和幼崽的血清中存在显著浓度的格列美脲。妊娠期和哺乳期暴露于高剂量格列美脲的大鼠后代在产后出现骨骼畸形，包括肱骨短缩、增厚和弯曲。这些骨骼变形被确定为母亲接触格列美脲的护理结果。

儿童使用

AVANDARYL在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。AVANDARYL及其成分罗格列酮和格列美脲不适用于儿科患者。

老年使用

罗格列酮：人群药代动力学分析结果显示，年龄对罗格列酮的药代动力学没有显著影响[见临床药理学]。因此，老年人不需要调整剂量。在对照临床试验中，老年(≥65岁)和年轻(< 65岁)患者在安全性和有效性方面没有总体差异。

Glimepiride：在格列美脲的临床试验中，3491例患者中有1053例(30%)年龄≥65岁。在这些患者和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除一些老年人更敏感的可能性。

≤65岁(n = 49)和> 65岁(n = 42)的2型糖尿病患者格列美脲药代动力学无显著差异[见]临床药理学]。

格列美脲主要由肾脏排出。老年患者更容易出现肾功能损害。此外，低血糖在老年人中可能难以识别剂量和给药方法，警告和注意事项]。在这一患者群体中开始使用AVANDARYL和增加AVANDARYL剂量时要谨慎。

过量

罗格列酮

关于人类用药过量的数据有限。在志愿者的临床试验中，罗格列酮单次口服剂量高达20mg，耐受性良好。在过量用药的情况下，应根据患者的临床状况进行适当的支持性治疗。

Glimepiride

与其他磺脲类药物一样，过量服用格列美脲可引起严重的低血糖。轻度低血糖发作可口服葡萄糖治疗。严重的低血糖反应构成需要立即治疗的医疗紧急情况。严重的低血糖伴昏迷、癫痫发作或神经损伤可使用胰高血糖素或静脉注射葡萄糖治疗。持续的观察和额外的碳水化合物摄入可能是必要的，因为低血糖在明显的临床恢复后可能会复发警告和预防措施]。

禁忌症

纽约心脏协会(NYHA) III级或IV级心力衰竭患者禁用AVANDARYL黑框警告]。

对罗格列酮或格列美脲或任何产品成分有过敏反应史的患者禁用AVANDARYL。

对磺胺衍生物有过敏反应的患者可能对AVANDARYL有过敏反应。对磺胺衍生物有过敏反应史的患者不要使用AVANDARYL。报道的过敏反应包括伴有或不伴有瘙痒的皮肤皮疹，以及更严重的反应(如过敏反应、血管性水肿、史蒂文斯-约翰逊综合征、呼吸困难)[见]警告和预防措施和不良反应]。

临床药理学

作用机制

AVANDARYL联合2种作用机制不同的降糖药改善2型糖尿病患者的血糖控制:马来酸罗格列酮，属于噻唑烷二酮类，格列美脲，属于磺脲类。噻唑烷二酮类药物是胰岛素增敏剂，主要通过增强外周葡萄糖利用来起作用，而磺脲类药物主要通过刺激功能正常的胰腺细胞释放胰岛素来起作用。

罗格列酮:罗格列酮通过改善胰岛素敏感性来改善血糖控制。罗格列酮是一种高选择性和强效的过氧化物酶体增殖激活受体γ (PPARγ)激动剂。在人类中，PPAR受体存在于胰岛素作用的关键靶组织中，如脂肪组织、骨骼肌和肝脏。PPARγ核受体的激活可调节胰岛素应答基因的转录，这些基因参与控制葡萄糖的产生、运输和利用。此外，ppar γ-应答基因也参与脂肪酸代谢的调控。

胰岛素抵抗是2型糖尿病发病机制的一个共同特征。罗格列酮的抗糖尿病活性已在2型糖尿病动物模型中得到证实，其中高血糖和/或糖耐量受损是靶组织胰岛素抵抗的结果。罗格列酮降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和fa/fa肥胖Zucker大鼠的血糖浓度和高胰岛素血症。

在动物模型中，罗格列酮的抗糖尿病活性是通过肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素作用的敏感性增加而介导的。动物模型的药理学研究表明，罗格列酮改善肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，抑制肝脏糖异生。胰岛素调节的葡萄糖转运蛋白GLUT-4在脂肪组织中的表达增加。罗格列酮在2型糖尿病和/或糖耐量受损的动物模型中不诱导低血糖。

Glimepiride:格列美脲主要通过刺激胰腺细胞释放胰岛素来降低血糖。磺酰脲类药物与胰腺β细胞质膜中的磺酰脲受体结合，导致atp敏感的钾通道关闭，从而刺激胰岛素的释放。

药效学

在饮食和运动控制血糖不足的患者的临床试验中，罗格列酮和格列美脲的脂质谱与每种单一疗法的已知谱一致。AVANDARYL与HDL和LDL升高(分别为3%至4%)和甘油三酯降低(-4%)相关，这被认为没有临床意义。

先前接受磺脲类药物治疗的患者在接受罗格列酮治疗后LDL和HDL的变化模式与罗格列酮单药治疗相似。罗格列酮单药治疗与总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白升高以及游离脂肪酸降低相关。罗格列酮治疗期间甘油三酯的变化是可变的，通常与安慰剂或格列本脲对照组没有统计学差异。

药物动力学

在AVANDARYL 4mg / 4mg的生物等效性试验中，单次给药后罗格列酮的曲线下面积(AUC)和最大浓度(Cmax)与罗格列酮4mg与格列美脲4mg在禁食条件下的生物等效。单次禁食4mg / 4mg剂量格列美脲的AUC与格列美脲与罗格列酮合用的AUC相当，而Cmax则比合用片剂低13%(见表7)。

表7:罗格列酮和格列美脲的药动学参数(N = 28)

参数(单位)	罗格列酮		Glimepiride
	A组	B组	A组	B组
AUC 0-inf (ng•h/mL)	1259年(833 - 2060)	1253年(756 - 2758)	1052年(643 - 2117)	1101年(648 - 2555)
AUC0-t•h (ng / mL)	1231年(810 - 2019)	1224年(744 - 2654)	944年(511 - 1898)	1038年(606 - 2337)
Cmax (ng / mL)	257年(157 - 352)	251 (77.3 -434)	151 (63.2 -345)	173 (70.5 -329)
T½(h)	3.53 (2.60 - -4.57)	3.54 (2.10 - -5.03)	7.63 (4.42 - -12.4)	5.08 (1.80 - -11.31)
最高温度(h)	1.00 (0.48 - -3.02)	0.98 (0.48 - -5.97)	3.02 (1.50 - -8.00)	2.53 (1.00 - -8.03)
AUC =曲线下面积;Cmax =最大浓度;T½=终端半衰期;Tmax =最大浓度时间。 方案A = AVANDARYL 4mg / 4mg片剂;方案B =同时服用罗格列酮4毫克片和格列美脲4毫克片。 数据以几何平均值(范围)表示，但t1 / 2以算术平均值(范围)表示，Tmax以中位数(范围)表示。

AVANDARYL的罗格列酮和格列美脲成分与食物同服时的吸收速率和吸收程度与罗格列酮和格列美脲单独片剂与食物同服时的吸收速率和吸收程度相当。

吸收

服用AVANDARYL 4mg / 1mg、4mg / 2mg和4mg / 4mg后，格列美脲的AUC和Cmax呈剂量正比增加。在联邦政府使用AVANDARYL导致罗格列酮的总体暴露量没有变化;与禁食状态相比，罗格列酮的Cmax降低了32%。与禁食状态相比，进食状态格列美脲的AUC(19%)和Cmax(55%)均增加。

罗格列酮：罗格列酮的绝对生物利用度为99%。给药后约1小时观察到血药浓度峰值。在治疗剂量范围内，罗格列酮的Cmax和AUC呈剂量正比增加。

Glimepiride：健康受试者单次口服格列美脲和2型患者多次口服格列美脲的研究糖尿病在给药后2 ~ 3小时出现药物浓度峰值(Cmax)。当格列美脲与正餐一起给药时，平均Cmax和AUC分别下降8%和9%。

多次给药后，格列美脲不会在血清中积累。格列美脲的药代动力学在健康受试者和2型糖尿病患者之间没有差异。口服格列美脲后的清除率在1mg至8mg剂量范围内没有变化，表明线性药代动力学。

在健康受试者中，格列美脲药代动力学参数的个体内变异性和个体间变异性分别为15 - 23%和24 - 29%。

分布

罗格列酮：根据人群药代动力学分析，罗格列酮的平均口服分布体积(CV%)约为17.6(30%)升。罗格列酮与血浆蛋白的结合率约为99.8%白蛋白．

Glimepiride：健康受试者静脉(IV)给药后，分布容积(Vd)为8.8 L (113 mL/kg)，总清除率(CL)为47.8 mL/min。蛋白结合率大于99.5%。

代谢与排泄

罗格列酮：罗格列酮被广泛代谢，没有不变的药物从尿中排出。主要路线新陈代谢分别是n -去甲基化和羟基化，其次是硫酸盐和葡萄糖醛酸的偶联。所有循环代谢物的效力都明显低于母体，因此，预计不会对罗格列酮的胰岛素增敏活性有贡献。在体外数据显示罗格列酮主要由细胞色素P450 (CYP)同工酶2C8代谢，CYP2C9作为次要途径起作用。口服或静脉注射[¹⁴[C]马来酸罗格列酮，大约64%和23%的剂量分别从尿液和粪便中消失。[的等离子体半衰期¹⁴C .相关材料从103小时到158小时不等。消除半衰期为3至4小时，与剂量无关。

Glimepiride：格列美脲在静脉或口服剂量后通过氧化生物转化完全代谢。主要代谢物是环己基羟基衍生物(M1)和羧基衍生物(M2)。细胞色素P450 2C9参与格列美脲向M1的生物转化。M1通过一种或几种细胞质酶进一步代谢为M2。M2是非活性的。在动物实验中，M1的药理活性约为格列美脲的1/3，但目前尚不清楚M1是否对动物产生有临床意义的影响血糖在人类身上。

当(¹⁴3例健康男性受试者口服格列美脲，7 d后尿中总放射性恢复约60%。M1和M2占尿液中回收的放射性的80%至90%。两名受试者尿液中M1与M2的比例约为3:2，一名受试者为4:1。粪便中回收了约40%的总放射性，其中M1和M2(优势)约占粪便中回收的70%。尿液和粪便中未检出母体药物。患者静脉给药后，无明显差异胆观察格列美脲及其M1代谢物的排泄情况。

特殊人群

AVANDARYL在以下特殊人群中没有药代动力学数据。为AVANDARYL的各个组件提供信息。

性别

罗格列酮：人群药代动力学分析结果显示，女性患者(N = 405)的平均口服罗格列酮清除率比相同体重的男性患者(N = 642)低约6%。罗格列酮和磺脲类药物联合治疗改善了男性和女性的血糖控制，女性的治疗反应更明显。对于给定的身体质量指数（身体质量指数)，女性往往比男性有更多的脂肪量。由于罗格列酮的分子靶点，PPARγ，表示为脂肪在组织中，这种分化特征至少部分地解释了为什么罗格列酮联合磺脲类药物对女性有更大的反应。由于治疗应个体化，不需要根据性别单独调整剂量。

Glimepiride：在调整体重差异后，格列美脲的药代动力学在男性和女性之间没有差异。

老年

罗格列酮：人群药代动力学分析结果(N = 716 < 65岁;N = 331≥65岁)，年龄对罗格列酮的药代动力学无显著影响。

Glimepiride：在一项每日使用格列美脲6mg的多剂量研究中，比较了格列美脲在≤65岁和> 65岁2型糖尿病患者中的药代动力学。格列美脲药代动力学在两个年龄组间无显著差异。老年患者稳定状态下的平均AUC比年轻患者低约13%;老年患者的平均体重调整清除率比年轻患者高约11%。(见特定人群使用］

肝损伤

如果患者表现出活动性肝病的临床证据或血清转氨酶水平升高(ALT >正常值上限的2.5倍)，则不应开始使用AVANDARYL治疗[见]警告和预防措施]。

罗格列酮：与健康受试者相比，中度至重度肝病患者(Child-Pugh Class B/C)的非结合性口服罗格列酮清除率显著降低。结果，未绑定的Cmax和AUC0-inf分别增加了2倍和3倍。罗格列酮的消除半衰期在有肝脏疾病，与健康受试者相比。

Glimepiride：由于格列美脲在肝功能损害患者中的药代动力学尚未得到充分评价，因此尚不清楚肝功能损害是否会影响格列美脲的药代动力学。

肥胖病人

格列美脲:格列美脲及其代谢物的药代动力学在一项单剂量研究中被测量，该研究涉及28名体重正常或病态的2型糖尿病患者肥胖．病态肥胖组格列美脲的Tmax、Cl和Vd与正常体重组相似，但病态肥胖组的Cmax和AUC低于正常体重组。格列美脲在正常和病态肥胖患者中的平均Cmax、AUC0-24、AUC0-∞值分别为547±218 ng/mL和410±124 ng/mL, 3,210±1,030小时。ng/mL对比2,820±1,110小时。ng/mL, 4000±1320小时。ng/mL对比3280±1360小时。分别ng / mL。

比赛

罗格列酮：一项包括白人、黑人和其他种族受试者的人群药代动力学分析结果表明，种族对罗格列酮的药代动力学没有影响。

Glimepiride：目前还没有研究评估种族对格列美脲药代动力学的影响，但在格列美脲对2型糖尿病患者的安慰剂对照试验中，白人(N = 536)、黑人(N = 63)和西班牙裔(N = 63)的HbA1c降低程度相当。

肾功能损害

罗格列酮：罗格列酮在轻度至重度肾功能损害患者和慢性肾功能不全患者中的药代动力学无临床相关差异血液透析与肾功能正常的患者进行比较。

Glimepiride：在一项单剂量、开放标签的研究中，格列美脲3mg被用于通过肌酐清除率(Clcr)评估的轻度、中度和重度肾功能损害患者:I组包括5例轻度肾功能损害患者(Clcr > 50 mL/min)， II组包括3例中度肾功能损害患者(Clcr = 20 ~ 50 mL/min)， III组包括7例重度肾功能损害患者(Clcr < 20 mL/min)。虽然格列美脲的血清浓度随着肾功能的下降而下降，但与i组相应的平均AUC相比，III组M1的平均AUC高2.3倍，M2的平均AUC高8.6倍。格列美脲的表观终末半衰期(t1 / 2)没有改变，而M1和M2的半衰期则随着肾功能的下降而增加。尿中M1 + M2占剂量的百分比从第一组的44.4%下降到第二组的21.9%和第三组的9.3%)。

儿科

AVANDARYL在儿科受试者的试验中没有药代动力学数据。

罗格列酮：通过群体药代动力学分析，建立罗格列酮在儿科患者中的药代动力学参数。该分析采用了一项单独的儿科临床试验中96例儿童患者的稀疏数据，其中包括33名男性和63名女性，年龄在10至17岁之间(体重在35至178.3 kg之间)。种群平均罗格列酮CL/F和V/F分别为3.15 L/h和13.5 L。这些CL/F和V/F估计值与先前成人群体分析的典型参数估计值一致。

Glimepiride：格列美脲(1mg)在30例2型糖尿病患者(男性7例;女性= 23)，年龄在10到17岁之间。平均(±SD) AUC0-last(339±203 ng.h/mL)、Cmax(102±48 ng/mL)和t1 / 2(3.1±1.7小时)与成人的历史数据(AUC0-last 315±96 ng.h/mL、Cmax 103±34 ng/mL和t1 / 2 5.3±4.1小时)相当。

药物之间相互作用

14例健康成人单次口服格列美脲对罗格列酮稳态药代动力学无显著影响。健康成人重复服用罗格列酮(8mg，每日一次)8天后，未观察到格列吡脲AUC和Cmax的临床显著降低。

罗格列酮

抑制、诱导或被细胞色素P450代谢的药物：在体外药物代谢研究表明罗格列酮在临床相关浓度下不会抑制任何主要的P450酶。在体外数据表明罗格列酮主要由CYP2C8代谢，其次是2C9。(见药物的相互作用］

罗格列酮(4 mg，每日2次)对硝苯地平和口服避孕药(炔雌醇和去甲稀酮)的药代动力学无临床相关影响，这两种药物主要由CYP3A4代谢。

二甲苯氧庚酸：与单独使用罗格列酮(每天4毫克)相比，同时使用吉非齐齐(600毫克，每日2次)(一种CYP2C8抑制剂)和罗格列酮(4毫克，每日1次)7天使罗格列酮AUC增加127%。考虑到罗格列酮可能发生剂量相关不良事件，在引入吉非齐齐时可能需要减少罗格列酮的剂量[见]药物的相互作用]。

利福平：据报道，与单独使用罗格列酮(8 mg)相比，使用利福平(600 mg，每天1次)(一种CYP2C8诱诱剂)6天可使罗格列酮AUC降低66%[见]药物的相互作用]。¹

格列本脲：罗格列酮(2 mg，每日2次)与格列本脲(3.75 ~ 10 mg/天)联合服用7天，并未改变在格列本脲治疗下稳定的糖尿病患者24小时平均稳态血糖浓度。在健康成年高加索受试者中，连续8天重复服用罗格列酮(8mg，每日一次)可使格列本脲AUC和Cmax降低约30%。在日本受试者中，格列本脲的AUC和Cmax在同时使用罗格列酮后略有增加。

地高辛：在健康志愿者中，重复口服罗格列酮(8mg每日一次)14天不会改变地高辛(0.375 mg每日一次)的稳态药代动力学。

华法令阻凝剂：重复给药罗格列酮对华法林对映体的稳态药代动力学无临床相关影响。

另外的药代动力学试验表明阿卡波糖、雷尼替丁或二甲双胍对罗格列酮的药代动力学没有临床相关的影响。

Glimepiride

阿斯匹林：在一项随机、双盲、两期的研究中，交叉研究在美国，健康受试者被给予安慰剂或阿司匹林克每日三次，共治疗5天。在每个研究期的第4天，给予单剂量1mg的格列美脲。格列美脲剂量间隔14天洗脱期。阿司匹林和格列美脲联合使用导致格列美脲平均AUC降低34%，格列美脲平均Cmax降低4%。

Colesevelam：同时使用colesevilam和格列美脲可使格列美脲的AUC0-∞和Cmax分别降低18%和8%。当格列美脲比colesevam早给药4小时时，格列美脲的AUC0-∞或Cmax没有显著变化，分别为-6%和3%。(见剂量和给药方法和药物的相互作用］

西米替丁和雷尼替丁：在一项随机、开放标签、3-way、交叉研究中，健康受试者接受单次4mg剂量的格列美脲、格列美脲联合雷尼替丁(150mg，每日两次，连续4天;格列美脲在第3天给药，或格列美脲联合西咪替丁(800 mg /天，连用4天;第3天给药格列美脲。西咪替丁或雷尼替丁与单次口服4毫克格列美脲同时给药没有显著改变格列美脲的吸收和处置。

普萘洛尔：在一项随机、双盲、两期交叉研究中，健康受试者被给予安慰剂或心得安40mg，每日三次，总治疗期为5天。在每个研究期的第4天，给予单剂量2mg的格列美脲。格列美脲剂量间隔14天洗脱期。普萘洛尔和格列美脲联合用药可显著提高格列美脲Cmax、AUC和t1 / 2，分别提高23%、22%和15%，并使格列美脲CL/F降低18%。尿中M1和M2的回收率没有变化。

华法令阻凝剂：在一项开放标签、双向、交叉研究中，健康受试者每天接受4mg格列美脲，持续10天。在开始使用格列美脲前6天和格列美脲第4天给药华法林单次25 mg。同时给予格列美脲并没有改变R-和s -华法林对映体的药代动力学。华法林血浆蛋白结合未见变化。格列美脲能显著降低华法林的药效学反应。下的平均面积减小凝血酶原时间格列美脲治疗期间(PT)曲线和最大PT值分别为3.3%和9.9%，不太可能具有临床相关性。

动物毒理学和/或药理学

罗格列酮

罗格列酮处理(分别约为人类最大推荐日剂量下AUC的5倍、22倍和2倍)增加了小鼠(3mg /kg/天)、大鼠(5mg /kg/天)和狗(2mg /kg/天)的心脏重量。在幼年大鼠身上的效果与在成年大鼠身上的效果一致。形态计量学测量显示有肥大在心脏心室组织，这可能是由于增加心脏工作的结果，血浆容量扩大。

临床研究

饮食和运动控制不充分的患者

在一项为期28周的随机双盲临床试验中，901例仅饮食和运动控制不充分的2型糖尿病患者(基线平均空腹血糖[FPG] 211 mg/dL和基线平均HbA1c 9.1%)开始使用AVANDARYL 4mg / 1mg，罗格列酮4mg或格列吡脲1mg。剂量可以每隔4周增加一次，以达到每日平均葡萄糖≤110 mg/dL的目标。接受AVANDARYL治疗的患者被随机分配到最大每日总剂量(4mg / 4mg或8mg / 4mg)不同的2种滴定方案中的1种。罗格列酮单药治疗的最大每日总剂量为8mg，格列美脲单药治疗的最大每日总剂量为4mg。所有治疗均为每日一次的治疗方案。与单独使用罗格列酮或格列美脲相比，使用AVANDARYL治疗的患者FPG和HbA1c均有改善(见表8)。

表8:在饮食和运动控制不充分的2型糖尿病患者中，AVANDARYL 28周试验中的血糖参数

参数	Glimepiride	罗格列酮	AVANDARYL 4mg / 4mg	AVANDARYL 8mg / 4mg
平均终剂量	3.5毫克	7.5毫克	4.0 mg/3.2 mg	6.8毫克/2.9毫克
N	221	227	221	214
FPG (mg/dL)[平均值(SD)]
基线	211 (70)	212 (66)	207 (58)	214 (61)
从基线更改	-42 (66)	-57 (58)	-70 (57)	-80 (57)
治疗差异
- AVANDARYL和格列美脲	- - - - - -	- - - - - -	-30年,一个	-37年,一个
- AVANDARYL和罗格列酮> 30mg /dL患者的百分比较基线下降	56%	64%	-16年77%	-23年85%
糖化血红蛋白(%)[平均值(SD)]
基线	9.0 (1.3)	9.1 (1.3)	9.0 (1.3)	9.2 (1.4)
从基线更改	-1.7 (1.4)	-1.8 (1.5)	-2.4 (1.4)	-2.5 (1.4)
治疗差异
- AVANDARYL和格列美脲	- - - - - -	- - - - - -	-0.6	-0.7
- AVANDARYL和罗格列酮	- - - - - -	- - - - - -	-0.7	-0.8
> 0.7%的患者比基线下降	82%	76%	93%	93%
HbAlc达标患者的百分比< 7.0%	49%	46%	75%	72%
一个与单药治疗相比，最小二乘法均值P < 0.0001。 b反应与基线HbA1c有关。

与每种单药治疗相比，AVANDARYL治疗导致FPG和HbA1c的改善具有统计学意义。然而，当考虑drug-naïve患者的治疗选择时，应考虑单药治疗或双药治疗的风险-收益。特别是，风险低血糖症双重治疗的体重增加也应该考虑在内。(见警告和预防措施，不良反应］

既往接受磺脲类药物治疗的患者

罗格列酮加药的安全性和有效性磺酰脲类已在单独使用磺脲类药物控制不充分的2型糖尿病患者的临床试验中进行研究。尚未对磺脲类药物控制不充分或最初仅对罗格列酮有反应并需要额外血糖控制的患者进行固定剂量AVANDARYL联合治疗的临床试验。

共有3457名2型糖尿病患者参加了10项24至26周的随机、双盲、安慰剂/主动对照试验和1项2年的老年患者双盲、主动对照试验，旨在评估罗格列酮与磺脲类药物联合使用的有效性和安全性。罗格列酮每日2mg、4mg或8mg，每日1次(3项试验)或分次剂量每日2次(7项试验)给药给药磺脲次或最大剂量控制不充分的患者。

在这些试验中，与安慰剂加磺酰脲或进一步增加磺酰脲的剂量相比，罗格列酮每日4mg或8mg(每日单次或两次分次给药)和磺酰脲联合用药可显著降低FPG和HbA1c。表9显示了8项试验的汇总数据，其中罗格列酮加磺酰脲与安慰剂加磺酰脲的比较。

表9:罗格列酮与磺脲联合用药24- 26周的血糖参数

每日两次分次给药(5次试验)	磺酰脲类	罗格列酮2毫克，每日2次+磺脲	磺酰脲类	罗格列酮4毫克，每日2次+磺脲
N	397	497	248	346
台塑(mg / dL)
基线(平均)	204	198	188	187
与基线的变化(平均值)	11	-29年	8	-43年
与单药磺脲的差异(调整平均值)	- - - - - -	-42年一个	- - - - - -	-53年一个
≥30mg /dL患者的百分比较基线下降	１７％	49%	15%	61%
糖化血红蛋白(%)
基线(平均)	9.4	9．5	9.3	9.6
与基线的变化(平均值)	0.2	-1.0	0.0	-1.6
与单药磺脲的差异(调整平均值)	- - - - - -	-1.1一个	- - - - - -	-1.4一个
%≥0.7%的患者较基线下降	21%	60%	23%	75%
每日一次给药(3次试验)	磺酰脲类	罗格列酮4毫克，每日1次+磺脲	磺酰脲类	罗格列酮8mg，每日一次+磺脲
N	172	172	173	176
台塑(mg / dL)
基线(平均)	198	206	188	192
与基线的变化(平均值)	17	-25年	17	-43年
与单药磺脲的差异(调整平均值)	- - - - - -	-47年一个	- - - - - -	-66年一个
≥30mg /dL患者的百分比较基线下降	１７％	48%	19%	55%
糖化血红蛋白(%)
基线(平均)	8.6	8.8	8.9	8.9
与基线的变化(平均值)	0.4	-0.5	0.1	-1.2
与单药磺脲的差异(调整平均值)	-	-0.9一个	-	-1.4一个
%≥0.7%的患者较基线下降	11%	36%	20%	68%
一个与单独使用磺脲类药物比较P < 0.0001。

其中一项为期24至26周的试验包括对格列本脲最大剂量控制不充分并改为每日4毫克罗格列酮单药治疗的患者;在这一组中，血糖控制丧失，FPG和HbA1c升高。

在一项为期2年的双盲试验中，服用半剂量磺脲(格列吡嗪10mg，每日2次)的老年患者(59 - 89岁)被随机分配到添加罗格列酮组(N = 115, 4 mg，每日1次，根据需要增加到8 mg)或继续增加格列吡嗪(N = 110)，最大剂量为20mg，每日2次。罗格列酮加格列吡嗪组的平均基线FPG和HbA1c分别为157 mg/dL和7.72%，格列吡嗪升滴组的平均基线FPG和HbA1c分别为159 mg/dL和7.65%。罗格列酮加格列吡嗪组发生血糖控制丧失(FPG≥180mg /dL)的患者比例(2%)明显低于格列吡嗪升滴组(28.7%)。约78%的联合治疗患者完成了2年的治疗，而只有51%的格列吡嗪单药治疗患者完成了2年的治疗。在2年的试验期间，联合治疗对FPG和HbA1c的影响是持久的，患者的FPG平均达到132 mg/dL, HbA1c平均达到6.98%，而格列吡嗪组没有变化。

参考文献

1.朴建勇，金佳，康明辉，等。利福平对健康受试者罗格列酮药动学的影响。中华临床医学杂志，2004;15(5):557 - 562。

患者信息

AVANDARYL®
(ah-VAN-duh-ril)
马来酸罗格列酮格列吡脲片

在您开始服用AVANDARYL之前，请仔细阅读本用药指南，并在每次重新服用时仔细阅读。可能会有新的消息。这些信息不能代替你和你的医生谈论你的医疗状况或治疗。如果您对AVANDARYL有任何疑问，请咨询您的医生或药剂师。

关于AVANDARYL我应该知道的最重要的信息是什么?

AVANDARYL可能会导致严重的副作用，包括:

新的或更严重的心力衰竭

• 的风险心脏衰竭在与胰岛素同时服用AVANDARYL的人群中可能更高。大多数服用胰岛素的人不应该同时服用AVANDARYL。
• 罗格列酮是组成AVANDARYL的两种药物之一，它会导致你的身体保持额外的液体(液体潴留)，从而导致肿胀(水肿)和体重增加。过多的体液会使一些心脏问题恶化或导致心力衰竭。心力衰竭意味着你的心脏不能很好地泵血。
• 如果你有严重的心力衰竭，你不能开始使用AVANDARYL。
• 如果您有心衰症状(如呼吸急促或肿胀)，即使这些症状并不严重，AVANDARYL也可能不适合您。

如果你有以下任何一种情况，立即打电话给你的医生:

• 水肿肿胀或液体潴留，尤指在脚踝或腿部
• 呼吸短促或呼吸困难，尤指躺下时
• 体重异常迅速的增加
• 不寻常的疲劳

AVANDARYL可能有其他严重的副作用。一定要阅读“AVANDARYL有哪些可能的副作用?”

什么是AVANDARYL?

AVANDARYL含有2种治疗糖尿病的处方药，马来酸罗格列酮(文迪雅®)和格列美脲。AVANDARYL与饮食和运动一起用于治疗成人2型糖尿病(“成人发病”或“非胰岛素依赖”)。糖尿病（“高血糖”)。

格列美脲可以帮助你的身体释放更多的胰岛素。罗格列酮可以帮助你的身体对你体内产生的胰岛素做出更好的反应，而不会导致你的身体产生更多的胰岛素。这些药物可以共同作用，帮助控制血糖。

AVANDARYL不适合有1型糖尿病或治疗一种叫做糖尿病酮症酸中毒．

目前尚不清楚AVANDARYL对18岁以下儿童是否安全有效。

谁不应该服用AVANDARYL?

许多心力衰竭患者不应该开始服用AVANDARYL。参见“在服用AVANDARYL之前我应该告诉我的医生什么?”

不如果您对罗格列酮或格列美脲或AVANDARYL中的任何成分过敏，请服用AVANDARYL。有关AVANDARYL的完整成分列表，请参阅本小册子的末尾。

AVANDARYL严重过敏反应的症状可能包括:

• 脸部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀
• 呼吸或吞咽困难
• 皮肤出现皮疹或瘙痒
• 皮肤上凸起的红色区域(荨麻疹)
• 皮肤、嘴巴、鼻子或眼睛上的水泡
• 剥落你的皮肤
• 晕倒或者感到头晕
• 心跳非常快

在服用AVANDARYL之前我应该告诉我的医生什么?

在开始使用AVANDARYL之前，询问你的医生关于糖尿病药物的选择，以及对你来说预期的益处和可能的风险。

在服用AVANDARYL之前，请告诉您的医生您的所有医疗状况，包括:

• 有心脏问题或心力衰竭。
• 患有1型(青少年)糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。这些情况应该用胰岛素治疗，而不应该用AVANDARYL治疗。
• 有一种叫做黄斑水肿的糖尿病眼病吗(眼睛后部的肿胀)。
• 肝脏有问题。你的医生应该在你开始服用AVANDARYL之前和治疗期间做血液检查来检查你的肝脏。
• 在服用另一种糖尿病药物REZULIN™(曲格列酮)时出现肝脏问题。
• 肾脏有问题。如果有肾脏问题的人使用AVANDARYL，他们可能需要较低剂量的药物。
• 葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏。这种情况是家族遗传的。的人G6PD缺乏症谁服用格列美脲(AVANDARYL中的一种药物)可能会发展溶血性贫血快速分解红细胞）.
• 怀孕或计划怀孕。目前尚不清楚AVANDARYL是否会伤害未出生的婴儿。你和你的医生应该讨论在怀孕期间控制糖尿病的最佳方法。如果你是绝经前妇女(在生活的改变)， AVANDARYL可能会增加你怀孕的机会。在服用AVANDARYL的时候，和你的医生谈谈避孕的选择。如果您在服用AVANDARYL期间怀孕，请立即告知您的医生。
• 正在母乳喂养或计划母乳喂养。目前尚不清楚AVANDARYL是否会进入母乳。你和你的医生应该决定你是服用AVANDARYL还是母乳喂养。你不应该两者都做。

告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素或草药补充剂。AVANDARYL和某些其他药物会相互影响，并可能导致严重的副作用，包括高血糖或低血糖，或心脏问题。特别是告诉你的医生，如果你服用:

• 胰岛素。
• 任何治疗高血压、高胆固醇或心力衰竭，或预防心脏病或中风的药物。

了解你服用的药物。在你开始服用一种新药之前，把你所有的药物都列在一张清单上，拿给你的医生和药剂师看。他们会告诉你是否可以将AVANDARYL与其他药物一起服用。

我该如何服用AVANDARYL?

• 完全按规定服用AVANDARYL。你的医生可能需要改变你的剂量，直到你的血糖得到更好的控制。
• 每天第一顿正餐时口服一次AVANDARYL。
• AVANDARYL通常需要几天才能开始降低你的血糖。可能需要2到3个月才能看到对血糖水平的全面影响。
• AVANDARYL应在服用colesevilam (WELCHOL)之前至少4小时服用。
• 如果您错过了一剂AVANDARYL，请尽快服用，除非是时候服用下一剂了。在正常时间服下一剂药。不要服用双倍剂量来弥补错过的剂量。
• 如果你服用过量的AVANDARYL，立即打电话给你的医生或中毒控制中心。
• 按照医生的建议定期测血糖。
• 你的医生应该在你开始服用AVANDARYL之前和治疗期间做血液检查来检查你的肝脏。你的医生还应该定期做血糖测试(例如“A1c”)来监测你对AVANDARYL的反应。
• 如果你生病了，受伤了，感染了，或者做了手术，打电话给你的医生。在这些时候，AVANDARYL可能无法控制你的血糖水平。你的医生可能需要暂时停用AVANDARYL，并给你胰岛素来控制你的血糖水平。
• 饮食和运动可以帮助你的身体更好地利用血糖。在服用AVANDARYL的同时，保持推荐的饮食、减肥和定期锻炼是很重要的。

AVANDARYL可能有哪些副作用?

AVANDARYL可能会导致严重的副作用，包括:

• 新的或更严重的心力衰竭。参见“关于AVANDARYL我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 心脏病发作。AVANDARYL可能会增加a的风险心脏病．和你的医生谈谈这对你意味着什么。

心脏病发作的症状包括以下几点:

• 胸部中心的不适持续超过几分钟，或者消失或复发
• 胸部不适，感觉像是不舒服的压力、挤压、充盈或疼痛
• 手臂、背部、颈部、下巴或胃部疼痛或不适
• 呼吸急促，伴有或不伴有胸部不适
• 突然感冒了汗水
• 恶心或呕吐
• 感觉头昏眼花

如果你认为自己心脏病发作了，马上打电话给你的医生或去最近的医院急诊室。

• 肿胀(水肿)。AVANDARYL可以液体潴留导致肿胀。参见“关于AVANDARYL我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 低血糖(低血糖症)。头晕头晕、颤抖或饥饿都可能意味着你的血糖过低。如果你不吃饭、喝酒、使用另一种降血糖的药物、运动(特别是剧烈或长时间的运动)，或者你有某些健康问题，就会发生这种情况。如果低血糖对你来说是个问题，打电话给你的医生。
• 体重增加。罗格列酮，AVANDARYL中的一种药物，可能会导致体重增加，这可能是由于液体潴留或额外的身体脂肪。对于患有心脏病等特定疾病的人来说，体重增加可能是一个严重的问题。参见“关于AVANDARYL我应该知道的最重要的信息是什么?”
• 肝脏问题。当你服用AVANDARYL时，肝脏正常工作是很重要的。你的医生应该在你开始服用AVANDARYL之前和治疗期间做血液检查来检查你的肝脏。如果出现以下无法解释的症状，请立即致电医生:
  • 恶心或呕吐
  • 胃疼
  • 不寻常的或无法解释的疲劳
  • 食欲不振
  • 尿色深
  • 你的皮肤变黄或眼睛变白
• 黄斑水肿(一个糖尿病性眼病伴有眼后肿胀)。如果你的视力有任何变化，立即告诉你的医生。医生应该定期检查你的眼睛。极少数情况下，一些人在服用罗格列酮(AVANDARYL中的一种药物)时，由于眼睛后部肿胀而出现视力变化。
• 骨折(骨折);通常在手、上臂或脚。向你的医生咨询如何保持骨骼健康。
• 红细胞计数低(贫血)。
• 排卵(女性卵巢中卵子的释放)导致怀孕。排卵可能发生在月经不规律的绝经前妇女身上。这会增加怀孕的几率。参见“在服用AVANDARYL之前我应该告诉我的医生什么?”

AVANDARYL最常见的副作用包括感冒样症状和头痛。

打电话给你的医生咨询有关副作用的医疗建议。您可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。

我应该如何储存AVANDARYL?

• 保存AVANDARYL在室温下，59°F至86°F(15°C至30°C)。把AVANDARYL放在装它的容器里。保持容器密封。
• 安全起见，扔掉过期或不再需要的AVANDARYL。

将AVANDARYL和所有药物放在儿童够不到的地方。

关于AVANDARYL的一般信息

药物有时被用于药物指南中列出的其他目的。不要将AVANDARYL用于未开处方的病症。不要给其他人服用AVANDARYL，即使他们有和你相同的症状。这可能会伤害他们。

本用药指南总结了关于AVANDARYL的重要信息。如果您想了解更多信息，请咨询您的医生。您可以向您的医生或药剂师询问有关AVANDARYL的信息，这些信息是为医疗保健专业人员编写的。您也可以拨打1-888-825-5249了解更多关于AVANDARYL的信息。

AVANDARYL的成分是什么?

有效成分:马来酸罗格列酮和格列美脲。

非活性成分:羟丙纤维素2910、一水乳糖、大醇(聚乙二醇)、硬脂酸镁、微晶纤维素、乙醇酸淀粉钠、二氧化钛、三乙酸酯和一种或多种以下物质:黄色、红色或黑色氧化铁。

经常检查以确保你服用的药物是正确的。AVANDARYL片剂是三角形的圆角，看起来像这样:

4mg / 1mg -黄色，一边是“gsk”，另一边是“4/1”。

4毫克/2毫克-橙色，一边是“gsk”，另一边是“4/2”。

4mg / 4mg -粉红色，一面标有“gsk”，另一面标有“4/4”。

8mg / 2mg -淡粉色，一边是“gsk”，另一边是“8/2”。

8mg / 4mg -红色，一面标有“gsk”，另一面标有“8/4”。

本用药指南已获得美国食品和药物管理局批准。